Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen, látható részecskéktől gyakorlatilag mentes oldat. Ozmolalitás: 240-340 mOsm/kg pH: 3,4-3,8 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,5 mg glikopirrónium-bromidot és 2,5 mg neosztigmin-metilszulfátot tartalmaz 1 ml oldatos injekció. Ismert hatású segédanyag: 3 mg (0,13 mmol) nátriumot tartalmaz 1 ml oldat. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrát (E339) citromsav (E330) nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) (E524) citromsav oldat (pH beállításhoz) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A reziduális nem depolarizáló (kompetitív) neuromuscularis blokád visszafordítása. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Dózis: Felnőttek és idősek: 1-2 ml intravénásan, 10-30 másodperc alatt adva (ami 2,5 mg neosztigmin-metilszulfátnak és mellé adott 0,5 mg glikopirrónium-bromidnak, illetve 5 mg neosztigmin-metilszulfátnak és mellé adott 1 mg glikopirrónium-bromidnak felel meg). Alternatívaként 0,02 ml/ttkg intravénásan, 10-30 másodperc alatt adva is alkalmazható lehet (ami 0,05 mg/ttkg neosztigmin-metilszulfátnak és mellé adott 0,01 mg/ttkg glikopirrónium-bromidnak felel meg). Ezek a dózisok ismételhetők, ha a neuromuscularis blokád adekvát visszafordítása nem következik be. A 2 ml-t meghaladó összdózisok nem javasoltak, mivel ez a neosztigmin-mennyiség depolarizáló neuromuscularis blokádot idézhet elő. Gyermekek és serdülők: 0,02 ml/ttkg intravénásan, 10-30 másodperc alatt adva (ami 0,05 mg/ttkg neosztigmin-metilszulfátnak és mellé adott 0,01 mg/ttkg glikopirrónium-bromidnak felel meg). Alternatívaként, injekcióhoz való vízzel 10 ml-re hígítva, és 5 testtömeg-kilogrammonként 1 ml beadva. Az alkalmazás módja Intravénás injekcióként. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény két hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * A Novistig 0,5 mg/ml + 2,5 mg/ml oldatos injekciót nem szabad a gastrointestinalis tractus vagy a húgyutak mechanikus obstructiójában szenvedő betegeknek adni. * A Novistig 0,5 mg/ml + 2,5 mg/ml oldatos injekciót nem szabad szuxametóniummal együtt adni, mivel a neosztigmin fokozza ennek a szernek a depolarizáló myoneuralis blokkoló hatását. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A bronchospasmusban vagy súlyos bradycardiában szenvedő betegeknek óvatosan adandó. Az antikolinészteráz szerek olyan betegeknél történő alkalmazása, akiknek intestinalis anastomosisuk van, az anastomosis rupturáját vagy a béltartalom szivárgását idézheti elő. Noha kimutatták, hogy a 0,5mg/ml glikopirrónium-bromid + 2,5mg/ml neosztigmin-metilszulfát kombinációjával készült oldatos injekciónak kevesebb a cardiovascularis rendszerre gyakorolt hatása, mint a neosztigmin-metilszulfáttal adott atropinnak, a koszorúér-betegségben, a pangásos szívelégtelenségben, a cardialis dysrhythmiákban, hypertoniában, thyreotoxicosisban és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az epilepsziás vagy Parkinson-kóros betegeknél történő alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Ezt a készítményt a verejtékezés gátlása miatt óvatosan kell alkalmazni lázas betegeknél (különösen a gyermekeknél). Más, antimuszkarin típusú gyógyszerekhez hasonlóan a prostata hypertrophiában, paralyticus ileusban, pylorus stenosisban és zárt zugú glaucomában szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt. Az antikolinerg típusú gyógyszerek ventricularis arrhythmiákat okozhatnak, amikor inhalációs anaesthesia alatt alkalmazzák, különösen halogénezett szénhidrogénekkel együtt. A nagy dózisban adott kvaterner ammónium vegyületekről (mint amilyen a glikopirrónium is) kimutatták, hogy gátolják az izomban lévő, nikotin típusú véglemez receptorokat. A myasthenia gravisban szenvedő betegeknél történő alkalmazás előtt ezt mérlegelni kell. Az atropintól eltérően a glikopirrónium egy kvaterner ammónium vegyület, és nem jut át a vér-agy gáton. Ezért kevésbé valószínű, hogy posztoperatív zavartságot okoz, ami különösen az idős betegeknél adhatna aggodalomra okot. Az atropinhoz képest a glikopirrolát cardiovascularis és ocularis hatásai gyengébbek. Neosztigmin-metilszulfát: a glikopirrónium vagy alternatív módon az atropin, a neosztigminnel együtt vagy az előtt adva, megakadályozza a bradycardiát, a fokozott salivatiót, valamint a neosztigmin egyéb, muszkarin típusú hatásait. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz ampullánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Novistig 0,5 mg/ml + 2,5 mg/ml oldatos injekció a látás gyengülését okozhatja, ami befolyásolhatja a biztonságos gépjárművezetéshez vagy a gépek biztonságos kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Tünetek: A neosztigmin-túladagolás jelei (köztük a hányinger, hányás, hasmenés, fokozott salivatio és verejtékezés, miosis, bradycardia vagy tachycardia, achalasia cardiae, koordinációs zavar, izomgörcsök, fasciculatio és paralysis, fokozott oropharyngealis szekréció és bronchospasmus stb.) 0,2-0,6 mg glikopirrónium-bromid injekció vagy 0,4-1,2 mg atropin adásával kezelhetők. Súlyos esetekben légzésdepresszió fordulhat elő, és az ilyen betegeknél gépi lélegeztetés lehet szükséges. A glikopirrónium-bromid-túladagolás jelei (tachycardia, ventricularis irritabilitás stb.) neosztigmin-metilszulfáttal kezelhetők, minden egyes, ismerten beadott 1,0 mg glikopirrónium-bromid után 1,0 mg neosztigmin-metilszulfát szükséges. Kezelés: A túladagolás kezelése függ attól, hogy az antikolinészteráz vagy az antikolinerg túladagolás jelei vannak-e túlsúlyban. Mivel a glikopirrónium-bromid egy kvaterner ammónium vegyület, a túladagolás tünetei inkább perifériás, mint centrális természetűek. Ezért a glikopirrónium-bromid-túladagolás kezelésére centrálisan ható antikolinészteráz típusú gyógyszerek, például fizosztigmin adása szükségtelen. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A neosztigmin-metilszulfát szuxametóniummal történő együtt adása kerülendő (lásd fent, Ellenjavallatok). Emelkedett az antimuszkarin típusú mellékhatások kockázata az antimuszkarin hatású gyógyszereket, például monoaminoxidáz-inhibitorokat (MAOI-kat), amantadint, klozapint, triciklusos antidepresszánsokat és nefopámot szedő betegeknél. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A glikopirrónium-bromid + neosztigmin-metilszulfát injekcióval járó mellékhatások az alábbiakban kerülnek megadásra, és szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. Nagyon valószínű, hogy a nemkívánatos hatások a kezelés elkezdésekor és a dózis emelésekor jelentkeznek. Az alább felsorolt lehetséges mellékhatások gyakoriságát a következő egyezményes megjelöléseket használva határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A Novistig glikopirrónium-bromid összetevője mellékhatásainak táblázatos felsorolása: Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység, angiooedema nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek zavartság** szédülés nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek a pupillák dilatációja, photophobia, zárt zugú glaucoma nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek átmeneti bradycardia* nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek csökkent bronchialis szekréció nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek szájszárazság, székrekedés, hányinger, hányás nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei kipirulás, száraz bőr, csökkent verejtékezés nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek sürgető vizelési inger, vizeletretenció nem ismert * Tachycardia, palpitatio és arrhythmia követi. ** Különösen időseknél. A Novistig neosztigmin-metilszulfát összetevője mellékhatásainak táblázatos felsorolása: Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek bradycardia, cardialis dysrhythmiák nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek fokozott oropharyngealis szekréció nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek fokozott gastrointestinalis aktivitás nem ismert Az injekció glikopirrónium és neosztigmin összetevője túlérzékenységet, angiooedemát és anaphylaxiás reakciót idézhet elő. Amennyiben súlyos, neosztigmin-indukálta, muszkarin típusú mellékhatások jelentkeznek (bradycardia, fokozott oropharyngealis szekréció, csökkent cardialis vezetési sebesség, bronchospasmus vagy fokozott gastrointestinalis aktivitás stb.), ezek 200-600 mikrogramm (0,2-0,6 mg) glikopirrónium-bromid injekció vagy 400-1200 mikrogramm (0,4-1,2 mg) atropin adásával kezelhetők. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Parasympathomimeticumok, Anticholinesterasok ATC kód: N07AA51 Hatásmechanizmus: A glikopirrónium-bromid egy kvaterner ammónium antikolinerg hatású szer. A kvaterner ammónium gyök teszi a glikopirrónium-bromidot a fiziológiás pH mellett nagymértékben ionizálttá, és ennek következtében rosszul penetrál a vér-agy gáton és a placentán. A glikopirrónium-bromid hatása fokozatosabban jelenik meg, és hatástartama hosszabb, mint az atropiné. A neosztigmin-metilszulfát egy kvaterner ammónium antikolinészteráz. A 0,5mg/ml glikopirrónium-bromid + 2,5mg/ml neosztigmin-metilszulfát kombinációjával készült oldatos injekció kisebb mértékű kezdeti tachycardiával jár, és jobban véd a neosztigmin-metilszulfátot követő kolinerg hatások ellen, mint az atropin és neosztigmin-metilszulfát kombináció. Emellett a glikopirrónium-bromid központi idegrendszerbe történő korlátozott penetrációja következtében a reziduális centrális antikolinerg hatások minimálisak. A glikopirrónium-bromid neosztigmin-metilszulfáttal történő együttes alkalmazása nagyobb fokú cardialis stabilitással társul, mint a glikopirrónium-bromid és a neosztigmin-metilszulfát külön-külön történő adása. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás/Biotranszformáció: A glikopirrónium-bromidot és a neosztigmin-metilszulfátot rutinszerűen alkalmazzák egyidejűleg a reziduális nem depolarizáló (kompetitív) neuromuscularis blokád visszafordítására. Számos klinikai vizsgálatot publikáltak, amelyek igazolták, hogy ez egy biztonságos és hatásos kombináció. Intravénás alkalmazást követően 5 percen belül a glikopirrónium-bromid több mint 90%-a eltűnik a szérumból. A neosztigmin-metilszulfát farmakokinetikai tulajdonságait Martindale írta le. Egy vizsgálatban intravénás alkalmazást követően a plazmakoncentráció 5 perc után a kezdeti érték megközelítőleg 8%-ára csökkent, kevesebb mint egy perces eloszlási felezési idő mellett. Elimináció: A gyógyszer gyorsan választódik ki az epébe, a legmagasabb koncentrációt az adagolás után 30-60 perccel mutatták ki, és a gyógyszer egy része az alkalmazást követően legfeljebb 48 órával is kimutatható volt. A glikopirrónium-bromid is gyorsan választódik ki a vizeletbe, a legmagasabb koncentrációt az adagolást követő 3 órán belül kimutatták. A készítmény több mint 85%-a 48 órán belül választódik ki. Később egy radioimmunológiai teszteket alkalmazó, egyszeri dózissal végzett farmakokinetikai vizsgálatban igazolták, hogy a glikopirrónium-bromid az intravénás beadás után gyorsan eloszlott és/vagy kiválasztódott. A terminális eliminációs fázis viszonylag lassú volt, és a mennyiségileg is meghatározható plazmaszintek a beadás után akár 8 órán át is fennmaradtak. Az eliminációs felezési idő 1,7 óra volt. A neosztigmin eliminációs felezési ideje megközelítőleg 15-30 perc közé esett. Egy óra múlva a neosztigmin-metilszulfát nyomnyi mennyiségben mutatható ki a plazmában. Egy nem myastheniás betegekkel végzett vizsgálatban a plazma felezési idő 0,89 óra volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a glikopirrónium-bromid vagy a neosztigmin-metilszulfát alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Glikopirrónium-bromid A glikopirrónium-bromid muszkarin-receptor antagonista tulajdonságainak tulajdonítható hatások közé tartozott a szívverésszám enyhe, illetve közepes fokú emelkedése kutyáknál, a lencsehomály patkányoknál, valamint a csökkent glandularis szekrécióval járó, reverzíbilis változások patkányoknál és kutyáknál. Patkányoknál a légutak enyhe irritabilitást vagy adaptív változásait észlelték. Mindezek az eredmények a várható humán expozíciót jóval meghaladó expozíciók mellett jelentek meg. Inhalációs alkalmazás után a glikopirrónium sem patkányoknál, sem nyulaknál nem volt teratogén. A fertilitásra és a pre- és posztnatális fejlődésre patkányoknál nem volt hatással. A glikopirrónium-bromid és annak metabolitjai vemhes egereknél, nyulaknál és kutyáknál nem jutnak át jelentős mennyiségben a placentán. A glikopirrónium-bromid (annak metabolitjait is beleértve) szoptató patkányoknál kiválasztódott az anyatejbe, és legfeljebb 10-szer magasabb koncentrációt ért el az anyatejben, mint az anyaállat vérében. A genotoxicitási vizsgálatok a glikopirrónium-bromid esetén semmilyen mutagén vagy klasztogén potenciát nem tártak fel. Transzgénikus egereknél történő per os adagolás és patkányoknál inhalációs alkalmazás mellett végzett karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel karcinogenitásra utaló bizonyítékot a javasolt, maximális 44 mikrogrammos dózis napi egyszeri adagolása mellett embereknél észlelt szisztémás expozíció (AUC) megközelítőleg 53-szorosánál egereknél és 75-szörösénél patkányoknál. Neosztigmin-metilszulfát Embryofoetalis fejlődési vizsgálatokban patkányoknak 1,6, 4 és 8,1 mikrogramm/ttkg/nap és nyulaknak 3,2, 8,1 és 13 mikrogramm/ttkg/nap humán ekvivalens dózisokban (human equivalent doses - HED, mg/testtömeg alapon) adtak neosztigmin-metilszulfátot az organogenesis időszaka alatt (patkányoknál a 6. és 17. gesztációs nap között és nyulaknál a 6. és 18. gesztációs nap között). Patkányoknál legfeljebb 8,1 mikrogramm/ttkg/nap és nyulaknál legfeljebb 13 mikrogramm/ttkg/nap humán ekvivalens dózisok esetén nem volt teratogén hatásra utaló bizonyíték, minimális maternalis toxicitás (tremor, ataxia és gyengeség) jelenléte mellett. A vizsgálatok az állatoknál az embereknél prognosztizált expozícióknál jóval alacsonyabb expozíciókat eredményeztek. Egy patkányokkal végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban vemhes nőstény patkányoknak a 6. gesztációs naptól kezdve a 20. szoptatott napig 1,6, 4 és 8,1 mikrogramm/ttkg/nap humán ekvivalens dózisokban adtak neosztigmin-metilszulfátot, és a 21. nap elválasztották a kölyköket. A 8,1 mikrogramm/ttkg/nap humán ekvivalens dózisokig, minimális maternalis toxicitás (tremor, ataxia és gyengeség) jelenléte mellett az ivadékoknál nem voltak a testi fejlődésre, a magatartásra, a tanulási képességre vagy a fertilitásra gyakorolt mellékhatások. A vizsgálatok az állatoknál az embereknél prognosztizált expozícióknál jóval alacsonyabb expozíciókat eredményeztek. Egy patkányokkal végzett fertilitási és korai embrionális fejlődési vizsgálatban a hím patkányokat 28 napig kezelték a párzás előtt, és a nőstény patkányokat 14 napig kezelték a párzás előtt intravénás neosztigmin-metilszulfáttal (a testfelszín alapján számított 1,6, 4 és 8,1 mikrogramm/ttkg/nap-os humán ekvivalens dózissal). Semmilyen dózis mellett nem számoltak be mellékhatásokról. A neosztigmin-metilszulfát karcinogén potenciálját értékelő, hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek. A neosztigmin-metilszulfát nem volt genotoxikus az in vitro bakteriális reverz mutációs (Ames) tesztben, az in vitro kromoszóma aberrációs tesztben vagy az in vivo patkány mikronukleusz tesztben. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 ml oldat átlátszó, színtelen, I-es típusú 2 ml térfogatú üvegampullába töltve. 10 darab 1 ml oldatos injekciót tartalmazó ampulla, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Nem fagyasztható! A gyógyszer felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. A készítményt az első felbontás után azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sintetica GmbH, 48155 Münster, Albersloher Weg 11 Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23739/01 10×1 ml I-es típusú üvegampulla 9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. augusztus 27. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. augusztus 27. 8 OGYÉI/40354/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A glikopirrónium-bromid vagy neosztigmin-metilszulfát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A glikopirrónium csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a beteg esetén várható előny felülmúlja a magzatot érintő potenciális kockázatot. Az antikolinészteráz típusú gyógyszerek, köztük a neosztigmin is, uterus irritabilitást okozhat, és idő előtti szülést indukálhat, amikor terminushoz közel lévő terhes nőknél alkalmazzák. A neosztigmin-metilszulfátot terhes nőknek csak akkor szabad adni, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás Nem ismert, hogy a glikopirrónium-bromid vagy a neosztigmin-metilszulfát kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ugyanakkor szoptató patkányoknál a glikopirrónium-bromid (beleértve annak metabolitjait is) kiválasztódott az anyatejbe (lásd 5.3 pont). A glikopirrónium-bromid vagy a neosztigmin-metilszulfát szoptató nőknél történő alkalmazása csak akkor mérlegelhető, ha az anya esetén várható előny nagyobb, mint a csecsemőt érintő bármilyen lehetséges kockázat. Termékenység A reprodukciós vizsgálatok és egyéb, állatokon végzett kísérletek adatai nem jeleznek sem a hím, sem a nőstény fertilitással kapcsolatos problémát (lásd 5.3 pont). Egy patkányokkal végzett fertilitási és korai embrionális fejlődési vizsgálatban a hím patkányokat 28 napig kezelték a párzás előtt, és a nőstény patkányokat 14 napig kezelték a párzás előtt intravénás neosztigmin-metilszulfáttal (a testfelszín alapján számított 1,6, 4 és 8,1 mikrogramm/ttkg/nap-os humán ekvivalens dózissal). Semmilyen dózis mellett nem számoltak be mellékhatásokról. | 
