Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, Antiösztrogének, ATC kód: L02BA03
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A fulvesztrant egy kompetitív ösztrogénreceptor- (ER) antagonista, amely az ösztradiolhoz hasonló affinitással rendelkezik. A fulvesztrant blokkolja az ösztrogén trophicus hatását anélkül, hogy bármilyen részleges agonista (ösztrogénhez hasonló) aktivitása lenne. A hatásmechanizmus az ösztrogénreceptor protein downregulációjával kapcsolatos. Klinikai vizsgálatokban, posztmenopauzában lévő, primer emlőrákban szenvedő nőknél placebóval összehasonlítva ER-pozitív daganatokban a fulvesztrant szignifikánsan downregulálja az ER-proteint. A progeszteronreceptor-expresszió is szignifikánsan csökkent, s ez összhangban van azzal, hogy nincs intrinsic ösztrogénagonista hatása. Szintén kimutatták, hogy poszmenopauzális emlőtumorok neoadjuváns kezelése során az 500 mg fulvesztrant jelentősebb mértékben downregulálja az ER-t és a Ki67 proliferációs markert, mint a 250 mg fulvesztrant.

Klinikai hatásosság és biztonságosság előrehaladott emlőrákban

Monoterápia
Végeztek egy III. fázisú vizsgálatot, amelyben 736 olyan, posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő vett részt, akiknek az adjuváns endokrin terápia alatt vagy után kiújult a betegsége, vagy akiknél az előrehaladott betegség miatt adott endokrin kezelést követően progresszió következett be. A vizsgálatban 423 olyan beteg vett részt, akinek antiösztrogén-terápia alatt újult ki vagy progrediált a betegsége (AE-alcsoport), és 313 olyan beteg, akinek aromatáz-inhibitor terápia alatt (AI-alcsoport). A vizsgálat az 500 mg-os (n=362) és a 250 mg-os (n=374) fulvesztrant-kezelés hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, a fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (ORR - objective response rate), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR - clinical benefit rate) és a teljes túlélés (OS - overall survival). A CONFIRM vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.

3. táblázat Az elsődleges hatásossági végpont (PFS) és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeinek összefoglalása a CONFIRM vizsgálatban

Változó
A becslés típusa;
kezelés összehasonlítás
fulvesztrant
500 mg
(N=362)
fulvesztrant
250 mg
(N=374)
A csoportok összehasonlítása
(fulvesztrant 500 mg/fulvesztrant 250 mg)

Relatív hazárd
/esélyhányados
95%-os CI
p-érték
PFS
K-M medián
hónapokban;
relatív hazárd

Összes beteg

6,5
5,5
0,80
0,68; 0,94
0,006
-AE alcsoport (n=423)
8,6
5,8
0,76
0,62; 0,94
0,013
-AI alcsoport (n=313)a
5,4
4,1
0,85
0,67; 1,08
0,195
OSb
K-M medián
hónapokban;
relatív hazárd

Összes beteg

26,4
22,3
0,81
0,69; 0,96
0,016c
-AE alcsoport (n=423)
30,6
23,9
0,79
0,63; 0,99
0,038c
-AI alcsoport (n=313)a
24,1
20,8
0,86
0,67; 1,11
0,241c
Változó
A becslés típusa;
kezelés összehasonlítás
fulvesztrant
500 mg
(N=362)
fulvesztrant
250 mg
(N=374)
A csoportok összehasonlítása
(fulvesztrant 500 mg/fulvesztrant 250 mg)

Abszolút különbség %-ban
95%-os CI

ORRd
Objektív választ mutató betegek %-os aránya; abszolút különbség %-ban

Összes beteg

13,8
14,6
-0,8
-5,8; 6,3

-AE alcsoport (n=296)
18,1
19,1
-1,0
-8,2; 9,3

-AI alcsoport (n=205)a
7,3
8,3
-1,0
-5,5; 9,8

CBRe
Kedvező klinikai hatást mutató betegek %-os aránya; abszolút különbség %-ban

Összes beteg

45,6
39,6
6,0
-1,1; 13,3

-AE alcsoport (n=423)
52,4
45,1
7,3
-2,2; 16,6

-AI alcsoport (n=313)a
36,2
32,3
3,9
-6,1; 15,2

a A fulvesztrant olyan betegek esetén javallt, akiknek a betegsége antiösztrogén terápia alatt kiújult vagy progrediált. Az AI alcsoportban kapott eredmények nem döntőek.
b A teljes túlélés a végső túlélési elemzések során a vizsgálati adatok 75%-os feldolgozottsága mellett került bemutatásra.
c Nominális, nem korrigált p-értéket képeztek a kiindulási (50%-os adatfeldolgozás melletti) és a frissített (75%-os adatfeldolgozás melletti) túlélési elemzések között.
d Az objektív válaszarányt azoknál a betegeknél értékelték, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a kezelésre adott válasz értékelhető volt (azaz akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető volt a betegsége: 540 beteg a fulvesztrant 500 mg csoportban és 261 beteg a fulvesztrant 250 mg csoportban).
e A legjobb objektív választ mutató betegek a teljes választ, részleges választ vagy legalább 24 hétig stabil betegséget mutató betegek közül.
PFS: progressziómentes túlélés (progression-free survival); ORR: objektív válaszarány (objective response rate); OR: objektív válasz (objective response); CBR: kedvező klinikai hatás aránya (clinical benefit rate); CB: kedvező klinikai hatás (clinical benefit); OS: teljes túlélés (overall survival); K-M: Kaplan-Meier; CI: konfidenciaintervallum; AI: aromatáz-inhibitor; AE: antiösztrogén

Egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, kettős placebót alkalmazó, multicentrikus vizsgálatban összehasonlították az 500 mg fulvesztrant és 1 mg anasztrozol kezelést olyan posztmenopauzában lévő nőknél, akik ER-pozitív és/vagy PgR-pozitív helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedtek és korábban nem kaptak hormonkezelést. Összesen 462 beteget randomizáltak 1:1 arányban sorozatos fulvesztrant 500 mg vagy az anasztrozol 1 mg kezelésre.
A randomizálást a betegség stádiuma (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus), előrehaladott betegség esetén az előzetesen alkalmazott kemoterápia és mérhető kiterjedésű betegség figyelembevételével végezték.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit a RECIST (a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 változata alapján ítéltek meg. A fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR).

A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 63 év (tartomány: 36-90) volt. A betegek többségének (87,0%) metasztatikus betegsége volt a vizsgálat kezdetén. A betegek 55,0%-ának visceralis metasztázisa volt a vizsgálat megkezdésekor. Összesen a betegek 17,1%-a kapott korábban kemoterápiás kezelést az előrehaladott betegségre. A betegek 84,2%-ának volt mérhető kiterjedésű a betegsége.

Egységes eredményeket figyeltek meg a betegek előre meghatározott alcsoportjainak többségénél. A nem visceralis metasztázisos betegségben szenvedő betegek alcsoportjánál (n = 208) a HR = 0,592 (95%-os CI: 0,419-0,837) volt a fulvesztrant-karon az anasztrozol-karhoz viszonyítva. A visceralis metasztázisban szenvedő betegek alcsoportjánál (n = 254) a HR = 0,993 (95%-os CI: 0,740-1,331) volt a fulvesztrant-karon az anasztrozol-karhoz viszonyítva. A FALCON vizsgálat hatásossági eredményeit a 4. táblázat és az 1. ábra szemlélteti.

4. táblázat A FALCON vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjának (PFS) és fő másodlagos hatásossági végpontjainak (a vizsgáló szerinti értékelés, beválasztás szerinti populáció) összefoglaló eredményei

Fulvesztrant
500 mg (N = 230)

Anasztrozol
1 mg (N = 232)
Progressziómentes túlélés
PFS események száma (%)
143 (62,2%)
166 (71,6%)
PFS relatív kockázat (95%-os CI) és
HR 0,797 (0,637-0,999)
p-érték
p = 0,0486
PFS medián [hónap (95%-os CI)]
16,6 (13,8-21,0)
13,8 (12,0-16,6)
OS események száma*
67 (29,1%)
75 (32,3%)
OS relatív kockázat (95%-os CI) és
HR 0,875 (0,629-1,217)
p-érték
p = 0,4277
ORR**
89 (46,1%)
88 (44,9%)
ORR esélyhányados (95%-os CI) és
OR 1,074 (0,716-1,614)
p-érték
p = 0,7290
A kezelésre adott válasz (DoR) medián időtartama (hónapok)
20,0
13,2
CBR
180 (78,3%)
172 (74,1%)
CBR esélyhányados (95%-os CI) és
OR 1,253 (0,815-1,932)
p-érték
p = 0,3045
*(31%-ban feldolgozott adatok) - nem végleges OS-elemzés
**mérhető kiterjedésű betegségben szenvedő betegeknél

1. ábra A progressziómentes túlélés (a vizsgáló értékelése szerint, beválasztás szerinti populáció esetén) Kaplan-Meier görbéje - FALCON vizsgálat

Két III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek összesen 851 posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő bevonásával, akiknél a betegség kiújult az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy azt követően, illetve az előrehaladott betegség endokrin terápiáját követően a betegség progrediált. A vizsgálatban részt vevő betegek 77%-ának ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákja volt. Ezekben a vizsgálatokban havi 250 mg fulvesztrant és napi 1 mg anasztrozol (aromatáz-inhibitor) biztonságosságát és hatásosságát hasonlították össze. Általánosságban, a havi 250 mg fulvesztrant legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint az anasztrozol, a progressziómentes túlélés, az objektív válaszreakció, és a halálozásig eltelt idő tekintetében. A két kezelési csoportban ezen végpontokban statisztikailag szignifikáns különbség nem mutatkozott. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt. A két vizsgálat kombinált analízise szerint a fulvesztrant-kezelésben részesült betegek 83%-a progrediált, míg az anasztrozol-csoportban ez az érték 85% volt. A két vizsgálat kombinált analízisében a 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a progressziómentes túlélés tekintetében 0,95 (95%-os CI: 0,82 - 1,10) volt. Az objektív válaszreakció a 250 mg fulvesztranttal kezelt csoportban 19,2%, az anasztrozollal kezelt betegcsoportban 16,5% volt. A halálozásig eltelt idő középértéke 27,4 hónap volt a fulvesztranttal kezelteknél, míg 27,6 hónap az anasztrozol-csoportban. A 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a halálozásig eltelt idő tekintetében 1,01 (95%-os CI: 0,86 - 1,19).

Kombinációs kezelés palbociklibbel
A fulvesztrant 500 mg-os dózisát 125 mg palbociklibbel kombinációban adva értékelték a fulvesztrant 500 mg és placebo kombinációjához képest egy III. fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, helyileg előrehaladott állapotú emlőrákos vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrin kezelés után progrediált.

Összesen 521 olyan pre-/peri- és posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak 2:1 arányban a fulvesztrant plusz palbociklib vagy fulvesztrant plusz placebo csoportba, akiknek az állapota az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 12 hónapon belül progrediált, vagy korábban az előrehaladott betegségben adott endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 1 hónapon belül progrediált. A betegeket a korábbi hormonkezelésre való dokumentált érzékenység, a vizsgálatba való belépéskor a menopauzális státusz (pre-/perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte szerint rétegezték. A pre-/perimenopauzában lévő nők LHRH-agonista goszerelint kaptak. Azok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptomás, visceralis terjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknél masszív, nem kontrollált - pleuralis, pericardialis, peritonealis - folyadékgyülem, pulmonalis lymphangitis és 50% feletti májérintettség volt jelen), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.

A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, az elfogadhatatlan toxicitásig, halálukig vagy a beleegyezés visszavonásáig - amelyik hamarabb bekövetkezett - kapták a kijelölt kezelést.
A kezelési csoportok közötti átjárás nem volt megengedett.

A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők nem különböztek a fulvesztrant plusz palbociklib-kar és a fulvesztrant plusz placebo karon lévő betegeknél. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57 év volt (tartomány: 29-88). A kezelési csoportok mindegyikén a betegek többsége fehérbőrű, a korábbi hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában lévő volt. A betegek körülbelül 20%-a volt pre-/perimenopauzában. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és a legtöbb beteg mindegyik karon korábban kemoterápiás kezelésben részesült az elsődlegesen diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének (62%) ECOG PS pontszáma 0 volt, 60%-nak volt visceralis metasztázisa, és a betegek 60%-a kapott korábban 1-nél több hormonkezelési protokollt az elsődlegesen diagnosztizált betegségre.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti, a RECIST 1.1 alapján megítélt PFS volt. Megerősítő PFS elemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válasz (OR), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság, és a fájdalom-végpont esetén a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration, TTD).

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%-ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle-Peto hatásossági küszöböt (? = 0,00135), azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt. A nagyobb mértékben feldolgozott, frissített hatásossági adatokat az 5. táblázat tartalmazza.

Egy 45 hónapos átlagos utánkövetési idő után 310 esemény (a randomizált betegek 60%-a) alapján elvégezték a végső OS elemzést. A palbociklib plusz fulvesztrant-karon 6,9 hónap különbséget tapasztaltak az átlagos túlélésben a placebo plusz fulvesztrant-karhoz képest; ez az eredmény nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott 0,0235-ös (egyoldalú) szignifikanciaszint szerint. A placebo plusz fulvesztrant-karon a randomizált betegek 15,5%-a kapott palbociklibet és egyéb CDK-inhibitort a progressziót követő kezelésként.
A vizsgáló értékelése szerinti PFS és végső OS adatokat a PALOMA3 vizsgálatból az 5. táblázat foglalja össze. A vonatkozó Kaplan-Meier görbéket a 2. illetve a 3. ábra mutatja be.

5. táblázat Hatásossági eredmények - PALOMA3 vizsgálat (a vizsgáló szerinti értékelés, beválasztás szerinti populáció)

Frissített elemzés
(Adatlezárás: 2015. október 23.)

Fulvesztrant + palbociklib
(N = 347)
Fulvesztrant + placebo
(N = 174)
Progressziómentes túlélés

Medián [hónap (95%-os CI)]
11,2 (9,5-12,9)
4,6 (3,5-5,6)
Kockázati arány (95%-os CI)
és p-érték
0,497 (0,398-0,620), p <0,000001
Másodlagos végpontok*
OR [% (95%-os CI)]
26,2 (21,7-31,2)
13,8 (9,0-19,8)
OR (mérhető kiterjedésű betegség) [%
(95%-os CI)]
33,7 (28,1-39,7)
17,4 (11,5-24,8)
CBR [% (95%-os CI)]
68,0 (62,8-72,9)
39,7 (32,3-47,3)
Végső teljes túlélés (OS)
(2018. április 13-i adatlezárás)

Események száma (%)
201 (57,9)
109 (62,6)
Medián [hónap (95%-os CI)]
34,9 (28,8-40,0)
28,0 (23,6-34,6)
Relatív kockázat (95%-os CI)
és p-érték
0,814 (0,644-1,029)
p=0,0429
CBR=kedvező klinikai hatás aránya; CI= konfidencia intervallum; N= betegszám; OR= objektív válasz
A másodlagos végpont eredmények a RECIST 1.1 szerint igazolt és nem igazolt válaszokon alapulnak.
*Statisztikailag nem szignifikáns
A log-rank-teszt egyoldali p-értéke a visceralis metasztazisok jelenléte és korábbi endokrin-terápiával szembeni érzékenység figyelembevételével randomizálva.

2. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje (a vizsgáló szerinti értékelés, beválasztás szerinti populáció) - PALOMA3 vizsgálat (2015. október 23-i adatlezárás)

A fulvesztrant plusz palbociklib-karon a betegség progressziójának vagy a halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg mindegyik, a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők által meghatározott alcsoportban. Ez igazolható volt pre-/perimenopauzában lévő nőknél (HR=0,46; 95%- os CI: 0,28-0,75) és posztmenopauzában lévő nőknél (HR=0,52; 95%-os CI: 0,40-0,66), valamint a visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR=0,50; 95%-os CI: 0,38-0,65) és a nem-visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR=0,48; 95%-os CI: 0,33-0,71). A terápiás előny is megfigyelhető volt függetlenül a metasztatikus betegségben adott korábbi kezelési protokollok számától: 0 (HR=0,59; 95%-os CI: 0,37-0,93), 1 (HR=0,46; 95%-os CI: 0,32-0,64), 2 (HR=0,48; 95%-os CI: 0,30-0,76) vagy ?3 protokoll (HR=0,59; 95%-os CI: 0,28-1,22).
3. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéje (beválasztás szerinti populáció) - PALOMA3 vizsgálat (2018. április 13-i adatlezárás)

FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

A további hatásossági eredményeket (objektív válasz és az első tumorválaszig eltelt idő), amelyeket visceralis és nem-visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (beválasztás szerinti populáció)

Visceralis betegség
Nem visceralis betegég

Fulvesztrant + palbociklib
(N = 206)
Fulvesztrant + placebo
(N = 105)
Fulvesztrant + palbociklib
(N = 141)
Fulvesztrant + placebo
(N = 69)
OR [% (95%-os CI)]
35,0
(28,5-41,9)
13,3
(7,5-21,4)
13,5
(8,3-20,2)
14,5
(7,2-25,0)
TTR*, medián [hónap (tartomány)]
3,8
(3,5-16,7)
5,4
(3,5-16,7)
3,7
(1,9-13,7)
3,6
(3,4-3,7)
*Válaszra vonatkozó végpontok igazolt és nem igazolt terápiás válaszok alapján.
N=betegszám; CI=konfidencia intervallum; OR=objektív válasz; TTR=az első tumorválaszig eltelt idő.

A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30 jelű életminőség-kérdőíve (QLQ) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) segítségével értékelték. A fulvesztrant plusz palbociklib-karon összesen 335 beteg, a fulvesztrant plusz placebo karon összesen 166 beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor és még legalább egy viziten a vizsgálat megkezdése után.

A rosszabbodásig eltelt időt előre meghatározták, úgymint a kiindulási érték és a kiindulás értékhez képest az első, ?10 pontos emelkedés előfordulása között eltelt idő a fájdalom tüneteit mérő skálákon. A palbociklib fulvesztranttal történő együttadása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a fulvesztrant plusz placebo kombinációhoz képest (medián 8,0 hónap versus 2,8 hónap); HR=0,64 [95%-os CI: 0,49-0,85]; p<0,001).

A posztmenopauzális endometriumra kifejtett hatás
A preklinikai adatok nem utalnak arra, hogy a fulvesztrantnak stimuláló hatása van a posztmenopauzális endometriumra (lásd 5.3 pont). Egy kéthetes vizsgálatban, amelyben egészséges, posztmenopauzában lévő önkénteseket kezeltek napi 20 mikrogramm etinilösztradiollal, a 250 mg fulvesztrant előkezelést kapott egyének esetén az endometrium stimulációja (ultrahanggal mért endometrium-vastagsággal igazolva) szignifikánsan csökkent a placebóval előkezelt csoporthoz képest.

Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250 mg, sem a fulvesztrant 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást az endometrium vastagságában, az agonista hatás hiányát jelezve. Nincs bizonyíték az endometriumra kifejtett kedvezőtlen hatásra a vizsgált emlőrákos betegek esetén. Szintén nincs adat az endometrium morfológiájára vonatkozóan.

Két rövid távú (1 és 12 hetes) vizsgálatban, melyben premenopauzás, jóindulatú nőgyógyászati betegségekben szenvedő betegeket vizsgáltak, a fulvesztrant- és placebocsoport között nem mutatkozott szignifikáns különbség az endometrium vastagságában (ultrahanggal mérve).

A csontra kifejtett hatás
Nem áll rendelkezésre adat a fulvesztrantnak a csontra gyakorolt hosszú távú hatásait illetően. Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250 mg, sem a fulvesztrant 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást a szérum csont-turnover markerekben.

Gyermekek és serdülők
A fulvesztrant alkalmazásának gyermekeknél és serdülőknél nincs javallata.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a fulvesztrant emlőrákban végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy II. fázisú, nyílt vizsgálatban tanulmányozták a fulvesztrant biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját 30, 1 és 8 év közötti, McCune-Albright-szindrómával (MAS) társult progresszív pubertas praecoxban szenvedő leánygyermeknél. A gyermekek havi 4 mg/ttkg fulvesztrantot kaptak intramuscularisan. Ez a 12 hónapos vizsgálat a MAS-végpontok sorozatát vizsgálta és csökkenést mutatott ki a hüvelyi vérzések gyakoriságában és a csontéletkor előrehaladásának ütemében. Ebben a vizsgálatban a fulvesztrant egyensúlyi állapotban mért minimális koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal (lásd 5.2 pont). Ebben a kis kiterjesztésű vizsgálatban új biztonságossági aggály nem merült föl, de az ötéves adatok még nem állnak rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A fulvesztrant elhúzódó hatású intramuscularis injekció beadását követően lassan szívódik fel, és a maximális plazmakoncentráció (Cmax) körülbelül 5 nap után alakul ki. A fulvesztrant 500 mg-os adag alkalmazása már egy hónapon belül dinamikus egyensúlyi állapotú vagy ahhoz közeli vérszintet biztosít (átlag [CV]: AUC 475 [33,4%] ng×nap/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml, sorrendben). Az egyensúlyi állapotban a fulvesztrant plazmakoncentrációja meglehetősen szűk sávban marad, megközelítőleg 3-szoros különbséggel a legmagasabb és a legalacsonyabb plazmakoncentráció értékek között. Intramuscularis adagolást követően, a gyógyszer-expozíció az 50-500 mg-ig terjedő dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányosan változik.

Eloszlás
A fulvesztrant disztribúciója extenzív és gyors. A dinamikus egyensúlyi állapot elérése utáni nagy, megközelítőleg 3-5 liter/kg látszólagos megoszlási térfogat azt jelzi, hogy a disztribúció főleg extravascularis.
A fulvesztrant nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (99%). A kötődés főbb pontjai a VLDL (very low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) és a HDL (high density lipoprotein) frakciók. A kompetitív proteinkötődésre vonatkozóan nem történtek interakciós vizsgálatok. A nemihormonkötő-globulin (sex hormone-binding globulin, SHBG) szerepe nem meghatározott.

Biotranszformáció
A fulvesztrant metabolizmusát nem vizsgálták minden részletre kiterjedően, több lehetséges biotranszformációs út kombinációjával valósul meg, az endogén szteroidokhoz hasonlóan. Antiösztrogén vizsgálatokban a beazonosított metabolitok (17-keton, szulfon, 3-szulfát, 3- és 17-glükuronid metabolitok) vagy csökkent, vagy a fulvesztranthoz hasonló aktivitást mutattak. Humán májpreparátumokkal és rekombináns humán enzimekkel folytatott vizsgálatok szerint a CYP 3A4 az egyetlen P450 izoenzim, amely részt vesz a fulvesztrant oxidációjában, jóllehet in vivo más, nem a P450-en zajló transzformációs út szerepe meghatározóbbnak tűnik. In vitro adatok azt valószínűsítik, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP450 izoenzimeket.

Elimináció
A fulvesztrant főleg metabolizmus útján eliminálódik a szervezetből. Nagyobb részt a széklettel távozik, és kevesebb mint 1%-a ürül a vizelettel. A fulvesztrant clearance értéke magas,11?1,7 ml/perc/kg, amely a májban történő nagymértékű kivonódásra utal. Az intramuscularis beadást követő terminális felezési időt (t1/2) az abszorpció aránya szabja meg, becslések szerint 50 nap.

Különleges betegcsoportok
Egy III. fázisú vizsgálatok adatait felhasználó populációs farmakokinetikai analízis a kor (33-89 év), a testtömeg (40-127 kg) és az etnikai hovatartozás tekintetében nem mutatott eltérést a fulvesztrant farmakokinetikai profiljában.

Vesekárosodás
Az enyhe és közepes fokú vesekárosodás klinikai szempontból jelentősen nem befolyásolta a fulvesztrant farmakokinetikáját.

Májkárosodás
A fulvesztrant farmakokinetikáját egyszeri dózisú klinikai vizsgálatban vizsgálták enyhe és közepesen súlyos ("Child-Pugh" A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Egy rövidebb hatástartamú, intramuscularis injekciós formát alkalmaztak nagy dózisban. Májkárosodásban szenvedő nőknél a görbe alatti terület (AUC) kb. 2,5-szeresére növekedett az egészséges egyénekéhez képest. A fulvesztranttal kezelt betegeknél az ilyen mértékű expozíció-növekedés várhatóan jól tolerálható. Súlyos májkárosodásban szenvedő ("Child-Pugh" C stádiumú) nőket nem vizsgáltak.

Gyermekek és serdülők
A fulvesztrant farmakokinetikáját egy 30, McCune-Albright-szindrómával társult progresszív pubertás praecoxban szenvedő leánygyermek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont). A gyermekek 1 és 8 év közöttiek voltak és havi 4 mg/ttkg fulvesztrant adagot kaptak intarmuscularisan. A dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális koncentráció (Cmin,ss) mértani középértéke és az AUCss 4,2 (standard deviáció 0,9) ng/ml, illetve 3680 (standard deviáció 1020) ng×óra/ml volt. Bár az összegyűjtött adatok mennyisége korlátozott, a fulvesztrant dinamikus egyensúlyi állapotban mért legalacsonyabb koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél mért értékekkel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A fulvesztrant akut toxikus hatása alacsony.

Ismételt dózisú vizsgálatokban minden állatfaj jól tolerálta a fulvesztrant 250 mg oldatos injekciót és az egyéb gyógyszerformákban adagolt fulvesztrantot. Az injekció beadásának helyén jelentkező lokális reakciókat, mint pl. izomgyulladás, granulomák, a vivőanyagnak tulajdonították, de nyulakban az izomgyulladás súlyosabb formában jelentkezett a fulvesztrant-csoportban, mint a sóoldattal kezelt kontrollcsoportban. Toxicitási vizsgálatokban, miután a fulvesztrant adagjának többszörösét intramuscularisan beadták patkányoknak és kutyáknak, az észlelt hatások nagyrészt a fulvesztrant antiösztrogén aktivitásának következményei voltak. Ezek a hatások főleg a nőstények reproduktív rendszerét, de mindkét nem egyéb, hormonokra érzékeny szerveit is érintették. Több különböző szövetet érintő arteritist figyeltek meg néhány kutyánál tartós (12 hónapos) adagolás után.

Kutyákkal végzett vizsgálatokban orális és intravénás adagolást követően kardiovaszkuláris hatásokat (az EKG-vizsgálatkor az ST-szakasz enyhe emelkedését ?orális adagolás? és egy kutyában szinuszleállást ?intravénás adagolás?) tapasztaltak. Ezek a tünetek akkor jelentkeztek, amikor a fulvesztrant-expozíció mértéke meghaladta a betegek esetében mért értékeket (Cmax>15-ször), ezért ennek jelentősége humán biztonságossági szempontból terápiás dózisban történő alkalmazás esetén valószínűleg nem számottevő.

A fulvesztrant genotoxikus hatást nem mutatott.

Terápiás dózishoz hasonló adagolás esetén, a szaporodásra és az embrió/magzat fejlődésére a fulvesztrant az antiösztrogén aktivitásának megfelelő hatást fejtett ki. Patkányoknál reverzibilisen csökkent a nőstények termékenysége, az embrió életképessége, valamint abnormális, nehéz ellést, és a magzati fejlődési rendellenességek incidenciájának növekedését, mint például tarsalis flexura, tapasztaltak. Nyulakban fulvesztrant adagolása mellett vetélés következett be. A placenta tömegének megnövekedését, a beágyazódott embrió gyakoribb kilökődését tapasztalták. Nyulaknál a magzati eltérések incidenciája megnőtt (a medenceöv és a 27-es praesacralis csigolya hátrahelyeződése).

Patkányokkal végzett kétéves onkogenitási vizsgálatban (intramuscularis fulvesztrant) magas, 10 mg/patkány/15 nap dózis adásakor, nőstény patkányokban a petefészekben jóindulatú granulosa sejtes tumor, a hím egyedekben pedig a testicularis Leydig-sejtes tumor megnövekedett incidenciáját tapasztalták. Egy kétéves, egerekkel végzett onkogenitási vizsgálatban (mindennapos per os alkalmazás) 150 és 500 mg/ttkg/nap adagok mellett megemelkedett a petefészek ivarléc stroma eredetű tumorainak (jó- és rosszindulatúak egyaránt) incidenciája. Az ezekre a vizsgálati eredményekre vonatkozó, hatást még nem okozó szintnél a szisztémás expozíció (AUC) patkányokban kb. 1,5-szerese a várható humán expozíciós szintnek nőstényeknél és 0,8-szerese hímeknél; egereknél pedig a várható humán expozíciós szint 0,8-szerese mind a hímeknél, mind a nőstényeknél. Az ilyen daganatok indukciója összeegyeztethető a gonadotropin-szintben bekövetkező, farmakológiai eredetű endokrin feedback változással, amit a menstruációs ciklussal bíró állatoknál az anti-ösztrogének idéznek elő. Ezért ezen vizsgálati eredmények nem tekinthetők relevánsnak a fulvesztrant posztmenopauzás, előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél történő alkalmazása vonatkozásában.

Környezeti kockázatbecslés (Environmental Risk Assessment, ERA)
Környezeti kockázatbecslő tanulmányok azt mutatták, hogy a fulvesztrant potenciálisan káros hatással lehet a vízi környezetre (lásd 6.6 pont).