Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EF01.
Hatásmechanizmus
A palbociklib a ciklin-dependens kináz (CDK) 4 és 6 rendkívül szelektív, reverzibilis inhibitora. A D1 ciklin és a CDK 4/6 több olyan downstream jelátviteli útvonalon hatnak, amelyek sejtosztódáshoz vezetnek.
Farmakodinámiás hatások
A CDK 4/6 gátlása révén a palbociklib csökkentette a sejtosztódást úgy, hogy megakadályozta a sejtciklusban az átmenetet a G1-ből az S fázisba. A palbociklib több, meghatározott molekuláris profillal rendelkező emlőráksejtvonal-panelen végzett vizsgálata nagy aktivitást mutatott luminalis emlőrákok, különösen ER-pozitív emlőrákok esetében. Tesztelt sejtvonalakon a retinoblastoma (Rb) elvesztése a palbociklib-aktivitás elvesztésével társult. Mindazonáltal, egy friss tumorsejtekkel végzett utánkövetési vizsgálatban nem figyeltek meg összefüggést az RB1 expressziója és a tumorválasz között. Hasonlóképpen, nem figyeltek meg összefüggést a palbociklibre adott válasz vizsgálatakor in vivo modellekben, betegektől származó xenograftokkal (PDX modellek). A jelentett, rendelkezésre álló klinikai adatok a klinikai hatásosság és biztonságosság fejezetben találhatók (lásd 5.1 pont).
Szív-elektrofiziológia
A palbociklibnek a szívfrekvenciára korrigált (QTc-intervallumra) QT-távolságra gyakorolt hatását
77, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegnél értékelték a kezelés megkezdésétől mért EKG-változások és farmakokinetikai adatok alapján, és dinamikus egyensúlyi koncentrációban mérték. Az ajánlott napi 125 mg-os dózis esetén (3/1 adagolási sémában adagolva) a palbociklib nem nyújtotta meg klinikailag jelentős mértékben a QTc-intervallumot.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Randomizált, III. fázisú PALOMA-2 vizsgálat: IBRANCE letrozollal kombinálva
A palbociklib és letrozol kombinációjának hatásosságát a placebóhoz adott letrozollal szemben értékelték egy nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan ER-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre nem alkalmas, előrehaladott állapotú vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést az előrehaladott betegségükre.
Összesen 666 posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak 2 : 1 arányban a palbociklib plusz letrozol karba vagy a placebo plusz letrozol karba, és az alábbiak szerint rétegezték őket: a betegség helye (visceralis versus nem visceralis), betegségmentes időtartam a (neo)adjuváns kezelés végétől a betegség kiújulásáig (de novo metasztatikus versus ? 12 hónap vagy > 12 hónap) és a korábbi (neo)adjuváns rákellenes kezelések típusa (korábbi hormonkezelés versus nem volt korábbi hormonkezelés). Azok a betegek, akiknél előrehaladott, szimptomás, visceralis szétterjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket is, akiknél masszív, nem kontrollált folyadékgyülem [pleuralis, pericardialis, peritonealis], pulmonalis lymphangitis és 50% feletti hepatikus érintettség jelentkezett), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.
A betegek a betegség objektív progresszióig, a tünetek rosszabbodásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig kapták a kijelölt kezelést, amelyik leghamarabb bekövetkezett. A kezelési karok közötti keresztezés nem volt megengedett.
A kiindulási demográfiai és a prognosztikus jellemzők hasonlóak voltak a palbociklib plusz letrozol karon és a placebo plusz letrozol karon. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 62 év volt (tartomány: 28 - 89), a betegek 48,3%-a kemoterápiát és 56,3%-a hormonterápiát kapott (neo)adjuváns kezelésként az előrehaladott emlőrák diagnózisát megelőzően, míg a betegek 37,2%-a nem kapott szisztémás (neo)adjuváns kezelést. A vizsgálat megkezdésekor a betegek többségének (97,4%) metasztatikus betegsége, a 23,6%-ának csak csontáttétet adó betegsége és 49,2%-ának visceralis betegsége volt.
A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés volt (progression-free survival, PFS), amit a vizsgáló által értékelt Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST - a válaszadást értékelő kritériumok solid tumoros betegeknél) 1.1 változata alapján értékeltek. A másodlagos hatásossági végpontok a teljes túlélés (overall survival, OS), az objektív válasz (objective response,
OR), a klinikai haszon válasz, a biztonságosság és az életminőség-változása (quality of life, QoL) volt.
A 2016. február 26-án lezárt adatok alapján a vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a PFS javulása volt. A megfigyelt relatív hazárd (hazard ratio, HR) 0,576 volt (95%-os CI: 0,46 - 0,72) a palbociklib plusz letrozol csoport javára, a rétegzett lograng-próba egyoldalas p-értéke < 0,000001 volt. További 15 havi követés után elvégezték az elsődleges és a másodlagos végpontok frissített elemzését (adatlezárás időpontja: 2017. május 31.). Összesen 405 PFS eseményt figyeltek meg; 245 eseményt (55,2%) a palbociklib plusz letrozol csoportban és 160 eseményt (72,1%) az összehasonlító vizsgálati karon.
A 6. táblázat a PALOMA-2 vizsgálatból származó elsődleges és a frissített elemzések alapján mutatja be a hatásossági eredményeket a vizsgáló értékelése és a független felülvizsgálat szerint.
6. táblázat. PALOMA-2 (beválasztás szerinti populáció) - Hatásossági eredmények az adatok lezárásának elsődleges és frissített dátumai alapján

Elsődleges elemzés (Adatlezárás: 2016. február 26.)
Frissített elemzés (Adatlezárás: 2017. május 31.)

IBRANCE
plusz letrozol
(n = 444)
Placebo plusz letrozol
(n = 222)
IBRANCE
plusz letrozol
(n = 444)
Placebo plusz letrozol
(n = 222)
Progressziómentes túlélés a vizsgáló értékelése alapján

Események száma (%)
194 (43,7)
137 (61,7)
245 (55,2)
160 (72,1)
Medián PFS [hónap
(95%-os CI)]
24,8 (22,1, NE)
14,5 (12,9; 17,1)
27,6 (22,4; 30,3)
14,5 (12,3; 17,1)
Kockázati arány [(95%os CI) és p-érték]
0,576 (0,463; 0,718), p<0,000001
0,563 (0,461; 0,687), p<0,000001
Progressziómentes túlélés független értékelés alapján

Események száma (%)
152 (34,2)
96 (43,2)
193 (43,5)
118 (53,2)
Medián PFS [hónap (95%-os CI)]
30,5 (27,4, NE)
19,3 (16,4; 30,6)
35,7 (27,7; 38,9)
19,5 (16,6; 26,6)
Kockázati arány [(95%os CI) és 1 oldalú p-érték
0,653 (0,505, 0,844), p=0,000532
0,611 (0,485, 0,769), p=0,000012
OR* [% (95%-os CI)]
46,4 (41,7; 51,2)
38,3 (31,9; 45,0)
47,5 (42,8; 52,3)
38,7 (32,3; 45,5)
OR* mérhető betegség [% (95%-os CI)]
60,7 (55,2; 65,9)
49,1 (41,4; 56,9)
62,4 (57,0; 67,6)
49,7 (42,0; 57,4)
CBR* [% (95%-os CI)]
85,8 (82,2; 88,9)
71,2 (64,7; 77,0)
85,6 (82,0; 88,7)
71,2 (64,7; 77,0)
n = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; NE = nem becsülhető; OR = objektív válasz; CBR = klinikai haszon válasz; PFS = progressziómentes túlélés.
* A másodlagos végponti eredmények a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszokon alapulnak.
A PFS 2017. május 31-én lezárt adatok szerint frissített Kaplan-Meier-görbéje az alábbiakban az 1. ábrán látható.
1. ábra. A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje (a vizsgáló értékelése alapján, a beválasztás szerinti populációban) - PALOMA 2 vizsgálat (2017. május 31.)

PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.
Előre meghatározott alcsoportok szerint elemezték a progressziómentes túlélést (PFS) a prognosztikus tényezők és a kiindulási jellemzők alapján a kezelési hatás belső konzisztenciájának vizsgálatára. A palbociklib plusz letrozol karon a betegség-progresszió kockázatának és a halálozásnak a csökkenését figyelték meg minden egyes beteg alcsoportban, amiket a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők alapján határoztak meg az elsődleges és a frissített elemzés során.
A 2017. május 31-én lezárt adatok alapján ezt a kockázatcsökkenést továbbra is megfigyelték a következő alcsoportokban: (1) visceralis metasztázissal rendelkező betegeknél (HR: 0,62 [95%-os CI: 0,47, 0,81], medián progressziómentes túlélés [mPFS] 19,3 hónap 12,3 hónap ellenében) vagy visceralis metasztázissal nem rendelkező betegeknél (HR: 0,50 [95%-os CI: 0,37, 0,67], mPFS
35,9 hónap 17,0 hónap ellenében) és (2) kizárólag csontot érintő betegséggel rendelkező betegeknél (HR: 0,41 [95%-os CI: 0,26, 0,63], mPFS 36,2 hónap 11,2 hónap ellenében) vagy a nem csak kizárólag csontot érintő betegséggel rendelkező betegeknél (HR: 0,62 [95%-os CI: 0,50, 0,78], mPFS 24,2 hónap 14,5 hónap ellenében). Hasonlóan, a palbociklib plusz letrozol karon a betegségprogresszió kockázatának és a halálozásnak a csökkenését figyelték meg 512 olyan betegnél, akiknél a daganat Rb fehérje expresszió-pozitivitását immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal tesztelték (HR: 0,531 [95%-os CI: 0,433, 0,681], mPFS 24,2 hónap 13,7 hónap ellenében). A betegség-progresszió kockázatának és a halálozásnak a csökkenése a palbociklib plusz letrozol karban nem volt klinikailag jelentős 51 olyan betegnél, akiknél a daganat Rb fehérje expresszió-pozitivitását IHC vizsgálattal tesztelték (HR: 0,868 [95%-os CI: 0,424, 1,777], mPFS 23,2 hónap 18,5 hónap ellenében) a palbociklib plusz letrozol karon a placebo plusz letrozol karhoz képest.
További hatásossági mutató (OR és a válaszig eltelt idő [TTR]) eredmények, amit visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek a 2017. május 31-én lezárt adatok alapján, a 7. táblázatban találhatók.
7. táblázat. A PALOMA-2 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis
betegségben (beválasztás szerinti populációban; adatlezárás dátuma: 2017. május 31.)

Visceralis betegség
Nem visceralis betegség

IBRANCE
plusz letrozol
(n = 214)
Placebo plusz letrozol
(n = 110)
IBRANCE
plusz letrozol
(n = 230)
Placebo plusz letrozol
(n = 112)
OR [% (95%-os CI)]
59,8
(52,9; 66,4)
46,4
(36,8; 56,1)
36,1
(29,9; 42,7)
31,3
(22,8; 40,7)
TTR, medián [hónap (tartomány)]
5,4
(2,0; 30,4)
5,3
(2,6; 27,9)
3,0
(2,1; 27,8)
5,5
(2,6; 22,2)
n = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; OR = objektív válasz a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszok alapján; TTR = az első tumorválaszig eltelt idő.
A frissített elemzések időpontjában a másodikként következő terápiáig eltelt medián időtartam 38,8 hónap volt a palbociklib plusz letrozol karon és 28,8 hónap a placebó plusz letrozol karon HR 0,73 (95%-os CI: 0.58; 0.91).
A PALOMA-2 vizsgálat végső OS elemzésének eredményeit a 8. táblázat ismerteti. A 90 hónapos
medián utánkövetési idő lejártával a végső OS eredmények statisztikailag nem adódtak szignifikánsnak. Az OS Kaplan-Meier-görbéje a 2. ábrán látható.
8. táblázat PALOMA-2 (beválasztás szerinti populációban) - Végső teljes túlélés eredményei

Végső teljes túlélés (OS) (adatlezárás: 2021. november 15.)

IBRANCE
plusz letrozol
(n = 444)
Placebo plusz letrozol
(n = 222)
Események száma (%)
273 (61,5)
132 (59,5)
Az utánkövetésben maradó alanyok száma (%)
112 (25,2)
43 (19,4)
Medián OS (hónapok [95%-os CI])
53,9 (49,8, 60,8)
51,2 (43,7, 58,9)
Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték
0,956 (0,777, 1,177), p = 0,6755*
CI = konfidenciaintervallum.
* Statisztikailag nem szignifikáns.
A betegség lokalizációja (visceralis vs. nem visceralis) szerint randomizáláskor rétegzett log-rank teszt 2 oldali p-értéke.
2. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéje (beválasztás szerinti populációban) - PALOMA-2

PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.
Randomizált, fázis-3-as PALOMA-3 vizsgálat: IBRANCE fulvesztranttal kombinálva
A fulvesztranttal kombinálva adott palbociklibet a fulvesztrant plusz placebóhoz képest értékelték egy nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, előrehaladott állapotú vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrin kezelés után progrediált.
Összesen 521 olyan pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nőt, akiknek az állapota adjuváns kezelés alatt vagy annak befejezését követően 12 hónapon belül progrediált, vagy az előrehaladott betegségben adott endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően1 hónapon belül progrediált, randomizáltak 2 : 1 arányban a palbociklib plusz fulvesztrant vagy a placebo plusz fulvesztrant csoportba, és rétegezték őket az alábbiak szerint: dokumentált érzékenység a korábbi
hormonkezelésre, menopauzális státusz a vizsgálatba való belépéskor (pre-, perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte. A pre-, perimenopauzában lévő nők LHRH-agonista gozerelint kaptak Azok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptomás, visceralis szétterjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknek masszív, nem kontrollált folyadékgyülemük [pleuralis, pericardialis, peritonealis], pulmonalis lymphangitisük, és 50% feletti hepaticus érintettségük volt), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.
A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig kapták a kijelölt kezelést, amelyik leghamarabb bekövetkezett. A kezelési karok között keresztezés nem volt megengedett.
A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők alapján a palbociklib plusz fulvesztrant kar és a placebo plusz fulvesztrant kar betegei hasonlóak voltak. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora
57 év volt (tartomány: 29 - 88). Mindkét kezelési karon a betegek többsége fehér volt, a hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában volt. A betegek körülbelül 20%-a volt pre-, perimenopauzában volt. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és mindkét kar legtöbb betege korábban kemoterápiás kezelésben is részesült a legelső alkalommal diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének (62%) az ECOG PS besorolása 0 volt, 60%-nak volt visceralis metasztázisa, és 60%-uk korábban 1-nél több hormonkezelést kapott az első alkalommal diagnosztizált betegségre.
A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti RECIST 1.1 alapján megítélt PFS volt. Megerősítő PFS elemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az OR, a klinikai haszon válasz (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság és a fájdalom-végpontban a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration, TTD).
A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%-ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle-Peto hatásossági küszöböt (? = 0,00135), azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt. A későbbi, frissített hatásossági adatokat a 9. táblázat tartalmazza.
A 45 hónapos medián utánkövetési idő lejártával a végső OS elemzést 310 esemény (a randomizált betegek 60%-a) alapján végezték el. A palbociklib plusz fulvesztrant és a placebo plusz fulvesztrant kar medián OS értéke között 6,9 hónapos különbséget észleltek, ám ez az érték nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott (1 oldali) 0,0235 szignifikanciaszinten. A placebo plusz fulvesztrant karban a randomizálásra került betegek 15,5%-a kapott palbociklibet és egyéb CDK inhibitort progresszió utáni további kezelésként.
A vizsgálók által értékelt PALOMA 3 vizsgálat PFS és végső OS adatait a 9. táblázat ismerteti. Az FPS, illetve a végső OS Kaplan-Meier-görbéit a 3., illetve a 4. ábra mutatja be.
9. táblázat. A PALOMA-3 vizsgálat hatásossági eredményei (a vizsgáló értékelése alapján a Beválasztás szerinti populációban)

Frissített elemzés
(Adatlezárás: 2015. október 23.)

IBRANCE
plusz fulvesztrant
(n = 347)
Placebo plusz fulvesztrant
(n = 174)
Progressziómentes túlélés

Események száma (%)
200 (57,6)
133 (76,4)
Medián [hónapok] (95%-os CI) és p-érték
11,2 (9,5; 12,9)
4,6 (3,5; 5,6)
Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték
0,497 (0,398 - 0,620), p < 0,000001
Másodlagos hatásossági végpontok
OR [%] (95%-os CI)
26,2 (21,7; 31,2)
13,8 (9,0; 19,8)
OR (mérhető betegség) [%] (95%-os CI)
33,7 (28,1; 39,7)
17,4 (11,5; 24,8)
CBR [%] (95%-os CI)
68,0 (62,8, 72,9)
39,7 (32,3; 47,3)
Végső teljes túlélés (OS)
(Adatlezárás: 2018. április 13.)
Események száma (%)
201 (57,9)
109 (62,6)
Medián [hónapok] (95%-os CI) és p-érték
34,9 (28,8; 40,0)
28,0 (23,6; 34,6)
Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték
0,814 (0,644, 1,029) p = 0,0429*
CBR = klinikai haszon válasz; CI = konfidenciaintervallum; N = betegszám; OR = objektív válasz. A másodlagos végponti eredmények a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszokon alapulnak.
* Statisztikailag nem szignifikáns.
A visceralis metasztázisok jelenléte, valamint a korábbi endokrinterápiára való érzékenység szerint randomizáláskor rétegzett log-rang teszt 1 oldali p-értéke.
3. ábra. A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje (a vizsgáló értékelése alapján a beválasztás szerinti populációban) - PALOMA-3 vizsgálat (Adatlezárás: 2015. október 23.)

PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 2 1
PBO+FUL174 112 83 62 51 43 29 15 11 4 1 0
FUL = fulvesztrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo.
A palbociklib plusz fulvesztrant karon a betegség progressziójának és a halálozás kockázatának csökkenése mindegyik, a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők által határozott alcsoportban megfigyelhető volt. Ez igazolható volt a pre-, perimenopauzában lévő nőknél (HR = 0,46 [95%-os CI: 0,28-0,75]) és a posztmenopauzában lévő nőknél (HR = 0,52 [95 %-os CI: 0,40-0,66]), valamint a visceralis metasztázisos betegeknél (HR = 0,50 [95%-os CI: 0,38-0,65]) és a nem visceralis metasztázisos betegeknél (HR = 0,48 [95%-os CI: 0,33-0,71]). A terápiás haszont a metasztatikus betegségben adott korábbi kezelési vonalak számtól függetlenül megfigyelték: 0. (HR = 0,59 [95%-os CI: 0,37-0,93]), 1. (HR = 0,46 [95%-os CI: 0,32-0,64]), 2. (HR = 0,48 [95%-os CI: 0,30-0,76]) vagy ? 3. vonalnyi kezelésnél is (HR = 0,59 [95%-os CI: 0,28-1,22]).
4. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéje (beválasztás szerinti populációban) - PALOMA-3 vizsgálat (Adatlezárás: 2018. április 13.)

FUL = fulvesztrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo.
További hatásossági eredmények (OR és TTR), amelyeket visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek, a 10. táblázatban találhatók.
10. táblázat A PALOMA-3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (beválasztás szerinti populációban)

visceralis betegség
nem visceralis betegség

IBRANCE plusz
fulvesztrant
(n = 206)
Placebo plusz
fulvesztrant
(n = 105)
Placebo plusz
fulvesztrant
(n = 141)
IBRANCE plusz
fulvesztrant
(n = 69)
OR [%] (95%-os CI)
35,0
(28,5; 41,9)
13,3
(7,5; 21,4)
13,5
(8,3; 20,2)
14,5
(7,2; 25,0)
TTR, medián [hónap] (tartomány)
3,8
(3,5; 16,7)
5,4
(3,5; 16,7)
3.7
(1,9; 13,7)
3,6
(3,4; 3,7)
n = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; OR = objektív válasz a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszok alapján; TTR = az első tumor-válaszig eltelt idő.
A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European
Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30-as életminőség-kérdőíve (QLQ-C30) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) szerint mérték fel. A palbociklib plusz fulvesztrant karon összesen 335 beteg, a csak fulvesztrantot kapó karon összesen 166 beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor, és még legalább egy, a vizsgálat megkezdése utáni viziten.
A rosszabbodásig eltelt időt úgy határozták meg, mint a kiindulási értéktől az első, legalább 10 pontos fájdalom tünetei pontszámemelkedésig eltelt időt. A palbociklib fulvesztranthoz való hozzáadása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a placebo plusz fulvesztrant kombinációhoz képest (medián 8,0 hónap versus 2,8 hónap); HR = 0,64 [95%-os CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az IBRANCE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A palbociklib farmakokinetikáját szolid tumorban, köztük előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, valamint egészséges önkénteseknél jellemezték.
Felszívódás
A palbociklib átlagos Cmax-értékét az oralis alkalmazást követően általában 6 - 12 órával figyelték meg. A palbociklib átlagos abszolút biohasznosulása 125 mg-os oralis dózis után 46%. A 25 mg és 225 mg közötti adagolási tartományban a görbe alatti terület (AUC) és Cmax általában szakaszosan emelkedik a dózissal. A dinamikus egyensúlyi állapotot 8 napon belül érték el a napi egy adag beadása után. Az ismétlődő napi egy adag bevételével a palbociklib 2,4-es (tartomány: 1,5 - 4,2) medián akkumulációs aránnyal akkumulálódik.
Az ételek hatása
A palbociklib-abszorpció és -expozíció a vizsgált betegpopuláció körülbelül 13 %-ánál nagyon alacsony volt koplalást követően. Az ételfogyasztás növelte a palbociklib-expozíciót a betegpopuláció ezen kis alpopulációjában, de a palbociklib-expozíciót nem változtatta meg klinikailag releváns mértékben a populáció maradék részében. Egész éjszakán át koplalt beteghez képest a palbociklib AUCinf- és Cmax-értéke 21%-kal és 38%-kal emelkedett, ha magas zsírtartalmú étellel együtt adták, 12%-kal és 27%-kal emelkedett, ha alacsony zsírtartalmú étellel együtt adták, illetve 13%-kal és 24%kal emelkedett, ha közepes zsírtartalmú ételt adtak a palbociklib bevétele előtt 1 órával és bevétele után 2 órával. Ezenkívül az ételbevitel szignifikánsan csökkentette az alanyok közötti és az alanyon belüli palbociklib-expozíciós variabilitást. Az eredmények alapján a palbociklibet étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A palbociklib humán plazmafehérjékhez való kötődése in vitro ~85% volt, és nem volt koncentrációfüggő. A palbociklib nem kötött frakciójának átlaga (fu) a humán plazmában in vivo a májfunkció romlásával arányosan rosszabbodott. In vivo, a palbociklib átlagos fu értékét illetően a humán plazmában nem lehetett egyértelmű trendet megfigyelni a vesefunkció romlásával összefüggésben. In vitro, a palbociclib human hepatocitákba történő felvétele főként passzív diffúzióval történt meg. A palbociklib nem szubsztrátja az OATP1B1-nek vagy OATP1B3-nek.
Biotranszformáció
In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy embernél a palbociklib extenzív hepaticus metabolizáción megy keresztül. Egyetlen 125 mg-os [14C]palbociklib oralis dózis humán alkalmazását követően a palbociklib fő elsődleges metabolikus útvonalai közé tartozott az oxidáció és szulfonálás, míg az aciláció és glükuronidáció kevésbé fontos útvonalként szerepel. A palbociklib volt a plazmában legnagyobb mennyiségben keringő, hatóanyag-eredetű anyag.
Az anyag nagy részét a szervezet metabolitok formájában kiválasztotta. A székletben a palbociklib szulfámsav-konjugátuma volt a hatóanyaggal kapcsolatos leggyakoribb vegyület, amely a bevett anyag 25,8%-ának felelt meg. Humán májsejtekkel, máj citoszollal és S9-frakcióval, valamint rekombináns szulfotranszferáz (SULT) enzimekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy főleg a CYP3A és SULT2A1 vesz részt a palbociklib metabolizmusában.
Elimináció
A palbociklib látszólagos oralis clearance-ének (CL/F) mértani közepe 63 l/óra volt, és az átlagos plazamaeliminációs felezési idő 28,8 óra volt előrehaladott emlőrákos betegeknél. 6 egészséges férfi alanynak egyetlen oralis dózisban adtak [14C]palbociklibet, és a teljes beadott radioaktív dózis medián 92%-a távozott 15 napon belül. A széklet (a dózis 74%-a) volt a kiválasztás fő útja, és az adag 17%-a a vizelettel ürült. Változatlan formában választódott ki a bevett palbociklib-dózis 2%-a a székletben és 7%-a a vizeletben.
In vitro körülmények között, klinikailag releváns koncentrációban a palbociklib nem inhibitora az alábbiaknak: CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és 2D6, illetve nem induktora az alábbiaknak: CYP1A2, 2B6, 2C8 és 3A4.
Az in vitro értékelések azt mutatják, hogy klinikailag releváns koncentrációban a palbociklib alacsony potenciállal gátolja a szervesanion-transzporter (OAT)1, OAT3, a szerveskation-transzporter (OCT)2, szervesanion-transzporter polipeptid (OATP)1B1, OATP1B3 és az epesó-exportpumpa (BSEP) működését.
Különleges betegcsoportok
Életkor, nem és testtömeg
183 rákos betegen (50 férfi és 133 nőbeteg, életkoruk 22 és 89 év között és testtömegük 38 és 123 kg között volt) végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nemnek nem volt hatása a palbociklib-expozícióra, valamint az életkornak és a testtömegnek sem volt klinikailag jelentős hatása a palbociklib-expozícióra.
Gyermekek és serdülők
A palbociklib farmakokinetikáját nem értékelték 18 évesnél fiatalabb betegek körében.
Májkárosodás
Egy, különböző mértékű májfunkcióval rendelkező betegeket értékelő farmakokinetikai vizsgálat adatai alapján a nem kötött palbociklib-expozíció (nem kötött AUCinf) 17%-kal csökkent enyhe (Child-Pugh A stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél, közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) és súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél pedig 34 illetve 77%-kal emelkedett az egészséges májfunkciójú betegekhez viszonyítva. A nem kötött palbociklibexpozíció csúcsértéke (nem kötött Cmax) rendre 7, 38 és 72%-kal emelkedett enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges májfunkciójú betegekhez viszonyítva. Továbbá egy betegpopuláció farmakokinetikai elemzése alapján, melybe 183, olyan előrehaladott rákos beteget vontak be, akik közül 40 betegnek volt az USA nemzeti rákkutató intézete (NCI) besorolása szerinti enyhe májkárosodása (össz-bilirubin ? a normálérték felső határa (ULN) és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) > ULN vagy össz-bilirubin > 1,0-1,5 × ULN és bármekkora AST), az enyhe májkárosodásnak nem volt hatása a palbociklib farmakokinetikájára (PK).
Vesekárosodás
Egy, különböző mértékű vesefunkcióval rendelkező betegeket értékelő farmakokinetikai vizsgálat adatai alapján az összpalbociklib-expozíció (AUCinf) rendre 39, 42 és 31%-kal emelkedett enyhe (60 ml/perc ? CrCl < 90 ml/perc), közepesen súlyos (30 ml/perc ? CrCl < 60 ml/perc) és súlyos (CrCl < 60 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges (CrCl ?90 ml/perc) vesefunkciójú betegekhez viszonyítva. A palbociklibexpozíció csúcsértéke (Cmax) rendre 17, 12 és 15%-kal emelkedett enyhe, középesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges vesefunkciójú betegekhez viszonyítva. Továbbá egy betegpopuláció farmakokinetikai elemzése alapján, melybe 183, olyan előrehaladott rákos beteget vontak be, akik közül 73 betegnek volt enyhe vesekárosodása és 29 betegnek volt közepesen súlyos vesekárosodása, az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásnak nem volt hatása a palbociklib PK-jára. Nem vizsgálták a palbociklib farmakokinetikáját haemodialysist igénylő betegeknél.
Etnikum
Egy, egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a palbociklib AUCinf- és Cmax-értékei sorrendben 30%-kal, illetve 35%-kal magasabbak voltak a japán alanyoknál, mint a nem ázsiai alanyoknál egyszeri per os adag után. Ezt az eredményt azonban nem ismételték meg konzisztensen a későbbiekben japán vagy ázsiai emlőrákos betegeknél végzett vizsgálatokban, többféle adagolást követően. Az ázsiai és nem ázsiai populációk összesített farmakokinetikai, biztonságossági és hatásossági adatai alapján nem szükséges dózismódosítást végezni ázsiai etnikumú betegeknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az egyszeres és/vagy ismételt beadást követő elsődleges célszervi vizsgálati eredmények közé a haematolymphopoeticus és hím szaporító szervrendszeri hatások tartoztak patkányokban és kutyákban, illetve kizárólag patkányokban a csontokra és az aktívan növő metszőfogakra kifejtett hatások. Ezeket a szisztémás toxicitásokat általában a klinikailag releváns, AUC-on alapuló expozíciónál figyelték meg. A haematolymphopoeticus, a hím szaporító szervrendszeri, valamint a metszőfogakra kifejtett hatások részlegesen vagy teljesen reverzibilisek voltak, míg a csontokra gyakorolt hatások reverziója nem volt megfigyelhető a 12 hetes gyógyszermentes időszakot követően. Továbbá cardiovascularis hatásokat (korrigált QT-intervallum [QTc] megnyúlása, csökkent szívfrekvencia, megnyúlt RR-intervallum és megnövekedett szisztolés vérnyomás) azonosítottak telemetriás módszerrel vizsgált kutyáknál, a Cmax-érték alapján a humán klinikai expozíció ? 4-szerese esetén.
Karcinogenitás
A palbociklib karcinogenitását egy 6 hónapos vizsgálatban mérték fel transzgénikus egereknél, valamint egy 2 éves vizsgálatban patkányoknál. A palbociklib legfeljebb napi 60 mg/ttkg-os dózisig karcinogenitás szempontjából negatív volt a transzgénikus egereknél (az észlelhető hatást nem okozó szint [No Observed Effect Level, NOEL] az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 11-szerese). Patkányoknál a napi 30 mg/ttkg dózis mellett a palbociklibbel kapcsolatba hozható daganatok közé tartoztak a mikroglia sejtes tumorok a központi idegrendszerben a hímeknél. Nőstény patkányoknál legfeljebb napi 200 mg/ttkg-os dózisig nem tapasztaltak daganatokat. A palbociklibbel kapcsolatos karcinogenitási hatások NOEL-értéke hímeknél napi 10 mg/ttkg volt (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 2-szerese) és nőstényeknél napi 200 mg/ttkg volt (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 4-szerese). A hím patkányoknál tapasztalt daganatok humán relevanciája nem ismert.
Genotoxicitás
A palbociklib nem volt mutagén egy baktérium reverzmutációs (Ames) tesztben, és nem okozott szerkezeti kromoszómaaberrációkat az in vitro humán lymphocyta kromoszómaaberrációs tesztben.
A palbociklib napi ? 100 mg/ttkg dózisnál mikronukleuszok képződését serkentette egy aneugén mechanizmus révén a kínai hörcsög ováriumsejtek in vitro vizsgálatában és hím patkányoknál a csontvelőben. Az állatoknál mért expozíció az aneugenitás nem észlehető hatásszintjénél körülbelül 7szerese volt a humán klinikai expozíciónak, ami az AUC-értéken alapult.
A termékenység károsodása
A palbociklib nem befolyásolta a párzást és a termékenységet nőstény patkányoknál legfeljebb napi 300 mg/ttkg-ig (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 3-szorosa), és nem figyeltek meg a nőstény reproduktív szövetekben nemkívánatos hatást az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban napi 300 mg/ttkg-ig patkányoknál és napi 3 mg/ttkg-ig kutyáknál (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 5-szöröse, illetve 3-szorosa).
A palbociklib a patkányokon és kutyákon végzett nem klinikai vizsgálatok eredménye alapján potenciálisan károsítja a reproduktív funkciókat és a termékenységet férfiaknál. A herében, mellékherében, prosztatában és az ondóhólyagban a palbociklibbel kapcsolatban a következőket tapasztalták: a szerv tömegének csökkenése, atrophia vagy degeneratio, hypospermia, intratubularis sejttörmelékek, alacsony spermiumszám és -motilitás, valamint csökkent secretio. Ezeket az eredményeket patkányoknál és/vagy kutyáknál, az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció? 9szeres, illetve szubterápiás expozíciójánál figyelték meg. A hím szaporító szerveken megfigyelt hatás részleges reverzibilitását figyelték meg patkányoknál egy 4 hetes és kutyáknál egy 12 hetes gyógyszermentes időszakot követően. Ezeknek a hím szaporító szervrendszerre vonatkozó eredményeknek ellenére nem volt a párzásra és a termékenységre kifejtett hatás hím patkányoknál az AUC-n alapuló az előjelzett humán klinikai expozíció 13-szoros szintje mellett.
Fejlődésre kifejtett toxicitás
A palbociklib a ciklin-dependens kináz