Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok; ATC kód: L01EB01

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A normális és daganatos sejtek növekedési és proliferációs folyamatában kulcsfontosságú szerepet játszik az epidermális növekedési faktor (EGF) és annak receptora (EGFR [HER1; ErbB1]). Egy daganatos sejtben az EGFR aktiváló mutáció fontos faktor a tumoros sejtnövekedés elősegítésében, blokkolva az apoptózist, növelve az angiogén faktorok termelődését és segítve a metasztázisképződés folyamatát.

A gefitinib az epidermális növekedési faktor receptor tirozin-kináz szelektív, kis molekulájú inhibitora, és bármely terápiás vonalban hatékony kezelést biztosít olyan betegek számára, akiknél az EGFR tirozin-kináz aktiváló mutáció kimutatható a tumorban. EGFR mutáció negatív tumorban szenvedő betegek esetén klinikailag releváns hatás nem mutatkozott.

A gyakori EGFR aktiváló mutációk (19-es exondeléció; L858R) esetében a gefitinib-érzékenységet alátámasztó szilárd terápiás válaszadatok állnak rendelkezésre. Például a progressziómentes túlélés relatív hazárdja (95%-os CI) 0,489 (0,336, 0,710) a gefitinib esetén, szemben a kettős kemoterápiás kombinációval [WJTOG3405]. Azoknál a betegeknél, akik kevésbé gyakori mutációt hordoznak, kevesebb adat áll rendelkezésre a gefitinibre adott terápiás válasz tekintetében. Az elérhető adatok azt mutatják, hogy a G719X, L861Q és S7681 mutációk szenzitizáló mutációk, a T790M mutáció önmagában, vagy a 20-as exon inzerciók önmagukban rezisztencia mechanizmusok.

Rezisztencia
A legtöbb, érzékenyítő EGFR-kináz mutációt hordozó NSCLC tumor végül a gefitinib kezeléssel szemben rezisztenciát fejleszt ki, a betegség progressziójáig eltelt 1 éves medián időtartammal. Az esetek 60%-ában ez a rezisztencia a T790M nevű másodlagos mutációhoz kapcsolódik, melyekre a T790M mutációra specifikus TKI-k (tirozin-kináz-inhibitorok) tekinthetők következő vonalbeli kezelésnek. Az EGFR szignált gátló szerekkel történő kezelést követően kialakuló egyéb, potenciális rezisztencia-mechanizmusok: a jelátvivő út megkerülése a HER2 és MET gének megsokszorozódása, illetve a PIK3CA gén mutációja. Kissejtes tüdőkarcinómára változó fenotípusról az esetek 5-10%-ában számoltak be.

Keringő tumor DNS (ctDNA)
Az IFUM vizsgálatban a tumor szövetminta és a plazmából nyert keringő tumor-DNS mutáció státuszát határozták meg, Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen) felhasználásával. Az 1060 szűrt betegből 652 beteg esetében volt értékelhető a keringő tumor-DNS és a tumorminta is. Az objektív válaszadási arány (ORR) 77% (95%-os CI: 66% - 86%) volt azoknál a betegeknél, akiknél a tumor és a keringő tumor DNS is mutáció pozitív volt, és 60% (95%-os CI: 44% - 74%) azoknál a betegeknél, akiknél csak a tumor volt mutáció pozitív.

2. táblázat: A tumorminták és a keringő tumor DNS minták kiindulási mutáció státuszának összefoglalása minden olyan beteg vonatkozásában, akinek mindkét mintája értékelhető volt

Mérték
Definíció
IFUM arány
% (CI)
IFUM N
Szenzitivitás
Azon tumor M+ esetek aránya, amelyek M+-nak bizonyultak a ctDNA-ból is
65,7 (55,8, 74,7)
105

Specificitás
Azon tumor M- esetek aránya, amelyek M--nak bizonyultak a ctDNA-ból is
99,8 (99,0, 100,0)
547

Ezek az adatok megegyeznek az IPASS vizsgálatban előre tervezett, feltáró, japán alcsoport-analízis adataival (Goto 2012). A vizsgálatban a szérumból, nem pedig a plazmából nyert keringő tumor DNS-t használtak az EGFR mutáció meghatározáshoz, amelyet EGFR Mutáció Teszt Kit-tel végeztek (DxS) (N= 86). A vizsgálatban a szenzitivitás 43,1%, specificitás pedig 100% volt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Elsővonalbeli kezelés
Az elsővonalbeli, randomizált, III. fázisú IPASS vizsgálatot olyan előrehaladott (III B vagy IV-es stádiumú), adenocarcinoma szövettani típusú, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő ázsiai1 betegek bevonásával végezték, akik korábban enyhe dohányosok voltak (a dohányzást 15, vagy több mint 15 éve abbahagyták és a csomag év (Pack years, PY) indexük ?10 volt) vagy egyáltalán nem dohányoztak (lásd 3. táblázat).

1Kína, Hongkong, Indonézia, Japán, Malajzia, Fülöp-szigetek, Szingapúr, Tajvan, Thaiföld

3. táblázat: Hatékonysági mutatók az IPASS vizsgálatban, gefitinib vs karboplatin/paklitaxel populáció

Populáció
N
Objektív válaszadási arányok és 95%-os CI a kezelések közötti különbségrea
Elsődleges végpont
Progressziómentes túlélésa,b

Teljes túlélésa,b
Teljes
1217
43,0% vs 32,2% [5,3%, 16,1%]
HR 0,74 [0,65, 0,85]
5,7 m vs 5,8 m
p<0,0001
HR 0,90[0,79, 1,02]
18,8 m vs 17,4 m
EGFR mutáció pozitív

261
71,2% vs 47,3%
[12,0%, 34,9%]

HR 0,48 [0,36, 0,64]
9,5 m vs 6,3 m
p<0,0001
HR 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 m vs 21,9 m
EGFR mutáció negatív
176
1,1% vs 23,5%
[-32,5%, -13,3%]

HR 2,85 [2,05, 3,98]
1,5 m vs 5,5 m p<0,0001
HR 1,18 [0,86, 1,63]
11,2 m vs 12,7 m

EGFR mutáció ismeretlen
780
43,3% vs 29,2% [7,3%, 20,6%]
HR 0,68 [0,58 - 0,81]
6,6 m vs 5,8 m
p<0,0001
HR 0,82 [0,70, 0,96]
18,9 m vs 17,2 m

a: gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel értékek.
b: Az "m" a medián értékek hónapban kifejezve. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia-intervallumok a kockázati arányra (HR).
NR: "Not reached" -Nem sikerült elérni
N: Randomizált betegek száma.
HR: Hazard ratio - (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

Az életminőségi eredmények az EGFR mutáció státusznak megfelelően különbözőek voltak. Az EGFR mutáció pozitív betegek közül szignifikánsabb több gefitinibbel kezelt beteg tapasztalt javulást az életminőségben és a tüdőkarcinóma tüneteiben a karboplatin/paktitaxel csoporttal összehasonlítva (lásd 4. táblázat)

4. táblázat: Életminőségi adatok az IPASS vizsgálatban, gefitinib vs karboplatin/paklitaxel populáció

Populáció
N
FACT-L QoL javulási aránya
%
LCS tünetek javulási arányaa
%
Teljes
1151
(48,0% vs 40,8%)
p=0,0148
(51,5% vs 48,5%)
p=0,3037
EGFR mutáció pozitív
259
(70,2% vs 44,5%)
p<0,0001

(75,6% vs 53,9%)
p=0,0003
EGFR mutáció negatív
169
(14,6% vs 36,3%)
p=0,0021

(20,2% vs 47,5%)
p=0,0002

A "trial outcome index" eredményei a FACT-L és LCS eredményeket alátámasztották
a: gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel értékek
N: Életminőségi analízisre alkalmas betegek száma
QoL: Quality of life - Életminőség
FACT-L: Functional assessment of cancer therapy-lung, Tüdő-daganatellenes terápia funkcionális mérése
LCS: Lung cancer subscale - Tüdőkarcinóma alskála

Az IPASS vizsgálatban a gefitinib jobbnak bizonyult a progressziómentes túlélés, az objektív válaszadási arány, az életminőség és a tünetenyhítés tekintetében, de nem volt jelentős különbség a teljes túlélésben a karboplatin/paklitaxel kezeléshez képest azoknál a korábban nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknél a daganat EGFR tirozin-kináz aktiváló mutációt hordozott.

Korábban már kezelésben részesült betegek
A randomizált, III. fázisú INTEREST vizsgálatban olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeket vizsgáltak, akik korábban platina alapú kemoterápiát kaptak. A teljes populációra nézve nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a gefitinib és a docetaxel (75 mg/m2) között a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés és az objektív válaszadási arány szempontjából (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: Hatékonysági mutatók az INTEREST vizsgálatban, gefitinib vs docetaxel populáció

Populáció
N
Objektív
válaszadási
arányok és 95% CI a kezelések közötti különbségrea
Progressziómentes túlélésa,b
Elsődleges végpont teljes túlélésa,b
Teljes
1466
9,1% vs 7,6%
[-1,5%, 4,5%]

HR 1,04
[0,93, 1,18]
2,2 m vs 2,7 m
p=0,4658
HR 1,020
[0,905, 1,150]c
7.6 m vs 8.0 m
p=0,7332
EGFR mutáció pozitív

44
42,1% vs 21,1%
[-8,2%, 46,0%]

HR 0,16
[0,05, 0,49]
7,0 m vs 4,1 m p=0,0012
HR 0,83
[0,41, 1,67]
14,2 m vs 16,6 m p=0,6043
EGFR mutáció negatív

253
6,6% vs 9,8%
[-10,5%, 4,4%]

HR 1,24
[0,94, 1,64]
1,7 m vs 2,6 m
p=0,1353
HR 1,02
[0,78, 1,33]
6,4 m vs 6,0 m
p=0,9131
Ázsiaiakc
323
19,7% vs 8,7%
[3,1%, 19,2%]

HR 0,83
[0,64, 1,08]
2,9 m vs 2,8 m p=0,1746
HR 1,04
[0,80, 1,35]
10,4 m vs 12,2 m p=0,7711
Nem-ázsiaiak
1143
6,2% vs 7,3%
[-4,3%, 2,0%]

HR 1,12
[0,98, 1,28]
2,0 m vs 2,7 m p=0,1041
HR 1,01
[0,89, 1,14]
6,9 m vs 6,9 m p=0,9259
a: gefitinib vs. docetaxel
b: "m" = medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 96%-os konfidencia-intervallumok a teljes túlélési kockázati arányra vonatkozóan a teljes populációban, vagy másképp a HR 95%-os konfidencia-intervallumai.
c: Konfidencia intervallum az 1,154-es non-inferioritási határ alatt.
N: A randomizált betegek száma.
HR: Hazard ratio - (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

1. és 2. ábra: Hatékonysági mutatók az INTEREST vizsgálat nem-ázsiai alcsoportjaiban (N
betegszám = randomizált betegek száma)

A randomizált, III. fázisú ISEL vizsgálatban olyan előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek vettek részt, akik korábban már részesültek egy vagy két gyógyszeres kemoterápiás kezelésben, és az utolsó gyógyszeres terápia sem mutatkozott hatékonynak, vagy nem tolerálták. A vizsgálatban a gefitinib + teljes támogató kezelés hatását hasonlították össze a placebo + teljes támogató kezelés hatásával. A gefitinib nem növelte a túlélési időt a populáció egészét tekintve. A túlélési eredmények a dohányzási szokás és az etnikum függvényében különböztek (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: Hatékonysági mutatók az ISEL vizsgálatban, gefitinib vs placebo

Populáció
N
Objektív
válaszadási
arányok és 95% CI a kezelések közötti különbségrea
A kezelés hatástalanságáig eltelt időa,b
Elsődleges végpont teljes túlélésa,b,c
Teljes
1692
8,0% vs 1,3%
[4,7%, 8,8%]

HR 0,82
[0,73, 0,92]
3,0 m vs 2,6 m
p=0,0006
HR 0,89
[0,77, 1,02]
5,6 m vs 5,1 m
p=0,0871
EGFR mutáció pozitív

26
37,5% vs 0%
[-15,1%, 61,4%]

HR 0,79
[0,20, 3,12]
10,8 m vs 3,8m p=0,7382
HR NC NR vs 4,3 m

EGFR mutáció negatív

189
2,6% vs 0%
[-5,6%, 7,3%]

HR 1,10
[0,78, 1,56]
2,0 m vs 2,6 m p=0,5771
HR 1,16
[0,79, 1,72]
3,7 m vs 5,9 m p=0,4449
Soha nem dohányzó
375
18,1% vs 0%
[12,3%, 24,0%]

HR 0,55
[0,42, 0,72]
5,6 m vs 2,8 m p<0,0001
HR 0,67
[0,49, 0,92]
8,9 m vs 6,1 m p=0,0124
Valaha dohányzó
1317
5,3% vs 1,6%
[1,4%, 5,7%]

HR 0,89
[0,78, 1,01]
2,7 m vs 2,6 m
p=0,0707
HR 0,92
[0,79, 1,06]
5,0 m vs 4,9 m
p=0,2420
Ázsiaiakd
342
12,4% vs 2,1%
[4,0%, 15,8%]

HR 0,69
[0,52, 0,91]
4,4 m vs 2,2 m p=0,0084
HR 0,66
[0,48, 0,91]
9,5 m vs 5,5 m p=0,0100
Nem-ázsiaiak
1350
6,8% vs 1,0%
[3,5%, 7,9%]

HR 0,86
[0,76, 0,98]
2,9 m vs 2,7 m p=0,0197
HR 0,92
[0,80, 1,07]
5,2 m vs 5,1 m p=0,2942

a: Gefitinib vs placebo értékek.
b: Az "m" a medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia-intervallumok a kockázati arányra.
c: Sávos log-rank próba a teljes populációra; a többinél Cox-féle arányos kockázati modell
d: Az ázsiai etnikum megnevezés nem foglalja magába az indiai származású betegeket, és egy betegcsoport rasszbeli hovatartozására, és nem feltétlenül a születési helyre vonatkozik.
N: Randomizált betegek száma
NC: "Not calculated" - Nem számolt teljes túlélés-kockázati arány érték, mivel az események száma túl kevés
NR: "Not reached" - Nem sikerült elérni
HR: Hazard ratio - (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

Az IFUM vizsgálat egy egykarú, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet EGFR aktiváló szenzitizáló mutáció pozitív NSCLC-ben szenvedő, fehérbőrű betegek (N = 106) körében végeztek annak igazolására, hogy a gefitinib hatása hasonló a fehérbőrű és az ázsiai populációban. Az ORR vizsgálók értékelése alapján 70% volt, a medián PFS pedig 9,7 hónap. Ezek az adatok hasonlóak az IPASS vizsgálatban jelentett adatokhoz.

EGFR mutáció státusz és klinikai jellemzők
Gefitinib vizsgálatokban részt vett 786 kaukázusi beteg többvariációs analízise alapján kimutatták, hogy a nem dohányzók, az adenocarcinoma szövettípus, és a női betegek klinikai jellemzői az EGFR mutáció pozitív státusz független előrejelzői* (lásd 7. táblázat). Az ázsiai betegek körében szintén magasabb az EGFR mutáció pozitív tumorok incidenciája.

7. táblázat: Többvariációs logisztikus regressziós analízis eredményeinek összefoglalása azon faktorok meghatározásához, melyek függetlenül előrejelezték az EGFR mutációk fennállását
786 kaukázusi betegnél*

Az EGFR
mutáció jelenlétét
előrejelző faktorok
p-érték
Az EGFR mutáció valószínűsége

Pozitív előrejelzési érték (a teljes populáció 9,5%-a EGFR mutáció pozitív (M+))
Dohányzási státusz
<0,0001
6,5-ször nagyobb azoknál, akik soha nem dohányoztak, mint azoknál akik dohányoznak vagy korábban dohányoztak
Azoknál, akik soha nem dohányoztak 70-ből 28 (40%) M+
A dohányzók vagy korábban dohányzók esetében 716-ból 47 (7%) M+

Szövettan

26
4,4-szer nagyobb az adenocarcinoma szövettani típusúaknál, mint a nem adenocarcinoma típusúaknál
A szövettan szerint adenocarcinomában szenvedő 396 betegekből 63 (16%) M+
A szövettan szerint nem adenocarcinomában szenvedő 390 betegekből 12 (3%) M+
Nem

0,0397
1,7-szer nagyobb nők esetében, mint férfiaknál
235 nő közül 40 (17%) M+
551 férfi közül 35 (6%) M+
*a következő vizsgálatokból: INTEREST, ISEL, INTACT 1 és 2, IDEAL 1 és 2, INVITE

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A gefitinib orális alkalmazását követően a felszívódás mérsékelten lassú, a gefitinib plazma-csúcskoncentrációja jellemzően az alkalmazás után 3-7 óra múlva alakul ki. Az abszolút biohasznosulás átlaga karcinómában szenvedő betegekben 59%. A gefitinib expozíciót az étkezés nem befolyásolja jelentős mértékben. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban, amelyben a gyomor pH-t 5 feletti értéken tartották, a gefitinib expozíció 47%-kal csökkent, melynek valószínű oka, a gefitinib csökkent oldhatósága a gyomorban (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Eloszlás
A gefitinib steady-state eloszlási térfogatának átlaga 1400 l, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. A plazmafehérje-kötődés megközelítőleg 90%. A gefitinib a szérumalbuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez (AAG) kötődik.
In vitro adatok szerint a gefitinib a Pg-p membrán transzportfehérje szubsztrátja.

Biotranszformáció
In vitro adatok alapján a gefitinib oxidatív metabolizmusában főbb szerepet játszó P450 izoenzim a CYP3A4 és CYP2D6.
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a gefitinib a CYP2D6 működését csak korlátozott mértékben képes gátolni. A gefitinib állatokon végzett kísérletekben nem mutat enzim indukáló vagy más citokróm P450 enzimre kifejtett jelentős gátló hatást (in vitro).

Emberben a gefitinib nagymértékben metabolizálódik. A salakanyagokban öt, a plazmában nyolc metabolitot azonosítottak teljes mértékben. Fő metabolitként az O-dezmetil-gefitinibet azonosították, amely a gefitinibnél 14-szer kevésbé hatékony az EGFR-stimulált sejtnövekedés gátlásában, és egerekben sem mutat tumorsejt növekedés gátló hatást. Ezért nem valószínű, hogy a gefitinib klinikai hatását erősíti.

In vitro kimutatták, hogy az O-dezmetil-gefitinib képződése a CYP2D6 közvetítésével történik. A CYP2D6-nak a gefitinib metabolikus clearance-ében játszott szerepét egy klinikai vizsgálatban értékelték, CYP2D6 genotípusú egészséges önkéntesek bevonásával. A lassú metabolizálókban képződött O-dezmetil-gefitinib szintje nem érte el a mérhető mennyiséget. A gefitinib expozíciós szintek a gyors és a lassú metabolizálók csoportjaiban is széles értékhatárok között mozogtak és átfedést mutattak, azonban a gyengén metabolizálók csoportjában a gefitinib expozíció átlaga 2-szer magasabb volt. Azoknál az egyéneknél, akiknél fennáll a CYP2D6 aktivitás hiánya, az elérhető legmagasabb átlag expozíció klinikai jelentősséggel bírhat, mivel a mellékhatások dózis és expozíció függőek.

Elimináció
A gefitinib főleg a széklettel ürül metabolitok formájában, a vesén keresztül ürülő gefitinib és metabolitjai az alkalmazott dózis kevesebb, mint 4%-át teszik ki.

A gefitinib teljes plazma clearance-e megközelítőleg 500 ml/perc és daganatos betegeknél az átlagos terminális felezési idő 41 óra. A 7-10 dózis után kialakult steady-state expozícióban, a gefitinib napi egyszeri alkalmazása 2-8-szoros akkummulációt eredményez. Steady-state állapotban a 24-órás adagolási intervallum alatt a keringő plazmakoncentráció legtöbbször a 2-3-szoros értéktartományban marad.

Különleges betegcsoportok
Daganatos betegek populációs farmakokinetikai adatainak elemzése során nem mutattak ki összefüggést a várható legalacsonyabb steady-state plazmakoncentráció és a beteg kora, testsúlya, neme, etnikai hovatartozása vagy a kreatinin clearance (20 ml/perc felett) között.

Májkárosodás
Egy I. fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálatban, amiben egyszeri 250 mg gefitinib hatását vizsgálták cirrhosis következtében enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh osztályozás szerint) betegeknél, az egészséges kontroll csoporthoz viszonyítva mindegyik betegcsoportban megemelkedett az expozíciós érték. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gefitinib expozíció átlag 3,1-szeres növekedését figyelték meg. Egyik betegnél sem állt fenn karcinómás megbetegedés, viszont cirrhosisban mindegyikük szenvedett, néhányuk hepatitisben is. Ez az expozíció-növekedés klinikai jelentősséggel bírhat, mivel a mellékhatások összefüggésben állnak a dózissal és a gefitinib expozícióval.

A gefitinibet 41 szolid tumoros és normál májfunkciójú, illetve májmetasztázis miatt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (a kiindulási ponton mért glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT), alkalikus-foszfatáz, és bilirubinszint CTC fokozatai szerint osztályozva) szenvedő beteg bevonásával vizsgálták egy klinikai vizsgálatban. Kimutatták, hogy napi 250 mg gefitinib adagolását követően a steady-state kialakulásáig eltelt idő, a teljes plazma clearance (CmaxSS), és a steady-state expozíció (AUC24SS) a normál májműködésű és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegcsoportokban hasonló volt. A májmetasztázis miatt súlyos májkárosodásban szenvedő 4 beteg adatai szerint a steady-state expozíció ezeknél a betegeknél is hasonló a normál májfunkciójú betegekéhez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatban nem tapasztalták, de a klinikai expozíciós szintnek megfelelő expozíció mellett állatokon észlelték, és a klinikai alkalmazásra nézve jelentőséggel bírhatnak:

- A cornea epithelium atrophiája, cornea elhomályosodás
- Renális papilláris necrosis
- Hepatocelluláris necrosis, és eosinophil sinusoid macrophag infiltratio

Nem klinikai (in vitro) vizsgálatok szerint a gefitinib képes a kardiális akciós potenciál repolarizációs folyamatot gátolni (pl. QT-szakasz). A klinikai tapasztalat nem mutat ok-okozati összefüggést a
QT-szakasz megnyúlása és a gefitinib között.

A nőstény patkányok fogamzóképességének csökkenését figyelték meg 20 mg/kg/nap adagolás mellett.

Publikált vizsgálatokban kimutatták, hogy genetikailag módosult génállományú, EGFR receptorral nem rendelkező egerekben, a hám fejlődésének elmaradásával összefüggő, különböző szervrendszereket, pl. a bőrt, a gastrointestinalis traktust és a tüdőt érintő fejlődési rendellenességek jelentkeztek.

Patkányoknál, a szervek kialakulásának ideje alatt, a legmagasabb dózisban (30 mg/kg/nap) alkalmazott gefitinib nem volt hatással az embrionális magzat fejlődésére. Ugyanakkor nyulaknál, a 20 mg/kg/nap és annál magasabb dózisok a magzati testsúlygyarapodás csökkenését okozták. Egyik állatfajnál sem tapasztaltak vegyület okozta testi deformitást. Patkányoknál a vemhesség és az ellés időszaka alatt alkalmazva 20 mg/kg/nap dózis mellett a kölykök életképességének csökkenését figyelték meg.

Szoptató patkányoknál az ellés utáni 14. napon 14C-izotóppal jelölt gefitinib orális alkalmazását követően, a tejben 11-19-szer volt magasabb a radioaktivitás koncentráció, mint a vérben.

A gefitinib nem mutatott genotoxikus hatást.

Egy patkányokon végzett kétéves karcinogenitási vizsgálat eredményei szerint, kizárólag a legmagasabb dózis alkalmazásakor (10 mg/kg/nap), kismértékű, de statisztikailag szignifikáns növekedés mutatkozott a hím és nőstény egyedekben a hepatocelluláris adenomák, valamint a nőstény egyedeken a mesenteriális nyirokmirigy haemangiosarcomák incidenciájában. Hepatocelluláris adenomák kialakulását egy egereken végzett kétéves karcinogenitási vizsgálatban is tapasztalták, a vizsgálat ezen elváltozás incidenciájának kismértékű emelkedését mutatta ki közepes dózis alkalmazása mellett hím egerekben, a legmagasabb dózis adása mellett pedig mind a hím mind nőstény egerekben. A nőstény egerek érintettsége elérte a statisztikailag szignifikáns mértéket, míg a hímeké nem. A hatástalansági szinteken, sem egereknél, sem patkányoknál, a klinikai expozícióban nem mutatkozott különbség. Ezen eredmények klinikai jelenősége nem ismert.

Egy in vitro fototoxicitási vizsgálat eredményei szerint a gefitinibnek lehet fototoxikus hatása.