Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek, ATC kód: L01FC02.

Hatásmechanizmus
Az izatuximab egy IgG1 eredetű monoklonális antitest, ami a CD38 receptor egy specifikus extracelluláris epitópjához kötődik. A CD38 egy transzmembrán glikoprotein, ami myeloma multiplexben nagymértékben expresszálódik a plazmasejteken.

In vitro, az izatuximab IgG-Fc-függő mechanizmusokon, köztük: az antitest-függő celluláris citotoxicitáson (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC), antitest-függő celluláris fagocitózison (antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP), és komplement-függő citotoxicitáson (complement dependent cytotoxicity, CDC) keresztül fejti ki hatását. Ezenkívül, az izatuximab képes elindítani a tumorsejtek pusztulását is, az apoptózis Fc-független mechanizmusok általi indukciójával.

In vitro, az izatuximab gátolja a kalciummobilizáló ciklikus ADP-ribóz (cADPR) szintézisét és hidrolízisét katalizáló CD38 enzimaktivitását. Az izatuximab gátolja a cADPR extracelluláris nikotinamid-adenin-dinukleotidból (NAD) történő szintézisét a myeloma multiplex plazmasejtekben.

In vitro, az izatuximab, CD38 pozitív tumor célsejt hiányában aktiválja az NK sejteket.
In vivo, az izatuximab monoterápiában részesülő betegek perifériás vérében, a CD16+ és a CD56+ NK-sejtek, a CD19+ B-sejtek, a CD4+ T-sejtek és az TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) sejtek abszolút sejtszámának csökkenését figyelték meg.

A myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a SARCLISA-monoterápia indukálta a T-sejt receptor repertoár klonális expanzióját, ami az adaptív immunválasz jele.

Myeloma multiplexben az izatuximab és a pomalidomid együttes, in vitro alkalmazása, az izatuximab monoterápiához képest, fokozta a CD38-at expresszáló plazmasejtek effector sejtek (ADCC) általi és a direkt tumorsejtölő hatás általi lízisét. Humán myeloma multiplex xenograft modellt alkalmazó, egerekkel végzett in vivo állatkísérletek kimutatták, hogy az izatuximab és a pomalidomid együttes alkalmazása, az izatuximab vagy a pomalidomid monoterápiához képest fokozott antitumor aktivitást eredményez.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

ICARIA-MM (EFC14335)

A SARCLISA pomalidomiddal és dexametazonnal való együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték az ICARIA-MM (EFC14335), multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros, 3. fázisú vizsgálatban, relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A betegek már legalább 2 korábbi, lenalidomiddal és egy proteaszóma-gátlóval végzett kezelésben részesültek, és a korábbi kezelés során vagy azt követően a betegségük 60 napon belül progrediált. Primer refrakter myelomában szenvedő betegek nem vettek részt a vizsgálatban.

Összesen 307 beteget randomizáltak 1:1 arányban pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott SARCLISA-ra (Isa-Pd protokoll, 154 beteg) vagy pomalidomid és dexametazon kombinációra (Pd protokoll, 153 beteg). A kezelést mindkét csoportnál 28 napos ciklusokban alkalmazták a betegség progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig. 10 mg/kg SARCLISA-t alkalmaztak intravénás infúzióban az első ciklus során hetente, majd azt követően kéthetente. A pomalidomidot szájon át alkalmazták 4 mg napi adagban a 28 napos ciklusok 1. napjától a 21. napig. A dexametazont (orális/intravénás) 40 mg adagban (75 éves vagy idősebb betegeknél 20 mg adagban) alkalmazták a 28 napos ciklusok 1., 8., 15., és 22. napján.

Általában véve, a két kezelési csoport kiindulási demográfiai és betegségjellemzői, néhány kis eltéréstől eltekintve hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 67 év volt (tartomány: 36-86), a betegek 19,9%-a 75 éves vagy idősebb volt. Az ECOG teljesítmény státusz 0 volt a betegek 35,7%ánál az izatuximab-karon és 45,1%-ánál a komparátor karon; 1 volt a betegek 53,9%-ánál az izatuximab-karon és 44,4%-ánál a komparátor karon; 2 volt a betegek 10,4%-ánál az izatuximab-karon és 10,5%-ánál a komparátor karon. A vizsgálatban részt vevő betegek 10,4%-a szenvedett COPD-ben vagy asthmában az izatuximab-karon és 10,5%-a komparátor karon. Az izatuximab-karon lévő betegek 38,6% és a komparátor karon lévő betegek 33,3%-a szenvedett vesekárosodásban (kreatinin clearance <60 ml/perc/1,73 m2). Az ISS (International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 37,5%-a (az izatuximab-karon 41,6%; a komparátor karon 33,3%) 1. stádiumú, 35,5%-a (az izatuximab-karon 34,4%; a komparátor karon 36,6%) 2. stádiumú, és 25,1%-a (az izatuximab-karon 22,1%; a komparátor karon 28,1%) 3. stádiumú volt. Összességében, a betegek 19,5%-a (15,6% az izatuximabkaron és 23,5% a komparátor karon) mutatott magas kockázatú kromoszóma-rendellenességeket a vizsgálat kezdetekor; del(17p) a betegek 12,1%-ánál (az izatuximab-karon 9,1%; a komparátor karon 15,0%), t(4;14) a betegek 8,5%-ánál (az izatuximab-karon 7,8%; a komparátor karon 9,2%), és t(14;16) a betegek 1,6%-ánál (az izatuximab-karon 0,6%; a komparátor karon 2,6%) volt jelen.

A korábbi kezelési vonalak számának mediánja 3 volt (tartomány: 2-11). Minden beteg kapott korábban proteaszómagátló-kezelést és lenalidomid-kezelést, és a betegek 56,4%-a esett át korábban őssejttranszplantáción. A betegek többsége (92,5%) nem reagált a lenalidomid-kezelésre, 75,9%-a pedig a proteaszómagátló-kezelésre, 72,6%-a pedig sem az immunmoduláns- sem a proteaszómagátló-kezelésre. A betegek 59%-a nem reagált az utolsó vonalbeli lenalidomid-kezelésre.

A kezelés medián időtartama 41,0 hét volt az Isa-Pd-csoportban, míg 24,0 hét volt a Pd-csoportban.

Az ICARIA-MM vizsgálatban a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt az elsődleges hatásossági végpont. A PFS javulása a betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 40,4%-os csökkenését jelentette az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegeknél.

A hatásossági eredményeket a 7. táblázat tartalmazza, a PFS-re és az OS-ra (overall survival, teljes túlélés) vonatkozó Kaplan-Meier-féle görbéket az 1. és a 2. ábra mutatja.

7. táblázat: A pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott SARCLISA kezelés hatásossága a pomalidomid + dexametazonnal összehasonlítva, myeloma multiplex kezelésében (beválasztás szerinti [intent-to-treat] analízis)

Végpont
SARCLISA + pomalidomid +
dexametazon
N=154
Pomalidomid + dexametazon N=153
Progressziómentes túlélés
(progression-free survival, PFS)a b

Medián idő (hónap) [95%-os CI]
11,53
[8,936-13,897]
6,47
[4,468-8,279]
Relatív hazárd [95%-os CI]
0,596 [0,436-0,814]
p-érték (rétegzett lograng-próba)c
0,0010
Összesített válaszarányd
Választ mutatók (responderek)
(sCR+CR+VGPR+PR) n (%)
[95%-os CI]e

93 (60,4)
[0,5220-0,6817]

54 (35,3)
[0,2775-0,4342]
Esélyhányados vs. komparátor [95%-os pontos CI]
2,795 [1,715-4,562]
p-érték (rétegzett Cochran-Mantel- Haenszel-próba)c
<0,0001
Szigorúan vett teljes válasz (stringent complete response, sCR) + teljes válasz (complete response,
CR) n (%)
7 (4,5)
3 (2,0)
Nagyon jó részleges válasz
(Very Good Partial
Response, VGPR) n (%)
42 (27,3)
10 (6,5)
Részleges válasz (Partial Response, PR) n (%)
44 (28,6)
41 (26,8)
VGPR vagy jobb n (%) [95%-os CI]e
49 (31,8)
[0,2455-0,3980]
13 (8,5) [0,0460-0,1409]
Esélyhányados vs. komparátor [95%-os pontos CI]

5,026
[2,514-10,586]
p-érték (rétegzett Cochran-Mantel- Haenszel-próba)c
<0,0001
A válasz időtartamaf * Medián idő hónapokban
[95%-os CI]g

13,27
[10,612-NR]

11,07
[8,542-NR]
a PFS eredményeket a központi laboratórium által meghatározott M-protein szint és a központi képalkotó vizsgálatok eredményei alapján egy független válaszértékelő bizottság (Independent Response Committee, IRC) értékelte a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group, IMWG) stádiumbeosztása szerint.
b Az elemzés lezárásának dátuma vagy egy további anti-myeloma kezelés előtt progressziót nem mutató vagy életben lévő betegeket cenzorálták, a további anti-myeloma kezelés (ha volt ilyen) megkezdése előtt végzett utolsó, progressziót nem mutató betegségértékelés időpontjában vagy az elemzés lezárásakor, abban az időpontban amelyik korábban volt. c A kor (75 év alatti vs. 75 éves vagy idősebb) és a korábbi kezelési vonalak száma (2 vagy 3 vs. 3-nál több) alapján rétegezve az IRT szerint.
d Az sCR-t, CR-t, VGPR-t és PR-t az IRC értékelte az IMWG, válaszra vonatkozó kritériumai szerint.
e A Clopper-Pearson módszer alkalmazásával becsülve.
f A válasz időtartamát a legalább részleges választ elérő betegeknél határozták meg (93 beteg az izatuximab karon és 54 beteg a komparátor karon). A válasz időtartama Kaplan-Meier-féle becsléssel.
g A Kaplan-Meier-féle becslés CI-értékét a túlélés log-log transzformációjával és a Brookmeyer-Crowleymódszerrel számolták.
*Az adatbázis lezárásának dátuma: 2018. október 11. Medián utánkövetési idő: 11,60 hónap. Relatív hazárd<1, ami az Isa-Pd protokollt kapó karnak kedvez.
NR: nem érték el (not reached);

A citogenetikailag magas kockázatú betegeknél (központi laboratóriumi értékelés) a medián PFS 7,49 (95%-os CI: 2,628-NC [not calculable, nem számítható ki] volt az Isa-Pd protokoll szerint kezelt csoportban és 3,745 (95%-os CI: 2,793-7,885) a Pd protokoll szerint kezelt csoportban (RH=0,655; 95%-os CI: 0,334-1,283). Az Isa-Pd protokoll szerint kezelt csoportban a PFS javulását figyelték meg a 75 éves vagy idősebb betegeknél (RH=0,479; 95%-os CI: 0,242-0,946); azoknál akiknél a nemzetközi besorolási rendszer (ISS) szerint a betegség III. stádiumú volt a vizsgálatba való belépéskor (RH=0,635; 95%-os CI: 0,363-1,110); azoknál, akiknek kiindulási kreatinin-clearance-e <60 ml/perc/1,73 m2 volt (RH=0,502; 95%-os CI: 0,297-0,847); azoknál akiknél 3-nál több, korábbi kezelési vonalat alkalmaztak (RH=0,590; 95%-os CI: 0,356-0,977); és azoknál a betegeknél, akik refrakterek voltak a korábbi lenalidomid-kezelésre (RH=0,593; 95%-os CI: 0,431-0,816) vagy proteaszóma-gátló kezelésre (RH=0,578; 95%-os CI: 0,40-0,824), és akik refrakterek voltak a vizsgálatba való belépés előtt alkalmazott utolsó vonal lenalidomid-kezelésre (RH=0,601; 95%-os CI: 0,436-0,828).
A korábban daratumumab-kezelést kapó betegek esetében (1 beteg az izatuximab-karon és 0 beteg a komparátor karon) nincs elegendő adat az Isa-Pd protokoll hatásosságának megítéléséhez.

A respondereknél az első válaszadásig eltelt medián idő 35 nap volt az Isa-Pd-csoportban és 58 nap volt a Pd-csoportban. 52,44 hónapos medián utánkövetési időnél, a végső teljes túlélés mediánja 24,57 hónap volt az Isa-Pd-csoportban és 11,71 hónap volt a Pd-csoportban (RH=0,776; 95%-os CI:
0,594-1,015).

1. ábra: A PFS-re vonatkozó Kaplan-Meier túlélési görbe - ITT populáció - ICARIA MM vizsgálat (IRC által értékelve)

2 ábra - Az OS-re vonatkozó Kaplan-Meier túlélési görbe ITT populáció - ICARIA MM vizsgálat

Lezárás dátuma: 2018. október 11.

Az ICARIA-MM (EFC14335) vizsgálatban az izatuximab infúzió beadásakor testtömeg alapú adagolást alkalmaztak. A 4.2 pontban leírt, rögzített (fix) infúziós térfogatot alkalmazó módszert értékelték a TCD14079 vizsgálat B. részében, és a farmakokinetikai szimulációk minimális eltérést mutattak a beteg testtömege alapján adott, térfogat alapú alkalmazás, és a 250 ml-es rögzített térfogat alkalmazása esetén (lásd 5.2 pont). Az TCD14079 vizsgálat B részében, az ICARIA-MM vizsgálattal összehasonlítva, nem volt sem új biztonságossági szignál, sem hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó különbség.

IKEMA (EFC15246)

A SARCLISA karfilzomibbal + dexametazonnal való együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték a multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros, 3. fázisú, IKEMA (EFC15246) vizsgálatban, relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A betegek már 1-3 korábbi kezelésben részesültek. Azok a primer refrakter myelomában szenvedő betegek, akiket kezeltek már korábban karfilzomibbal, vagy nem reagáltak a korábbi anti-CD38 monoklonális antitest-kezelésre, nem vettek részt a vizsgálatban.
Összesen 302 beteget randomizáltak 3:2 arányban karfilzomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott SARCLISA-kezelésre (Isa-Kd protokoll, 179 beteg) vagy karfilzomib és dexametazon kombinációra (Kd protokoll, 123 beteg). A kezelést mindkét csoportnál 28 napos ciklusokban alkalmazták a betegség progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig. 10 mg/ttkg SARCLISA-t alkalmaztak intravénás infúzióban az első ciklus során hetente, majd azt követően kéthetente. A karfilzomibot intravénás infúzióban alkalmazták 20 mg/m2 adagban az első 28 napos ciklus 1. és a 2 napján és 56 mg/m2 adagban az első ciklus 8., a 9., a 15. és a 16. napján. Ezt követően pedig 56 mg/m2 adagban alkalmazták minden további, 28 napos ciklus 1., 2., 8., 9., 15., és 16. napján. A dexametazont (az izatuximab és/vagy karfilzomib infúzió alkalmazásának napján intravénásan, egyéb napokon pedig szájon át) 20 mg adagban alkalmazták a 28 napos ciklusok 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. és 23. napján.

Összességében, a két kezelési csoport kiindulási demográfiai- és betegségjellemzői hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 64 év volt (tartomány: 33-90), a betegek 8,9%-a 75 éves vagy idősebb volt. Az ECOG teljesítmény státusz 0 volt a betegek 53,1%-ánál az Isa-Kd-karon és 59,3%-ánál a Kdkaron; 1 volt a betegek 40,8%-ánál az Isa-Kd-karon és 36,6%-ánál a Kd-karon; 2 volt a betegek 5,6%ánál az Isa-Kd-karon és 4,1%-ánál a Kd-karon; 3 volt a betegek 0,6%-ánál az Isa-Kd-karon és 0%-ánál a Kd-karon. Az Isa-Kd-karon lévő betegek 24,0%-a és a Kd-karon lévő betegek 14,6%-a szenvedett vesekárosodásban (eGFR<60 ml/perc/1,73 m2). Az ISS (International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek
53,0%-a 1. stádiumú, 31,1%-a 2. stádiumú, és 15,2%-a 3. stádiumú volt. Az R-ISS (Revised International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 25,8%-a 1. stádiumú, 59,6%-a 2. stádiumú, és 7,9%-a 3. stádiumú volt. Összességében, a betegek 24,2%-a mutatott magas kockázatú kromoszómarendellenességeket a vizsgálat kezdetekor; del(17p) a betegek 11,3%-ánál, t(4;14) a betegek 13,9%ánál, és t(14;16) a betegek 2,0%-ánál volt jelen. Ezen kívül a betegek 42,1%-ánál volt jelent 1q21 többlet.

A korábbi kezelési vonalak számának medián értéke 2 volt (tartomány: 1-4), 1 korábbi kezelési vonalat a betegek 44,4%-ánál alkalmaztak. Összességében a betegek 89,7%-a kapott korábban proteaszómagátló-kezelést, 78,1%-a korábbi immunmoduláns-kezelést (ideértve a betegek 43,4%-át, akik korábban lenalidomid-kezelést kaptak), és a betegek 61,3%-a esett át korábban őssejttranszplantáción. A betegek 33,1%-a nem reagált a korábbi proteaszómagátló-kezelésre, 45,0%-a korábbi immunmoduláns-kezelésre (ideértve a betegek 32,8%-át, akik nem reagáltak a lenalidomid-kezelésre), és 20,5%-a pedig sem az proteaszómagátló- sem az immunmoduláns-kezelésre nem reagált.

A kezelés medián időtartama 80,0 hét volt az Isa-Kd-csoportban, míg 61,4 hét volt a Kd-csoportban.

Az IKEMA vizsgálatban a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt az elsődleges hatásossági végpont. 20,73 hónapos medián utánkövetési időnél, a PFS elsődleges elemzése a PFS statisztikailag szignifikáns javulását mutatta, ami a betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 46,9%-os csökkenését jelentette az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegeknél a Kdcsoport betegeihez képest.

A hatásossági eredményeket a 8. táblázat tartalmazza, a PFS-re vonatkozó Kaplan-Meier-féle görbéket a 3. ábra mutatja.

8. táblázat: A karfilzomib és dexametazonnal kombinációban alkalmazott SARCLISA-kezelés hatásossága a karfilzomibbal + dexametazonnal összehasonlítva, myeloma multiplex kezelésében (beválasztás szerinti analízis)

Végpont
SARCLISA + karfilzomib +
dexametazon
N=179

Karfilzomib + dexametazon N=123
Progressziómentes túlélés
(progression-free survival, PFS)a
Medián idő (hónap)
[95%-os CI]
Relatív hazárd [99%-os CI] b

NR
[NR -NR]

0,5

19,15
[15,77-NR]
31 [0,318-0,889]
p-érték (rétegzett lograng-próba)b

0,0013
Összesített válaszarányc
Választ mutatók (responderek)
(sCR+CR+VGPR+PR)
[95%-os CI]d

86,6%
[0,8071-0,9122]

82,9%
[0,7509-0,8911]
p-érték (rétegzett Cochran-Mantel- Haenszel-próba)b

0,3859
Teljes válasz (complete response, CR)
39,7%

27,6%
Nagyon jó részleges válasz
(Very Good Partial
Response, VGPR)
33,0%

28,5%
Részleges válasz (Partial Response, PR)
14,0%

26,8%
VGPR vagy jobb (sCR+CR+VGPR) [95%-os CI]d
72,6% [0,6547-0,7901]

56,1% [0,4687-0,6503]
p-érték (rétegzett Cochran- Mantel-Haenszel-próba)b e

0,0021
CRf
[95%-os CI]d
39,7% [0,3244-0,4723]

27,6% [0,1996-0,3643]
Minimális maradvány betegség (Minimal Residual Diseas, MRD)
negatív arányag
[95%-os CI]d

29,6%
[0,2303-0,3688]

13,0%
[0,0762-0,2026]
p-érték (rétegzett Cochran- Mantel-Haenszel-próba)b e

0,0008
A válasz időtartamah *(PR vagy jobb)
Medián idő hónapokban
[95%-os CI]i

NR
[NR-NR]

[NR]
[14,752-NR]
Relatív hazárd [95%-os CI] b

0,425 [0,269-0,672]
a PFS eredményeket a központi laboratórium által meghatározott M-protein szint és a központi képalkotó vizsgálatok eredményei alapján egy független válaszértékelő bizottság (Independent Response Committee, IRC) értékelte a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group, IMWG) stádiumbeosztása szerint.
b A korábbi kezelési vonalak száma (1 vs. >1) és az R-ISS (I vagy II vs III vs nem besorolt) alapján rétegezve az IRT szerint.
c Az sCR-t, CR-t, VGPR-t és PR-t az IRC értékelte az IMWG, válaszra vonatkozó kritériumai szerint. d A Clopper-Pearson módszer alkalmazásával becsülve. e Nominális p-érték. f A CR a végső elemzésben vizsgálandó.
g Az ITT populáció NGS-ének 10-5 érzékenységi szintje alapján. hAz ITT populációban választ mutatók alapján. A válasz időtartama Kaplan-Meier-féle becsléssel.
i A Kaplan-Meier-féle becslés CI-értékét a túlélés log-log transzformációjával és a Brookmeyer-Crowleymódszerrel számolták.
*Az adatbázis lezárásának dátuma: 2020. február 7. Medián utánkövetési idő: 20,73 hónap. Relatív hazárd<1, ami az Isa-Kd protokoll szerint kezelt karnak kedvez. NR: nem érték el (not reached);

Az Isa-Kd-csoportban a PFS javulását figyelték meg a citogenetikailag magas kockázatú betegeknél
(központi laboratóriumi értékelés; RH=0,724; 95%-os CI: 0,361-1,451), a 1q21 többlet kromoszómaeltérést mutató betegeknél (RH=0,569; 95%-os CI: 0,330-0,981); a 65 éves vagy idősebb betegeknél (HR =0,429; 95%-os CI: 0,248-0,742); a kiinduláskor < 60 ml/perc/1,73 m2 eGFR értékű (MDRD) betegeknél (RH=0,273; 95%-os CI: 0,113-0,660); azoknál akiket korábban már legalább 1 kezelési vonallal kezeltek (RH=0,479; 95%-os CI: 0,294-0,778); akiknél a nemzetközi besorolási rendszer (ISS) szerint a betegség III. stádiumú volt a vizsgálatba való belépéskor (RH=0,650; 95%-os CI: 0,295-1,434); és azoknál akik refrakterek voltak a korábban alkalmazott lenalidomid-kezelésre (RH=0,598; 95%-os CI: 0,339-1,055).
Az érzékenységi elemzésben a további myeloma-kezelés cenzorálása nélkül, az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek nem érték el a medián PSF értéket, szemben a Kd-csoportban (RH=0,572; 99%os CI: 0,354-0,925, p=0,0025) megfigyelt 19 hónappal (95%-os CI: 15,38-NR).
A korábban daratumumab-kezelést kapó betegek esetében (1 beteg az izatuximab-karon és 0 beteg a komparátor karon) nincs elegendő adat az Isa-Kd protokoll hatásosságának megítéléséhez.

Az első válaszadásig eltelt medián idő 1,08 hónap volt az Isa-Kd-csoportban és 1,12 hónap volt a Kdcsoportban. A medián utánkövetési idő 20,73 hónap volt, ez alatt az Isa-Kd-csoport betegeinek 17,3%a és a Kd-csoport betegeinek 20,3% halt meg.

3 ábra - A PFS-re vonatkozó Kaplan-Meier túlélési görbe - ITT populáció - IKEMA vizsgálat (IRC értékelés alapján)

Lezárás dátuma: 2020. február 7.

A kiinduláskor <50 ml/perc/1,73 m2 eGFR (MDRD) értékű betegek közül, az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 52,0%-ánál (13/25) és a Kd protokoll szerint kezelt betegek 30,8%-ánál (4/13) figyeltek meg teljes renális választ (?60 ml/perc/1,73 m2 legalább 1, kiindulás utáni értékeléskor). Tartós teljes választ (?60 nap), az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 30,2%-ánál (8/25) és a Kd protokoll szerint kezelt betegek 7,7%-ánál (1/13) figyeltek meg. Négy, Isa-Kd protokoll szerint és 3, Kd protokoll szerint kezelt beteg szenvedett súlyos vesekárosodásban a kiinduláskor (eGFR (MDRD) >15 - <30 ml/perc/1,73 m2); minimális renális választ (?30 - <60 ml/perc/1,73 m2 legalább 1, kiindulás utáni értékeléskor) az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 100%-ánál és a Kd protokoll szerint kezelt betegek 33,3%-ánál figyeltek meg.

43,96 hónapos medián utánkövetési idő esetén, a végleges PFS elemzés 35,65 hónapos medián PFS-et mutatott az Isa-Kd-csoportban, míg a Kd-csoportban ez 19,15 hónap volt; relatív hazárd 0,576 (95,4%-os CI: 0,418-0,792). A végső teljes választ egy validált, izatuximab-specifikus immunfixációs teszttel határozták meg (Sebia Hydrashift) (lásd 4.5 pont). Az eredmény 44,1% volt az Isa-Kdcsoportban, míg a Kd-csoportban 28,5%; esélyhányados 2,094 (95%-os CI: 1,259-3,482, leíró pérték=0,0021). Az Isa-Kd-csoport betegeinek 26,3%-ánál mind az MRD negativitás, mind pedig a CR teljesült, míg a Kd-csoportban ez az arány 12,2% volt; esélyhányados 2,571 (95%-os CI: 1,354-4,882, leíró p-érték=0,0015).

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a SARCLISA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a vérképző-, és nyirokszövetek rosszindulatú daganatai esetében. A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkért lásd a 4.2 pontot.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az izatuximab farmakokinetikáját 476, myeloma multiplexben szenvedő olyan betegnél értékelték, akik az izatuximabot intravénás infúzióban vagy monoterápiában vagy pomalidomiddal+dexametazonnal kombinációban kapták. Az izatuximab adagja 1-20 mg/kg volt hetente 1×; 2 hetente 1×; 8 héten át 2 hetente 1×, majd 4 hetente 1×; vagy 4 hétig hetente 1× majd 2 hetente 1×.

Az izatuximab a CD38 receptorhoz való kötődése miatt, nem lineáris farmakokinetikát mutat célmediált gyógyszerdiszpozícióval.
Az izatuximab expozíció (a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület az adagolások között, AUC) a 2 hetente adott 1-20 mg/kg dózis esetén a dózisarányosnál nagyobb mértékben nő, míg a 4 hetente majd az azt követő 2 hetente 5-20 mg/kg adagolási rend esetében dózisarány eltérést nem figyeltek meg. Ennek oka az, hogy 5 mg/kg alatti adagoknál a nem-lineáris, célmediált clearance nagymértékben hozzájárul a teljes clearance-hez, míg ez a magasabb adagoknál elhanyagolható. A 4 hetente, majd ezt követően 2 hetente 10 mg/kg izatuximab alkalmazásakor a dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) eléréséig eltelt idő mediánja 18 hét volt, 3,1-szeres akkumuláció mellett. A pomalidomiddal+dexametazonnal kombinációbal alkalmazott izatuximabbal kezelt, relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegekkel végzett ICARIA-MM vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapotban a maximális plazmakoncentráció (Cmax) várható átlagértéke (CV%) 351 mikrogramm/ml (36,0%) és az AUC várható átlagértéke (CV%) 72.600 mikrogramm×óra/ml (51,7%) volt. Bár az izatuximab infúzió testtömeg alapú térfogatban történő alkalmazásának módosítása rögzített térfogatban történő alkalmazásra a tmax értékek változását eredményezte, a változtatás csak korlátozottan befolyásolta a farmakokinetikai expozíciót, a dinamikus egyensúlyi állapotban rögzített szimulált Cmax (283 mikrogramm/ml vs. 284 mikrogramm/ml) és a 4. héten rögzített Cmin értékek (119 mikrogramm/ml vs. 119 mikrogramm/ml) összehasonlíthatóak voltak a medián testtömegű (76 kg) betegeknél. Továbbá, a Cmax és Cmin értékek más testtömegcsoportba tartozó betegeknél is összehasonlíthatóak voltak. A karfilzomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximabbal kezelt, relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegekkel végzett IKEMA vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapotban a maximális plazmakoncentráció (Cmax) várható átlagértéke (CV%) 637 mikrogramm/ml (30,9%) és az AUC várható átlagértéke (CV%) 152 000 mikrogramm×óra/ml (37,8%) volt.

Az izatuximab és a pomalidomid, valamint az izatuximab és a karfilzomib együttes alkalmazása egymás farmakokinetikáját nem befolyásolta.

Eloszlás
Az izatuximab becsült, teljes eloszlási térfogata 8,75 l.

Biotranszformáció
Az izatuximab nagyméretű fehérje, így várhatóan nem szaturábilis, proteolítikus lebontó folyamatok által metabolizálódik.

Elimináció
Az izatuximab 2 párhuzamos útvonalon eliminálódik: egy, elsősorban az alacsony koncentrációknál jellemző, nem lineáris, célmediált útvonalon, és egy, elsősorban a magasabb koncentrációknál jellemző, nem specifikus, lineáris útvonalon. A terápiás plazmakoncentráció-tartományban a lineáris útvonal dominál, és ez a túlsúly idővel 50%-kal csökken a dinamikus egyensúlyi állapotbeli 9,55 ml/órás (0,229 l/nap) értékre. Ez 28 napos terminális felezési időnek felel meg.

Különleges betegcsoportok

Kor
476, 36 és 85 év közötti beteggel végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatja, hogy az izatuximab-expozíció a 75 év alatti (n=406) és a 75 éves vagy idősebb (n=70) betegeknél hasonló.

Nem
207 nő (43,5%) és 269 férfi (56,5%) beteggel végzett populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatta ki a nem klinikailag jelentős hatását az izatuximab farmakokinetikájára.

Rassz
377 fehér bőrű (79%), 25 ázsiai (5%), 18 fekete bőrű (4%) és 33 egyéb rasszhoz tartozó (7%) beteggel végzett populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatta ki a rassz klinikailag jelentős hatását az izatuximab farmakokinetikájára.

Testtömeg
476 beteg adatainak populációs farmakokinetikai elemzése alapján, a testtömeg növekedésével az izatuximab clearance-e nő, mely alátámasztja a testtömeg alapú adagolást.

Májkárosodás
Nem végeztek hivatalos klinikai vizsgálatot májkárosodásban szenvedő betegeknél. A populációs farmakokinetikai elemzésben részt vevő 476 betegből 65-nél állt fent enyhe [az összbilirubinszint a normál érték felső határának (ULN) 1-1,5-szerese vagy az amino-aszpartát-transzferáz
(ASAT/GOT) > ULN], és 1 betegnél középsúlyos májkárosodás (az összbilirubinszint > 1,5-3×ULN, bármilyen ASAT [GOT] érték mellett). Az enyhe fokú májkárosodásnak nincs klinikailag jelentős hatása az izatuximab farmakokinetikájára. Az középsúlyos (összbilirubinszint > 1,5-3×ULN, bármely ASAT [GOT] érték mellett) vagy súlyos (összbilirubinszint > 3×ULN, bármilyen ASAT [GOT] érték mellett) májkárosodás izatuximab farmakokinetikájára gyakorolt hatása nem ismert. Mivel azonban az izatuximab egy monoklonális antitest, így nem várható, hogy májenzimek által mediált folyamatok révén eliminálódik, ezért a májfunkció várhatóan nem befolyásolja az izatuximab eliminációját (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás
Nem végeztek hivatalos klinikai vizsgálatot vesekárosodásban szenvedő betegekkel. A populációs farmakokinetikai elemzés során vizsgált 476 betegből 192-nél állt fent enyhe (becsült e-GFR legalább
60 ml/perc/1,73 m2 és alacsonyabb mint 90 ml/perc/1,73 m2), 163-nál középsúlyos (eGFR legalább
30 ml/perc/1,73 m2 és alacsonyabb mint 60 ml/perc/1,73 m2, és 12-nél súlyos (eGFR alacsonyabb mint 30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodás. Az elemzések azt mutatják, hogy a normál vesefunkcióval összehasonlítva az enyhétől a súlyosig terjedő vesekárosodásnak nincs klinikailag jelentős hatása az izatuximab farmakokinetikájára.

Gyermekek és serdülők
Az izatuximabot 18 év alatti betegeknél nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható, azonban a kiválasztott faj farmakológiailag nem reszponzív, így az adatok humán vonatkozású relevanciája nem ismert. Genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.