|
Warning: in_array() [function.in-array]: Wrong datatype for second argument in /var/www/pointer.hu/mediris/basket.php on line 16
|
|
|
| |
REBLOZYL 25MG POR OLD INJEKCIÓHOZ 1X INJ ÜV | |
Forgalombahozatali engedély jogosultja: | Bristol-myers Squibb Pharma Eeig | Hatástani csoport: | B03XA Egyéb vérszegénység elleni készítmények | Törzskönyvi szám: | EU/1/20/1452/001 | Hatóanyagok: | | | Hatáserősség: | Nincs jelzése, nem erőshatású () | Fogy. ár: | 0 Ft | Kiadhatóság: | SZ Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények. |
| | Kiadhatóság jogcíme: | Jogcím | Támogatás (Ft) | Térítési díj (Ft) | Általános | 0,00 | 0,00 | Teljes | 0,00 | 0,00 | Egyedi engedélyes | 0,00 | 0,00 |
| | Tárolás: | +2 és +8 °c között | Fagymentes helyen | Fénytől védve | Eredeti csomagolásban |
| | Főbb veszélyeztetett csoportok: | Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt | Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt | 18 éves kor alatt nem adható | Járművet vezetni és balesetveszélyes munkát végezni ellenjavallt | Fokozottan ellenőrzött készítmények!!! |
| | |
Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz). Fehér vagy törtfehér liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Reblozyl 25 mg por oldatos injekcióhoz 25 mg luszpaterceptet tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az oldat 50 mg luszpaterceptet tartalmaz ml-enként. Reblozyl 75 mg por oldatos injekcióhoz 75 mg luszpaterceptet tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az oldat 50 mg luszpaterceptet tartalmaz ml-enként. A luszpatercept a kínai hörcsög petefészek (Chinese Hamster Ovary, CHO) sejtekben termelődik rekombináns DNS technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Citromsav-monohidrát (E330) Nátrium-citrát (E331) Poliszorbát 80 Szacharóz Sósav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Reblozyl olyan transzfúzió-dependens anémiás felnőtt betegek kezelésére javallt, akik nagyon alacsony, alacsony és közepes kockázatú, gyűrűs sideroblastokkal járó myelodysplasiás szindrómákban (MDS) szenvednek, és nem kielégítő választ mutatnak vagy nem alkalmasak eritropoetin alapú terápiára (lásd 5.1 pont). A Reblozyl transzfúzió-dependens és nem transzfúzió-dependens, béta-thalassaemiával összefüggő anaemiában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Reblozyl-kezelést a hematológiai betegségek kezelésében jártas orvosnak kell megkezdeni. Adagolás A Reblozyl minden egyes alkalmazása előtt meg kell mérni a betegek hemoglobin (Hb)-szintjét. Az adagolás előtt történő vörösvértest (VVT) transzfúzió esetén az adagolás szempontjából figyelembe kell venni a transzfúzió előtti Hb-szintet. A Reblozyl ajánlott kezdő adagja 1,0 mg/ttkg, 3 hetente egyszer beadva. • Myelodysplasiás szindrómák Azoknál a betegeknél, akik kaptak VVT-transzfúziót legalább 2 egymást követő, 1,0 mg/ttkg-os kezdő adag után, az adagot 1,33 mg/ttkg-ra kell növelni. Ha a betegek kaptak VVT-transzfúziót legalább 2 egymást követő, 1,33 mg/ttkg-os adag után, az adagot 1,75 mg/ttkg-ra kell növelni. Az adag növelése legfeljebb 6 hetenként (2 adagolás) történhet, és a maximális adag legfeljebb 1,75 mg/ttkg lehet 3 hetente egyszer beadva. A dózist nem lehet azonnal emelni a dózis késleltetése után. Azon betegek esetében, akiknél a dózis előtti Hb-szint > 90 g/l, és akik még nem érték el a transzfúziós függetlenséget, szükséges lehet a dózis növelése az orvos megítélése alapján; az egyidejűleg adott transzfúzióval nem zárható ki a Hb növekedésének veszélye a célzott küszöbérték fölé. Ha a beteg nem reagál (azaz transzfúziós függetlenség), akkor a dózist egy dózisszinttel növelni kell (lásd 1. táblázat). • Transzfúzió-dependens ?-thalassaemia Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak, amely a meghatározás szerint a VVT-transzfúziós terhelésében legalább egy harmaddal történő csökkenést jelent ? 2 egymást követő, 1,0 mg/ttkgos kezdő adag után (6 hét alatt), az adagot 1,25 mg/ttkg-ra kell növelni. Az adagot nem szabad a 3 hetente beadott 1,25 mg/ttkg maximális adag fölé növelni. Ha a beteg nem reagál (ha a VVT-transzfúziós terhelés újra növekszik a kezdeti reagálás után), akkor a dózist egy dózisszinttel növelni kell (lásd 2. táblázat). • Nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemia Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak, vagy a válasz nem maradt fenn, ami a meghatározás szerint azt jelenti, hogy ? 2 egymást követő azonos dózisszintű Reblozyl adag után (6 hét alatt) (transzfúzió nélkül, azaz legalább 3 héttel az utolsó transzfúzió után) a Hb-érték nem emelkedik ? 1 g/dl-rel a kiindulási értékhez képest, a dózist egy dózisszinttel növelni kell (lásd a 2. táblázatot). A dózis nem haladhatja meg a 3 hetente alkalmazott 1,25 mg/ttkg-os maximális dózist. Emelés a következő dózisszintre Az alábbiakban a következő dózisszintre történő emeléseket mutatjuk be az egyes dózisok szerint. 1. táblázat: Dózisemelés a következő dózisszintre MDS esetén Jelenlegi dózis Megemelt dózis 0,8 mg/ttkg 1 mg/ttkg 1 mg/ttkg 1,33 mg/ttkg 1,33 mg/ttkg 1,75 mg/ttkg 2. táblázat: Dózisemelés a következő dózisszintre ?-thalassaemia esetén Jelenlegi dózis Megemelt dózis 0,6 mg/ttkg* 0,8 mg/ttkg 0,8 mg/ttkg 1 mg/ttkg 1 mg/ttkg 1,25 mg/ttkg * Csak a nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemia esetén alkalmazható. A dózis csökkentése és késleltetése Ha a Hb-szint 3 hét alatt transzfúzió nélkül több mint 2 g/dl-rel nő az előző dózis mellett mért Hb-értékhez viszonyítva, akkor a Reblozyl adagját egy dózisszinttel csökkenteni kell. Ha a Hb?115 g/l transzfúzió nélkül legalább 3 hétig, akkor az adagot késleltetni kell, amíg a Hb?110 g/l nem lesz. Ha egyidejűleg gyorsan emelkedik a Hb az előző dózis melletti Hbértékhez képest (>2 g/dl 3 héten belül, transzfúzió nélkül), akkor az adag késleltetése után mérlegelni kell az adag csökkentését egy dózisszinttel. Az adagot nem szabad 0,8 mg/ttkg alá csökkenteni (MDS és transzfúzió-dependens ?thalassaemia esetén), illetve 0,6 mg/ttkg alá (nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemia esetén). Az alábbiakban a luszpatercept-kezelés alatti csökkentett dózisokat mutatjuk be. 3. táblázat: Csökkentett dózisok MDS esetén Jelenlegi adag Csökkentett dózis 1,75 mg/ttkg 1,33 mg/ttkg 1,33 mg/ttkg 1 mg/ttkg 1 mg/ttkg 0,8 mg/ttkg 4. táblázat: Dóziscsökkentések ?-thalassaemia esetén Jelenlegi adag Csökkentett dózis 1,25 mg/ttkg 1 mg/ttkg 1 mg/ttkg 0,8 mg/ttkg 0,8 mg/ttkg 0,6 mg/ttkg* * Csak a nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemia esetén alkalmazható. Dózismódosítás mellékhatás miatt A luszpatercept-kezeléssel összefüggő mellékhatások esetén szükségessé váló, az adagolás megszakítására vagy csökkentésére vonatkozó utasításokat az 5. táblázat tartalmazza. 5. táblázat: Dózismódosítással kapcsolatos utasítások Kezeléssel összefüggő mellékhatások* Adagolási utasítások 2. fokozatú mellékhatások (lásd 4.8 pont), ideértve a 2. fokozatú hypertoniát (lásd 4.4 és 4.8 pont) • a kezelést meg kell szakítani • kezdje újra az előző dózissal, ha a mellékhatás javult vagy visszatért a kiindulási értékre ? 3. fokozatú hypertonia (lásd 4.4 és 4.8 pont) • a kezelést meg kell szakítani • kezdje újra csökkentett dózissal, miután a vérnyomást sikerült beállítani a dóziscsökkentési útmutató szerint Egyéb tartósan fennálló, ? 3. fokozatú mellékhatások (lásd 4.8 pont) • a kezelést meg kell szakítani • kezdje újra az előző dózissal vagy csökkentett dózissal, ha a mellékhatás javult vagy visszatért a kiindulási értékre a dóziscsökkentési útmutató szerint Súlyos szövődményeket okozó extramedullaris haemopoiesis (EMH) terimék (lásd 4.4 és 4.8 pont) • a kezelést abba kell hagyni * 1. fokozat: enyhe; 2. fokozat: közepes; 3. fokozat: súlyos; és 4 fokozat: életveszélyes. Kihagyott adagok Ha az ütemezett kezelés beadása elmarad vagy késik, akkor a betegnek a lehető leghamarabb be kell adni a Reblozyl injekciót, és az adagolást az előírtak szerint kell folytatni, az adagok között legalább 3 hét szünettel. A kezelésre nem reagáló betegek Ha a betegek nem reagálnak a Reblozyl kezelésre, akkor értékelni kell az ok-okozati tényezőket (például vérzéses esemény). Ha a hematológiai válasz elvesztésének tipikus okait kizárták, akkor mérlegelni kell a dózis növelését a fent leírtak szerint, az adott indikáció esetében (lásd 1. táblázat és 2. táblázat). A kezelés abbahagyása A Reblozyl-kezelést abba kell hagyni, ha a betegek 9 hetes, maximális dózisszinten történő kezelés (3 adag) után nem tapasztalják a transzfúziós terhelés csökkenését (transzfúziódependens MDS-ben vagy ?-thalassaemiában szenvedő betegeknél), illetve a Hb-érték transzfúzió nélküli emelkedését a kiindulási szinthez képest (nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemiás betegeknél), ha nem találnak alternatív magyarázatot a válasz hiányára (például vérzés, műtét, más egyidejűleg fennálló betegségek), vagy ha bármikor elfogadhatatlan toxicitás fordul elő. Különleges betegcsoportok Idősek Nem szükséges a Reblozyl kezdő adagjának módosítása (lásd 5.2 pont). 60 éves vagy annál idősebb, ?-thalassaemiás betegeknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Májkárosodás A kezdő adag módosítása nem szükséges azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubin (BIL) szint magasabb a normál érték felső határánál (upper limit of normal, ULN) és/vagy a glutamátpiruvát-transzamináz (GPT, ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT; ASAT) szint <3 x ULN (lásd 5.2 pont). Adatok hiánya miatt nem adható konkrét adagolási javaslat az GPT vagy GOT ? 3 × ULN vagy májkárosodott CTCAE ? 3 fokozatú betegek számára (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (becsült glomeruláris filtrációs ráta [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 90 és ? 30 ml/perc/1,73 m2). Mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) specifikus adagolási javaslat nem adható klinikai adatok hiányában (lásd 5.2 pont). A kiinduláskor vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabb expozíciót figyeltek meg (lásd 5.2 pont). Következésképpen, ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell a mellékhatások szempontjából és a dózisokat ennek megfelelően kell módosítani (lásd 5. táblázat). Gyermekek és serdülők A Reblozylnak gyermekeknél myelodysplasiás szindrómák javallata esetén, valamint a 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél ?-thalassaemiában nincs releváns alkalmazása. A Reblozyl biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél idősebb és 18 évnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták ?-thalassaemiában. A nem-klinikai adatokat lásd az 5.3 pontban. Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. Feloldás után a Reblozyl oldatot subcutan kell befecskendezni a felkarba, a combba vagy a hasba. Ki kell számolni a beteg számára szükséges feloldott oldat pontos térfogatát, és azt lassan kell felszívni az egyadagos injekciós üveg(ek)ből egy fecskendőbe. A gyógyszer ajánlott maximális térfogata az injekció minden beadásának helyén 1,2 ml. Ha több mint 1,2 ml szükséges, a teljes térfogatot külön-külön, hasonló térfogatú injekciókra kell felosztani, és külön helyekre kell beadni, azonos anatómiai helyeken, csak a test ellentétes oldalain. Ha több injekcióra van szükség, minden egyes subcutan injekcióhoz új fecskendőt és tűt kell használni. Legfeljebb egy adag adható be egy injekciós üvegből. Ha a Reblozyl oldatot feloldás után hűtötték, akkor azt az injekció beadása előtt 15-30 perccel ki kell venni a hűtőből, hogy szobahőmérsékletűre melegedjen fel. Ez csökkenti az injekció okozta kellemetlenséget. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Terhesség (lásd 4.6 pont). • EMH-terime növekedését kontrolláló kezelést kapó betegek (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási számát egyértelműen kell feltüntetni. Thromboemboliás események A ?-thalassaemiában szenvedő betegeknél a pivotális vizsgálat kettős vak fázisában a luszpatercepttel kezelt, transzfúzió-dependens betegek 3,6%-ánál (8/223), és a pivotális vizsgálat nyílt fázisában a nem transzfúzió-dependens betegek 0,7%-ánál (1/134) jelentettek tromboembóliás eseményeket (TEE). A jelentett TEE-k között szerepelt a mélyvénás thrombosis (MVT), a portális véna thrombosisa, a tüdőembolia, az ischemiás stroke és a superficialis thrombophlebitis (lásd 4.8 pont). Az összes, TEE-ben szenvedő beteg lépét eltávolították és legalább egy másik, a TEE kialakulására jellemző kockázati tényezővel rendelkeztek (például korábbi thrombosis vagy hormonpótló terápia egyidejű alkalmazása). A TEE előfordulása nem volt összefüggésben a megnövekedett Hb-szintekkel. A luszpatercepttel történő kezelés potenciális előnyeit mérlegelni kell a TEE-k lehetséges kockázatával szemben a ?- thalassaemiában szenvedő, lépeltávolításon átesett betegek esetében, akiknél a TEE kialakulásának egyéb kockázati tényezői is fennállnak. Az érvényben lévő klinikai irányelveknek megfelelően thromboprofilaxist kell mérlegelni magasabb kockázatú ?-thalassaemiás betegek esetében. Extramedullaris haemopoiesis terimék A transzfúziódependens ?-thalassaemiában szenvedő betegeknél a pivotális vizsgálatban és a hosszú távú utánkövetéses vizsgálatban a luszpatercepttel kezelt betegek 3,2%-ánál (10/315) figyeltek meg extramedullaris haemopoiesis (EMH) terimét. EMH-terime miatti gerincvelőkompresszió tünetei a luszpatercepttel kezelt betegek 1,9%-ánál (6/315) jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Nem transzfúziódependens ?-thalassaemiában szenvedő betegeknél a pivotális vizsgálatban a luszpatercepttel kezelt betegek 6,3%-ánál (6/96) figyeltek meg extramedullaris haematopoeticus (EMH) terimét. EMH-terime miatti gerincvelő-kompresszió tünetei a luszpatercepttel kezelt betegek 1,0 %-ánál (1/96) jelentkeztek. A vizsgálat nyílt szakasza során 2 további betegnél figyeltek meg EMH-terimét, azaz összesen 8/134 betegnél (6,0%) (lásd 4.8 pont). Az EMH-terimével diagnosztizált betegeknél a terimék rosszabbodhatnak, és szövődmények jelentkezhetnek a kezelés során. A tünetek az anatómiai elhelyezkedéstől függően változóak lehetnek. A betegeknél a kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt monitorozni kell az EMHterime miatt fellépő tüneteket és szövődményeket, és azokat a klinikai irányelveknek megfelelően kezelni kell. A luszpatercepttel végzett kezelést EMH-terime miatt kialakuló súlyos szövődmények esetén abba kell hagyni. Emelkedett vérnyomás MDS és ?-thalassaemia pivotális vizsgálataiban a luszpatercepttel kezelt betegek szisztolés és diasztolés vérnyomása átlagosan 5 Hgmm-rel emelkedett a kiindulási értékhez képest (lásd a 4.8 pontot). A hypertonia gyakoribb előfordulását figyelték meg a kezelés első 12 hónapjában a luszpatercepttel kezelt nem transzfúzió-dependens ß- thalassaemiás betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés csak akkor kezdhető el, ha a vérnyomás megfelelően kontrollált. A vérnyomást a luszpatercept minden alkalmazása előtt ellenőrizni kell. Előfordulhat, hogy a luszpatercept dózisát módosítani kell, vagy késleltetni kell a beadását, és a betegeket az érvényben lévő klinikai irányelveknek megfelelően kezelni kell a hypertonia miatt (lásd 5. táblázat a 4.2 pontban). A Reblozyl-kezelés lehetséges előnyeit újra kell értékelni tartósan fennálló hypertonia vagy a már meglévő hypertonia súlyosbodása esetén. Traumás törés A luszpatercepttel kezelt nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemiás betegek 8,3%-ánál (96 beteg közül 8-nál) traumás törést figyeltek meg. A betegeket tájékoztatni kell a traumás törés kockázatáról. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Reblozyl kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A reagálási képesség ezen feladatok elvégzésekor csökkenhet a fáradtság, vertigo, szédülés vagy ájulás kockázata miatt (lásd 4.8 pont). Ezért a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy legyenek óvatosak, amíg meg nem bizonyosodnak arról, hogy a kezelés befolyásolja-e a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeiket. 4.9 Túladagolás A luszpatercept túladagolásakor a Hb-értékek a kívánt szint fölé emelkedhetnek. Túladagolás esetén a luszpatercept-kezelést addig kell késleltetni, amíg a Hb? 110 g/l nem lesz. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Tervezett klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A vas kelátképző szereinek egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a luszpatercept farmakokinetikáját. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Myelodysplasiás szindrómák A Reblozylt kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek legalább 15%ánál) a kimerültség, hasmenés, asthenia, hányinger, szédülés, hátfájás és fejfájás. A leggyakrabban jelentett (a betegek legalább 2%-ánál) ? 3. fokozatú mellékhatások közé tartozik az ájulás/ájulásközeli állapot, a kimerültség, a hypertonia és az asthenia. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások (a betegek legalább 2%-ánál) a húgyúti fertőzés, a hátfájás és az ájulás. Az asthenia, a kimerültség, a szédülés és a fejfájás gyakrabban fordult elő a kezelés első 3 hónapjában. A kezelés abbahagyása mellékhatás miatt a luszpatercepttel kezelt betegek 2,0%-ánál fordult elő. A kezelés megszakítását eredményező mellékhatások a luszpatercept kezelési karon a kimerültség és a fejfájás voltak. Transzfúzió-dependens ?-thalassaemia A Reblozylt kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek legalább 15%ánál) a fejfájás, a csontfájdalom és az ízületi fájdalom voltak. A leggyakrabban jelentett ? 3. fokozatú mellékhatás a hyperurikaemia volt. A jelentett legsúlyosabb mellékhatások a mélyvénás thrombosis, az ischemiás stroke, a portális véna thrombosisa és a tüdőembolia thromboemboliás események voltak (lásd 4.4 pont). A csontfájdalom, az asthenia, a kimerültség, a szédülés és a fejfájás gyakrabban fordult elő a kezelés első 3 hónapjában. A kezelés abbahagyása mellékhatás miatt a luszpatercepttel kezelt betegek 2,6%-ánál fordult elő. A kezelés megszakítását eredményező mellékhatások a luszpatercept kezelési karon az ízületi fájdalom, a hátfájás, a csontfájdalom és a fejfájás voltak. Nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemia A Reblozyl-t kapó betegeknél a leggyakrabban (a betegek legalább 15%-ánál) jelentett mellékhatások a csontfájdalom, fejfájás, ízületi fájdalom, hátfájás, prehypertonia és hypertonia voltak. A leggyakrabban jelentett ? 3. fokozatú és (a betegek legalább 2%-ánál) jelentett legsúlyosabb mellékhatás a traumás törés volt. EMH-terimék okozta gerincvelő-kompresszió a betegek 1%-ánál fordult elő. Csontfájdalom, hátfájás, felső légúti fertőzés, ízületi fájdalom, fejfájás és prehypertonia gyakrabban fordult elő a kezelés első 3 hónapjában. A gyógyszer-mellékhatások többsége nem volt súlyos, és nem volt szükség emiatt a kezelés megszakítására. Mellékhatás miatt a kezelést a luszpatercepttel kezelt betegek 3,1%-ánál kellett megszakítani. A kezelés megszakításához vezető mellékhatások a gerincvelő kompressziója, az extramedullaris haemopoesis és az ízületi fájdalom voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az egyes mellékhatások legnagyobb gyakorisága, amelyet megfigyeltek és jelentettek a betegeknél az MDS és a ?-thalassaemia pivotális vizsgálataiban és a hosszú távú utánkövetéses vizsgálatban az alábbi, 6. táblázatban láthatóak. A mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszeri osztályok és az előnyben részesített kifejezés szerint soroljuk fel. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - <1/10), nem gyakori (? 1/1000 - <1/100), ritka (? 1/10 000 - <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). 6. táblázat: A Reblozyl-kezelésben részesülő betegek nemkívánatos gyógyszerreakciói (adverse drug reactions, ADR) MDS és/vagy ?-thalassaemia esetén a három pivotális vizsgálatban Szervrendszer Előnyben részesített kifejezés Gyakoriság (minden fokozat) az MDS esetén Gyakoriság (minden fokozat) a ?thalassaemia esetén Fertőző betegségek és parazitafertőzések bronchitis Nagyon gyakori Gyakoria húgyúti fertőzés Nagyon gyakori Gyakoria felső légúti fertőzés Gyakori Nagyon gyakoria influenza Gyakori Nagyon gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek extramedullaris haematopoesisVI Nem ismert VII Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységI,VI Gyakori Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hyperurikaemia Gyakori Gyakori Pszichiátriai kórképek insomnia Gyakori Nagyon gyakorib szorongás Gyakori ingerlékenység Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés Nagyon gyakori Nagyon gyakori fejfájás Nagyon gyakori Nagyon gyakori migrén Gyakorib gerincvelőkompresszióVI Gyakori syncope/presyncope Gyakori Gyakoria A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo/pozícionális vertigo Gyakori Gyakoria Érbetegségek és tünetek prehypertonia Nagyon gyakorib hypertoniaII, VI Gyakori Nagyon gyakori thromboemboliás eseményekIV, VI Gyakori Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés Nagyon gyakori orrvérzés Gyakori Gyakorib dyspnoe Nagyon gyakori Gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom Gyakori Nagyon gyakorib hasmenés Nagyon gyakori Nagyon gyakoria Szervrendszer Előnyben részesített kifejezés Gyakoriság (minden fokozat) az MDS esetén Gyakoriság (minden fokozat) a ?thalassaemia esetén hányinger Nagyon gyakori Nagyon gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett glutamátpiruvát-transzamináz szint GyakoriV emelkedett glutamátoxálacetáttranszamináz szint Nagyon gyakoriV emelkedett szérum bilirubinszint Nagyon gyakoriV A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei hátfájás Nagyon gyakori Nagyon gyakori ízületi fájdalomVI Gyakori Nagyon gyakori csontfájdalomVI Gyakori Nagyon gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek proteinuria Gyakorib albuminuria Gyakorib Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók influenzaszerű megbetegedés Gyakori kimerültség Nagyon gyakori Nagyon gyakoria erőtlenség Nagyon gyakori Nagyon gyakori az injekció beadásának helyén fellépő reakciókIII, VI Gyakori Gyakori Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények traumás törésVI Gyakorib A három pivotális vizsgálat az ACE-536-MDS-001(MDS), az ACE-536-B-THAL-001 (transzfúzió-dependens ?-thalassaemia) és az ACE-536-B-THAL-002 (nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemia). IA túlérzékenység magában foglalja a szemhéjoedemát, a gyógyszer-túlérzékenységet, az arc duzzanatát, a periorbitalis oedemát, az arcoedemát, az angiooedemát, az ajakduzzanatot, a gyógyszer által okozott bőrkiütést. IIA hypertonia magában foglalja az esszenciális hypertoniát, a hypertoniát és a hypertoniás krízist. IIIAz injekció beadásának helyén fellépő reakciók közé tartozik az injekció helyén fellépő bőrpír, az injekció helyének viszketése, az injekció helyének duzzanata és az injekció helyén fellépő kiütés. IVA thromboemboliás események között szerepel a mélyvénás thrombosis, a portális vénás thrombosis, az ischemiás stroke és a tüdőembolia. V A gyakoriság bármely fokozatú laboratóriumi értékeken alapul. VI Lásd a 4.8 pont "Kiválasztott mellékhatások leírása" című részét. VII Csak forgalomba hozatalt követően jelentették. a A transzfúzió-dependens ß-thalassaemiás betegekkel végzett ACE-536-B-THAL-001 vizsgálatban megfigyelt gyógyszer-mellékhatások. b A nem transzfúzió-dependens ß-thalassaemiás betegekkel végzett ACE-536-B-THAL-002 vizsgálatban megfigyelt gyógyszer-mellékhatások. Kiválasztott mellékhatások leírása Csontfájdalom Csontfájdalomról a luszpatercepttel kezelt nem transzfúzió-dependens ß-thalassaemiás betegek 36,5%-ánál (placebo 6,1%), a luszpatercepttel kezelt transzfúzió-dependens ß-thalassaemiás betegek 19,7%-ánál (placebo 8,3%) és a luszpatercepttel kezelt MDS-betegek 2,6%-ánál (placebo 3,9 %) számoltak be. A luszpatercepttel kezelt, nem transzfúzió-dependens ß-thalassaemiás betegeknél a legtöbb esemény (32/35) 1-2-es fokozatú, 3 esemény pedig 3-as fokozatú volt. Csontfájdalom miatt egyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést. A luszpatercepttel kezelt transzfúzió-dependens ß-thalassaemiás betegeknél a csontfájdalom a leggyakoribb az első 3 hónapban volt (16,6%), a 4-6. hónaphoz képest (3,7%). A legtöbb esemény (41/44 esemény) 1-2-es fokozatú volt, míg 3 esemény volt 3-as fokozatú. A 44 esemény közül egy volt súlyos, és egy esemény a kezelés abbahagyását eredményezte. Ízületi fájdalom Ízületi fájdalomról a luszpatercepttel kezelt nem transzfúzió-dependens ß-thalassaemiás betegek 29,2%-ánál (placebo 14,3%), a luszpatercepttel kezelt transzfúzió-dependens ß-thalassaemiás betegek 19,3%-ánál (placebo 11,9%) és a luszpatercepttel kezelt MDS-betegek 5,2%-ánál (placebo 11,8%) számoltak be. A luszpatercepttel kezelt, nem transzfúzió-dependens ßthalassaemiás betegeknél a legtöbb esemény (26/28) 1-2-es fokozatú, 2 esemény pedig 3as fokozatú volt. A luszpatercepttel kezelt transzfúzió-dependens és nem transzfúzió-dependens ß-thalassaemiás betegeknél az ízületi fájdalom 2 betegnél (0,9%), illetve 1 betegnél (1,0%) a kezelés abbahagyását eredményezte. Hypertonia A luszpatercepttel kezelt betegeknél a szisztolés és a diasztolés vérnyomás átlagos emelkedése 5 Hgmm volt a kiindulási értékhez képest, amit a placebót kapó betegek esetében nem figyeltek meg. Hypertoniáról a luszpatercepttel kezelt MDS-betegek 8,5%-ánál (placebo 9,2%), a luszpatercepttel kezelt nem transzfúzió-dependens ß-thalassaemiás betegek 19,8%-ánál (placebo 2,0%) és a luszpatercepttel kezelt transzfúzió-dependens ß-thalassaemiás betegek 8,1%-ánál (placebo 2,8%) számoltak be. Lásd 4.4 pont. A luszpatercepttel kezelt, nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemiában szenvedő betegeknél a hypertonia incidenciájának növekedését figyelték meg az első 8-12 hónap során. Lásd 4.4 pont. MDS-ben szenvedő betegek esetében 3-as fokozatú hypertoniát jelentettek 5, luszpatercepttel kezelt betegnél (3,3%) és 3, placebót kapó betegnél (3,9%). A luszpatercepttel kezelt nem transzfúzió-dependens ß-thalassaemiás betegeknél a legtöbb esemény (16/19) 1-2-es fokozatú, 3 esemény pedig 3-as fokozatú (3,1%) volt (placebo: 0,0%). Transzfúzió-dependens ß-thalassaemiában szenvedő betegek esetében 3-as fokozatú eseményeket jelentettek 4, luszpatercepttel (1,8%) kezelt betegnél (placebo 0,0%). Lásd 4.4 pont. Túlérzékenység Túlérzékenység-típusú reakciókat (beleértve a szemhéjödémát, a gyógyszer-túlérzékenységet, az arcduzzadást, a periorbitalis oedemát, az arcoedemát, az angiooedemát, az ajakduzzanatot, a gyógyszer által okozott bőrkiütést) a luszpatercepttel kezelt MDS-betegek 4,6%-ánál (placebo 2,6%) és a transzfúziódependens ß-thalassaemiás betegek 4,5%-nál (placebo 1,8%) számoltak be. A klinikai vizsgálatokban az összes esemény 1-2. fokozatú volt. A luszpatercepttel kezelt transzfúziódependens ß-thalassaemiás betegeknél a túlérzékenység 1 betegnél (0,4%) a kezelés abbahagyását eredményezte. Arcödéma a nem transzfúziódependens ß-thalassaemiás betegek 3,1 %-ánál (placebo 0,0 %) fordult elő. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén fellépő reakciókról (beleértve az injekció beadási helyén fellépő bőrpírt, viszketést, duzzanatot és bőrkiütést) a nem transzfúziódependens ß-thalassaemiás betegek 5,2%-ánál (placebo 0,0 %), az MDS-betegek 3,9%-ánál (placebo 0,0%) és a transzfúziódependens ß-thalassaemiás betegek 2,2%-ánál (placebo 1,8%) számoltak be. A klinikai vizsgálatokban az összes esemény 1. fokozatú volt, és egyik sem vezetett a kezelés abbahagyásához. Thromboemboliás események Thromboemboliás események (beleértve a mélyvénás thrombosist, a portális vénás thrombosist, az ischemiás stroke-ot és a tüdőemboliát) a luszpatercept-kezelésben részesülő transzfúziódependens ß-thalassaemiás betegek 3,6%-ánál fordultak elő (placebo 0,9%). A pivotális vizsgálat nyílt fázisában nem transzfúzió-dependens ß-thalassaemiában thromboemboliás esemény (superficialis thrombophlebitis) a betegek 0,7%-ánál fordult elő. Minden eseményt olyan betegeknél jelentettek, akik lépeltávolításon estek át, és akiknél legalább egy másik kockázati tényező is fennállt. Az MDS-ben szenvedő betegeknél nem figyeltek meg különbséget a TEE-k tekintetében a luszpatercept- és a placebo-karok között. Lásd 4.4 pont. Extramedullaris haemopoiesis terimék EMH-terime a 315 luszpatercepttel kezelt, transzfúzió-dependens ß-thalassaemiás beteg közül 10 esetben (3,2%) fordult elő (placebo 0,0%). Az EMH-terimék öt esetben 1-2., 4 esetben 3. és 1 esetben 4. fokozatúak voltak. EMH-terime miatt három beteg hagyta abba a kezelést. Lásd 4.4 pont. EMH-terime a 96 luszpatercepttel kezelt, nem transzfúzió-dependens ß-thalassaemiás beteg közül 6 esetben (6,3%) fordult elő (placebo 2%). Az EMH-terimék a legtöbb esetben (5/6) 2. fokozatúak, 1 betegnél 1. fokozatúak voltak. EMH-terime miatt egy beteg hagyta abba a kezelést. A vizsgálat nyílt szakasza alatt 2 további betegnél figyeltek meg EMH-terimét, azaz összesen 8/134 betegnél (6,0%). Az EMH-terimék a legtöbb esetben (7/8) 1-2. fokozatúak és standard klinikai ellátás segítségével kezelhetőek voltak. A 8 beteg közül 6 esetében folytatták a luszpatercept-kezelést az esemény bekövetkezése után. Lásd 4.4 pont. EMH-terimék hosszabb időtartamú (azaz legalább 96 hetes) luszpatercept-kezelés után is előfordulhatnak. Gerincvelő-kompresszió EMH-terime miatti gerincvelő-kompresszió vagy tünet a 315 luszpatercepttel kezelt, transzfúziódependens ?-thalassaemiás beteg közül 6 esetben (1,9%) fordult elő (placebo 0,0%). A kezelést négy beteg hagyta abba 3. vagy magasabb fokozatú gerincvelő-kompresszió tünet miatt. EMH-terime miatti gerincvelő-kompresszió a 96 luszpatercepttel kezelt, nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemiás, korábban EMH-terimével diagnosztizált beteg közül 1 esetben (1,0 %) fordult elő (placebo 0,0 %). Ez a beteg 4. fokozatú gerincvelő-kompresszió miatt abbahagyta a kezelést. Lásd 4.4. pont. Traumás törés Traumás törés 8 luszpaterceptet kapó (8,3%) nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemiás betegnél (placebo 2,0%), és 1 (0,4%) transzfúzió-dependens, luszpaterceptet kapó ?-thalassaemiás betegnél (placebo 0,0%) fordult elő. A nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemiás betegek közül 4 (4,2%) luszpatercepttel kezelt betegnél és 1 (2,0%) placebót kapó betegnél jelentettek ? 3. fokozatú eseményeket. Immunogenitás MDS-ben végzett klinikai vizsgálatok során 260 olyan luszpatercepttel kezelt MDS-betegnél, luszpatercepttel akik luszpatercept elleni antitestek jelenlétére értékelhetőek voltak, azt tapasztalták, hogy 23 (8,8%) MDS-beteg pozitívnak bizonyult a kezelés során előforduló luszpatercept elleni antitestekre, ideértve 9 (3,5%) olyan MDS-beteget is, akiknek neutralizáló antitestjeik voltak luszpatercept ellen. A transzfúzió dependens és nem transzfúzió dependens ß-thalassaemiában végzett klinikai vizsgálatok során 380 luszpatercepttel kezelt ß-thalassaemiás betegnél értékelték a luszpatercept elleni antitestek jelenlétét és azt tapasztalták, hogy 7 (1,84%) ß-thalassaemiás beteg pozitívnak bizonyult a kezelés során előforduló luszpatercept elleni antitestekre, ideértve 5 (1,3%) ßthalassaemiás beteget, akiknek neutralizáló antitestjeik voltak a luszpatercept ellen. A luszpatercept szérumkoncentrációja hajlamos volt csökkenni a neutralizáló antitestek jelenlétében. Nem jelentettek súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciókat a luszpatercept elleni antitestekkel rendelkező betegek esetében. Nem volt összefüggés a túlérzékenység-típusú reakciók vagy az injekció beadási helyén fellépő reakciók és a luszpatercept elleni antitestek jelenléte között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vérszegénység elleni szerek, egyéb vérszegénység elleni készítmények, ATC-kód: B03XA06 Hatásmechanizmus A luszpatercept, egy eritroidérlelő szer, egy rekombináns fúziós fehérje, amely megköti a kiválasztott transzformáló növekedési faktor-ß (transforming growth factor-ß, TGF-ß) szupercsalád ligandumokat. A specifikus endogén ligandumokhoz (például GDF-11, aktivin B) kötődve a luszpatercept gátolja az Smad2/3 jelátvitelt, és az eritroid éréséhez vezet a késői stádiumú eritroid prekurzorok (normoblasztok) differenciálásával a csontvelőben. Az Smad2/3 jelátvitel rendkívül magas azokban a betegségmodellekben, amelyeket hatástalan eritropoezis jellemez, azaz az MDS és a ß-thalassaemia esetén, valamint az MDS-betegek csontvelőjében. Klinikai hatásosság és biztonságosság Myelodysplasiás szindrómák A luszpatercept hatásosságát és biztonságosságát egy 3. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (MEDALIST) (ACE-536-MDS-001) értékelték olyan anaemiás felnőtt betegeknél, akiknél VVT-transzfúzióra volt szükség (? 2 egység/8 hét) a felülvizsgált Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer (International Prognostic Scoring System-Revised, IPSS-R) szerint nagyon alacsony, alacsony vagy közepes kockázatú MDS miatt, akik gyűrűs sideroblastokkal rendelkeznek (? 15%). A beválasztott betegek vagy nem reagáltak kielégítően egy előzetesen kapott erythropoesis-stimuláló szerre (ESA), azaz nem voltak alkalmasak ESA-kezelésre (megállapítva, hogy 200 E/l feletti erythropoietin [EPO] szint mellett nem valószínű, hogy reagálnak az ESA-kezelésre), vagy nem tolerálták az ESA-kezelést. Azokat a betegeket, akiknek 5q deléciós (del5q) MDS betegségük volt, kizárták a vizsgálatból. Mindkét kar betegeit 24 hétig kezelték, majd folytatták a kezelést, ha klinikai előnyt mutattak és a betegségük nem progrediált. Amikor az összes beteg legalább 48 hetes kezelést kapott vagy abbahagyta a kezelést, a vizsgálat maszkolását feloldották az elemzés érdekében. Összesen 229 beteget randomizáltak oly módon, hogy háromhetente 1,0 mg/ttkg luszpaterceptet (n = 153) vagy placebót (n = 76) kapjanak subcutan. A luszpatercepttel, illetve placebóval kezelt betegek közül összesen 128 (83,7%), illetve 68 (89,5%) fejezte be a 24 hetes kezelést. A luszpatercepttel, illetve placebóval kezelt betegek közül összesen 78 (51%), illetve 12 (15,8%) fejezte be a 48 hetes kezelést. A dózis titrálása 1,75 mg/ttkg-ig volt megengedett. Az adagolás késleltethető vagy csökkenthető volt a Hb-szinttől függően. Valamennyi beteg alkalmas volt a legjobb támogató kezelésre (best supportive care, BSC), amely magában foglalta szükség szerint a VVT-transzfúziókat, a vas kelátképző szereit, az antibiotikumok vírusellenes és gombaellenes szerek alkalmazását, valamint a nutricionális támogatást. Az ACE-536-MDS-001 klinikai vizsgálatban az MDS-ben szenvedő betegek fontosabb kiindulási betegségjellemzőit a 7. táblázat mutatja be. 7. táblázat: Kiindulási jellemzők az MDS-ben szenvedő betegeknél, akiknél az ACE-536- MDS-001 vizsgálatban a myeloblast <5% volt Luszpatercept (n = 153) Placebo (n = 76) Demográfiai adatok Kora (évek) Medián (min, max) 71 (40, 95) 72 (26,91) Korosztályok, n (%) <64 év 65-74 év ?75 29 (19,0) 72 (47,1) 52 (34,0) 16 (21,1) 29 (38,2) 31 (40,8) Nem, n (%) Férfi Női 94 (61,4) 59 (38,6) 50 (65,8) 26 (34,2) Rassz, n (%) Fekete Fehér Nem gyűjtötték vagy jelentették Egyéb 1 (0,7) 107 (69,9) 44 (28,8) 1 (0,7) 0 (0,0) 51 (67,1) 24 (31,6) 1 (1,3) A betegség jellemzői Szérum EPO (E/l) kategóriák b, n (%) <200 200-500 >500 Hiányzik 88 (57,5) 43 (28,1) 21 (13,7) 1 (0,7) 50 (65,8) 15 (19,7) 11 (14,5) 0 Szérum ferritin (mikrogramm/l) Medián (min, max) 1089,2 (64, 5968) 1122,1 (165, 5849) IPSS-R besorolás kockázati kategória, n (%) Nagyon alacsony Alacsony Közepes Egyéb 18 (11,8) 109 (71,2) 25 (16,3) 1 (0,7) 6 (7,9) 57 (75,0) 13 (17,1) 0 Kiindulási VVT-transzfúziós terhelés/8 hétc, n (%) ?6 egység ? 6 és < 8 egység ? 8 és < 12 egység ? 12 egység <6 egység ?4 és <6 egység <4 egység 66 (43,1) 35 (22,9) 24 (15,7) 7 (4,6) 87 (56,9) 41 (26,8) 46 (30,1) 33 (43,4) 15 (20,2) 17 (22,4) 1 (1,3) 43 (56,6) 23 (30,3) 20 (26,3) Hbd (g/dl) Medián (min, max) 76 (60, 100) 76 (50, 90) SF3B1, n (%) Mutált Nem mutált Hiányzik 149 (92,2) 12 (7,8) 0 65 (85,5) 10 (13,2) 1 (1,3) EPO = eryhtropoetin; Hb = hemoglobin; IPSS-R = átdolgozott Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer a Az életkort a tájékoztatás utáni beleegyezés aláírásának dátuma alapján számították ki. b A kiindulási EPO-t a legmagasabb EPO-értékként határozták meg a vizsgálati készítmény első adagjától számított 35 napon belül. c Randomizálás előtti 16 hét során gyűjtve. d A kiindulási Hb-t a vizsgálati készítmény (VK) első adagjának időpontjában vagy azelőtt mért legutolsó értékként definiáltuk. A 14/3 napos szabály alkalmazását követően a kiindulási Hb-t a VK első adagjának beadásakor vagy az azelőtti 35 napon belül mért legalacsonyabb Hb-szintként definiáltuk. A hatásossági eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze. 8. táblázat: Hatásossági eredmények az MDS-ben szenvedő betegek esetében az ACE-536MDS-001 vizsgálatban Végpont Luszpatercept (n = 153) Placebo (n = 76) Elsődleges végpont • RBC-TI ?8 hét (1-24. hét) A válaszadók száma (válaszadási arány %) 58 (37,9) 10 (13,2) • Gyakori kockázati különbség a válaszaránynál (95%-os CI) 24,56 (14,48, 34,64) Esélyhányados (95%-os CI)a 5,065 (2,278, 11,259) p-értéka <0,0001 Másodlagos végpontok • RBC-TI ?12 hét (1-24. hét) A válaszadók száma (válaszadási arány %) 43 (28,1) 6 (7,9) • Gyakori kockázati különbség a válaszaránynál (95%-os CI) 20,00 (10,92, 29,08) Esélyhányados (95%-os CI)a 5,071 (2,002, 12,844) p-értéka 0,0002 • RBC-TI ?12 hét (1-48. hét) A válaszadók száma (válaszadási arány %)b 51 (33,3) 9 (11,8) • Gyakori kockázati különbség a válaszaránynál (95%-os CI) 21,37 (11,23, 31,51) Esélyhányados (95%-os CI)a 4,045 (1,827, 8,956) p-értéka 0,0003 Transzfúziós esemény gyakoriságac • 1.-24. hét Köztes transzfúziós gyakoriság (95%-os CI) 6,26 (5,56, 7,05) 9,20 (7,98, 10,60) Relatív kockázat a placebóhoz képest 0,68 (0,58, 0,80) • 25.-48. hét Köztes transzfúziós gyakoriság (95%-os CI) 6,27 (5,47, 7,19) 8,72 (7,40, 10,28) Relatív kockázat a placebóhoz képest 0,72 (0,60, 0,86) • RBC transzfúziós egységekc • 1.-24. hét Kiindulási transzfúziós terhelés <6 egység/8 hét LN átlag (SE) LN átlag 95%-os CI értéke 7,2 (0,58) 6,0, 8,3 12,8 (0,82) 11,1, 14,4 LN átlag különbség (SE) (luszpatercept vs placebo) LN átlag különbség 95%-os CI értéke -5,6 (1.01) -7,6, -3,6 Kiindulási transzfúziós terhelés ?6 egység/8 hét LN átlag (SE) LN átlag 95%-os CI értéke 18,9 (0,93) 17,1, 20,8 23,7 (1,32) 21,1, 26,4 LN átlag különbség (SE) (luszpatercept vs placebo) LN átlag 95%-os CI értéke -4,8 (1,62) -8,0, -1,6 • 25.-48. hét Kiindulási transzfúziós terhelés <6 egység/8 hét LN átlag (SE) LN átlag 95%-os CI értéke 7,5 (0,57) 11,8 (0,82) 6.3, 8,6 10,1, 13,4 -6,3, -2,3 LN átlag különbség (SE) (luszpatercept vs placebo) LN átlag különbség 95%-os CI értéke Kiindulási transzfúziós terhelés ?6 egység/8 hét LN átlag (SE) LN átlag 95%-os CI értéke 19,.6 (1,13) 17,4, 21,9 22,9 (1,60) 19,7, 26,0 Végpont Luszpatercept (n = 153) Placebo (n = 76) LN átlag különbség (SE) (luszpatercept vs placebo) LN átlag különbség 95%-os CI értéke -3,3 (1,96) -7,1, 0,6 RBC-TI: VVT-transzfúziótól független (RBC Transfusion Independent); CI: konfidencia-intervallum (confidence interval); CMH = Cochran Mantel-Haenszel a A CMH-teszt rétegezve az átlagos kiindulási transzfúziós terhelés szerint (? 6 egység vs < 6 egység/8 hét) és a kiindulási IPSS-R pontszám (nagyon alacsony vs közepes) szerint. b A 25. heti betegségértékelő vizit után azok a betegek, akiknek már nem származott előnyük, abbahagyták a terápiát; a későbbi időpontban a placebót kapó betegek közül kevés szolgáltatott adatot az értékeléshez a luszpatercepttel összehasonlítva (n=12 vs. n=78). c Post-hoc elemzés a kiindulási számítás szerint. A legtöbb vizsgált alcsoportban megfigyelték a luszpatercept kedvezőbb kezelési hatását a placebóval szemben ?12 hét transzfúziós függetlenség alkalmazása esetén (1. és 24. hét között), beleértve a magas kiindulási endogén EPO szinttel (200-500 E/l) rendelkező betegeket is (23,3% vs 0%, feltáró elemzés). A >8 egység/8 hét transzfúziós terhelésű csoport esetében csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. A >12 egység/8 hét transzfúziós terhelésű betegek esetében biztonságosságot és hatásosságot nem állapítottak meg. Feltáró eredmények 9. táblázat: Feltáró hatásossági eredmények az MDS-ben szenvedő betegek esetében az ACE-536-MDS-001 vizsgálatban Végpont Luszpatercept (n = 153) Placebo (n = 76) mHI-Ea • 1-24. hét A válaszadók száma (válaszadási arány %) 81 (52,9) 9 (11,8) (95%-os CI) (44,72, 61,05) (5,56, 21,29) A VVT-transzfúzió csökkenése 4 egység/8 hét értékkel, n (%) 52/107 (48,6) 8/56 (14,3) Átlagos Hb-szintemelkedés ?15 g/l 8 héten keresztül, n (%) 29/46 (63,0) 1/20 (5,0) • 1-48. hét A válaszadók száma (válaszadási arány %) 90 (58,8) 13 (17,1) (95%-os CI) (50,59, 66,71) (9,43, 27,47) A VVT-transzfúzió csökkenése 4 egység/8 hét értékkel, n (%) 58/107 (54,2) 12/56 (21,4) Átlagos Hb-szintemelkedés ?15 g/l 8 héten keresztül, n (%) 32/46 (69,6) 1/20 (5,0) A szérum ferritin átlagának átlagos változása a kiinduláshoz képest a kiindulástól számítva (ITT-populáció) A 9. és 24. hét közötti átlagos szérum ferritin átlagos változása a kiindulástól számítva (mikrogramm/l)b LN átlag (SE) 9,9 (47,09) 190,0 (60,30) LN átlag 95%-os CI értéke -82,9, 102,7 71,2, 308,8 Kezelés összehasonlítása (luszpatercept vs placebo)c LN átlag különbség (SE) -180,1 (65,81) LN átlag különbség 95%-os CI értéke -309,8, -50,4 Hb = hemoglobin a mHI-E = módosított hematológiai javulás - eritroid (modified haematological improvement - erythroid). A 2006. évi Nemzetközi Munkacsoport (International Working Group, IWG) által felállított kritériumok szerint a HI-E kritériumoknak megfelelő betegek aránya fennmaradt egy egymást követő 56 napos időszak alatt a megadott kezelési időszakban. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási VVT-transzfúziós terhelés ?4 egység/8 hét volt, az mHI-E-t úgy definiálták, mint a VVT-transzfúzió legalább 4 egység/8 hét csökkenését. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási VVT-transzfúziós terhelés <4 egység/8 hét volt, az mHI-E-t úgy definiálták, mint a ?15 g/l-es átlagos Hb-növekedést 8 hétig, VVT-transzfúzió nélkül. b Ha egy beteg nem rendelkezett a megfelelő kiindulás utáni szérumferritin-értékkel, akkor a szérumferritint a kiindulási értékből számítják. c Kovariancia analízist használtak a különböző csoportok kezelési különbségének összehasonlítására (a névleges pértéket is beleértve) a szérum ferritin változását függő változóként használva, a kezelési csoportot (2 szint) faktorként, és a kiindulási szérum ferritin érték kovariánsként, átlagos kiindulási VVT transzfúziós igénnyel rétegezve (? 6 egység versus < 6 egység VVT/8 hét), és kiindulási IPSS-R pontszám (nagyon alacsony vagy alacsony vs közepes). A leghosszabb RBC-TI időszak medián időtartama a luszpatercept kezelési kar válaszadói között 30,6 hét volt. A luszpaterceptre reagálók összesen 62,1%-ának (36/58), akik elérték az RBC-TI ?8 hét értéket az 1.-24. héttől, legalább 2 RBC-TI epizódjuk volt az elemzés idején. Transzfúzió-dependens ?-thalassaemia A luszpatercept hatásosságát és biztonságosságát egy 3. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (BELIEVE) (ACE-536-B-THAL-001) transzfúzió-dependens ?-thalassaemiával társult anaemiában szenvedő felnőtt betegeknél, akiknek VVT-transzfúzióra volt szükségük (6-20 VVT egység/24 hét) anélkül, hogy >35 napig transzfúzió-mentes időszak lett volna ebben az időszakban. A luszpatercept és a placebo karon lévő betegeket egyaránt legalább 48 és legfeljebb 96 hétig kezelték. A kódfeltörés után a placebót kapó betegek áttérhettek a luszpatercept karra. Összesen 336 felnőtt beteget randomizáltak, hogy háromhetente 1,0 mg/kg subcutan luszpaterceptet (n = 224) vagy placebót (n = 112) kapjanak. A dózis titrálása 1,25 mg/ttkg-ig volt megengedett. Az adag késleltethető vagy csökkenthető volt a Hb-szinttől függően. Valamennyi beteg alkalmas volt a BSC-re, amely magában foglalta szükség szerint a VVT-transzfúziókat, a vas kelátképző szereit, az antibiotikumok, a vírusellenes és gombaellenes szerek alkalmazását, valamint a nutricionális támogatást. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik Hb S/ßthalassaemiában vagy alfa (?)-thalassaemiában szenvedtek, vagy akiknek súlyos szervkárosodásuk volt (májbetegség, szívbetegség, tüdőbetegség, veseelégtelenség). Szintén kizárták azokat a betegeket, akiknek a közelmúltban MVT-je vagy stroke-ja volt, vagy akik nemrégiben használtak ESA-t, immunszuppresszánst vagy hidroxi-karbamid-kezelést. Az ACE- 536-B-THAL-001 vizsgálatban a ?-thalassaemiában szenvedő betegek fontosabb kiindulási betegségjellemzőit a 10. táblázat mutatja be. 10. táblázat: Az ACE-536-B-THAL-001 vizsgálatban a transzfúzió-dependens ?-thalassaemiában szenvedő betegek kiindulási betegségjellemzői Luszpatercept (n = 224) Placebo (n = 112) Demográfiai adatok Kor (év) Medián (min, max) 30,0 (18, 66) 30,0 (18, 59) Korosztályok, n (%) ? 32 > 32 - ? 50 > 50 129 (57,6) 78 (34,8) 17 (7,6) 63 (56,3) 44 (39,3) 5 (4,5) Nem, n (%) Férfi Női 92 (41,1) 132 (58,9) 49 (43,8) 63 (56,3) Rassz, n (%) Ázsiai Fekete Fehér Nem gyűjtötték vagy jelentették Egyéb 81 (36,2) 1 (0,4) 122 (54,5) 5 (2,2) 15 (6,7) 36 (32,1) 0 60 (53,6) 5 (4,5) 11 (9,8) Luszpatercept (n = 224) Placebo (n = 112) A betegség jellemzői Transzfúzió előtti Hb küszöbértéka, 12 hetes bevezetés (g/l) Medián (min, max) 9,30 (4,6; 11,4) 9,14 (6,2; 11,5) Kiindulási transzfúziós terhelés 12 hét Medián (min, max) (egység/12 hét) (-12. hét - 1. nap) 6,12 (3,0, 14,0) 6,27 (3,0, 12,0) ß-thalassaemia génmutációs csoportosítás, n (%) ß0/ß0 Nem-ß0/ß0 Hiányzikb 68 (30,4) 155 (69,2) 1 (0,4) 35 (31,3) 77 (68,8) 0 aA 12 hetes transzfúzió előtti küszöbértéket egy adott beteg esetén az összes, az 1. ciklus 1. napját megelőző 12 hétben dokumentált, transzfúzió előtti Hb-érték mediánjaként definiáltuk. b A "hiányzó" kategóriába azok a betegek tartoznak, akiknél nem állt rendelkezésre eredmény a felsorolt paraméterre vonatkozóan. A vizsgálat az elemzés céljából kódolt volt, amikor az összes beteg legalább 48 hetes kezelést kapott vagy abbahagyta a kezelést. A hatásossági eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze. 11. táblázat: Hatásossági eredmények a transzfúzió-dependens ?-thalassaemiás betegeknél az ACE-536-B-THAL-001 vizsgálatban Végpont Luszpatercept (n = 224) Placebo (n = 112) Elsődleges végpont ?33%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a VVT-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyi csökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal 13-24. hét 47 (21,0) 5 (4,5) Az arányok különbsége (95%-os CI)a 16,5 (10,0; 23,1) p-értékb <0,0001 Másodlagos végpontok 37-48. hét 44 (19,6) 4 (3,6) Az arányok különbsége (95%-os CI)a 16,1 (9,8; 22,3) p-értékb <0,0001 ?50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a VVT-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyi csökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal 13-24. hét 16 (7,1) 2 (1,8) Az arányok különbsége (95%-os CI)a 5,4 (1,2; 9,5) p-értékb 0,0402 37-48. hét 23 (10,3) 1 (0,9) Az arányok különbsége (95%-os CI)a 9,4 (5,0; 13,7) p-értékb 0,0017 CI: konfidencia-intervallum (confidence interval). a Az arányok közötti különbség (luszpatercept + BSC - placebo + BSC) és a 95%-os CI-k becsült értéke a feltétel nélküli pontos teszt alapján. b A Cochran Mantel-Haenszel-teszt p-értéke a földrajzi régió szerint rétegezve. Feltáró eredmények 12. táblázat: Feltáró hatékonysági eredmények a transzfúzió-dependens ?--thalassaemiás betegeknél az ACE-536-B-THAL-001 vizsgálatban Végpont Luszpatercept (n = 224) Placebo (n = 112) ?33%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a VVT-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyi csökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal Bármely egymást követő 12 hét* 173 (77,2) 39 (34,8) Az arányok különbsége (95%-os CI) 42,4 (31,5; 52,5) Bármely egymást követő 24 hét* 116 (51,8) 3 (2,7) Az arányok különbsége (95%-os CI)a 49,1 (41,3; 56,2) ?50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a VVT-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyi csökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal Bármely egymást követő 12 hét* 112 (50,0) 9 (8,0) Az arányok különbsége (95%-os CI)a 42,0 (32,7; 49,9) Bármely egymást követő 24 hét* 53 (23,7) 1 (0,9) Az arányok különbsége (95%-os CI)a 22,8 (16,5; 29,1) Legkisebb négyzet (LN) átlag változás a kiindulásihoz képest a transzfúziós terhelésben (VVT egység/48 hét) 1-48. hét LN átlag -4,69 +1,17 A különbség (luszpatercept-placebo) LN átlaga (95%-os CI)b -5,86 (-7,04; -4,68) 48-96. hét LN átlag -5,43 +1,80 A különbség (luszpatercept-placebo) LN átlaga (95%-os CI)b -7,23 (-13,84; -0,62) ANCOVA = analysis of covariance (kovarianciaanalízis); CI: konfidencia-intervallum (confidence interval). a Az arányok közötti különbség (luszpatercept + BSC - placebo + BSC) és a 95%-os CI-k becsült értéke a feltétel nélküli pontos teszt alapján. b A becslések az ANCOVA-modellen alapulnak, földrajzi régiókkal és kiindulási transzfúziós terheléssel, mint kovariánsokkal. * A placebót kapó betegeket a luszpaterceptre való átállás előtt értékelték. Az egymást követő 12/24 héten végzett gördülő elemzések esetében a luszpatercept kezelési kar nem tartalmazza azokat a betegeket, akiket placebóról luszpaterceptre állítottak át. A luszpatercept karon az átlagos szérum ferritinszintek csökkenését figyelték meg a kiindulási értékhez képest, összehasonlítva a placebo növekedésével a 48. héten (-235,56 µg/l vs +107,03 µg/l), aminek eredményeként a kezelési különbség legkisebb négyzetátlaga -342,59 µg/l volt (95%-os CI: -498,30, -186,87). A luszpaterceptre reagálók összesen 85%-a (147/173), akiknél bármelyik egymást követő 12 hetes intervallumban legalább 33%-os csökkenést értek el a transzfúziós terhelésben, legalább 2 válaszeseményt értek el az elemzés idején. Nem transzfúziódependens ?-thalassaemia A luszpatercept hatásosságát és biztonságosságát a BEYOND (ACE-536-B-THAL-002) elnevezésű, II. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemiához társuló anaemiában szenvedő felnőtt betegeknél (Hb koncentráció ? 10 g/dl). A vizsgálatban összesen 145, VVT-transzfúzióban (0-5 VVT-egység a randomizálást megelőző 24 hétben) részesülő felnőtt beteget randomizáltak 3 hetente szubkután alkalmazott luszpaterceptet (n = 96) vagy placebót (n = 49) kapó csoportokba, akiknek a kiindulási Hb-szintje ? 10,0 g/dl volt (definíció szerint 4 héten belül legalább 1 hét különbséggel végzett legalább 2 Hb-meghatározás átlaga a randomizáció előtt). A betegeket a randomizáláskor a kiindulási Hbszintjük és a nem transzfúziódependens ß-thalassaemia (NTDT) beteg által jelentett kimenetelének (PRO; NTDT-PRO) fáradtság/gyengeség (T/W) domén heti pontszáma alapján rétegezték. A dózis titrálását 1,25 mg/ttkg-ig engedték. A Hb-szinttől függően a dózis késleltethető vagy csökkenthető volt. Összességében a luszpaterceptet kapó betegek 53%-ánál (n=51) és a placebót kapó betegek 92%-ánál (n=45) emelték a dózist 1,25 mg/ttkg-ra a 48 hetes kezelési időszak során. A luszpaterceptet kapó betegek 96%-a 6 hónapig vagy tovább, 86 %-uk pedig 12 hónapig vagy tovább részesült a kezelésben. Összesen 89 (92,7%) luszpaterceptet és 35 (71,4%) placebót kapó beteg fejezte be a 48 hetes kezelést. Minden beteg alkalmas volt BSC-re, amely magában foglalta szükség szerint a VVTtranszfúziókat, a vas kelátképző szereit, az antibiotikumok, a vírusellenes és gombaellenes szerek alkalmazását, valamint a táplálkozási támogatást. A vizsgálat alatt az anaemia transzfúzióval történő kezelése megengedett volt az orvos belátása szerint, alacsony hemoglobinszint, anaemiához társuló tünetek (pl. kezelést igénylő hemodinamikai zavar vagy tüdőérintettség) vagy társbetegségek esetén. A vizsgálatból kizárták a Hb S/ß-thalassaemiás vagy alfa (?)-thalassaemiás betegeket, illetve azokat, akiknek súlyos szervi károsodása (májbetegség, szívbetegség, tüdőbetegség, veseelégtelenség), aktív hepatitis C vagy B vagy HIV fertőzése volt. Kizárták továbbá azokat a betegeket, akiknek nemrégiben volt mélyvénás trombózisa vagy stroke-ja, vagy akik nemrégiben ESA- (erythropoesist stimuláló szer), immunszuppresszáns- vagy hidroxikarbamid-terápiában részesültek, vagy tartósan véralvadásgátlót szedtek vagy nem kontrollált hypertoniában szenvedtek. A vizsgálatba csak korlátozott számban vontak be olyan betegeket, akik az anaemiával mint alapbetegséggel összefüggő társbetegségekben, például pulmonális hypertoniában, máj- vagy vesebetegségben, illetve diabéteszben szenvedtek. Az ACE536BTHAL002 vizsgálatban részt vevő és nem transzfúziódependens ?-thalassaemiában szenvedő, kezelésbe bevont (ITT) populáció legfontosabb kiindulási betegségjellemzőit a 13. táblázat tartalmazza. 13. táblázat: Az ACE-536-B-THAL-002 vizsgálatban részt vevő, nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemiás betegek kiindulási jellemzői ITT populáció Luszpatercept Placebo (n = 96) (n = 49) Demográfiai jellemzők Életkor (év) Medián (min, max) 39,5 (18, 71) 41 (19, 66) Nem, n (%) Férfi Nő 40 (41,7) 56 (58,3) 23 (46,9) 26 (53,1) Rassz, n (%) Ázsiai Fehér Egyéb 31 (32,3) 59 (61,5) 6 (6,3) 13 (26,5) 28 (57,1) 8 (16,3) Betegségjellemzők ß-thalassaemia diagnózisa, n (%) ß-thalassaemia HbE/ß-thalassaemia ?-thalassaemiával kombinált ßthalassaemia 63 (65,6) 28 (29,2) 5 (5,2) 34 (69,4) 11 (22,4) 4 (8,2) Kiindulási Hb-szinta (g/dl) Medián (min, max) 8,2 (5,3, 10,1) 8,1 (5,7, 10,1) ITT populáció Luszpatercept (n = 96) Placebo (n = 49) < 8,5 átlagos kiindulási Hb-szinttel rendelkező betegeka kategóriája (g/dl), n (%) 55 (57,3) 29 (59,2) Kiindulási NTDT-PRO T/W doménpontszámb, n (%) Medián (min, max) 4,3 (0, 9,5) 4,1 (0,4, 9,5) Kiindulási NTDT-PRO T/W doménpontszámb Kategória, n (%) ? 3 66 (68,8) 35 (71,4) Kiindulási transzfúziós terhelés (egység/24 hét) Medián (min, max) 0 (0, 4) 0 (0, 4) Splenectomia, n (%) Igen 34 (35,4) 26 (53,1) MRI LIC (mg/g dw)c, n Medián (min, max) 95 3,9 (0,8, 39,9) 47 4,1 (0,7, 28,7) MRI-vel mért léptérfogat (cm3), n Medián (min, max) 60 879,9 (276,1, 2419,0) 22 1077,0 (276,5, 2243,0) ICT alkalmazása kiinduláskor, n (%) 28 (29,2) 16 (32,7) Kiindulási szérumferritin-szint (µg/l)d Medián (min, max) 456,5 (30,0, 3528,0) 360,0 (40,0, 2265,0) Hb = hemoglobin; HbE = hemoglobin E; ICT = iron chelation therapy (vas-kelát terápia); LIC = liver iron concentration (vaskoncentráció a májban); max = maximum; min = minimum; MRI = mágneses rezonanciás képalkotás; NTDT-PRO T/W = nem transzfúziódependens ß-thalassaemia beteg által jelentett kimenetelének fáradtság és gyengeség doménpontszáma; a A 28 napos szűrési időszak alatt a központi laboratóriumban meghatározott legalább 2 Hb-érték átlaga. b Kiindulási érték, amely meghatározás szerint a nem hiányzó NTDT-PRO T/W doménpontszámok átlaga az 1. napi 1. adagot megelőző 7 napon. c A LIC értéke az elektronikus egyéni adatlapból (eCRF) gyűjtött érték, vagy a T2*, R2* vagy R2 paraméterből származtatott érték volt attól függően, hogy milyen technikákat és szoftvereket használtak az MRI LIC adatgyűjtéshez. d A kiindulási átlagos szérumferritint az 1. napi 1. adag alkalmazásakor vagy az azt megelőző 24 hét során számították ki. A kiindulási ICT-t az 1. napi 1. adag alkalmazásakor vagy az azt megelőző 24 hét során számították ki. A hatásossági eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze. 14. táblázat: Az ACE536BTHAL002 vizsgálat hatásossági eredményei nem transzfúziódependens ?-thalassaemiában szenvedő betegeknél ITT populáció Végpont Luszpatercept (n = 96) Placebo (n = 49) Elsődleges végpont Az átlagos Hb-szint legalább 1,0 g/dl-es emelkedése a kiindulási értékhez képest egy folyamatos, 12 hetes intervallumban (vérátömlesztés nélkül) • 13-24. hét Válaszaránya, n [(%)(95%-os CI)]b 74 [(77,1) (67,4, 85,0)] 0,0 [(0,0) (0,0, 7,3)] p-értékc < 0,0001 CI = confidence interval (konfidenciaintervallum); Hb = hemoglobin a Azon betegek száma, akiknél a Hb-érték ? 1,0 g/dl-rel emelkedett VVT-transzfúzió nélkül a kiindulási értékhez képest (azaz az 1. napi 1. dózist megelőző 4 héten belül ? 1 hét különbséggel végzett ? 2 Hb-mérés átlaga). b A válaszarány (%) 95%-os CI-jét a Clopper-Pearson-féle egzakt próba alapján becsülték. c Az esélyhányadost (luszpatercept vs placebo) 95%-os CI-vel és p-értékkel a CMH-próba alapján becsülték, a kiindulási Hb-kategória (< 8,5 vs ? 8,5 g/dl) és a randomizáláskor meghatározott kiindulási NTDT-PRO T/W doménpontszám kategória (? 3 vs < 3) mint kovariánsok szerint rétegezve. Megjegyzés: Azokat a betegeket, akik a 13-24. héten nem rendelkeztek Hb-értékkel az elemzés során non reszpondernek minősítették. A luszpatercepttel kezelt betegeknek összesen 77,1%-a ért el legalább 1,0 g/l-es átlagos Hb-szint emelkedést a kiindulási értékhez képest folyamatos, 12 hetes intervallumban (transzfúziók nélkül) (13-24. hét). Ez a hatás a 144. hetes kezelést elérő betegek 57.3%-ánál fennmaradt. Gyermekek és serdülők Myelodysplasiás szindrómák Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Reblozyl vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a myelodysplasiás szindrómák esetében. (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). ?-thalassaemia Az Európai Gyógyszerügynökség halasztást engedélyezett a gyermekek körében, 6 évesnél idősebb korosztálynál ?-thalassaemiában Reblozyllal végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egészséges önkénteseknél és betegeknél a luszpatercept subcutan beadást követően lassan felszívódik, a Cmax értéket a szérumban gyakran körülbelül 7 nappal az adagolás után figyelték meg az összes dózisszint esetében. A populációs farmakokinetikai (PK) elemzés azt feltételezi, hogy a luszpatercept véráramba történő felszívódása a vizsgált dózisok tartományában lineáris, és a felszívódást a subcutan injekció helye (felkar, comb vagy has) nem befolyásolja szignifikánsan. Az AUC egyének közötti variabilitása az MDS-ben szenvedő betegek körében körülbelül 38%, a ?-thalassaemiás betegek körében pedig 36% volt. Eloszlás Az ajánlott adagok mellett az átlagos látszólagos megoszlási térfogat 9,68 l volt az MDS- |
|
|
|
|