Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz) Fehér vagy törtfehér por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 g cefiderokolt tartalmaz (cefiderokol-szulfát-tozilát formájában) injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag 7,64 mmol (körülbelül 176 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása szacharóz nátrium-klorid nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Fetcroja az aerob Gram-negatív mikroorganizmusok okozta fertőzések kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a kezelési lehetőségek korlátozottak (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Fetcroja csak olyan betegeknél alkalmazható, akiknél a kezelési lehetőségek korlátozottak, és alkalmazása kizárólag fertőző betegségek kezelésében kellő jártassággal rendelkező orvossal történő konzultációt követően javasolt. Adagolás 1. táblázat A Fetcroja ajánlott dózisa1, ha a beteg kreatinin-clearance-e (CrCl) ? 90 ml/perc2 Vesefunkció Dózis Adagolás gyakorisága A kezelés időtartama Normál vesefunkció 2 g 8 óránként Időtartam a (CrCl ? 90 - < 120 ml/perc) fertőzés helyétől függően3 Fokozott vese-clearance 2 g 6 óránként Időtartam a (CrCl ? 120 ml/perc) fertőzés helyétől függően3 1Anaerob és/vagy Gram-pozitív kórokozókkal szemben hatásos antibakteriális szerekkel együtt alkalmazandó, ha ezek a kórokozók ismerten vagy gyaníthatóan hozzájárulnak a fertőzéses folyamathoz. 2A Cockcroft-Gault-képlet alapján kiszámolva. 3.Pl. szövődményes húgyúti fertőzések esetében, ideértve a pyelonephritist és a szövődményes intraabdominalis fertőzéseket, az ajánlott kezelési idő 5-10 nap. Kórházi fertőzésként szerzett pneumonia esetén, ideértve a lélegeztetéssel összefüggő pneumoniát, az ajánlott kezelési idő 7-14 nap. Akár 21 napig tartó kezelésre is szükség lehet. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás 2. táblázat A Fetcroja ajánlott dózisa, ha a beteg kreatinin-clearance-e (CrCl) < 90 ml/perc1 Vesefunkció Dózis Adagolás gyakorisága Enyhe vesekárosodás (CrCl ? 60 - < 90 ml/perc) 2 g 8 óránként Közepesen súlyos vesekárosodás (CrCl ? 30 - < 60 ml/perc) 1,5 g 8 óránként Súlyos vesekárosodás (CrCl ? 15 - < 30 ml/perc) 1 g 8 óránként Végstádiumú vesebetegség (CrCl < 15 ml/perc) 0,75 g 12 óránként Intermittáló (szakaszos) hemodialízist igénylő betegek2 0,75 g 12 óránként 1A Cockcroft-Gault-képlet alapján kiszámolva. 2Mivel a hemodialízis eltávolítja a cefiderokolt, a hemodialízises napokon a cefiderokolt a hemodialízis befejezését követően a lehető legkorábban kell alkalmazni. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Idősek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Fetcroja biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Fetcroja 3 órás intravénás infúzió formájában alkalmazandó. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ha egy másik gyógyszer és a Fetcroja kombinációjával végzett kezelés elkerülhetetlen, a gyógyszerek nem adhatóak be ugyanabban a fecskendőben vagy ugyanabban az infúziós oldatban. A különböző gyógyszerek beadása között ajánlatos megfelelően átöblíteni az infúziós szerelékeket. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Bármely, cefalosporin típusú antibakteriális gyógyszerrel szembeni túlérzékenység. Súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen más, béta-laktám típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinekkel, monobaktámokkal vagy karbapenemekkel) szemben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakciók Beszámoltak cefiderokollal szembeni túlérzékenységről (lásd 4.3 és 4.8 pont): Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében karbapenemekkel, penicillinekkel vagy más, béta-laktám típusú antibakteriális gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység szerepel, a cefiderokollal szemben is túlérzékenyek lehetnek. A Fetcroja-kezelés megkezdése előtt gondosan ki kell kérdezni a beteget a béta-laktám típusú antibiotikumokkal szembeni korábbi túlérzékenységi reakciók tekintetében (lásd 4.3 pont). Súlyos allergiás reakció jelentkezése esetén a Fetcroja-kezelést azonnal fel kell függeszteni, és meg kell tenni a megfelelő sürgősségi intézkedéseket. Clostridioides difficile okozta hasmenés Beszámoltak Clostridioides difficile okozta hasmenésről (CDAD) a cefiderokollal kapcsolatosan (lásd 4.8 pont). Súlyosságát tekintve ez az állapot enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet, és gondolni kell rá olyan betegek esetében, akiknél hasmenés alakul ki a cefiderokol alkalmazása alatt vagy azt követően. Ilyen esetben meg kell fontolni a cefiderokol-kezelés felfüggesztését és a támogató intézkedések alkalmazását a Clostridioides difficile elleni specifikus kezelés mellett. Bélmotilitást gátló gyógyszereket tilos alkalmazni. Görcsroham A cefalosporinokat összefüggésbe hozták görcsrohamok kialakulásával. A diagnosztizált, görcsrohamokkal járó betegségben szenvedő betegeknél folytatni kell az antikonvulzív terápiát. Fokális tremor, myoclonus vagy görcsrohamok előfordulása esetén a beteget ki kell vizsgálni neurológiai szempontból, és antikonvulzív kezelést kell indítani, hacsak már el nem indították. Szükség esetén a cefiderokol dózisát a vesefunkció függvényében módosítani kell (lásd 4.2 pont), vagy le kell állítani a cefiderokol alkalmazását. A klinikai adatok korlátai Klinikai vizsgálatok során a cefiderokolt csak a következő fertőzéstípusokban szenvedő betegek kezelésére alkalmazták: szövődményekkel járó húgyúti fertőzés (complicated urinary tract infections, cUTI), kórházi fertőzésként szerzett pneumonia (hospital-acquired pneumonia, HAP), lélegeztetéssel összefüggő pneumonia (ventilator-associated pneumonia, VAP), egészségügyi ellátással összefüggő pneumonia (healthcare-associated pneumonia, HCAP), sepsis, valamint bacteriaemia (egyes esetekben azonosítatlan elsődleges fertőzésgóccal). A cefiderokol alkalmazása korlátozott kezelési lehetőségekkel rendelkező, Gram-negatív aerob mikroorganizmusok okozta fertőzésekben szenvedő betegek kezelésére a cefiderokol farmakokinetikai-farmakodinámiás elemzésein, valamint egy olyan randomizált klinikai vizsgálatból származó, korlátozott mennyiségű klinikai adaton alapul, amely során 80 beteget Fetcroja-val, 38 beteget pedig a karbapenem-rezisztens mikroorganizmusok okozta fertőzések kezelésére elérhető legjobb terápiával kezeltek. Összmortalitás karbapenem-rezisztens Gram-negatív baktériumok okozta fertőzésekben szenvedő betegeknél Egy randomizált, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során - amelyet ismerten vagy gyanítottan karbapenem-rezisztens Gram-negatív baktériumok okozta fertőzésben szenvedő, kritikus állapotú betegek bevonásával végeztek - magasabb összmortalitási arány volt megfigyelhető a cefiderokollal kezelt betegeknél a legjobb elérhető kezelésben [BAT, Best Available Therapy] részesülő betegekhez viszonyítva. A 28. napon a cefiderokol-kezelés melletti magasabb összmortalitási arány nosocomialis pneumonia, bacteriaemia és/vagy sepsis miatt kezelt betegeknél [25/101 (24,8%), szemben a BAT melletti 9/49 (18,4%) aránnyal; a kezelések közötti eltérés: 6,4%, 95%-os CI (-8,6, 19,2)] volt megfigyelhető. Az összmortalitási arány a vizsgálat végéig magasabb maradt a cefiderokollal kezelt betegek körében [34/101 (33,7%) szemben a BAT melletti 9/49 (18,4%) aránnyal; a kezelések közötti eltérés: 15,3%, 95%-os CI (-0,2, 28,6)]. A megnövekedett mortalitás okát nem sikerült megállapítani. A cefiderokol-csoportban összefüggés volt a mortalitás és a nem fermentáló kórokozók okozta fertőzések többségét kitevő Acinetobacter-fajok okozta fertőzések között. Ezzel szemben a más nem fermentáló baktériumok okozta fertőzések esetében a mortalitás nem volt magasabb cefiderokolkezelés mellett, mint a BAT-kezelést kapó betegeknél. A cefiderokol hatásspektruma A cefiderokol nem, vagy csak kevéssé hatásos a Gram-pozitív mikroorganizmusok és anaerobok többségével szemben (lásd 5.1 pont). Ha a fent említett kórokozók ismerten vagy gyaníthatóan részt vesznek a fertőzéses folyamatban, kiegészítő antibiotikumkezelést kell alkalmazni. Nem érzékeny mikroorganizmusok A cefiderokol alkalmazása következtében elszaporodhatnak egyes nem érzékeny mikroorganizmusok, ami a kezelés megszakítását vagy egyéb megfelelő intézkedéseket tehet szükségessé. A vesefunkció monitorozása A vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell, mert a kezelés folyamán szükség lehet dózismódosításra. Gyógyszer-/laboratóriumi vizsgálati interakciók A cefiderokol álpozitív eredményekhez vezethet tesztcsíkkal végzett vizeletvizsgálatokban (fehérje, ketonok vagy okkult vérzés kimutatása a vizeletből). A pozitív eredményeket alternatív tesztmódszerekkel kell megerősíteni a klinikai laboratóriumokban. Antiglobulinteszt- (Coombs-teszt-) szerokonverzió A cefiderokol-kezelés alatt a direkt vagy indirekt Coombs-teszt pozitív eredményt adhat. Kontrollált nátriumtartalmú diéta 7,64 mmol (körülbelül 176 mg) nátriumot tartalmaz 1 g-os injekciós üvegenként. Minden, 100 ml 0,9%-os nátrium-klorid injekciós vagy infúziós oldattal feloldott 2 g-os cefiderokoladag 30,67 mmol (705 mg) nátriumot tartalmaz, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi étrendi nátriumbevitel körülbelül 35%-ának felnőtteknél. A cefiderokol-kezelésből (2 g naponta 3szor) származó teljes napi nátriumadag 2,1 g, ami épphogy meghaladja a WHO által felnőtteknél ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitelt. A 100 ml 5%-os glükóz injekciós vagy infúziós oldattal feloldott 2 g-os cefiderokol-adag 15,28 mmol (352 mg) nátriumot tartalmaz. Az 5%-os glükóz injekciós vagy infúziós oldattal feloldott cefiderokollal (2 g naponta 3-szor) bevitt teljes napi nátriumdózis 1056 mg, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g étrendi nátriumbevitel körülbelül 53%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Fetcroja nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Nem áll rendelkezésre információ a cefiderokol túladagolásával kapcsolatosan kialakuló klinikai jelekre és tünetekre vonatkozóan. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell és meg kell fontolni a kezelés megszakítását és az általános támogató kezelés alkalmazását. A cefiderokol körülbelül 60%-a ürül ki egy 3-4 órás hemodialíziskezelés alatt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro vizsgálatok és két I. fázisú klinikai vizsgálat alapján nem várható jelentős gyógyszerkölcsönhatás a cefiderokol és a citokróm P450 enzimek (CYP-ek) szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai, illetve transzporterek között (lásd 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Ha egy másik gyógyszer és a Fetcroja kombinációjával végzett kezelés elkerülhetetlen, a gyógyszerek nem adhatóak be ugyanabban a fecskendőben vagy ugyanabban az infúziós oldatban. A különböző gyógyszerek beadása között ajánlatos megfelelően átöblíteni az infúziós szerelékeket. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban előforduló mellékhatások a hasmenés (8,2%), a hányás (3,6%), a hányinger (3,3%) és a köhögés (2%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során a következő mellékhatásokat jelentették a cefiderokol alkalmazása kapcsán (3. táblázat). A mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszeri kategóriák szerint csoportosították. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. 3. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása Szervrendszeri kategória Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1 000 - < 1/100) Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Candidiasis, ideértve az oralis candidiasist, a vulvovaginalis candidiasist, a candiduriát és a Candida-fertőzést, Clostridioides difficile okozta colitis, ideértve a pseudomembranosus colitist, Clostridioides difficile-fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Hypersensitivitas, ideértve a bőrreakciókat és a viszketést Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés, hányinger, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés, ideértve a maculosus, maculo-papulosus, erythemás kiütéseket, valamint a gyógyszerkiütéseket Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Reakciók az infúzió helyén, ideértve a fájdalmat az infúzió helyén, a fájdalmat a tű beszúrásának helyén, az erythemát az infúzió helyén és a phlebitist a tű beszúrásának helyén. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett GPT- (glutamátpiruvát-transzamináz vagy alanin-aminotranszferáz) szérumszint, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz szérumszint, emelkedett GOT- (glutamát-oxálacetáttranszamináz vagy aszpartát- Emelkedett vérkarbamidszint aminotraszferáz) szérumszint, kóros májfunkció, ideértve az emelkedett májfunkciós értékeket, az emelkedett májenzimértékek, az emelkedett transzaminázszinteket és a kóros májfunkciós értékeket, emelkedett vérkreatininszint. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek. ATC kód: J01DI04 Hatásmechanizmus A cefiderokol egy sziderofór cefalosporin. A külső membrán porincsatornáin keresztül történő passzív diffúzión túl, sziderofór oldallánca révén a cefiderokol képes megkötni az extracelluláris szabad vasat, ami lehetővé teszi az aktív transzportot a Gram-negatív baktériumok periplazmatikus terébe a sziderofór-közvetített vasfelvételi rendszereken keresztül. Ezt követően a cefiderokol penicillinkötő fehérjékhez (PBP) kötődik, gátolva a bakteriális sejtfal peptidoglikán komponensének szintézisét, ami sejtlízishez és sejthalálhoz vezet. Rezisztencia A cefiderokol-rezisztenciához vezető bakteriális rezisztencia mechanizmusai közé tartozhatnak a következők: mutáns vagy szerzett penicillinkötő fehérjék, a cefiderokolt hidrolizálni képes bétalaktamáz enzimek, a bakteriális vasfelvétel szabályozását érintő mutációk, a sziderofór transzportfehérjéket érintő mutációk, a természetes bakteriális sziderofórok túlzott expressziója. A cefiderokol normál körülmények között érzékeny fajokkal szembeni in vitro antibakteriális hatását a legtöbb béta-laktamáz nem befolyásolja, a metallo-béta-laktamáz enzimeket is ideértve. A sziderofórok által mediált sejtbelépési mód miatt a cefiderokol in vitro aktivitását általában kevésbé befolyásolja a porinfehérjék elvesztése vagy az efflux által mediált rezisztencia, számos más bétalaktám szerrel szemben. A cefiderokol intrinzik rezisztencia miatt nem, vagy csak kevéssé hatásos a Gram-pozitív vagy anaerob mikroorganizmusokkal szemben. Antibakteriális hatás más antibakteriális szerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén In vitro vizsgálatok során nem mutattak ki antagonizmust a cefiderokol és az amikacin, a ceftazidim/avibaktám, a ceftolozán/tazobaktám, a ciprofloxacin, a klindamicin, a kolisztin, a daptomicin, a linezolid, a meropenem, a metronidazol, a tigeciklin vagy a vankomicin között. Az érzékenységi vizsgálatok határértékei Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) által a cefiderokolra meghatározott minimális gátló koncentráció (MIC-) határértékek a következők: Minimális gátló koncentrációk (mg/l) Kórokozók Érzékeny Rezisztens Enterobacterales ?2 >2 Pseudomonas aeruginosa ?2 >2 Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Kimutatták, hogy a hatásossággal a legjobban az az időtartam korrelál, amely alatt a szabad cefiderokol plazmakoncentrációja meghaladja a fertőző mikroorganizmussal szembeni minimális gátló koncentrációt (%fT>MIC). Specifikus kórokozókkal szembeni antibakteriális aktivitás In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy - ha szerzett rezisztencia nem áll fenn - a következő patogének érzékenyek a cefiderokolra: Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Achromobacter-fajok Acinetobacter baumannii komplex Burkholderia cepacia komplex Citrobacter freundii komplex Citrobacter koseri Escherichia coli Enterobacter cloacae komplex Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Serratia-fajok Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a következő fajok nem érzékenyek a cefiderokolra: Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Anaerob mikroorganizmusok Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Fetcroja vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az aerob Gramnegatív baktériumok okozta fertőzések kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Többszöri cefiderokol-adagolást követően normál vesefunkciójú egészséges felnőtt alanyoknál nem tapasztalható a 8 óránként alkalmazott cefiderokol akkumulációja. Eloszlás A cefiderokol kötődése a humán plazmafehérjékhez - elsődlegesen az albuminhoz - 40-60%-os. Egészséges felnőtt alanyoknál (n = 43) egyetlen 2 g-os cefiderokol-adag intravénás alkalmazását követően a terminális fázisban az eloszlási térfogat mértani átlaga 18,0 l (a variációs koefficiens, CV% 18,1%) volt, ami hasonló az extracelluláris folyadék térfogatához. Biotranszformáció A [14C]-nel jelzett cefiderokol egyetlen, 1 g-os, 1 óra alatt infundált adagjának alkalmazása után a cefiderokol a plazma-AUC 92,3%-áért volt felelős a teljes radioaktivitás vonatkozásában. A legjelentősebb metabolit, a pirrolidin-klórbenzamid (PCBA, amely a cefiderokol bomlásterméke) a plazma-AUC 4,7%-áért volt felelős a teljes radioaktivitás vonatkozásában, más, kisebb jelentőségű metabolitok mindegyike pedig a plazma-AUC kevesebb mint 2%-át tették ki a teljes radioaktivitás vonatkozásában. Kölcsönhatás más gyógyszerekkel A 8 óránként alkalmazott 2 g-os cefiderokol-dózisok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a midazolám (egy CYP3A-szubsztrát), a furoszemid (az OAT1 [organikusanion-transzporter-1] és az OAT3 [organikusanion-transzporter-3] egyik szubsztrátja) és a metformin (az OCT1 [organikuskationtranszporter-1], az OCT2 [organikuskation-transzporter-2] és a MATE2-K [multidrug- és toxinkiválasztó fehérje 2-K] egyik szubsztrátja) farmakokinetikáját. A 8 óránként alkalmazott 2 g-os cefiderokol-adagok egyidejű alkalmazása 21%-kal növelte a roszuvasztatin (az OATP1B3 [organikus aniontranszporter polipeptid-1B3] egyik szubsztrátja) AUC-értékét, amit klinikai szempontból nem tartottak jelentősnek. Elimináció A terminális eliminációs felezési idő egészséges felnőtt alanyoknál 2-3 óra volt. A cefiderokolclearance becsült mértani átlaga egészséges alanyoknál 5,18 l/óra (a variációs koefficiens, %CV 17,2%). A cefiderokolt elsődlegesen a vesék választják ki. A [14C]-nel jelzett cefiderokol egyetlen, 1 g-os, 1 óra alatt infundált adagjának alkalmazása után, a vizeletben mérhető teljes radioaktivitás a beadott adag 98,6%-a volt, a beadott adag 2,8%-a pedig a széklettel ürült ki. A vizelettel változatlan formában kiválasztott cefiderokol mennyisége a beadott adag 90,6%-a volt. Linearitás/nem-linearitás A cefiderokol lineáris farmakokinetikát mutat a 100 mg és 4000 mg közötti dózistartományban. Különleges betegcsoportok Egy populációs farmakokinetikai elemzés során nem volt megfigyelhető a cefiderokol farmakokinetikájára kifejtett klinikailag releváns hatás az életkor, nem vagy rassz tekintetében. Gyermekek és serdülők Csecsemők és 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők bevonásával nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A cefiderokol farmakokinetikáját egyetlen, 1 g-os dózis alkalmazása után vizsgálták enyhe vesekárosodásban (n = 8, becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR]: 60 ml/perc/1,73 m2 - < 90 ml/perc/1,73 m2), közepesen súlyos vesekárosodásban (n = 7, eGFR 30 ml/perc/1,73 m2 - < 60 ml/perc/1,73 m2), súlyos vesekárosodásban (n = 6, eGFR kevesebb mint 30 ml/perc/1,73 m2) és hemodialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő (n = 8) betegeknél, valamint normál vesefunkciójú, egészséges alanyoknál (n = 8, legalább 90 ml/perces becsült kreatinin-clearance). A cefiderokol mért AUC-értékeiből számított mértani középértéknek a normál vesefunkciójú betegeknél számítotthoz viszonyított aránya (GMR) és a 90%-os konfidenciaintervallum (CI) enyhe vesekárosodásban 1,0 (90%-os CI: 0,8, 1,3), közepesen súlyos vesekárosodásban 1,5 (90%-os CI: 1,2, 1,9), súlyos vesekárosodásban 2,5 (90%-os CI: 2,0, 3,3) és hemodialízissel nem kezelt végstádiumú vesebetegségben 4,1 (90%-os CI: 3,3, 5,2) volt. A Fetcroja körülbelül 60%-a ürül ki egy 3-4 órás hemodialíziskezelés alatt. A különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a javasolt dózismódosítások várhatóan a normál vesefunkciójú alanyoknál vagy az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél tapasztaltakhoz hasonló expozíciót eredményeznek (lásd 4.2 pont). Fokozott vese-clearance-ű betegek A populációs farmakokinetikai modell alkalmazásával végzett szimulációs vizsgálatokban kimutatták, hogy a fokozott vese-clearance esetében ajánlott dózismódosítások eredményeként kialakuló Fetcrojaexpozíció (ideértve a %T>MIC-értéket is) a normál vesefunkciójú betegekéhez hasonló. Májkárosodás A májkárosodás várhatóan nem módosítja a Fetcroja eliminációját, mivel a hepaticus metabolizmus/kiválasztás kevésbé jelentős útvonal a Fetcroja eliminációjában. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A cefiderokollal nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A cefiderokol negatív mutagenitási eredményeket adott egy baktériumokkal végzett in vitro reverz mutációs teszt során és a humán sejtekkel végzett in vitro HPRT génmutációs assayben. Egy tenyésztett TK6 sejtekkel végzett in vitro kromoszómaaberrációs teszt és egy in vitro egérlymphomaassay (MLA) pozitív eredményeket adott. In vivo genotoxicitás (patkány-micronucleus-teszt és patkányokkal végzett "comet-assay" alapján) nem volt kimutatható. A cefiderokol nem hatott károsan a termékenységre és korai embrionális fejlődésre legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap (0,8-as klinikai expozíciós határértéknek megfelelő) adagban alkalmazott intravénás cefiderokollal kezelt patkányoknál. A 0,9, illetve 1,3 értékű klinikai expozíciós határértéknek megfelelő 1000 mg/ttkg/nap, illetve 2000 mg/ttkg/nap adag patkányoknál, illetve egereknél történő alkalmazása mellett teratogenicitás vagy embriotoxicitás nem volt bizonyítható. Az 1000 mg/ttkg/nap adagban, a 7-27. postnatalis napon subcutan alkalmazott, illetve a 600 mg/ttkg/nap adagban, a 28-48. postnatalis napon intravénásan alkalmazott cefiderokol nem járt káros hatásokkal a fiatal patkányok növekedésére és fejlődésére, ideértve a neurobehaviorális funkciót is. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14 ml-es injekciós üveg (I-es típusú átlátszó üvegből készült injekciós üveg), klórbutil elasztomer dugóval, alumínium zárókupakkal és lepattintható műanyag kupakkal lezárva. Az injekciós üvegek kartondobozba vannak csomagolva. 10 db injekciós üveget tartalmazó csomagolás 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. A port a végleges infúziós oldat elkészítéséhez használt 100 ml-es zsákokból kiszívott 10 ml mennyiségű steril oldattal (vagy 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid injekciós vagy infúziós oldattal, vagy 5%-os glükóz injekciós vagy infúziós oldattal) kell feloldani és finoman felrázni a feloldódás elősegítésére. Az injekciós üvegeket hagyni kell állni, amíg a felszínen keletkezett hab el nem tűnik (jellemzően 2 percen belül). Az injekciós üvegben az elkészített oldat végső térfogata körülbelül 11,2 ml lesz (figyelem: az elkészített oldat nem adható be közvetlenül!). A szükséges adagok előkészítéséhez ki kell szívni az injekciós üvegből a megfelelő mennyiségű elkészített oldatot a 4. táblázatban leírtak szerint. A kiszívott mennyiséget adja hozzá az eredetileg 100 ml mennyiségű 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid injekciós vagy infúziós oldatot vagy 5%-os glükóz injekciós vagy infúziós oldatot tartalmazó infúziós zsákhoz, majd alkalmazás előtt ellenőrizze, hogy a hígított gyógyszert tartalmazó infúziós zsákban nem láthatók-e részecskék vagy elszíneződés. Az elszíneződött vagy látható részecskéket tartalmazó oldatot tilos felhasználni. 4. táblázat A cefiderokol-adagok előkészítése Cefiderokoladag Az oldatkészítéshez szükséges 1 g-os cefiderokol injekciós üvegek száma Az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üveg(ek)ből kiszívandó mennyiség A legalább 100 ml mennyiségű 0,9%-os nátriumklorid injekciós vagy infúziós oldattal vagy 5%-os glükóz injekciós vagy infúziós oldattal történő további hígításhoz szükséges cefiderokol-oldat teljes mennyisége 2 g 2 injekciós üveg 11,2 ml (teljes tartalom) mindkét injekciós üvegből 22,4 ml 1,5 g 2 injekciós üveg 11,2 ml (teljes tartalom) az első injekciós üvegből ÉS 5,6 ml a második injekciós üvegből 16,8 ml 1 g 1 injekciós üveg 11,2 ml (teljes tartalom) 11,2 ml 0,75 g 1 injekciós üveg 8,4 ml 8,4 ml Az oldat elkészítése és beadása során a standard aszeptikus technikákat kell alkalmazni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Por 3 év. Az elkészített oldat stabilitása az injekciós üvegben Az elkészített oldat fizikai és kémiai stabilitásának igazolt időtartama 25 °C-on tárolva 1 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felnyitás/oldás módja kizárja a mikrobiális kontamináció kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. 25 oC-on a tárolási idő nem haladhatja meg az 1 órát. A hígított oldat stabilitása az infúziós zsákban A hígított oldat kémiai, mikrobiológiai és fizikai stabilitásának igazolt időtartama fénytől védett helyen tárolva 25 °C-on 6 óra, illetve 2-8 °C-on 24 óra, majd ezt követően 25 °C-on tárolva 6 óra. Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményeket azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, és ez szokásosan nem haladhatja meg a 6 órát 25 °C-on, illetve a 24 órát 2-8 °C-on, fénytől védett helyen tárolva, majd ezt követően a 6 órát 25 °C-on tárolva, kivéve ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. A 25 °C-on történő tárolás esetében említett 6 órás időszakba beleszámít a készítmény 3 órás beadási időtartama is (lásd 4.2 pont). Ha az infúziós oldatot hűtőszekrényben tárolják, az infúziós zsákot használat előtt ki kell venni a hűtőből, és hagyni kell, hogy felmelegedjen szobahőmérsékletre. Az oldat beadáshoz történő előkészítésével kapcsolatosan lásd a 6.6 pontot. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Shionogi B.V. Herengracht 464, 1017CA Amszterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/20/1434/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. április 23 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A cefiderokol-nátrium terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok vagy korlátozott mennyiségű adat (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Fetcroja alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a Fetcroja hatóanyaga vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A Fetcroja alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A cefiderokol termékenységre kifejtett hatását embereknél nem vizsgálták. Egy szubklinikus expozícióval járó vizsgálatból származó preklinikai adatok alapján nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a Fetcroja befolyásolná a hím vagy nőstény állatok termékenységét (lásd 5.3 pont). | 
