Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek; egyéb daganatellenes szerek; monoklonális antitestek ATC kód: L01FX14

Hatásmechanizmus

A polatuzumab-vedotin egy célzottan a CD79b-hez kötődő antitest-gyógyszer konjugátum, amely egy potens mitózisgátló anyagot (monometil-aurisztatin E vagy MMAE) szállít elsősorban a B-sejtekhez, melynek eredményeként a malignus B-sejtek pusztulását okozza. A polatuzumab-vedotin molekula MMAE-ből és hozzá egy hasítható kovalens kötéssel kapcsolódó humanizált G1 immunglobulin monoklonális antitestből áll. A monoklonális antitest erős affinitással és nagy szelektivitással kötődik a CD79b-hez, amely a B-sejt receptor sejtfelületi komponense. A CD79b expressziója a B-sejtvonal normál sejtjeire (a plazmasejtek kivételével) és a malignus B-sejtekre korlátozódik; a diffúz nagy Bsejtes lymphomasejtek >95%-ában expresszálódik. A CD79b-hez való kötődést követően a polatuzumab-vedotin gyorsan internalizálódik a sejtbe, és a kötés lizoszomális proteázok által történő hasításával lehetővé válik az MMAE intracelluláris felszabadulása. Az MMAE a mikrotubulusokhoz kötődve a sejtosztódás gátlásával és az apoptózis indukciójával az osztódó sejtek pusztulását idézi elő.

Farmakodinámiás hatások

Szív-elektrofiziológia

A polatuzumab-vedotin nem nyújtotta meg az átlag QTc intervallumot klinikailag releváns mértékben két olyan nyílt vizsgálat EKG adatai alapján, melyben olyan betegek vettek részt, akik korábban, az ajánlott adagolás szerinti kezelést kaptak B-sejtes malignus betegségükre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Korábban nem kezelt DLBCL
A Polivy hatásosságát egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (POLARIX, GO39942) vizsgálták 879, korábban nem kezelt DLBCL-ben szenvedő betegnél.

Az alkalmas betegek életkora 18-80 év volt, IPI pontszámuk 2-5, ECOG teljesítménystátuszuk 0-2. A szövettani típusok közé tartoztak a DLBCL (másként nem meghatározott (NOS), az aktivált B-sejtes (ABC), a csíraközpontú B-sejtes (GCB), a HGBL (NOS, double-hit, triple-hit) és egyéb nagy B-sejtes lymphoma altípusok (EBV pozitív, T-sejtekben gazdag/hisztocitákban gazdag). A betegeknek nem volt ismert központi idegrendszeri limfómájuk vagy 1 fokozatnál súlyosabb perifériás neuropatiájuk.

A betegeket 1:1 arányban randomizálták, hogy Polivy-t + R-CHP-t vagy R-CHOP-ot kapjanak hat 21 napos cikluson keresztül, amelyet két további rituximab-ciklus követett mindkét karon. A betegeket az IPI-pontszám (2 vagy 3-5), a terjedelmes betegség jelenléte vagy hiánya (? 7,5 cm-es elváltozás) és a földrajzi régió szerint rétegezték.

A Polivy-t az 1-6. ciklusok 1. napján 1,8 mg/ttkg adagban, intravénásan adták be. Az R-CHP-t vagy az R-CHOP-ot az 1-6. ciklusok 1. napjától kezdve adták, majd a 7-8. ciklusok 1. napján csak rituximabot adtak. Az adagolás az egyes kezelési karokon a következők szerint történt:
Polivy + R-CHP kar: Polivy 1,8 mg/ttkg, rituximab 375 mg/m2, ciklofoszfamid 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2 és prednizon 100 mg/nap, minden ciklus 1-5. napján, szájon át.
R-CHOP kar: rituximab 375 mg/m2, ciklofoszfamid 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, vinkrisztin 1,4 mg/m2 és prednizon 100 mg/nap, minden ciklus 1-5. napján, szájon át.

A két kezelési csoport általában kiegyensúlyozott volt a kiindulási demográfiai alapadatok és a betegség jellemzői tekintetében. A medián életkor 65 év volt (19-80 év közötti tartomány), a betegek 53,6%-a fehér bőrű és 53,8%-a férfi, 43,8%-nak volt nagytömegű betegsége, 38,0%-nak volt 2-es IPIértéke, 62,0%-nak volt 3-5-ös IPI-értéke, és 88,7%-nak volt 3-as vagy 4-es stádiumú betegsége.

211 beteg esetében nem jelentették a sejteredet (COO) eredményét. A COO értékelhető populációból (n=668) a betegek 33,1%-ának ABC-jellegű DLBCL-je, 52,7%-ának pedig GCB-jellegű DLBCL-je volt a génexpressziós profilok alapján.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés volt. A követés medián időtartama 28,2 hónap volt. A hatásossági eredményeket az 5. táblázat és az 1. ábra foglalja össze.

5. táblázat A GO39942 (POLARIX) vizsgálat hatásosságának összefoglalása korábban kezeletlen DLBCL-ben szenvedő betegek esetében

Polivy + R-CHP N=440
R-CHOP N=439
Elsődleges végpont

Progressziómentes túlélés1,*
Az eseményekkel érintett betegek száma (%)

107 (24,3%)

134 (30,5%)
HR (95%-os CI)
0,73 [0,5
, 0,95]
p-érték3,**
0,01
77
2 éves PFS becslés (%)
76,7
70,2
[95%-os CI]
[72.65, 80.76]
[65.80, 74.61]
Főbb másodlagos végpontok

Eseménymentes túlélés (EFSeff)1
Az eseménnyel érintett betegek száma (%)

112 (25,5%) 138 (31,4%)
HR [95%-os CI]
0,75 [0,58, 0,96]
p-érték3,**
0,0244

Polivy + R-CHP N=440
R-CHOP N=439
Objektív válaszarány (ORR) a kezelés végén2 Válaszadók (%) (CR, PR)

376 (85,5%)
368 (83,8%)
Különbség a válaszadási arányban (%) [95%os CI]
1,63 [-3,3
2, 6,57]
Teljes válaszadási arány (CR) (%)2,*
Válaszadók (%)
Különbség a válaszadási arányban (%) [95%os CI]

343 (78,0%)
3,92 [-1,8

325 (74,0%) 9, 9,70]
Részleges válasz (%) (PR)
33 (7,5%)
43 (9,8%)
95%-os CI Clopper-Pearson
[5,22, 10,37]
[7,18, 12,97]
INV: vizsgáló; BICR: Vak független központi felülvizsgálat; CI: konfidencia-intervallum; HR: kockázati arány;
PFS: progressziómentes túlélés; EFSeff: eseménymentes túlélési hatásosság: a hatásosságra visszavezethető EFS-események tükrözésére használták, és a randomizálástól az alábbiak bármelyikének legkorábbi bekövetkezéséig eltelt időként határozták meg: a betegség progressziója/relapszus, bármilyen okból bekövetkező halálozás, a vizsgáló által meghatározott, a betegség progressziójától/relapszustól eltérő elsődleges hatásossági ok, amely a nem protokoll által meghatározott limfómaellenes kezelés (NALT) megkezdéséhez vezetett, ha a
kezelés befejezése után biopsziát végeztek, és az reziduális betegségre utalva pozitív volt, függetlenül attól, hogy a NALT-ot megkezdték-e vagy sem; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel 1) INV-értékelt
2) BICR-értékelt
3) Log-rang próba, rétegezett
*Lugano 2014 válasz kritériumok szerint
** Rétegezve IPI szerint (2 vagy 3-5), nagytömegű betegség jelenléte vagy hiánya, földrajzi elhelyezkedés szerint

Az interim analízis során az OS kulcsfontosságú másodlagos végpontja éretlen volt, és statisztikailag nem különbözött [rétegzett kockázati arány 0,94 (95%-os CI, 0,65, 1,37); p=0,7524].

1 ábra Az INV által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan Meier-görbéje a GO39942 (POLARIX) vizsgálatban

Relapszusos vagy a kezelésre refrakter DLBCL
A Polivy hatásosságát egy nemzetközi, multicentrikus, nyílt vizsgálatban (GO29365) értékelték, amely egy 80, korábban már kezelésben részesült DLBCL-ben szenvedő betegből álló randomizált kohorszot foglalt magában. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a Polivy és BR kombinációs kezelésre vagy önmagában adott BR kezelésre, hat 21 napos cikluson keresztül. A betegeket az utolsó korábbi kezelésre adott terápiás válasz időtartama (?12 hónap vagy >12 hónap) alapján stratifikálták.

Azok a betegek voltak beválaszthatóak a vizsgálatba, akik nem voltak alkalmasak autológ hemopoetikus őssejt-transzplantációra (HSCT), és legalább egy korábbi szisztémás kemoterápiás kezelést követően betegségükben relapszus következett be vagy betegségük a kezelésre nem reagált. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akik a kezelés megkezdése előtt allogén HSCT-n estek át, vagy akiknél korábban központi idegrendszeri lymphoma, transzformált indolens lymphoma , 3b stádiumú follicularis lymphoma, jelentős kardiovaszkuláris vagy tüdőbetegség, aktív fertőzések, 2,5 × ULN-t meghaladó SGOT (ASAT) vagy alanin-transzamináz (SGPT [ALAT]) szint vagy 1,5 × ULN értékű vagy azt meghaladó összbillirubin szint, 1,5 × ULN-nél magasabb értékű kreatinin szint (vagy CrCl < 40 ml/min) fordult elő, kivéve, ha ezek a lymphoma alapbetegséggel függtek össze.

A Polivy-t intravénásan alkalmazták az 1. ciklus 2. napján és a 2.-6. ciklusok 1. napján, 1,8 mg/ttkg dózisban. A bendamusztint intravénásan alkalmazták naponta, az 1. ciklus 2. és 3. napján és a 2.-6. ciklusok 1. és 2. napján, 90 mg/m2 dózisban. A rituximabot az 1.-6. ciklusok 1. napján, 375 mg/m2 dózisban alkalmazták.

A 80, Polivy + BR-kezelésre (n=40) vagy önmagában adott BR kezelésre (n=40) randomizált beteg többsége fehér bőrű (71%) és férfi (66%) volt. A medián életkor 69 év (tartomány: 30-86 év) volt. A
80 betegből 64 betegnek (80%) az ECOG teljesítménystátusz (PS) pontszáma 0-1 közötti volt, és 14 betegnek (18%) az ECOG PS pontszáma 2 volt. A betegek többsége (98%) az ún. tovább nem osztályozható (not otherwise specified - NOS) DLBCL-ben szenvedett. Összességében a betegek 48%-ánál aktivált B-sejtes (activated B-cell - ABC) DLBCL és 40%-uknál germinatív centrum Bsejtes (germinal center B-cell like - GCB) DLBCL állt fenn. Az életkor (40%), a mentő (salvage) terápiára adott nem kielégítő válasz (26%) és a korábbi autolog őssejt transzplantáció sikertelensége (20%) voltak azok az elsődleges okok, amelyek miatt a betegek nem voltak alkalmasak a HSCT-re. A korábbi kezelések medián száma 2 (tartomány: 1-7) volt; a betegek 29%-a (n=23) egy korábbi kezelésben, 25%-a (n=20) 2 korábbi kezelésben, 46%-a (n=37) pedig 3 vagy több korábbi kezelésben részesült. A randomizált fázis II vizsgálat polatuzumab-vedotin + BR-kezelési karján egy beteg kivételével senki sem kapott korábban bendamusztin-kezelést. A betegek 80%-ának volt refrakter betegsége. Azoknál a betegeknél, akik polatuzumab-vedotin + BR-t kaptak és a CD3+ limfocitaszámot értékelték, az abszolút CD3+ limfocitaszám nagyobb volt 200 sejt/mikroliternél a kezelés előtt vizsgált betegek 95%-ánál (n=134), a kezelés végén a betegek 79%-ánál (n=72), illetve 6 hónappal a kezelés vége után vizsgált betegek 83%-ánál (n=18).

A vizsgálat elsődleges végpontja a független értékelő bizottság (Independent Review Committee - IRC) által értékelt PET-CT alapján adott teljes válaszreakció (complete response - CR) aránya volt a kezelés végén (6-8 héttel a 6. ciklus 1. napja vagy az utolsó vizsgálati kezelés után).

6. táblázat A GO29365 vizsgálatból származó, korábban már kezelésben részesült DLBCLben szenvedő betegekre vonatkozó hatásossági adatok összefoglalása

Polivy + bendamusztin
+ rituximab N = 40
Bendamusztin + rituximab
N = 40

Medián megfigyelési időszak 22 hónap
Elsődleges végpont

Teljes válaszarány* (IRC által értékelt) a kezelés végén**
Válaszadók (%)

16 (40,0) 7 (17,5)
Különbség a válaszarány tekintetében (%) [95%-os CI]
22,5 [2,6; 40,2]
p-érték (CMH khí-négyzet próba***)
0,0261
Fő másodlagos és feltáró végpontok

Terápiás válasz időtartama (INV által értékelt)
Az analízisbe bevont betegek száma
Eseményt mutató betegek száma (%)
28 13
17 (60,7) 11 (84,6)
Medián DOR (95%-os CI), hónap HR [95%-os CI]
10,3 (5,6; NÉ) 4,1 (2,6; 12,7)
0,44 [0,20; 0,95]
p-érték (log-rang próba, rétegzett***)
0,0321
Összesített válaszarány* (INV által értékelt) a kezelés végén**
Válaszadók (%) (CR, PR)

19 (47,5) 7 (17,5)
Különbség a válaszarány tekintetében (%) [95%-os CI]
30,0 [9,5; 47,4]
p-érték (CMH khí-négyzet próba***)
0,0036
Teljes válasz (%) (CR)
17 (42,5) 6 (15,0)
Különbség a válaszarány tekintetében (%) [95%-os CI]
27,5 [7,7; 44,7]
p-érték (CMH khí-négyzet próba***)
0,0061
Részleges válasz (%) (PR) 95%-os CI Clopper-Pearson
2 (5,0) 1 (2,5)
[0,6; 16,9] [0,06; 13,2]
Legjobb összesített válaszarány* (INV által értékelt)
Kezelésre reagálók (%) (CR, PR)

28 (70,0) 13 (32,5)
Különbség a válaszarány tekintetében (%) [95%-os CI]
37,5 [15,6; 54,7]
Teljes válasz (%) (CR)
23 (57,5) 8 (20,0)
95%-os CI Clopper-Pearson
[40,9; 73,0] [9,1; 35,7]
Részleges válasz (%) (PR) 95%-os CI Clopper-Pearson
5 (12,5) 5 (12,5)
[4,2; 26,8] [4,2; 26,8]
CI: konfidenciaintervallum; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; CR: teljes válasz; DOR: válasz hossza; HR: relatív hazárd; INV: vizsgálóorvos; IRC: független értékelő bizottság; NE: nem értékelhető; PR: részleges válasz
* A módosított 2014-es Lugano kritériumoknak megfelelően: A PET-CT CR igazolásához a csontvelő vizsgálata szükséges. A PET-CT kritériumoknak és CT kritériumoknak egyaránt megfelelő PET-CT PR szükséges.
** 6-8 héttel a 6. ciklus 1. napja vagy az utolsó vizsgálati kezelés után
*** A korábbi kezelésre adott terápiás válasz időtartama alapján stratifikálva (?12 hónap vagy >12 hónap) alapján

A teljes túlélés (OS) egy olyan feltáró végpont volt, melyben az 1-es típusú hibát nem ellenőrizték. A medián teljes túlélés a Polivy + BR karon 12,4 hónap (95%-os CI: 9,0, nem értékelhető), míg a kontroll karon 4,7 hónap (95%-os CI: 3,7; 8,3) volt. A korrigálatlan becslés a teljes túlélés relatív hazárdra 0,42 volt. Amikor az alap kovariánsok befolyásoló hatásai is beszámításra kerültek, a teljes
túlélés relatív hazárd korrigálásra került, így értéke 0,59. A kovariánsok között volt az elsődleges refrakter státusz, a megelőző kezelések száma, a Nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index), és a korábbi őssejt transzplantáció.

A vizsgálók által értékelt progresszió mentes túlélés (PFS) egy feltáró végpont volt, melyben az 1-es
típusú hibát nem ellenőrizték. A progresszió mentes túlélés medián értéke a Polivy + BR karon 7,6 hónap (95%-os CI: 6,0; 17,0), míg a kontroll karon 2,0 hónap (95%-os CI: 1,5; 3,7) volt. A progresszió mentes túlélés relatív hazárd korrigálatlan becsült értéke 0,34 volt.

Immunogenitás

Ahogy minden terápiás fehérjével, úgy a polatuzumab-vedotinnal szemben is kialakulhat immunválasz. A GO39442 (POLARIX) és a GO29365 vizsgálatokban a betegek 1,4%-ánál (6/427), illetve 5,2%-ánál (12/233) volt pozitív a polatuzumab-vedotin elleni antitestek tesztje, amelyek közül egyik sem volt pozitív a semlegesítő antitestekre. Az anti-polatuzumab-vedotin antitest pozitivást mutató betegek korlátozott száma miatt nem lehet következtetéseket levonni az immunogenitás hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt potenciális hatását illetően.

Az immunogenitási vizsgálatok eredményei nagymértékben függnek számos különböző tényezőtől, így többek között a vizsgálat érzékenységétől és specificitásától, a vizsgálat módszertanától, a minta kezelésének módjától, a mintavétel időzítésétől, az egyidejűleg adott gyógyszerektől és az alapbetegségtől. Mindezek miatt félrevezető lehet összehasonlítani a polatuzumab-vedotin-ellenes antitestek előfordulásának gyakoriságát a más gyógyszerekkel szembeni ellenanyagok megjelenésének incidenciájával.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Polivy vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B-sejtes neoplasmák indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az antitest-konjugált MMAE (acMMAE) plazmaexpozíciója 0,1-2,4 mg/ttkg dózistartományban a polatuzumab-vedotin adagjával arányosan növekedett. Az első 1,8 mg/ttkg-os polatuzumab-vedotin adag beadását követően az acMMAE átlagos maximális koncentrációja (Cmax) 803 (ą 233) ng/ml, a koncentráció-idő görbe alatti terület nulla időponttól a végtelenig (AUCinf) pedig
1860 (ą 966) nap ng/ml volt. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az acMMAE AUC értéke a 3. ciklusban körülbelül 30%-kal nőtt az 1. ciklus AUC értékéhez képest, és a 6. ciklus AUC értékének több mint 90%-át érte el. Az acMMAE terminális felezési ideje a 6. ciklusban körülbelül 12 nap volt (95%-os CI 8,1-19,5 nap). A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a 6. ciklus végére előrejelzett acMMAE koncentráció körülbelül az elméleti dinamikus egyensúlyi állapot értékének 80%-a volt.

A polatuzumab-vedotin citotoxikus komponensének, a nem konjugált MMAE-nek az expozíciója a 0,1-2,4 mg/ttkg dózistartományban a polatuzumab-vedotin adagjával arányosan növekedett. Az MMAE plazmakoncentrációja a képződési sebesség által behatárolt kinetikát követte. Az első 1,8 mg/ttkg-os polatuzumab-vedotin adag beadását követően a Cmax 6,82 (ą 4,73) ng/ml, a maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt idő körülbelül 2,5 nap, a terminális felezési idő pedig körülbelül 4 nap. A nem konjugált MMAE plazmaexpozíciója az acMMAE expozíció <3%-át teszi ki. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nem konjugált MMAE plazmaexpozíciója (AUC) a háromhetente ismételt adagolást követően csökken. A populációs farmakokinetikai szimulációk alapján egy post-hoc analízis azt jelezte, hogy a 100 kg feletti testtömegű betegeknél a nem konjugált MMAE expozíció legfeljebb 55%-kal emelkedik.

Felszívódás

A Polivy intravénás infúzióban kerül beadásra. Más alkalmazási módokkal nem végeztek vizsgálatokat.

Eloszlás

Az acMMAE centrális megoszlási térfogatának populációs becsült értéke 3,15 liter volt, amely megközelíti a plazma térfogatát. In vitro az MMAE közepes mértékben (71-77%-ban) kötődik a humán plazmafehérjékhez. Az MMAE in vitro a humán vörösvértestekben nem oszlik meg szignifikáns mértékben; a vérben található mennyiség aránya a plazmában lévő mennyiséghez viszonyítva 0,79 és 0,98 között van.

In vitro adatok alapján az MMAE egy P-gp szubsztrát, de klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a P-gp-t.

Biotranszformáció

A polatuzumab-vedotin feltehetően lebomlik a szervezetben, melynek eredményeként kisméretű peptidek, aminosavak, nem konjugált MMAE és nem konjugált MMAE-katabolitok képződnek. Az MMAE metabolitok szintjét a humán plazmában nem mérték.

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az MMAE a CYP3A4/5 szubsztrátja, de nem indukálja a fő CYP enzimeket. Az MMAE a CYP3A4/5 gyenge időfüggő inhibitora, de klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja kompetitív módon a CYP3A4/5-et.

Az MMAE nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, illetve CYP2D6 enzimeket.

Elimináció

A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a konjugátum (acMMAE) elsősorban nem specifikus lineáris clearance útján eliminálódik, 0,9 l/nap sebességgel. A (radioaktív izotóppal jelzett MMAE-t tartalmazó) polatuzumab-vedotinnal kezelt patkányokon végzett in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a radioaktivitás nagyobb része a széklettel, kisebb része pedig a vizelettel ürül.

Gyermekek és serdülők

Nem végeztek a polatuzumab-vedotin farmakokinetikáját tanulmányozó vizsgálatokat (18 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és serdülőknél.

Idősek

A 19-89 éves korú betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkor nem befolyásolta az acMMAE és a nem konjugált MMAE farmakokinetikáját. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az acMMAE és a nem konjugált MMAE farmakokinetikájában a 65 évesnél fiatalabb (n = 394) és a 65 éves vagy idősebb betegek (n = 495) között a populációs PK elemzések alapján.

Vesekárosodás

A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az acMMAE és a nem konjugált MMAE expozíciója az enyhe (KrCL 60-89 ml/perc, n = 361), illetve közepesen súlyos vesekárosodásban (KrCL
30-59 ml/perc, n = 163) szenvedő betegeknél hasonló a normál vesefunkciójú (KrCL ? 90 ml/perc, n = 356) betegeknél tapasztalthoz. Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a súlyos vesekárosodás (KrCL 15-29 ml/perc, n = 4) farmakokinetikára gyakorolt hatását értékelni lehessen. Nem állnak rendelkezésre adatok a végstádiumú vesebetegségben szenvedő és/vagy dialíziskezelésben részesülő betegekre vonatkozóan.
Májkárosodás

A populációs farmakokinetikai elemzések alapján az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél [GOT (ASAT) vagy GPT (ALAT) értéke magasabb mint az ULN 1,0-2,5-szerese vagy az összbilirubinszint magasabb mint az ULN 1,0-1,5-szerese, n = 133] az acMMAE expozíciója hasonló, míg a nem konjugált MMAE AUC-ja nem több, mint 40%-kal magasabb a normál májfunkciójú (n = 737) betegeknél tapasztalthoz viszonyítva.

Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a közepesen súlyos májkárosodás (összbilirubin > 1,5-3×ULN, n = 11) farmakokinetikára gyakorolt hatását értékelni lehessen. Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a súlyos májkárosodásban szenvedő vagy májtranszplantált betegekre vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Szisztémás toxicitás

Mind patkányoknál, mind makákó majmoknál az MMAE és polatuzumab-vedotin alkalmazásával összefüggő szisztémás toxicitások túlnyomó részben a reverzíbilis csontvelő toxicitás és a perifériás vérsejtekre kifejtett hatások voltak.

Genotoxicitás

A polatuzumab-vedotinnal nem végeztek célzott mutagenitási vizsgálatokat. Az MMAE a bakteriális reverz mutációs teszt (Ames-teszt), illetve az L5178Y egér lymphoma sejt forward mutációs teszt során nem volt mutagén hatású.

Az MMAE genotoxikusnak bizonyult a patkány csontvelő mikronukleusz vizsgálatban, valószínűleg az aneugenikus mechanizmuson keresztül. Ez a mechanizmus összhangban áll az MMAE mikrotubulusok működését károsító farmakológiai hatásával.

Karcinogenitás

A polatuzumab-vedotinnal és/vagy az MMAE-vel nem végeztek célzott karcinogenitási vizsgálatokat.

Termékenység károsodása

A polatuzumab-vedotinnal nem végeztek célzott termékenységi vizsgálatokat állatokon. Egy patkányokon végzett 4 hetes toxicitási vizsgálat eredményei azonban arra utalnak, hogy a polatuzumab-vedotin potenciálisan károsíthatja a férfi reproduktív funkciót és a termékenységet. A herecsatornácskák degenerációja nem volt visszafordítható 6 hetes kezelésmentes periódust követően és ez korrelált a herék tömegének csökkenésével, valamint a ? 2 mg/ttkg adaggal kezelt hím állatok boncolásakor megfigyelt kisméretű és/vagy lágy herékkel.

Reprodukciós toxicitás

A polatuzumab-vedotinnal nem végeztek célzott teratogenitási vizsgálatokat állatokon. Azonban vemhes patkányoknál az MMAE-kezelés 0,2 mg/ttkg-os adagban embrioletalitást és
magzati fejlődési rendellenességeket (többek között kilógó nyelvet, végtagi malrotációt, gastroschisist és agnathiát) okozott. A 0,2 mg/ttkg-os adagban MMAE-vel kezelt patkányoknál mért szisztémás expozíció (AUC) az ajánlott, 21 naponta 1,8 mg/ttkg-os Polivy adaggal kezelt betegeknél mért AUC körülbelül 50%-ának felel meg.