|
Warning: in_array() [function.in-array]: Wrong datatype for second argument in /var/www/pointer.hu/mediris/basket.php on line 16
|
|
|
 | |
| ROZLYTREK 100MG KEMÉNY KAPSZULA 30X HDPE |  |
Forgalombahozatali engedély jogosultja: | Roche Registration Gmbh | Hatástani csoport: | L01EX | Törzskönyvi szám: | EU/1/20/1460/001 | Hatóanyagok: | | | Hatáserősség: | Nincs jelzése, nem erőshatású () | Fogy. ár: | 0 Ft | Kiadhatóság: | | SZ Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények. |
| | Kiadhatóság jogcíme: | | Jogcím | Támogatás (Ft) | Térítési díj (Ft) | | Általános | 0,00 | 0,00 | | Teljes | 0,00 | 0,00 | | Egyedi engedélyes | 0,00 | 0,00 |
| | Tárolás: | | Különleges tárolást nem igényel |
| | Főbb veszélyeztetett
csoportok: | | Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt | | Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt | | Járművet vezetni és balesetveszélyes munkát végezni ellenjavallt | | Vesebetegség esetén alkalmazása megfontolandó | | 12 éves kor alatt nem adható | | Laktóz intolerancia | | Fokozottan ellenőrzött készítmények!!! |
| | |
Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Rozlytrek 100 mg kemény kapszula 2-es méretű (18 mm hosszú), kemény kapszula, sárga, átlátszatlan alsó és felső résszel, az alsó részen kék színnel rányomtatott "ENT 100" jelöléssel. Rozlytrek 200 mg kemény kapszula 0-ás méretű (21,7 mm hosszú), kemény kapszula, narancssárga, átlátszatlan alsó és felső résszel, az alsó részen kék színnel rányomtatott "ENT 200" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Rozlytrek 100 mg kemény kapszula 100 mg entrektinibet tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 65 mg laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. Rozlytrek 200 mg kemény kapszula 200 mg entrektinibet tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 130 mg laktózt és 0,6 mg sunset yellow FCF azoszínezéket (E 110) tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula tartalma Borkősav Laktóz Hipromellóz Kroszpovidon Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Kapszulahéj Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172 - 100 mg kemény kapszula) FCF sunset yellow (E110 - 200 mg kemény kapszula) Jelölőfesték Sellak Propilén-glikol Indigókármin alumínium lakk (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Rozlytrek monoterápiában alkalmazva, neurotrop tirozinreceptor-kináz- (NTRK) génfúziót mutató szolid tumoros felnőttek, valamint 12 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott olyan betegeknél, • akiknél a betegség lokálisan előrehaladott, metasztatikus, vagy akiknél a műtéti reszekció valószínűleg súlyos morbiditást okozna, és • akik nem kaptak korábban NTRK-gátlót, és • akiknél nem állnak rendelkezésre kielégítő kezelési lehetőségek (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Rozlytrek monoterápiában alkalmazva olyan ROS1-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket korábban nem kezeltek ROS1-gátlókkal. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Rozlytrek-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell elkezdenie. Betegkiválasztás NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorok Az NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorban szenvedő betegek kiválasztásához validált vizsgálati módszer szükséges. A Rozlytrek-kezelés megkezdése előtt az NTRK-génfúzió-pozitív státuszt igazolni kell (lásd 5.1 pont). ROS1-pozitív nem kissejtes tüdőrák A ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek kiválasztásához validált vizsgálati módszer szükséges. A Rozlytrek-kezelés megkezdése előtt igazolni kell a ROS1-pozitív státuszt (lásd 5.1 pont). Adagolás Felnőttek Az entrektinib javasolt dózisa felnőtteknek 600 mg, naponta egyszer. Gyermekek és serdülők Az entrektinib javasolt dózisa 12 éves és annál idősebb gyermekeknek és serdülőknek 300 mg/m2 testfelület (body surface area, BSA), naponta egyszer (lásd 1. táblázat). 1. táblázat: Javasolt adagolás gyermekeknek és serdülőknek Testfelület (BSA) Naponta egyszeri dózis 400 mg 600 mg A kezelés időtartama A Rozlytrek-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig javasolt folytatni. Késett vagy kihagyott dózisok Ha a beteg elmulasztott egy esedékes Rozlytrek-dózist bevenni, pótolhatja azt, kivéve, ha a következő dózis bevétele 12 órán belül esedékes. Amennyiben közvetlenül a Rozlytrek bevételét követően hányás lép fel, az adott dózis újra bevehető. Dózismódosítások A mellékhatások kezeléséhez szükséges lehet a Rozlytrek-kezelés ideiglenes megszakítása, a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása bizonyos meghatározott mellékhatások esetén (lásd 4. táblázat) vagy a kezelőorvos értékelése alapján, ha azt a beteg biztonsága vagy a tolerálhatóság indokolja. Felnőttek Felnőttek esetében a Rozlytrek dózisa a tolerálhatóság alapján legfeljebb 2 alkalommal csökkenthető (lásd 2. táblázat). A Rozlytrek-kezelést véglegesen le kell állítani, ha a beteg nem képes tolerálni a naponta egyszeri 200 mg dózist. 2. táblázat: Dóziscsökkentési ütemterv felnőtt betegek részére Dóziscsökkentési ütemterv Dózisszint Ajánlott dózis 600 mg naponta egyszer Első dóziscsökkentés 400 mg naponta egyszer Második dóziscsökkentés 200 mg naponta egyszer Gyermekek és serdülők 12 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők esetében a Rozlytrek dózisa a tolerálhatóság miatt legfeljebb 2 alkalommal csökkenthető (lásd 3. táblázat). Bizonyos betegeknél intermittáló adagolási rendre van szükség az ajánlott csökkentett teljes heti gyermekgyógyászati dózis eléréséhez. A Rozlytrek-kezelést véglegesen le kell állítani, ha a beteg nem képes tolerálni a legalacsonyabb csökkentett dózist. 3. táblázat: Dóziscsökkentési ütemterv gyermekeknek és serdülőknek Intézkedés BSA: 1,11-1,50 m2 (naponta egyszer) BSA: ?1,51 m2 (naponta egyszer) Ajánlott dózis 400 mg 600 mg Első dóziscsökkentés 300 mg 400 mg Második dóziscsökkentés 200 mg, hetente 5 napon át* 200 mg *hetente 5 napon át: hétfő, szerda, péntek, szombat és vasárnap A Rozlytrek dózisának meghatározott mellékhatások esetén történő módosítására vonatkozó ajánlásokat felnőtt, gyermek és serdülő betegek részére a 4. táblázat tartalmazza (lásd 4.4 és 4.8 pont). 4. táblázat: A Rozlytrek ajánlott dózismódosításai mellékhatások esetén felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás Pangásos szívelégtelenség Közepes vagy mérsékelt aktivitás vagy terhelés esetén tünetekkel jár, beleértve amikor beavatkozást igényel (2-es vagy 3-as fokozat). ? A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg a panaszok vissza nem térnek ?1-es fokozatúra. ? A kezelést csökkentett dózissal kell folytatni. Súlyos, nyugalmi állapotban, minimális aktivitás vagy terhelés esetén is tünetekkel jár, vagy beavatkozást igényel (4-es fokozat). ? A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg a panaszok vissza nem térnek ?1-es fokozatúra. ? A kezelést csökkentett dózissal kell folytatni vagy le kell állítani, ahogy klinikailag indokolt. Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás Kognitív zavarok Nem tolerálható, de mérsékelten súlyos változások, amelyek zavarják a napi tevékenységeket (nem tolerálható 2-es fokozat). ? A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg a tünetek vissza nem térnek a kiindulási szintre vagy ?1-es fokozatúra. ? A kezelést ugyanazzal vagy csökkentett dózissal kell folytatni, ahogy klinikailag indokolt. Súlyos változások, amelyek korlátozzák a napi tevékenységeket (3-as fokozat). ? A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg a tünetek vissza nem térnek a kiindulási szintre vagy ?1-es fokozatúra. ? A kezelést csökkentett dózissal kell folytatni. Az esemény sürgős beavatkozást igényel (4-es fokozat). ? Elhúzódó, súlyos vagy nem tolerálható események esetén a Rozlytrek-kezelést le kell állítani, ahogy klinikailag indokolt. Hyperurikaemia Tünetekkel járó vagy 4-es fokozatú. ? Húgysavcsökkentő gyógyszeres kezelést kell elkezdeni. ? A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni a jelek és tünetek javulásáig. ? A Rozlytrek-kezelést ugyanolyan vagy csökkentett dózissal kell folytatni. QT-intervallum megnyúlása QTc 481-500 ms ? A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg az értékek vissza nem térnek a kiindulási szintre. ? A kezelést ugyanazzal a dózissal kell újra kezdeni. QTc nagyobb mint 500 ms ? A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg a QTc-intervallum a kiindulási szintre javul. ? A kezelést ugyanazzal a dózissal kell újra kezdeni, ha a QT-megnyúlás okai azonosításra és kezelésre kerültek. ? A kezelést csökkentett dózissal kell újra kezdeni, ha a QT-megnyúláshoz vezető egyéb okokat nem azonosították. Torsade de pointes, polimorf kamrai tachycardia, súlyos arrhythmia jelei és tünetei ? A Rozlytrek-kezelést végleg le kell állítani. Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás Transzaminázemelkedések 3-as fokozat ? A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg az értékek vissza nem térnek a kiindulási szintre vagy ?1-es fokozatúra. ? A kezelést ugyanazzal a dózissal kell újra kezdeni, ha a mellékhatás 4 héten belül rendeződik. ? A kezelést véglegesen le kell állítani, ha a mellékhatás 4 héten belül nem rendeződik. ? A kezelést csökkentett dózissal kell újra kezdeni visszatérő 3-as fokozatú, de 4 héten belül rendeződő mellékhatás esetén. 4-es fokozat ? A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg az értékek vissza nem térnek a kiindulási szintre vagy ?1-es fokozatúra. ? A kezelést csökkentett dózissal kell újra kezdeni, ha a mellékhatás 4 héten belül rendeződik. ? A kezelést véglegesen le kell állítani, ha a mellékhatás 4 héten belül nem rendeződik. ? A kezelést véglegesen le kell állítani visszatérő, 4-es fokozatú mellékhatások esetén. GPT/ALAT vagy GOT/ASAT a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobb, amely a normálérték felső határának 2-szeresénél nagyobb összbilirubinszinttel jár együtt (cholestasis vagy hemolysis nélkül) ? A Rozlytrek-kezelést véglegesen le kell állítani. Anaemia vagy neutropenia 3-as vagy 4-es fokozat ? A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg az értékek vissza nem térnek ?2-es fokozatúra vagy a kiindulási szintre. ? A kezelést ugyanazzal vagy csökkentett dózissal kell újra kezdeni, ahogy az klinikailag indokolt. Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás Egyéb klinikailag releváns mellékhatások 3-as vagy 4-es fokozat ? A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, amíg a mellékhatás meg nem oldódik vagy amíg a panaszok vissza nem térnek a kiindulási szintre vagy 1-es fokozatúra. ? A kezelést ugyanazzal vagy csökkentett dózissal kell újra kezdeni, ha a panaszok 4 héten belül rendeződnek. ? Meg kell fontolni a kezelés végleges leállítását, ha a mellékhatás 4 héten belül nem rendeződik. ? A kezelést véglegesen le kell állítani visszatérő, 4-es fokozatú mellékhatások esetén. *Súlyosság a National Cancer Institute nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (NCI CTCAE) 4.0 verzió szerint Erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorok Az erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazását felnőtteknél és 12 éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél el kell kerülni (lásd 4.4 pont). Felnőtteknél, ha az egyidejű alkalmazást nem lehet elkerülni, az erős vagy mérsékelten erős CYP3Ainhibitorok és a Rozlytrek alkalmazását 14 napra kell korlátozni, és a Rozlytrek dózisát a következők szerint kell csökkenteni: • naponta egyszeri 100 mg-ra erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.5 pont), • naponta egyszeri 200 mg-ra mérsékelten erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén. Az erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazásának abbahagyása után a Rozlytrek-kezelés folytatható, az erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitor megkezdése előtt alkalmazott dózisban. A hosszú felezési idővel rendelkező CYP3A4-inhibitorok esetében kimosási időszakra lehet szükség (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves és annál idősebb betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Alapbetegségként fennálló enyhe (Child-Pugh A osztályú), közepesen súlyos (Child-Pugh B osztályú) vagy súlyos (Child-Pugh C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében szorosan monitorozni kell a májfunkciót és a mellékhatásokat (lásd 4. táblázat). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az entrektinib alkalmazását súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében az entrektinib biztonságosságát és hatásosságát nem bizonyították. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 fejezetben található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat. Az alkalmazás módja A Rozlytrek szájon át alkalmazandó. A Rozlytrek kemény kapszulákat egészben kell lenyelni, és tilos azokat felnyitni vagy feloldani, mivel a kapszula tartalma nagyon keserű. A Rozlytrek étellel vagy anélkül is bevehető (lásd 5.2 pont) de grépfrúttal vagy grépfrútlével nem szabad bevenni (lásd 4.5 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hatásosság a különböző tumortípusokban A Rozlytrek előnyös hatását egykarú vizsgálatokkal támasztották alá, amelyek viszonylag kis számú, olyan betegekre terjedtek ki, akiknek a daganatában kimutatható volt az NTRK-génfúzió. A Rozlytrek kedvező hatását az összesített válaszarány és a válasz időtartama alapján, korlátozott számú tumortípusban igazolták. A hatás mértéke különbözhet a tumor típusától, valamint az egyidejű genomikai eltérésektől függően (lásd 5.1 pont). Ezért a Rozlytrek csak akkor alkalmazható, ha nem állnak rendelkezésre kielégítő terápiás lehetőségek (pl. amelyek megalapozottan klinikai előnnyel járnak, vagy ezeket a kezelési lehetőségeket már kimerítették). Kognitív zavarok A Rozlytrek-kel végzett klinikai vizsgálatok során kognitív zavarokat, köztük zavartságot, a mentális állapot változásait, memóriaromlást és hallucinációkat jelentettek (lásd 4.8 pont). A 65 év feletti betegeknél nagyobb gyakorisággal fordultak elő ezek az események, mint a fiatalabb betegeknél. A betegeknél a kognitív változások jeleit monitorozni kell. A kognitív zavarok súlyosságától függően, a Rozlytrek-kezelést a 4.2 pont 4. táblázatában leírtak szerint kell módosítani. A betegeket tájékoztatni kell a Rozlytrek-kezeléssel kapcsolatos, esetleges kognitív változásokról. A betegeket tájékoztatni kell, hogy amennyiben kognitív zavarok tüneteit tapasztalják, a tünetek megszűnéséig ne vezessenek és ne kezeljenek gépeket (lásd 4.7 pont). Törések Töréseket a klinikai vizsgálatok során Rozlytrek-kel kezelt gyermekek és serdülők 25,0%-ánál (19/76) tapasztaltak (lásd 4.8 pont). A csonttörések többnyire a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében fordultak elő, és az alsó végtagot (többnyire a combcsontot, a sípcsontot, a láb csontjait és a lábszárcsontot) érintő törések voltak. Mind a felnőttek, mind a gyermekek és serdülők esetében a törések egy része esés vagy az érintett területet ért egyéb trauma során következett be. Tizenhárom gyermek- és serülőkorú betegnél történt egynél több törés, továbbá 3 gyermek- és serdülőkorú betegnél a Rozlytrek-kezelést törés miatt szakították meg. A gyermekek és serdülők által tapasztalt törési események többsége rendeződött. Öt gyermek és serdülőkorú beteg hagyta abba a kezelést a törések miatt. Azokat a betegeket, akiknél törések jelei és tünetei (pl. fájdalom, járászavar, a mobilitás változásai, deformitás) jelentkeznek, azonnal ki kell vizsgálni. Hyperurikaemia Az entrektinibbel kezelt betegeknél hyperurikaemiát figyeltek meg. A szérum húgysavszintjét ellenőrizni kell a Rozlytrek-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt periódikusan. A betegeknél a hyperurikaemia jeleit és tüneteit monitorozni kell. A húgysavcsökkentő gyógyszeres kezelést el kell kezdeni, amint klinikailag indokolt és a Rozlytrek-kezelést fel kell függeszteni, amíg a hyperurikaemia jelei és tünetei fennállnak. A Rozlytrek dózisát a súlyosság alapján a 4.2 pontban található 4. táblázatnak megfelelően kell módosítani. Pangásos szívelégtelenség A Rozlytrek-kel végzett klinikai vizsgálatok során a betegek kevesebb mint 5%-ánál pangásos szívelégtelenséget jelentettek (lásd 4.8 pont). Ezeket a reakciókat egyaránt megfigyelték olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében előfordult, illetve nem fordult elő szívbetegség, továbbá ezen reakciók a betegek 70%-ánál a megfelelő klinikai kezelés megkezdését és/vagy a Rozlytrek dózisának csökkentését/a kezelés megszakítását követően rendeződtek. A pangásos szívelégtelenség tüneteit vagy ismert rizikófaktorait mutató betegeknél a balkamrai ejekciós frakciót (left ventricular ejection fraction - LVEF) értékelni kell a Rozlytrek-kezelés elkezdése előtt. A Rozlytrek-et szedő betegeket gondosan monitorozni kell, és azokat, akiknél pangásos szívelégtelenség jelei és tünetei lépnek fel, beleértve a nehézlégzést vagy az ödémát, klinikailag megfelelő módon kell értékelni és kezelni. A pangásos szívelégtelenség súlyossága alapján a Rozlytrek-kezelést a 4.2 pont 4. táblázatában leírtak szerint kell módosítani. A QTc-intervallum megnyúlása A klinikai vizsgálatok során a Rozlytrek-kel kezelt betegeknél a QTc-intervallum megnyúlását figyelték meg (lásd 4.8 pont). A Rozlytrek alkalmazását kerülni kell azoknál a betegeknél, akiknél a QTc-intervallum kiinduláskor hosszabb, mint 450 ms, veleszületett, megnyúlt QTc-szindrómában szenvedő betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTcintervallumot. A Rozlytrek-kezelést kerülni kell olyan betegeknél, akiknél az elektrolit-háztartás egyensúlyzavara áll fenn vagy jelentős szívbetegségük van, beleértve a friss myocardialis infarktust, pangásos szívelégtelenséget, instabil anginát, és bradyarrhytmiát. Ha a kezelőorvos véleménye az, hogy ezen állapotok bármelyikének fennállása ellenére a betegre nézve a Rozlytrek-kezelésből származó potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat, további monitorozást kell végezni és egy szakorvossal történő konzultációt fontolóra kell venni. Az EKG és az elektrolitszintek értékelése kiinduláskor és a Rozlytrek-kezelés megkezdését követően egy hónappal ajánlott. Az EKG és az elektrolitszintek rendszeres monitorozása a Rozlytrek-kezelés alatt szintén javasolt, amint klinikailag indokolt. A QTc-megnyúlás súlyossága alapján a Rozlytrek-kezelést a 4.2 pont 4. táblázatában leírtak szerint kell módosítani. Fogamzóképes nők A Rozlytrek magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnél alkalmazzák. A fogamzóképes nőknek a Rozlytrek-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 5 hétig nagy hatékonyságú fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk. A férfi betegeknek, amennyiben női partnerük fogamzóképes korú, a Rozlytrek-kezelés alatt és az utolsó dózis után még 3 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk (lásd 4.6 és 5.3 pont). Gyógyszerkölcsönhatások A Rozlytrek együttadása egy erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorral növeli az entrektinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont), ami növelheti a mellékhatások gyakoriságát vagy súlyosságát. Az erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazását felnőtteknél és 12 éves valamint annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél el kell kerülni. Felnőtteknél, ha az egyidejű alkalmazást nem lehet elkerülni, a Rozlytrek dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A Rozlytrek-kezelés alatt a grépfrút, illetve a grépfrút tartalmú termékek fogyasztását kerülni kell. A Rozlytrek együttadása egy erős vagy mérsékelten erős CYP3A- vagy P-gp-induktorral csökkenti az entrektinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont), ami csökkentheti a Rozlytrek hatásosságát, ezért kerülendő. Laktózintolerancia A Rozlytrek laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Sunset yellow FCF azoszínezék (E 110) A Rozlytrek 200 mg kemény kapszula sunset yellow FCF (E110) azoszínezéket tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Rozlytrek mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a tünetek megszűnéséig ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha kognitív mellékhatásokat, syncope-t, homályos látást vagy szédülést tapasztalnak a Rozlytrek-kezelés alatt (lásd 4.4 és 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén szoros obszerváció szükséges és szupportív kezelést kell alkalmazni. Az entrektinibnek nincs ismert antidotuma. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az entrektinib hatása más gyógyszerekre Az entrektinib hatása CYP-szubsztrátokra Az entrektinib a CYP3A4 gyenge inhibítora. Napi egyszeri 600 mg entrektinib együttadása orális midazolámmal (egy érzékeny CYP3A-szubsztrát), 50%-kal növelte a midazolám AUC-értékét, de a midazolám Cmax értékét 21%-kal csökkentette. Óvatosan kell eljárni az entrektinib és szűk terápiás tartományú, érzékeny CYP3A4-szubsztrátok (pl. cizaprid, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, takrolimusz, alfentanil és szirolimusz) együttadása esetén, a mellékhatások fokozott kockázata miatt. Az entrektinib hatása P-gp-szubsztrátokra Az in vitro adatok azt mutatják, hogy az entrektinib gátló potenciállal rendelkezik a P-glikoprotein (P-gp) irányában. Egyszeri 600 mg entrektinib dózis együttadása digoxinnal (egy érzékeny P-gp-szubsztrát), 28%-kal növelte a digoxin Cmax-értékét, az AUC-értékét pedig 18%-kal. A digoxin renális clearance-e hasonló volt az önmagában alkalmazott digoxin-kezelés és az entrektinibbel egyidejűleg alkalmazott digoxinkezelés esetében, ami az entrektinibnek a digoxin renális clearance-ére gyakorolt minimális hatását mutatja. Az entrektinibnek a digoxin abszorpciójára gyakorolt hatása nem tekinthető klinikailag relevánsnak, de nem ismert, hogy az entrektinib hatása erősebb lenne az érzékenyebb orális P-gp-szubsztrátokra mint pl. a dabigatrán-etexilátra. Az entrektinib hatása BCRP-szubsztrátokra In vitro vizsgálatokban emlőrák-rezisztenciaprotein- (BCRP, breast cancer resistance protein) gátlást figyeltek meg. Ennek a gátlásnak a klinikai jelentősége nem ismert, de óvatosan kell eljárni, ha az entrektinibet érzékeny orális BCRP-szubsztrátokkal (pl. metotrexát, mitoxantron, topotekán, lapatinib) adják együtt, a fokozott abszorpció kockázata miatt. Az entrektinib hatása egyéb transzporter-szubsztrátokra Az in vitro adatok azt mutatják, hogy az entrektinib gyenge gátló potenciállal rendelkezik a szervesanion-szállító polipeptid (organic anion-transporting polypeptide), (OATP)1B1 irányában. Ennek a gátlásnak a klinikai jelentősége nem ismert, de óvatosan kell eljárni, ha az entrektinibet érzékeny orális OATP1B1-szubsztrátokkal (pl. atorvasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin, repaglinid, boszentán) adják együtt, a fokozott abszorpció kockázata miatt. Az entrektinib hatása a PXR által szabályozott enzimek szubsztrátjaira Az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az entrektinib indukálhatja a pregnán X-receptor (PXR) által szabályozott enzimeket (pl. CYP2C-család és UGT). Az entrektinib együttadása CYP2C8-, CYP2C9- vagy CYP2C19-szubsztrátokkal (pl. repaglinid, warfarin, tolbutamid vagy omeprazol) csökkentheti ezek expozícióját. Orális fogamzásgátlók Jelenleg nem ismert, hogy az entrektinib csökkentheti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek javasolt mechanikai módszert is alkalmazni (lásd 4.6 pont). Más gyógyszerek hatása az entrektinibre In vitro adatok alapján a CYP3A4 a predomináns enzim, amely irányítja az entrektinib metabolizmusát és fő aktív metabolitja, az M5 képződését. CYP3A- vagy P-gp-induktorok hatása az entrektinibre Az erős CYP3A-induktor rifampin többszöri orális adagjának az entrektinib egyetlen orális dózisával történő egyidejű alkalmazása 77%-kal csökkentette az entrektinib AUCinf értékét, és a Cmax értékét pedig 56%-kal. Kerülni kell az entrektinib CYP3A-/P-gp-induktorokkal (beleértve többek között a következőket: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perfaratum), apalutamid, ritonavir) való együttes alkalmazását. CYP3A- vagy P-gp-inhibitorok hatása az entrektinibre Az erős CYP3A-inhibitor itrakonazol egyidejű alkalmazása az entrektinib egyetlen orális dózisával 600%-kal növelte az entrektinib AUCinf, illetve 173%-kal a Cmax értékét. Az erős és közepesen erős CYP3A- vagy P-gp-inhibitorok (beleértve többek között a következőket: ritonavir, szakinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, grépfrút vagy keserűnarancs) együttes alkalmazását el kell kerülni. Ha az erős vagy közepesen erős CYP3A4inhibitorok egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, az entrektinib dózisának módosítására van szükség (lásd 4.2 pont). Habár a P-gp-inhibitor gyógyszerek markáns hatása az entrektinib farmakokinetikájára nem várható, óvatosan kell eljárni erős vagy közepesen erős P-gp-inhibitorok (pl. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoxamin, paroxetin) entrektinibbel történő együttadásakor, az entrektinib nagyobb expozíciójának kockázata miatt (lásd 5.2 pont). A gyomor pH-ját növelő gyógyszerek hatása az entrektinibre A protonpumpa-inhibitor (PPI) lanzoprazol együttes adása 600 mg egyszeri dózis entrektinibbel, 25%-kal csökkentette az entrektinib AUC értékét, a Cmax értékét pedig 23%-kal. Az entrektinib protonpumpa-inhibitorokkal vagy a gyomor pH-ját növelő más gyógyszerekkel (pl. H2-receptor antagonisták vagy antacidok) való egyidejű alkalmazása esetén nem szükséges a dózis módosítása. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb (?20%) mellékhatások a fáradtság, székrekedés, dysgeusia, oedema, szédülés, hasmenés, hányinger, dysaesthesia, dyspnoe, anaemia, testtömeg-növekedés, emelkedett vér kreatininszint, fájdalom, kognitív zavarok, hányás, köhögés és láz voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatások (?2%) a tüdőinfekció (5,2%), dyspnoe (4,6%), kognitív károsodás (3,8%), pleuralis effúzió (3,0%) és csonttörések (3,8%) voltak. Mellékhatás miatt a kezelést véglegesen a betegek 4,6%-ánál állították le. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az 5. és 6. táblázat azokat a Rozyltrek-kel kezelt felnőtt, gyermek és serdülőkorú betegeknél előforduló gyógyszermellékhatásokat foglalja össze, amelyek a felnőtt betegeknél végzett három klinikai vizsgálatban (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2), és egy, gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban (STARTRK-NG) fordultak elő. Az expozíció medián időtartama 5,5 hónap volt. A gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A következő gyakorisági kategóriák kerültek alkalmazásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - < 1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások a csökkenő gyakoriság sorrendjében kerülnek feltüntetésre. 5. táblázat: A klinikai vizsgálatokban a Rozlytrek-kel kezelt felnőtt, gyermek és serdülő betegeknél előforduló gyógyszermellékhatások összefoglalása (N=504) Szervrendszer Mellékhatás Minden fokozat (%) Gyakorisági kategória (minden fokozat) ?3-as fokozat (%) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Tüdőinfekció1 13,1 Nagyon gyakori 6,0* Húgyúti fertőzés 12,7 Nagyon gyakori 2,6 Vérképzőszervi betegségek és tünetek Anemia 28,2 Nagyon gyakori 9,7 Neutropenia2 11,3 Nagyon gyakori 4,4 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Testtömegnövekedés 26,4 Nagyon gyakori 7,3 Étvágycsökkenés 11,9 Nagyon yakori 0,2 Hyperurikaemia 9,1 Gyakori 1,8 Kiszáradás 7,9 Gyakori 1,0 Tumorlízisszindróma 0,2 Nem gyakori 0,2* Idegrendszeri betegségek és tünetek Dysgeusia 42,3 Nagyon gyakori 0,4 Szédülés3 39,7 Nagyon gyakori 1,2 Dysaesthesia4 29,0 Nagyon gyakori 0,2 Kognitív zavarok5 24,2 Nagyon gyakori 4,4 Fejfájás 17,5 Nagyon gyakori 1,0 Perifériás szenzoros neuropathia6 15,7 Nagyon gyakori 1,0 15,7 Nagyon gyakori 0,8 13,5 Nagyon gyakori 0,4 Hangulati rendellenességek9 9,1 Gyakori 0,6 Syncope 4,6 Gyakori 3,0 Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás 10 11,9 Nagyon gyakori 0,4 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Pangásos szívelégtelenség11 3,0 Gyakori 2,2 QT-intervallum megnyúlása az elektrokardiogramon 2,0 Gyakori 0,6 Érbetegségek és tünetek Hypotensio12 16,5 Nagyon gyakori 2,4 Légzőrendszeri betegségek és tünetek Dyspnoe 27,0 Nagyon gyakori 5,8* Köhögés 21,4 Nagyon gyakori 0,6 Pleuralis effúzió 6,9 Gyakori 2,8 Emésztőrendsze ri betegségek és tünetek Székrekedés 42,9 Nagyon gyakori 0,4 Hasmenés 33,5 Nagyon gyakori 2,6 Hányinger 32,1 Nagyon gyakori 0,8 Hányás 23,2 Nagyon gyakori 1,2 Hasi fájdalom 11,1 Nagyon gyakori 0,6 Dysphagia 10,1 Nagyon gyakori 0,4 Szervrendszer Mellékhatás Minden fokozat (%) Gyakorisági kategória (minden fokozat) ?3-as fokozat (%) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Megemelkedett GOT/ASAT 17,5 Nagyon gyakori 3,6 Megemelkedett GPT/ALAT 16,1 Nagyon gyakori 3,4 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés13 11,5 Nagyon gyakori 1,4 Fotoszenzitivitási reakció 2,8 Gyakori 0 A csont- és izomrendszer betegségei és tünetei Myalgia 19,6 Nagyon gyakori 0,6 Arthralgia 19,0 Nagyon gyakori 0,6 Izomgyengeség 12,3 Nagyon gyakori 1,2 Törések14,15 10,5 Nagyon gyakori 3,3 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Megemelkedett kreatininszint a vérben 25,4 Nagyon gyakori 0,6 Vizeletretenció16 10,9 Nagyon gyakori 0,6 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság17 45,0 Nagyon gyakori 5,0 Oedema18 37,3 Nagyon gyakori 1,4 Fájdalom19 24,4 Nagyon gyakori 1,6 Láz 20,0 Nagyon gyakori 0,8 *3-5-ös fokozat, beleértve a halálos kimenetelű mellékhatásokat is (beleértve 2 pneumonia-esetet, 2 dyspnoe-esetet és 1 tumorlízis-szindróma-esetet). 1 Tüdőinfekció (bronchitis, alsó légúti fertőzés, tüdőinfekció, pneumonia, légzőszervi fertőzés, felső légúti fertőzés) 2 Neutropenia (neutropenia, csökkent neutrophilszám) 3 Szédülés (szédülés, vertigo, poszturális szédülés) 4 Dysesthesia (paresthesia, hyperesthesia, hypaesthesia, dysaesthesia) 5 Kognitív zavarok (kognitív zavar, zavart állapot, figyelemzavar, memóriaromlás, amnézia, mentális állapotváltozások, hallucinációk, delírium, "vizuális hallucináció" és mentális zavar) 6 Perifériás szenzoros neuropathia (neuralgia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia) 7 Ataxia (ataxia, egyensúlyzavar, járási zavarok) 8 Alvászavarok (hypersomnia, insomnia, alvási rendellenesség, somnolentia) 9 Hangulati zavarok (szorongás, érzelmi labilitás, érzelmi zavarok, nyugtalanság, depressziós hangulat, eufórikus hangulat, hangulatváltozás, hangulat-ingadozás, ingerlékenység, depresszió, tartós depresszív zavar, pszichomotoros retardáció) 10 Homályos látás (diplopia, homályos látás, látásromlás) 11 Pangásos szívelégtelenség (akut jobb kamrai elégtelenség, szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, krónikus jobb kamrai elégtelenség, csökkent ejekciós frakció, tüdőödéma) 12 Hypotensio (hypotensio, ortosztatikus hypotensio) 13 Kiütés (kiütés, maculopapularis kiütés, viszkető bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, papularis bőrkiütés) 14 Törések (bokatörés, combnyaktörés, combcsonttörés, szárkapocscsont-törés, lábfejtörés, törés, felkarcsonttörés, állkapocstörés, alsóvégtag-törés, patológiás törés, bordatörés, gerinc kompressziós törés, gerinctörés, stressztörés, sípcsonttörés, csuklótörés) 15 798 gyógyszerbiztonsági szempontból értékelhető beteg, 2022. augusztus 2-i adatzárással 16Vizeletretenció (vizeletretenció, vizelet inkontinencia, nehezen induló vizeletürítés, vizeletürítési zavar, sürgős vizeletürítés) 17 Fáradtság (fáradtság, asthenia) 18 Oedema (arcödéma, folyadékretenció, generalizált oedema, lokalizált oedema, oedema, perifériás oedema, perifériás duzzanat) 19 Fájdalom (hátfájás, nyaki fájdalom, izom- és csontrendszeri mellkasi fájdalom, izom- és csontrendszeri fájdalom, végtagfájdalom) 6. táblázat: A klinikai vizsgálatokban a Rozlytrek-kel kezelt gyermekeknél és serdülőknél előforduló gyógyszermellékhatások összefoglalása Szervrendszer Gyakoriság Serdülők1 (N=7) Összes gyermek és serdülő (N=32) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Húgyúti fertőzés (18,8%), Tüdőinfekció (12,5%) Vérképzőszervi betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anaemia (57,1%), Neutropenia (42,9%) Anaemia (59,4%), Neutropenia (43,8%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Testtömeg-növekedés (57,1%), Étvágycsökkenés (14,3%) Testtömeg-növekedés (50%), Étvágycsökkenés (31,3%), Kiszáradás (25%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dysgeusia (42,9%), Dysaesthesia (28,6), Hangulati zavarok (28,6%), Kognitív zavarok (14,3%), Fejfájás (14,3%), Syncope (14,3%), Perifériás szenzoros neuropathia (14,3%), Alvászavarok (14,3%) Fejfájás (31,3%), Dysgeusia (21,9%), Hangulati zavarok (28,1%), Ataxia (15,6%), Alvászavarok (13,3%), Szédülés (12,5%), Perifériás szenzoros neuropathia (12,5%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori Homályos látás (14,3%) Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypotensio (14,3%) Hypotensio (18,8%) Légzőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dyspnoe (28,6%), Köhögés (28,6%) Dyspnoe (18,8%), Köhögés (50%), Pleuralis effúzió (12,5%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger (71,4%), Hasi fájdalom (28,6%), Székrekedés (28,6%) Hányinger (46,9%), Hasi fájdalom (28,1%), Székrekedés (43,8%), Hányás (34,4%), Hasmenés (37,5%) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Megemelkedett GOT/ASAT (57,1%), Megemelkedett GPT/ALAT (42,9%) Megemelkedett GOT/ASAT (50%), Megemelkedett GPT/ALAT (50%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Kiütés (25%) A csont- és izomrendszer betegségei és tünetei Nagyon gyakori Törések2 (15,4%) Arthralgia (14,3%), Myalgia (14,3%) Törések2 (25,0%) Nagyon gyakori Izomgyengeség (28,6%) Izomgyengeség (18,8%) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori Megemelkedett kreatininszint a vérben (57,1%) Megemelkedett kreatininszint a vérben (43,8%), Vizeletretenció (21,9%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság (42,9%), Fájdalom (57,1%), Láz (57,1%) Fáradtság (43,8%), Fájdalom (46,9%), Láz (56,3%), Oedema (18,8%) % minden fokozatra vonatkozik 1Serdülők (12 - <18 éves korig): 3-as fokozatú vagy annál súlyosabb jelentett mellékhatás a neutropenia és a fejfájás volt 2 76 gyógyszerbiztonsági szempontból értékelhető gyermek és serdülőkorú beteg, köztük 13 serdülőkorú beteg adataival, 2022. augusztus 2-i adatzárással A kiemelt gyógyszer okozta mellékhatások leírása Kognitív zavarok A klinikai vizsgálatok során számos kognitív tünetet jelentettek (lásd 4.4 pont). Ezek közé a tünetek közé a következők tartoztak: kognitív zavarok (6,3%), zavart állapot (7,3%), figyelemzavar (3,8%), memóriakárosodás (4,2%), amnézia (2,8%), mentális állapotváltozások (1,2%), hallucinációk (1,0%), delírium (0,8%), vizuális hallucináció (0,4%) és mentális zavar (0,2%). 3-as fokozatú kognitív zavarokat a betegek 4,4%-ánál jelentettek. A kiinduláskor központi idegrendszeri betegséggel rendelkező felnőtt betegeknél gyakrabban fordultak elő ilyen mellékhatások (29,7%), mint a központi idegrendszeri betegséggel nem rendelkező betegeknél (23,1%). A kognitív rendellenességek kialakulásáig eltelt medián idő 0,92 hónap volt. Törések Töréseket a felnőtt betegek 9,0%-ánál (65/722), valamint a gyermek és serdülőkorú betegek 25,0%ánál (19/76) tapasztaltak. Általánosságban elmondható, hogy a törés helyének tumor érintettségét nem értékelték megfelelően, azonban néhány felnőtt betegnél jelentettek radiológiai eltéréseket, melyek esetlegesen a törés helyének tumor érintettségére utalnak. Mind a gyermek és serdülőkorú, mind pedig a felnőtt betegeknél a legtöbb törés csípőtáji, illetve más, alsó végtagot (pl. combcsont vagy sípcsont) érintő törés volt, és néhány törés esés vagy egyéb trauma során következett be. A törés kialakulásáig eltelt medián idő 8,1 hónap (tartomány: 0,26-45,34 hónap) volt felnőtteknél. A Rozlytrek-kezelést a törést szenvedett felnőttek 26,2%-ánál szakították meg. A Rozlytrek-kezelést 17 felnőtt betegnél szakították meg. és nem volt olyan beteg, akinél a kezelést törések miatt hagyták volna abba. A 19 gyermek és serdülőkorú betegnél összesen 47 töréses esetet jelentettek. A törés kialakulásáig eltelt medián idő 4,3 hónap (tartomány: 2,0-28,65 hónap) volt gyermekeknél és serdülőknél. A Rozlytrek-kezelést a törést szenvedett gyermek és serdülő betegek 15,8%-ánál (3/19) állították le. A törések közül 9 volt 2-es fokozatú, és 8 volt 3-as fokozatú. A 3-as fokozatú törések közül 6 eset volt súlyos. A törés helyének tumoros érintettségét nem jelentették. Ataxia Ataxiát (beleértve az ataxia, egyensúlyzavar és járási zavar eseményeket is) a betegek 15,7%-ánál jelentettek. Az ataxia kialakulásáig eltelt medián idő 0,4 hónap (tartomány: 0,03-28,19 hónap) és medián időtartam 0,7 hónap (tartomány: 0,03-11,99 hónap) volt. A betegek többségénél (67,1%) az ataxia rendeződött. Az ataxiával összefüggő mellékhatások gyakrabban fordultak elő idős betegeknél (23,8%), mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél (12,8%). Syncope Syncope-t a betegek 4,6%-ánál jelentettek. Néhány betegnél a syncope-t a vele együttjáró hypotensióval, kiszáradással vagy QTc-megnyúlással jelentették, míg más betegeknél nem jelentettek más, ezzel összefüggő, egyidejűleg fennálló tüneteket. QTc-intervallum megnyúlás A klinikai vizsgálatokban entrektinibet szedő 504 beteg közül 17 betegnél (4,0%), akinek a kiindulást követően legalább egy EKG-vizsgálata volt, tapasztaltak 60 ms-nál nagyobb mértékű QTcF-intervallum-megnyúlást az entrektinib-kezelés megkezdését követően és 12 betegnél (2,8%) tapasztaltak 500 ms-os vagy annál hosszabb QTcF-intervallumot (lásd 4.4 pont). Perifériás szenzoros neuropathia Perifériás szenzoros neuropathiát a betegek 15,7%-ánál jelentettek. A kialakulásig eltelt medián idő 0,49 hónap volt (tartomány: 0,03-20,93 hónap) és a medián időtartam 0,8 hónap volt (tartomány: 0,07-6,01 hónap). A betegek többségénél (55,7%) a perifériás neuropathia mellékhatás rendeződött. Szemrendellenességek A klinikai vizsgálatokban jelentett, szemet érintő rendellenességek között homályos látás (8,5%), diplopia (2,6%) és látáskárosodás (1,6%) szerepelt. A szemet érintő rendellenességek kialakulásáig eltelt medián idő 1,9 hónap (tartomány: 0,03-21,59 hónap) volt. A szemet érintő rendellenességek fennállásának medián időtartama 1 hónap (tartomány: 0,03-14,49 hónap) volt. A betegek többségénél (61,7%) a szemet érintő mellékhatások rendeződtek. Gyermekek és serdülők A Rozlytrek teljes biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél hasonló a felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profilhoz. A Rozlytrek biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél az NTRK-génfúziót mutató szolid tumoros felnőtt betegeknél végzett három, nyílt, egykarú klinikai vizsgálat (ALKA, STARTRK-1 és STARTRK-2) adatainak extrapolációjával, valamint 32 gyermek- és serdülőkorú beteg adatai alapján (30 beteg a STARTRK-NG vizsgálatba, 2 beteg a STARTRK-2 vizsgálatba volt bevonva) állapították meg. Ezen betegek közül 2 beteg 2 évesnél fiatalabb, 23 beteg 2-11 éves, 7 beteg 12-17 éves volt. A 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások és laboratóriumi eltérések, amelyek a felnőtt betegekhez képest gyakrabban (legalább 5%-kal nagyobb incidenciával) fordultak elő a gyermekeknél és serdülőknél, a következők voltak: neutropenia (28,1% vs. 3,4%), testtömeg-növekedés (21,9% vs 6,9%), fejfájás (6,3% vs 0,6%) és csonttörések (10,5% vs 1,9%). A serdülőkről korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre, azonban a biztonságossági profil serdülőknél hasonló a Rozlytrek teljes biztonságossági profiljához. A serdülőknél jelentett, 3-as vagy annál magasabb fokozatú mellékhatások a neutropenia és a fejfájás voltak. Idősek A klinikai vizsgálatokban entrektinibbel kezelt 504 beteg közül 130 (25,8%) beteg volt 65 éves vagy annál idősebb és 34 (6,7%) beteg volt 75 éves vagy annál idősebb. Az entrektinib teljes biztonságossági profilja idős betegeknél hasonló a 65 évesnél fiatalabb betegeknél megfigyelt biztonságossági profilhoz. Az idős betegeknél a 65 évesnél fiatalabb betegekhez képest gyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: szédülés (48,5% vs 36,6%), vér kreatininszint emelkedés (31,5% vs 23,3%), hypotensio (21,5% vs 14,7%) és ataxia (23,8% vs 12,8%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EX14 Hatásmechanizmus Az entrektinib a TRKA, TRKB és TRKC tropomiozin-receptor-tirozinkinázok (az NTRK1, NTRK2 és NTRK3, neurotróp-tirozin-receptorkináz- [NTRK-] gének által kódolt), a ROS proto-onkogén tirozinproteinkináz (ROS1) és az anaplasztikus-limfóma-kináz (ALK) inhibitora, IC50 értéke 0,1-2 nM között van. Az entrektinib fő aktív metabolitja, az M5 hasonló in vitro hatást és aktivitást mutatott a TRK-, ROS1- és ALK-kinázokkal szemben. A TRK-, ROS1- vagy ALK-kináz doméneket tartalmazó fúziós fehérjék onkogén potenciáljukat a "downstream" jelátviteli utak hiperaktiválásával fejtik ki, ami a sejtek korlátok nélküli proliferációjához vezet. Az entrektinib az NTRK-, ROS1- és ALK-fúziós géneket tartalmazó, többféle tumortípusból, köztük szubkután és intracranialis tumorokból származó rákos sejtvonalak in vitro és in vivo gátlását mutatta. Ugyanezeket a kinázokat gátló egyéb gyógyszerekkel történt korábbi kezelések előidézhetik az entrektinibbel szembeni rezisztenciát. A TRK-kinázdomén entrektinib leállítását követően azonosított rezisztenciamutációi a következők: NTRK1 (G595R, G667C) és NTRK3 (G623R, G623E és G623K). A ROS1-kinázdomén entrektinib leállítását követően azonosított rezisztencia mutációi a következők: G2032R, F2004C és F2004I. Az entrektinibbel szembeni elsődleges rezisztencia molekuláris okai nem ismertek. Ezért az sem ismert, hogy további egyidejű onkogén driver jelenléte az NTRK-génfúzió mellett befolyásolja-e a TRK-inhibitor hatását. Klinikai hatásosság és biztonságosság NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorok Hatásosság felnőtt betegeknél A Rozlytrek hatásosságát nem reszekálható vagy metasztatikus, NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoros felnőtt betegek egy összesített alcsoportjánál értékelték, akiket a 3 multicentrikus egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat (ALKA, STARTRK-1 és STARTRK-2) egyikébe beválasztottak. Az összesített alcsoportba olyan betegek kerülhettek, akiknek igazolt NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoruk volt, a szolid tumorok esetén észlelt terápiás válasz értékelési kritériumok (RECIST) 1.1 verziója szerint mérhető volt a betegségük; a kezelés megkezdése utáni első tumorvizsgálattól számítva legalább 12 hónapig követték őket, és nem kaptak korábban más TRK-gátló-kezelést (kizárták azokat a betegeket akikről tudták, hogy egyidejű driver mutációkkal rendelkeznek). A primér CNS tumoros betegeket külön értékelték a neuro-onkológiai válasz értékelési kritériumok (RANO) szerint. A betegek 600 mg Rozlytrek-et kaptak naponta egyszer orálisan az elfogadhatatlan toxicitásig vagy a betegség progressziójáig. Az elsődleges hatásossági végpontok a BICR (Blinded Independent Central Review, vakon végzett független központi értékelés) útján, a RECIST 1.1 verziója szerint értékelt objektív válaszarány (ORR - objective response rate) és a válasz időtartama (DoR - duration of response) voltak. A hatásosságot az ezekbe a vizsgálatokba beválaszott 150, NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorral rendelkező betegnél értékelték. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők a következők voltak: 49,3% férfi, medián életkor 59 év (tartomány: 21-88 év), 38%, illetve 12% 65 éves vagy annál idősebb, illetve 75 éves vagy annál idősebb volt, 58,7% fehér kaukázusi, 26% ázsiai, 5,4% hispániai vagy latin és 63% soha nem dohányzott. Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz a kiinduláskor 0 (41,3%), 1 (50%) vagy 2 (8,7%) volt. A legtöbb beteg (95,3%) metasztatikus betegségben szenvedett [a leggyakrabban érintett területek a tüdő (60,7%), a nyirokcsomók (54,7%), csontok (27,3%), máj (36%) és az agy (20%) voltak], 4,7%-uknak lokálisan előrehaladott betegsége volt. A betegek 81,3%-a műtéten esett át, illetve 60,7%-a kapott sugárkezelést a daganatos betegsége miatt. A betegek 77,3%-a kapott korábban szisztémás terápiát a daganatos betegségére, beleértve a kemoterápiát (69,3%) és 34%-uk korábban nem részesült szisztémás terápiában a metasztatikus betegégükre. A leggyakoribb tumortípus a szarkóma (21,3%), tüdőrák (20,7%), nyálmirigytumor (17,3%), pajzsmirigyrák (10,7%), colorectalis rák (7,3%) és emlőrák (6%) volt. Az NTRK-génfúziót a legtöbb (87,3%) betegnél új generációs szekvenálással (NGS), a betegek 12,7%-ánál pedig egyéb nukleinsav-alapú vizsgálatokkal állapították meg. Az utánkövetés teljes medián időtartama 30,6 hónap volt. Az NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokkal rendelkező betegektől származó hatásossági eredményeket a 7. táblázat foglalja össze. 7. táblázat: Teljes hatásosság BICR alapján NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokkal rendelkező felnőtt betegeknél Hatásossági végpont Rozlytrek N=150 Elsődleges végpontok (BICR útján értékelt; RECIST 1.1) Objektív válaszarány Válaszok száma 92/150 ORR% (95%-os CI) 61,3% (53,0; 69,2) Komplett válasz, n (%) 25 (16,7%) Parciális válasz, n (%) 67 (44,7%) A válasz időtartama* Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) 50/92 (54,3%) Medián, hónap (95%-os CI) 20 (13,2; 31,1) 6 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI) 83% (75; 91) 9 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI) 77% (68; 86) 12 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI) 66% (56; 76) A konfidencia intervallumokat (CI) a Clopper-Pearson-módszerrel számították. *A medián és százalékos értékek Kaplan-Meier-becsléseken alapultak Az NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokkal rendelkező felnőtt betegeknek a daganat típusa szerinti objektív válaszaránya és a válasz időtartama az alábbi 8. táblázatban található. 8. táblázat: Hatásosság a tumor típusa szerint NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokkal rendelkező felnőtt betegeknél Tumortípus Betegek száma (N=150 ) ORR DoR n (%) 95%-os CI Tartomány (hónap) Szarkóma 32 19 (59,4) (40,6; 76,3) 2,8; 44,6* Nem kissejtes tüdőrák 31 20 (64,5) (45,4; 80,8) 3,7; 58,8* Nyálmirigyrák (MASC) 26 22 (84,6) (65,1; 95,6) 2,8; 49,7* Emlőrák (szekretoros) 6 5 (83,3) (35,9; 99,6) 5,5; 53,4* Emlőrák (nem szekretoros) Emlőrák (k.m.n.) 2 1 NB, PR NB NR NR 4,2 NR Pajzsmirigyrák 16 10 (62,5) (35,4; 84,8) 5,6; 44,2* Colorectalis rák 11 3 (27,3) (6,0; 61,0) 1,9*; 20,0 Neuroendokrin tumorok Fej és nyak 5 5 2 (40,0) 3 (60,0) (5,3; 85,3) (14,7; 94,7) 11,1; 31,1 4,0; 32,6* Hasnyálmirigyrák 4 3 3 (75,0) 1 (33,3) (19,4; 99,4) (0,8; 90,6) 7,1; 12,9 9,1 Petefészekrák 1 Nem CR/PD NR NR Endometrium rák 1 PR NR 38,2 Cholangiocarcinoma 1 PR NR 9,3 Gastrointestinalis rák (egyéb) 1 CR NR 30,4 Neuroblastoma Prosztatarák Penisrák Mellékveserák 1 1 1 1 NB PD PD PD NR NR NR NR NR NR NR NR *Cenzorált ORR: Objektív válaszarány; DoR: A válasz időtartama; MASC = emlőanalóg szekretoros carcinoma (mammary analogue secretory carcinoma); NR: nem releváns a kis számú válasz vagy a válasz hiánya miatt; k.m.n.: külön megnevezés nélkül; CR: komplett válasz (complete response); PR: parciális válasz (partial response); PD: progresszív betegség (progressive disease); NB: nem becsülhető. Az NTRK-génfúzió-pozitív tumorok ritkasága miatt különféle tumortípusokban szenvedő betegeket vizsgáltak, egyes tumortípusok esetében limitált betegszámmal, amely bizonytalanságot okoz az ORR tumortípusonkénti becslésében. Az ORR a teljes populációra vonatkozóan lehetséges, hogy nem tükrözi az egyes specifikus tumortípusok esetében várt választ. A Rozlytrek-kezelés előtt genetikai sajátosságokra széles körben vizsgált 78 beteg ORR eredménye 53,8% [42,2; 65,2] volt; közülük 61 betegnél, akiknél az NTRK-génfúzió mellett más genom elváltozás is volt, az ORR 47,5% [34,6; 60,7], míg 17 betegnél, akiknél más genom elváltozás nem volt, az ORR 76,5% [50,1; 93,2] volt. Intracranialis válasz A BICR útján történt értékelés eredményeképpen 22 felnőtt betegnél találtak a kiinduláskor központi idegrendszeri metasztázisokat, köztük 13 betegnél mérhető központi idegrendszeri léziókkal. A BICR útján RECIST v1.1 szerint értékelt intracranialis (IC) választ a 13 beteg közül 9-nél jelentettek (3 CR és 6 PR), az ORR 69,2% (95%-os CI: 38,6; 90,9) volt és a medián DoR 17,2 hónap (95%-os CI: 7,4; NB) volt. A 13 beteg közül 5-en kaptak az agyra irányuló intracranialis sugárkezelést a Rozlytrekkezelés megkezdése előtti 2 hónapon belül. Elsődleges központi idegrendszeri tumor A három vizsgálatban 12 olyan felnőtt beteget kezeltek Rozlytrek-kel, akiknek központi idegrendszeri primer daganatuk volt, és akiknél legalább 12 hónapos utánkövetést alkalmaztak. A 12 felnőtt beteg közül egy betegnél a BICR útján, RANO alapján értékelt objektív válasz jelentkezett. Hatásosság gyermekeknél és serdülőknél A Rozlytrek hatásosságát 12 éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél az NTRK-génfúzióval rendelkező szolid tumoros felnőtt betegeknél végzett három, nyílt, egykaros klinikai vizsgálat (ALKA, STARTRK-1 és STARTRK-2) adatainak extrapolációjával, valamint a STARTRK-NG vizsgálatba bevont gyermek és serdülőkorú betegek hatásossági és farmakokinetikai adatai alapján állapították meg. A legjobb összes válasz BICR útján történt értékelése 5 betegből (mindegyik beteg 12 évesnél fiatalabb volt és minden beteget több, mint 6 hónapja követtek, 3 betegnek szolid tumora és 2 betegnek primer központi idegrendszeri tumora volt) 2 betegnél teljes választ (epithelioid glioblastoma és infantilis fibrosarcoma) és 3 betegnél részleges választ mutatott (high grade glioma, infantilis fibrosarcoma és metasztatikus melanóma). Az 5 gyermek és serdülőkorú beteg közül 4 beteg esetében a válaszok folyamatban voltak az adatzárás idején (lásd 4.2 pont). ROS1-pozitív NSCLC A Rozlytrek hatásosságát a ROS1-pozitív metasztatikus NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek egy összevont alcsoportjánál értékelték, akiket a 3 egykaros, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat (ALKA, STARTRK-1 és STARTRK-2) egyikébe beválasztottak és akik 600 mg Rozlytreket kaptak, naponta egyszer orálisan. Az összevont alcsoportba olyan betegek kerülhettek, akik szövettanilag igazolt, kiújuló vagy metasztatikus, ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedtek, az ECOG teljesítmény státuszuk ?2 volt, a RECIST 1.1 verziója szerint mérhető volt a betegségük; 6 hónapig vagy tovább követték őket, és nem kaptak korábbi ROS1-gátló-kezelést. Kiinduláskor minden betegnél értékelték a központi idegrendszeri léziókat. Az elsődleges hatásossági végpontok a BICR útján, a RECIST 1.1 verziója szerint értékelt ORR és a DoR voltak. A másodlagos hatásossági végpontok közé a PFS, az OS és - a kiinduláskor központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegeknél - az IC-ORR, és az IC-DoR tartoztak (szintén BICR útján, a RECIST v1.1 használatával értékelve). A hatásosságot 161, ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegnél értékelték. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők a következők voltak: 35,4% férfi, medián életkor 54 év (tartomány: 20 év - 86 év), 24,2%, illetve 4,3% idősebb volt 65, illetve 75 évesnél, 44,1% fehér kaukázusi, 45,3% ázsiai, 4,3% fekete, 2,6% hispániai vagy latin és 62,7% soha nem dohányzott. Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz a kiinduláskor 0 (41%), 1 (49,1%) vagy 2 (9,9%) volt. A legtöbb beteg (98,1%) metasztatikus betegségben szenvedett, [a leggyakrabban érintett területek a nyirokcsomók (69,6%), a tüdő (50,3%) és az agy (32,9%) voltak], 1,9%-uknak lokálisan előrehaladott betegsége volt, és 37,3%-uk korábban nem részesült szisztémás terápiában a metasztatikus betegségükre. A ROS1-pozitivitást a betegek 83%-ánál új generációs szekvenálással, a betegek 9%-ánál FISH- (fluoreszcens in situ hibridizációs) módszerrel, a betegek 8%-ánál pedig RTPCR- (reverz transzkripciós polimeráz láncreakció) módszerrel határozták meg. Az utánkövetés teljes medián időtartama az első dózis beadásától számítva 15,8 hónap volt. A ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményeit a 9. táblázat foglalja össze. 9. táblázat: BICR útján értékelt teljes hatásosság ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknél Hatásossági végpont Rozlytrek N=161 Elsődleges végpontok (BICR útján értékelt, RECIST 1.1) Objektív válaszarány Válaszok száma 108/161 ORR% (95%-os CI) 67,1% (59,25; 74,27) Komplett válasz, n (%) 14 (8,7%) Parciális válasz, n (%) 94 (58,4%) A válasz időtartama* Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) 48/108 (44,4%) Tartomány (hónap) 1,8**; 42,3** 6 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI) 83% (76; 90) 9 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI) 75% (67; 84) 12 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI) 63% (53; 73) Másodlagos végpontok (BICR útján értékelt, RECIST 1.1) PFS Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) 82/161 (50,9%) 6 hónapos PFS, % (95%-os CI) 77% (70; 84) 9 hónapos PFS, % (95%-os CI) 66% (58; 74) 12 hónapos PFS, % (95%-os CI) 55% (47; 64) Teljes túlélés* (OS) Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) 38/161 (23,6%) 6 hónapos OS, % (95%-os CI) 91% (87; 96) 9 hónapos OS, % (95%-os CI) 86% (81; 92) 12 hónapos OS , % (95%-os CI) 81% (74; 87) NB=nem becsülhető. A konfidencia intervallumokat (CI) a Clopper-Pearson-módszerrel számították. *Az eseménymentes arányok a Kaplan-Meier-becsléseken alapultak **cenzorált A ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő, hatásosság szempontjából értékelhető, 12 hónapig vagy annál hosszabb ideig követett betegeknél (N=94), az ORR 73,4% (95%-os CI: 63,3; 82), a medián DoR 16,5 hónap (95%-os CI: 14,6; 28,6) és a medián PFS 16,8 hónap (95%-os CI: 12; 21,4) volt. Intracranialis válasz A BICR útján történt értékelés eredményeképpen egy 46 ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegből álló alcsoportban találtak a kiinduláskor központi idegrendszeri metasztázisokat, köztük 24 betegnél mérhető központi idegrendszeri léziókkal. A BICR útján, RECIST v1.1 szerint értékelt intracranialis választ a 24 beteg közül 19-nél jelentettek (3 CR és 16 PR), az ORR 79,2% (95%-os CI 57,8; 92,9) volt. A ?6 hónapos, ?9 hónapos és ?12 hónapos DoR (95%-os CI) a betegek 76%-ánál (56; 97), 62%-ánál (38; 86), illetve 55%-ánál (29; 80) volt mérhető (Kaplan-Meier-becslések). A 24 beteg közül kilencen kaptak az agyra irányuló intracranialis sugárkezelést a Rozlytrek-kezelés megkezdése előtti 2 hónapon belül. Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Rozlytrek vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoros betegek kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az entrektinib és fő aktív metabolitja (M5) farmakokinetikai paramétereit NRTK-génfúzió-pozitív szolid tumorokban és ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknél, valamint egészséges alanyokban jellemezték. Az entrektinib és az M5 farmakokinetikája lineáris és nem dózisfüggő vagy időfüggő. A dinamikus egyensúlyi állapot az entrektinib esetén egy hét alatt, az M5 esetén két hét alatt alakul ki a Rozlytrek napi adagolását követően. Az entrektinib a P-gp-nek gyenge szubsztrátja az in vitro adatok alapján. A P-gp pontos in vivo szerepe nem ismert. Az M5 a P-gp-nek szubsztrátja. Az entrektinib nem, de az M5 szubsztrátja a BCRP-nek. Az entrektinib és az M5 nem szubsztrátjai az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak. Felszívódás A Rozlytrek egyszeri 600 mg-os dózisának NTRK-génfúzió-pozitív és ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek részére, étkezés után történő orális adagolása után az entrektinib gyorsan felszívódott, és körülbelül 4-6 óra elteltével elérte a maximális plazmakoncentrációt (Tmax). A populációs farmakokinetikai elemzés alapján 600 mg entrektinib naponta egyszeri adagolásával 5 napon belül dinamikus egyensúlyi állapotot lehetett elérni. A megfigyelések alapján a tápláléknak nincs klinikailag szignifikáns hatása az entrektinib biohasznosulására. Eloszlás Az entrektinib és fő aktív metabolitja, az M5 a gyógyszer koncentrációjától függetlenül nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez. Humán plazmában az entrektinib és az M5 hasonló fehérjekötődést mutatott: klinikailag releváns koncentrációban mindkettő 99%-nál nagyobb mértékben kötődött. Az entrektinib egyszeri orális dózisa után az eloszlási térfogat (Vz/F) mértani átlaga 600 liter volt, ami a gyógyszer kiterjedt eloszlására utal. Az entrektinib dinamikus egyensúlyi állapotban 0,4 - 2,2 agy : plazma koncentráció arányt mutatott különböző állatfajoknál (egerek, patkányok és kutyák) klinikailag releváns szisztémás expozíciók mellett. Biotranszformáció Az entrektinibet túlnyomórészt a CYP3A4 metabolizálja (~76%). Az egyéb CYP izoenzimek és az UGT1A4 kisebb mértékben, a becslések szerint összességében kevesebb mint 25%-ban járultak hozzá ehhez. A két fő azonosított keringő metabolit az M5 aktív metabolit (a CYP3A4 katalizálta folyamatban jön létre) és a közvetlen N-glükuronid-konjugátum, az M11 (az UGT1A4 katalizálta folyamatban jön létre). Elimináció A populációs farmakokinetikai modell segítségével becsült átlagos felhalmozódás a dinamikus egyensúlyi állapotban, naponta egyszeri 600 mg entrektinib adagolása után 1,89 (±0,381), az M5 esetében 2,01 (±0,437) volt. A [14C] izotóppal jelzett entrektinib orálisan beadott egyszeri dózisa után a radioaktivitás 83%-a a székletben ürült (a dózis 36%-a változatlan entrektinibként és 22%-a M5ként), míg a vizelettel minimális mennyiség (3%) választódott ki. Az entrektinib és az M5 a radioaktivitás kb. 73%-át teszi ki a szisztémás keringésben Cmax-nál, az AUCinf összes radioaktivitásnak pedig közel felét. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a becsült látszólagos clearance CL/F-értéke 19,6 l/óra volt az entrektinib, illetve 52,4 l/óra volt az M5 esetében. Az entrektinib becsült eliminációs felezési ideje 20 óra, illetve az M5 esetében ez az érték 40 óra volt. Linearitás/nem linearitás Az entrektinib a 100 mg é |
|
|
|
|