Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fokozott könnyezés (36%), a felső légúti irritáció (34%), a hányinger (27%), a fejfájás (21%) és a hányás (16%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások az 1. táblázatban a MedDRA által javasolt nomenklatúrában, szervrendszeri kategóriánként, előfordulási gyakoriság szempontjából vannak feltüntetve. Minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megállapodás szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000).
1. táblázat A glükagon orrpor mellékhatásainak gyakorisága
Szervrendszeri kategóriák
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek
fejfájás
dysgeusia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
fokozott könnyezés
ocularis hyperaemia szemviszketés
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
felső légúti irritációa
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
hányás hányinger
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
viszketés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
emelkedett
szisztolés vérnyomásb emelkedett
diasztolés vérnyomásb
emelkedett szívfrekvenciab
a Felső légúti irritáció: orrfolyás, kellemetlen érzés az orrban, orrdugulás, orrviszketés, tüsszögés, torokirritáció, köhögés, orrvérzés és parosmia
b Emelkedett szívfrekvencia és vérnyomás: az élettani paraméterek értékelése alapján. A gyakoriságok a kezelés előtti és utáni értékek különbségein alapulnak.
Immunogenitás
Általánosságban elmondható, hogy a a kezelés során jelentkező glükagon elleni antitestek előfordulási gyakorisága 5,6% volt. Az antitestek nem neutralizáló antitestek voltak, és nem csökkentették a glükagon hatásosságát, illetve nem voltak összefüggésben a kezelés során jelentkező mellékhatások kialakulásával sem.
Gyermekek és serdülők
A klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján a gyermekeknél megfigyelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan ugyanolyan, mint a felnőttek esetében.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése. mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Hasnyálmirigy-hormonok, glikogenolitikus hormonok, ATC-kód: H04AA01
Hatásmechanizmus
A glükagon a máj glükagon-receptorainak aktiválásával növeli a vér glükózkoncentrációját azáltal, hogy stimulálja a glikogén lebontását a májban és a glükóz felszabadulását a májból. Ahhoz, hogy a glükagon a hypoglikaemia ellenes hatását kifejthesse, szükség van a májban lévő glikogénraktárakra.
Farmakodinámiás hatások
A nemnek és a testtömegnek nincs klinikai szempontból jelentős hatása a glükagon orrpor farmakodinámiás jellemzőire.
3 mg glükagon orrpor alkalmazását követően az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél a vércukorszint már 5 perc után emelkedni kezdett (1. ábra). 10 perc múlva a vércukorszint medián értéke 3,9 mmol/l (70 mg/dl) felett volt. Az átlagos maximális vércukorszint-növekedés 7,8 mmol/l (140 mg/dl) volt.
1-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (4 éves és annál idősebb, de 17 évesnél fiatalabb) 3 mg glükagon orrpor alkalmazását követően a vércukorszint már 5 perc után emelkedni kezdett (2. ábra), és az átlagos maximális vércukorszint-növekedés 5,7 - 7,7 mmol/l (102 - 138 mg/dl) között volt.
A glükagon orrpor farmakodinámiás jellemzőit nem befolyásolta az orrdugulással járó megfázás, függetlenül attól, hogy alkalmaztak-e orrdugulást csökkentő gyógyszert vagy sem.
1. ábra Az átlagos vércukorszint időbeli alakulása 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtteknél
2. ábra Az átlagos vércukorszint időbeli alakulása 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
Klinikai hatásosság
A felnőtteknél végzett pivotális vizsgálat randomizált, multicentrikus, nyílt, 2 periódusú, 1-es típusú vagy 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél végzett keresztezett vizsgálat volt. Az elsődleges cél a glükagon orrpor egyszeri 3 mg dózisa hatásosságának összehasonlítása volt az intramuscularis (im.) glükagon 1 mg dózisával 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A vércukorszint hypoglikaemiás tartományba történő csökkentésére inzulint alkalmaztak < 2,8 mmol/l (< 50 mg/dl) legalacsonyabb vércukor célérték mellett.
A pivotális vizsgálatba 83, 18 éves és annál idősebb, de 65 évesnél fiatalabb beteget vontak be. Hetvenhét beteg szenvedett 1-es típusú cukorbetegségben, átlagéletkoruk 32,9 év volt, a cukorbetegség fennállásának átlagos időtartama 18,1 év volt, és a vizsgálatban 45 (58%) nő vett részt. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek (n = 6) átlagéletkora 47,8 év volt, a cukorbetegség fennállásának átlagos időtartama 18,8 év volt, és közülük négyen (67%) voltak nők.
Az elsődleges hatásossági végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a kezelés sikeres volt; a sikeres kezelést a vizsgálati glükagon alkalmazása után 30 percen belül a vércukorszint ? 3,9 mmol/l-re (? 70 mg/dl) történő emelkedése vagy a legalacsonyabb vércukorszintről való ? 1,1 mmol/l-es (? 20 mg/dl) emelkedése alapján határoztak meg, anélkül, hogy a vércukorszint emelése érdekében további lépéseket tettek volna. A vércukor legalacsonyabb szintje definíció szerint a glükagon alkalmazása után közvetlenül vagy 10 percen belül mért legalacsonyabb vércukorszint volt.
Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a glükagon orrpor esetében az átlagos legalacsonyabb vércukorszint 2,5 mmol/l (44,2 mg/dl), míg im. glükagon alkalmazása esetén 2,7 mmol/l (48,9 mg/dl) volt. A glükagon orrpor az inzulin által kiváltott hypoglikaemia visszafordításában nem volt rosszabb, mint az im. glükagon; a kezelés a glükagon orrporral kezelt betegek 98,7%-ánál, az im. glükagonnal kezelt betegek 100%-ánál volt sikeres 30 percen belül (2. táblázat). A vércukorszint sikeres rendeződésének kritériuma 40 percen belül minden beteg esetén teljesült. A kezelés minden 2-es típusú cukorbeteg (100%) esetén 30 percen belül sikeres volt.
A kezelés sikerességéig eltelt átlagos időtartam a glükagon orrporral kezelt csoportban 16,2 perc, az 1 mg im. glükagonnal kezelt csoportban pedig 12,2 perc volt. A kezelés sikerességéig eltelt idő a glükagon beadása és a kezelés sikerességének elérése között eltelt időtartamot jelenti; ez az időtartam nem foglalja magában a kontroll csoportban az im. injekció feloldásának és előkészítésének időtartamát.
A glükagon alkalmazása utáni 30. percre a betegek a glükagon orrporral és az im. glükagonnal kezelt csoportban egyaránt hasonló javulást értek el a hypoglikaemia tünetei tekintetében, az Edinburgh Hypoglycaemia Symptom Questionnaire (a hypoglikaemia tüneteit értékelő Edinburgh kérdőív) értékelése alapján.
2. táblázat A sikeres kezelés kritériumainak és egyéb vércukor-kritériumoknak teljesülése a pivotális vizsgálat betegeinél
1-es típusú cukorbetegség (n = 75)a
1-es és 2-es típusú cukorbetegség
(n = 80)a
glükagon orrpor 3 mg
im. glükagon 1 mg
glükagon orrpor 3 mg
im. glükagon 1 mg
Sikeres kezelés - n (%)
74 (98,7%)
75 (100 %)
79 (98,8%)
80 (100 %)
Kezelések közötti különbség
(2-oldalas 95%-os konfidenciaintervallum) b,c
1,3% (-3,8%; 7,2%)
1,3% (-3,6%; 6,8%)
Az egyéb vércukorkritériumok teljesülése - n (%)d
(i) ? 3,9 mmol/l
(? 70 mg/dl)
72 (97%)
74 (99%)
77 (97%)
79 (99%)
(ii) A legalacsonyabb értékhez képest ? 1,1 mmol/l-es
(? 20 mg/dl) növekedés
74 (100%)
75 (100%)
79 (100%)
80 (100%)
(i) és (ii) egyaránt
72 (97%)
74 (99%)
77 (97%)
79 (99%)
a A hatásossági elemzési populációba minden olyan beteg beletartozott, aki mindkét vizsgálati készítmény adagot megkapta, és akinél az elsődleges végpont értékelhető volt.
b Számított különbség = (a sikeres im. glükagon-kezelés százalékos aránya) - (a glükagon orrporral végzett sikeres kezelés százalékos aránya).
c 2-oldalas 95%-os, a "pontos" farok elméletén alapuló profil valószínűségi módszerrel meghatározott konfidenciaintervallum (CI); noninferioritási küszöb = 10%. d Százalékos arány a sikeres kezelés kritériumainak megfelelő betegek száma alapján.
Egy hasonló elrendezésű klinikai megerősítő vizsgálatban 70, 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő, 41,7 év (20 - 64 év) átlagéletkorú beteget vontak be, akiknél a cukorbetegség fennállásának átlagos időtartama 19,8 év volt. Közülük huszonheten (39%) voltak nők. A vércukorszint < 3,3 mmol/l (< 60 mg/dl) értékre történő csökkentésére inzulint alkalmaztak.
A glükagon orrpor esetében az átlagos legalacsonyabb vércukorszint 3,0 mmol/l (54,2 mg/dl), míg im. glükagon alkalmazása esetén 3,1 mmol/l (55,7 mg/dl) volt. A glükagon orrpor az inzulin által kiváltott hypoglikaemia visszafordításában nem volt rosszabb, mint az im. glükagon; a kezelés a glükagon orrporral kezelt betegek 100%-ánál, az im. glükagonnal kezelt betegek 100%-ánál volt sikeres (3. táblázat). A kezelés sikerességéig eltelt átlagos időtartam a glükagon orrporral kezelt csoportban 11,4 perc, az 1 mg im. glükagonnal kezelt csoportban pedig 9,9 perc volt.
3. táblázat A sikeres kezelés kritériumainak és egyéb vércukor-kritériumoknak teljesülése a pivotális vizsgálat betegeinél
1-es típusú cukorbetegség (n = 66)a
glükagon orrpor
3 mg
im. glükagon
1 mg
Sikeres kezelés - n (%)
66 (100%)
66 (100%)
Kezelések közötti különbség (2-oldalas 95%-os konfidenciaintervallum) b
0% (-5,4%; 5,4%)c
Az egyéb vércukor-kritériumok teljesülése - n (%)
(i) ? 3,9 mmol/l (?70 mg/dl)
(ii) A legalacsonyabb értékhez képest ? 1,1 mmol/l-es (? 20 mg/dl) növekedés
(i) és (ii) egyaránt
66 (100%)
66 (100%)
66 (100%)
66 (100%)
66 (100%)
66 (100%)
a A hatásossági elemzési populációba minden olyan beteg beletartozott, aki mindkét vizsgálati készítmény adagot megkapta, és akinél az elsődleges végpont értékelhető volt.
b Számított különbség = (a sikeres im. glükagon-kezelés százalékos aránya) - (a glükagon orrporral végzett sikeres kezelés százalékos aránya); noninferioritási küszöb = 10%.
c 2-oldalas, 95%-os, a "pontos" farok elméletén alapuló profil valószínűségi módszerrel meghatározott konfidenciaintervallum (CI).
Egy felnőtteknél, valós helyzetben történő alkalmazással kapcsolatos, körülbelül 6 hónapos vizsgálatban 129, 1-es típusú cukorbeteg (átlagéletkor 46,6 év; 18 - 71 éves betegek) és a gondozóik/hozzátartozóik kaptak glükagon orrport a közepesen súlyos vagy súlyos hypoglikaemiás epizódok otthon vagy munkahelyen történő kezelésére. A hatásossági elemzés során 69 beteg által jelentett összesen 157 közepesen súlyos vagy súlyos hypoglikaemiás epizódot vettek figyelembe. A súlyos hypoglikaemiás epizódot olyan epizódként definiálták, amikor a cukorbeteg klinikailag cselekvőképtelenné válik (azaz eszméletlen, illetve görcsrohamok, vagy súlyos pszichés zavartság áll fenn), ezért a hypoglikaemia kezelése érdekében harmadik személy segítségére szorul. A közepesen súlyos hypoglikaemiás epizódot olyan epizódként definiálták, amikor a cukorbeteg a neuroglikopenia tüneteit (úgymint gyengeség, beszédzavar, kettőslátás, álmosság, koncentrációs zavar, homályos látás, szorongás, éhségérzet, fáradtság vagy zavartság) mutatja, és a vércukormérő készülék által mért vércukorszintje 3,3 mmol/l (60 mg/dl ) vagy az alatt van, a kezeléskor vagy ahhoz közeli időpontban történt mérés alapján. Ezen epizódok közül 151-nél (96,2%) a betegek a glükagon orrpor alkalmazása után 30 percen belül magukhoz tértek vagy állapotuk rendeződött. Mind a 12 súlyos hypoglikaemiás epizódnál (100%) a betegek a glükagon orrpor alkalmazását követő 5 - 15 percen belül magukhoz tértek, a görcsrohamaik megszűntek (4 betegnél 7 olyan epizód fordult elő, amikor a glükagon orrpor beadása előtt görcsrohamok jelentkeztek) vagy állapotuk rendeződött.
Gyermekek és serdülők
A gyermekgyógyászati pivotális vizsgálat randomizált, multicentrikus, klinikai vizsgálat volt, amely a glükagon orrport im. glükagonnal hasonlította össze 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. A glükagont azt követően alkalmazták, hogy az adagolás napján a vércukorszint elérte a < 4,4 mmol/l (< 80 mg/dl) értéket. A hatásosságot azon betegek százalékos aránya alapján határozták meg, akiknél a glükagon beadását követő 30 percen belül a vércukorszint-növekedés ? 1,1 mmol/l (? 20 mg/dl) volt a legalacsonyabb vércukorszinthez viszonyítva.
A vizsgálatba negyvennyolc olyan beteget vontak be, akik legalább egy adag vizsgálati készítményt kaptak. A kisgyermek korcsoportban (4 éves és annál idősebb, de 8 évesnél fiatalabb) az átlagéletkor
6,5 év volt. A gyermek korcsoportban (8 éves és annál idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) az
átlagéletkor 11,1 év, a serdülőkorúaknál (12 éves és annál idősebb, de 17 évesnél fiatalabb) pedig
14,6 év volt. A populáció mindegyik életkor szerinti korcsoportban zömmel fehérbőrű fiúkból állt.
A 3 mg glükagon orrpor és a 0,5 mg (25 kg alatti gyermekek) vagy 1 mg (25 kg vagy afeletti gyermekek) im. glükagon mindegyik korcsoportban hasonló glikémiás választ eredményezett.
Mindkét kezelési karon, mindegyik korcsoport összes betegénél (100%) a glükagon alkalmazása után
20 percen belül ? 1,1 mmol/l (? 20 mg/dl) értékkel nőtt a vércukorszint a legalacsonyabb vércukorértékhez képest.
Az ? 1,1 mmol/l (? 20 mg/dl) vércukorszint növekedés eléréséig eltelt átlagos időtartam hasonló volt a glükagon orrpor és az im. glükagon karon minden korcsoportban (4. táblázat)
4. táblázat A legalacsonyabb vércukorértékhez viszonyított ? 1,1 mmol/l-es (? 20 mg/dl) növekedés eléréséig eltelt átlagos időtartam a gyermekgyógyászati pivotális vizsgálatban
A legalacsonyabb értékhez
viszonyított növekedés
A glükagon alkalmazása után eltelt átlagos idő (perc)
Kisgyermekek
(4 - < 8 éves)
Gyermekek
(8 - < 12 éves)
Serdülők (12 - < 17 éves)
im. glükagona n = 6
glükagon
orrpor
3 mg n = 12
im. glükagona n = 6
glükagon
orrpor
3 mg n = 12
im. glükagona n = 12
glükagon
orrpor
3 mg n = 12
? 1,1 mmol/l (? 20 mg/dl)
10,0
10,8
12,5
11,3
12,5
14,2
a 0,5 mg vagy 1 mg im. glükagon (a testtömeg alapján)
Egy gyermekeknél és serdülőknél, valós helyzetben történő alkalmazással kapcsolatos, körülbelül
6 hónapos vizsgálatban 26, 4 éves és annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, 1-es típusú cukorbeteg (átlagéletkor 11,7 év; 5 - 17 éves betegek) és a gondozóik/hozzátartozóik kaptak 3 mg glükagon orrport a közepesen súlyos és súlyos hypoglikaemiás epizódok otthon vagy iskolában történő kezelésére. A hatásossági elemzés során 14 beteg által jelentett összesen 33 közepesen súlyos hypoglikaemiás epizódot vettek figyelembe. A súlyos hypoglikaemiás epizódot olyan epizódként definiálták, amikor a beteg a neuroglikopenia tüneteit mutatja, és a vércukorszintje 2,8 mmol/l (50 mg/dl) alatt van. A közepesen súlyos hypoglikaemiás epizódot olyan epizódként definiálták, amikor a cukorbeteg gyermek/serdülő a neuroglikopenia tüneteit és/vagy jeleit mutatja, és a vércukorszintje ?3,9 mmol/l (?70 mg/dl). Mindegyik epizód esetében, így a súlyos hypoglikaemia esetében is (8 epizód 5 betegnél), a betegek állapota a glükagon orrpor alkalmazását követő 5 - 30 percen belül rendeződött.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Baqsimi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a súlyos hypoglikaemia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Az orrnyálkahártyán keresztül felszívódva a glükagon 15 perc múlva éri el a 6130 pg/ml átlagos maximális plazmaszintet.
Eloszlás
A glükagon látszólagos megoszlási térfogata orrnyálkahártyán történő alkalmazás esetén körülbelül 885 l.
Biotranszformáció
A glükagonról ismert, hogy a májban, a vesében és a plazmában bomlik le.
Elimináció
A glükagon átlagos felezési ideje orrnyálkahártyán történő alkalmazás esetén körülbelül 38 perc.
Vese- és májkárosodás
Vese- vagy májkárosodás értékelésére nem végeztek hivatalos vizsgálatokat.
Gyermekek és serdülők
Gyermekgyógyászati (4 éves és annál idősebb, de 17 évesnél fiatalabb) betegek esetén az orrnyálkahártyán keresztül felszívódva a glükagon 15 - 20 perc múlva éri el az átlagos maximális plazmaszintet.
Megfázás és az orrdugulást csökkentő készítmények alkalmazása
Az orrnyálkahártyán alkalmazott glükagon farmakokinetikáját nem befolyásolta az orrdugulással járó megfázás, függetlenül attól, hogy alkalmaztak-e orrdugulást csökkentő gyógyszert vagy sem.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A glükagon orrpor hagyományos farmakológiai biztonságossági vagy ismételt adagolású dózistoxicitási, lokális tolerancia vizsgálataiból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Az egyadagos tartály polietilénből és polipropilénből készült. A zsugorfóliával lezárt védőhenger polietilénből és polipropilénből készült, és nedvességmegkötő anyagot tartalmaz.
1 vagy 2 egyadagos tartályt tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Használati útmutató
Ez a gyógyszer használatra kész, és kizárólag egyszeri alkalmazásra való.
Az egyadagos tartály csak egyetlen adagot tartalmaz, ezért az alkalmazás előtt nem szabad légteleníteni vagy tesztelni.
A gyógyszer használatára vonatkozó, a betegtájékoztatóban található utasításokat gondosan be kell tartani.
Használat után dobja ki az egyadagos tartályt és a védőhengert.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az egyadagos tartályt a felhasználásig tartsa a zsugorfóliával lezárt védőhengerben.
Ha a védőhengert kinyitották, az egyadagos tartály nedvességnek lehet kitéve. Ennek következtében elképzelhető, hogy a gyógyszer nem a vártnak megfelelően hat. Időközönként ellenőrizze a zsugorfóliával lezárt védőhengert. Ha a védőhengert kinyitották, cserélje ki a gyógyszert egy másikra.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Eli Lilly Nederland B.V.,
Papendorpseweg 83,
3528 BJ Utrecht,
Hollandia
8. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/19/1406/001
EU/1/19/1406/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: <{ÉÉÉÉ. hónap NN.}>
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
<{ÉÉÉÉ. hónap NN.}>
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
