Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Kerek, világossárga filmtabletta, azonos oldalán mélynyomással a cég logója és "235" jelzés. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAstellas Pharma Europe BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 40 mg gilteritinibet tartalmaz filmtablettánként (fumarát formájában) A segédanyagok teljes felsorolását lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag Mannitol (E421) Hidroxipropilcellulóz Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz Magnézium-sztearát Filmbevonat Hipromellóz Talkum Makrogol Titán-dioxid Sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Xospata monoterápiaként javallott felnőtt betegek kezelésében, akik relabáló vagy refrakter akut myeloid leukémiában (AML) szenvednek FLT3 mutációval (lásd 4.2 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Xospata-kezelés elindítását és felügyeletét a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell végezni. A gilteritinib alkalmazása előtt a relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő betegeknél validált próbával meg kell erősíteni az FMS-szerű tirozin-kináz 3 (FLT3) mutációt (belső tandem duplikáció [ITD] vagy tirozin kináz domén [TKD]). A Xospata-kezelést újra lehet kezdeni haemopoeticus-őssejt-transzplantációt (HSCT) követően. (lásd 1. táblázat) Adagolás A javasolt kezdő dózis 120 mg gilteritinib (három 40 mg-os tabletta) naponta egyszer. A vérkémiai paramétereket, beleértve a kreatin-foszfokinázt, a kezelés megkezdése előtt, a 15. napon és a kezelés ideje alatt havonta értékelni kell. Elektrokardiográfiát (EKG-vizsgálatot) kell végezni a gilteritinib-kezelés megkezdése előtt, az első ciklus 8. és 15. napján, továbbá a kezelés következő három egymást követő hónapjának kezdete előtt (lásd 4.4 és 4.8 pont). A kezelést addig kell folytatni, amikor a beteg számára már nem jár klinikai előnnyel a Xospata alkalmazása, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás alakul ki. A válasz késleltetett lehet, ezért a kezelés folytatása az előírt dózissal egészen 6 hónapig mérlegelendő, hogy elég idő legyen a klinikai válasz kialakulására. Terápiás válasz hiányában [a beteg nem ért el összetett teljes remissziót (Composite complete remission; CRc-t)] 4 hetes kezelés után a dózis naponta egyszer 200 mg-ra (öt 40 mg-os tabletta) növelhető, ha a beteg tolerálja és klinikailag indokolt. Dózismódosítások 1. táblázat A Xospata alkalmazásának felfüggesztésére, dózisának csökkentésére és a kezelés leállítására vonatkozó javaslatok relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő betegeknél Kritériumok A Xospata adagolása Differenciálódási szindróma • Ha differenciálódási szindrómát gyanít, adjon kortikoszteroidokat, és indítson hemodinamikai monitorozást (lásd 4.4 pont). • Függessze fel a gilteritinib alkalmazását, amennyiben a súlyos jelek és/vagy tünetek a kortikoszteroidok beadásának kezdete után több mint 48 órával továbbra is fennállnak. • Folytassa a gilteritinibet ugyanazzal a dózissal, ha a jelek és tünetek 2a fokozatúra vagy enyhébb szintűre javulnak. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma • Állítsa le a gilteritinibet. QTcF idő >500 ms • Függessze fel a gilteritinib alkalmazását. • Folytassa a gilteritinib-kezelést csökkentett dózisban (80 mg vagy 120 mgb), ha a QTcF-idő 30 ms-on belül visszatér az alapértékre vagy ?480 ms. A QTcF-intervallum >30 ms-mal növekedett az EKG-n az 1. ciklus 8. napján • Erősítse meg az eltérést a 9. napon EKG-val • Ha megerősítést nyert, fontolja meg a dózis csökkentését 80 mg-ra. Pancreatitis • Függessze fel a gilteritinib alkalmazását, amíg a pancreatitis nem rendeződik. • Folytassa a gilteritinib-kezelést csökkentett dózissal (80 mg vagy 120 mgb). Egyéb 3a fokozatú vagy súlyosabb, a kezelésnek tulajdonított toxicitás. • Függessze fel a gilteritinib alkalmazását, amíg a toxicitás megszűnik vagy 1a fokozatúra enyhül. • Folytassa a gilteritinib-kezelést csökkentett dózissal (80 mg vagy 120 mgb). Tervezett haemopoeticus-őssejttranszplantáció (HSCT) • Függessze fel a gilteritinib-kezelést a HSCT kondícionáló kezelés megkezdése előtt egy héttel. • Ha a beültetés sikeres volt, a HSCT-t követően 30 nappal folytatható a kezelés, a betegnek nem volt ?2 fokozatú akut graft versus host betegsége, és CRcc-ben volt. a. Az 1. fokozat enyhe, a 2. fokozat közepes, a 3. fokozat súlyos, a 4. fokozat pedig életet veszélyeztető. b. A napi adagot 120 mg-ról 80 mg-ra vagy 200 mg-ról 120 mg-ra lehet csökkenteni. c. CRc meghatározása: az összes CR (lásd a CR meghatározását az 5.1 pontban), CRp [elért CR, kivéve a hiányos vérlemezke felépülés (<100 × 109/L)] és CRi (minden CR kritériumot elért, kivéve a hiányos hematológiai felépülést maradék neutropenia <1 × 109/L mellett, teljes vérlemezke-felépüléssel vagy a nélkül) remissziós aránya. Minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban kell alkalmazni a Xospatá-t. Ha egy dózis kimaradt, vagy nem a szokásos időpontban vette be a beteg, a dózist ugyanazon a napon kell alkalmazni, amilyen hamar csak lehet, és a betegnek a következő napon kell visszatérnie a normál ütemtervhez. Ha a bevétel után hányás fordul elő, a betegeknek nem szabad másik dózist bevenni, hanem a következő napon vissza kell térniük a normál ütemtervhez. Idősek Nincs szükség dózismódosításra ?65 éves életkorú betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy közepes (Child - Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xospata alkalmazása nem javasolt súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél, mert a biztonságosságot és a hatásosságot nem értékelték ebben a populációban (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Xospata biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az 5HT2B-hez való in vitro kötődés miatt (lásd 4.5 pont) a 6 hónaposnál fiatalabb korú betegeknél potenciális hatással lehet a szívfejlődésre. Az alkalmazás módja A Xospata-t szájon át kell alkalmazni. A tabletták étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehetők. Egészben, vízzel kell lenyelni, és nem szabad eltörni vagy összetörni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Differenciálódási szindróma A gilteritinibet összefüggésbe hozták differenciálódási szindrómával (lásd 4.8 pont). A differenciálódási szindróma a myeloid sejtek gyors proliferációjával és differenciálódásával jár, és kezelés nélkül életveszélyes vagy halálos lehet. A differenciálódási szindróma tünetei és klinikai jelei közé tartozik a láz, a nehézlégzés, a pleuralis effusio, a pericardialis effusio, a tüdőödéma, a hypotensio, a gyors testtömeggyarapodás, a perifériás ödéma, a kiütés és a veseműködési zavar. Ha fennáll a differenciálódási szindróma gyanúja, kortikoszteroid-terápiát kell indítani hemodinamikai monitorozással, amíg a tünet megszűnik. Amennyiben a súlyos jelek és/vagy tünetek a kortikoszteroidok beadásának kezdete után több mint 48 órával továbbra is fennállnak, a Xospata alkalmazását fel kell függeszteni, amíg a jelek és tünetek annyira enyhülnek, hogy már nem tekinthetők súlyosnak (lásd 4.2 és 4.8 pont). A tünetek megszűnése után csökkenteni lehet a kortikoszteroidok adagját, és legalább 3 napig kell őket alkalmazni. A differenciálódási szindróma tünetei visszatérhetnek, ha idő előtt állítják le a kortikoszteroid-kezelést. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma Posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát jelentettek (PRES) Xospata-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A PRES egy ritka, reverzibilis neurológiai betegség, amely gyorsan kialakuló tünetekkel jár, beleértve a görcsrohamot, fejfájást, zavartságot, látási és idegrendszeri zavarokat, amelyekhez hypertensio és megváltozott mentális állapot társulhat. Ha PRES gyanúja áll fenn, agyi képalkotó eljárással, lehetőleg mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálattal (MR-vizsgálattal) kell igazolni. Javasolt a Xospata leállítása azoknál a betegeknél, akiknél PRES alakul ki (lásd 4.2 és 4.8 pont). Megnyúlt QT-idő A gilteritinibet megnyúlt szívkamrai repolarizációval (QT-idő) hozták kapcsolatba (lásd 4.8 és 5.1 pont). A QT-idő-megnyúlás a gilteritinib-kezelés első három hónapjában figyelhető meg. Ezért EKG-vizsgálatra van szükség a gilteritinib-kezelés megkezdése előtt, az első ciklus 8. és 15. napján, továbbá a kezelés következő három egymást követő hónapjának kezdete előtt. Körültekintően kell eljárni a releváns kardiovaszkuláris anamnézisű betegek esetében. A hypokalaemia vagy a hypomagnesaemia növelheti a QT-idő megnyúlásának kockázatát. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát ezért a Xospata-kezelés előtt és alatt korrigálni kell. A Xospata-kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél a QTcF >500 ms (lásd 4.2 pont). A QT-idő meghosszabbodását követően a gilteritinib-kezelés újraindításáról az előnyök és kockázatok gondos mérlegelése alapján kell dönteni. Ha csökkentett dózisban újra elkezdik alkalmazni a Xospata-t, EKG-t kell készíteni a gyógyszer adásának 15. napját követően és a következő három egymást követő kezelési hónap kezdete előtt. Klinikai vizsgálatokban 12 beteg esetében volt a QTcF >500 ms. Három betegnél függesztették fel és kezdték újra a kezelést a QT-megnyúlás visszatérése nélkül. Pancreatitis Pancreatitis-eseteket jelentettek. Azokat a betegeket, akiknél pancreatitis gyanúját felvető jelek és tünetek fordulnak elő, ki kell vizsgálni és monitorozni kell. A Xospata alkalmazását fel kell függeszteni, majd ha a pancreatitis jelei és tünetei rendeződtek, a kezelést csökkentett dózissal újra lehet kezdeni (lásd 4.2 pont). Súlyos vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a gilteritinibexpozíció megnövekedhet. A betegeket szorosan monitorozni kell a toxicitások tekintetében a Xospata alkalmazása során (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatások A CYP3A/P-gp-induktorokkal való együttes alkalmazás csökkent gilteritinib-expozícióhoz és következményesen a hatásosság hiányának kockázatához vezethet. Ezért kerülendő a gilteritinib erős CYP3A4/P-gp-induktorokkal történő együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont). Körültekintően kell eljárni a gilteritinib olyan gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazása esetén, amelyek erős CYP3A-, P-gp- és/vagy emlőkarcinóma rezisztencia fehérje (BCRP)-inhibitorok (például, de nem kizárólagosan a vorikonazol, az itrakonazol, a pozakonazol és a klaritromicin), mert ezek növelhetik a gilteritinib-expozíciót. Alternatív gyógyszerek alkalmazását kell megfontolni, amelyek nem gátolják erősen a CYP3A-, P-gp- és/vagy BCRP-aktivitást. Olyan helyzetekben, amikor nincs megfelelő kezelési alternatíva, a betegeket szorosan kell monitorozni a toxicitás tekintetében a gilteritinib alkalmazása alatt (lásd a 4.5 pont). A gilteritinib csökkentheti azoknak a gyógyszereknek a hatását, amelyek az 5HT2B-receptort vagy a nem specifikus szigma-receptorokat célozzák. Ezért kerülendő a gilteritinib ezen termékekkel történő együttes alkalmazása, kivéve ha az alkalmazás a beteg ellátásához nélkülözhetetlen (lásd 4.5 pont). Embriofötális toxicitás és fogamzásgátlás A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokról (lásd 4.6 és 5.3 pont). A fogamzóképes nőknek tanácsolni kell, hogy a Xospata-kezelés kezdete előtt hét napon belül végezzenek terhességi tesztet, továbbá a Xospata-kezelés alatt és a kezelés befejezését követő legalább 6 hónapban alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást. A hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek fizikai fogamzásgátlást is kell alkalmazniuk. A férfiaknak, akiknek nőpartnere fogamzóképes, tanácsolni kell, hogy a kezelés alatt és a Xospata utolsó dózisát követő legalább 4 hónapban hatásos fogamzásgátlást alkalmazzanak. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gilteritinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Szédülést jelentettek a Xospata-t szedő betegeknél, amit figyelembe kell venni, amikor a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességét értékelik (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A Xospata-nak nincs ismert specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a Xospata-val történő kezelést abba kell hagyni. A mellékhatások jeleit és tüneteit szorosan monitorozni kell és megfelelő tüneti és szupportív kezelést kell kezdeni, figyelembe véve a hosszú felezési időt, amelynek becsült értéke 113 óra. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A gilteritinibet elsősorban CYP3A enzimek metabolizálják, amelyeket számos együttesen alkalmazott gyógyszer indukálhat vagy gátolhat. Egyéb gyógyszerek hatása a Xospata-ra CYP3A/P-gp induktorok A Xospata erős CYP3A/P-gp induktorokkal (pl. fenitoin, rifampicin, orbáncfű) történő együttes alkalmazását kerülni kell, mert csökkenthetik a gilteritinib plazmakoncentrációját. Egészséges alanyokban egy erős CYP3A/P-gp-indukáló, a rifampicin (600 mg) együttes alkalmazása egyszeri 20 mg dózisú gilteritinibbel az állandósult állapotig 27%-kal csökkentette a gilteritinib átlagos cmax-értékét és 70%-kal az átlagos AUCinf-értékét azokhoz az alanyokhoz képest, akiknél csak önmagában egy dózis gilteritinibet alkalmaztak (lásd 4.4 pont). CYP3A-, P-gp- és/vagy BCRP-inhibitorok Erős CYP3A-, P-gp- és/vagy BCRP-inhibitorok (pl. vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, klaritromicin, eritromicin, kaptopril, karvedilol, ritonavir, azitromicin) növelhetik a gilteritinib plazmakoncentrációját. Egyszeri, 10 mg dózisú gilteritinib együttes alkalmazása egy erős CYP3A-, P-gp- és BCRP-inhibitorral, itrakonazollal (napi egyszer 200 mg 28 napon keresztül) egészséges alanyokban az átlagos Cmax-érték körülbelül 20%-os növekedését, az átlagos AUCinf-érték 2,2-szeres emelkedését okozta azokhoz az alanyokhoz képest, akiknél a gilteritinib egyetlen dózisát alkalmazták önmagában. A gilteritinib-expozíció körülbelül 1,5-szeresére nőtt a relabált vagy refrakter AML-ben szenvedő betegeknél, amikor a gilteritinibet erős CYP3A-, P-gp- és/vagy BCRP-inhibitorral alkalmazták együtt (lásd 4.4 pont). A Xospata hatásai egyéb gyógyszerekre A gilteritinib mint inhibitor és induktor A gilteritinib nem inhibitora vagy induktora a CYP3A4-nek vagy nem inhibitora a MATE1-nek in vivo. A midazolam (egy érzékeny CYP3A4 szubsztrát) farmakokinetikája nem volt jelentősen érintett (a Cmax és az AUC körülbelül 10%-kal emelkedett) a gilteritinib (300 mg) napi egyszeri beadása után 15 napig az FLT3-mutációs relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő betegek esetén. Ezenkívül a cefalexin (egy érzékeny MATE1 szubsztrát) farmakokinetikája nem volt jelentősen (a Cmax és az AUC kevesebb mint 10%-kal csökkent) érintett a gilteritinib (200 mg) napi egyszeri, 15 napon át történő alkalmazása után az FLT3-mutációs relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő betegek esetén. A gilteritinib in vitro a P-gp, BCRP és OCT1 inhibitora. Mivel klinikai adatok nem állnak rendelkezésre, nem zárható ki, hogy a gilteritinib terápiás dózisa gátolhatja ezeket a transzportereket. A Gilteritinib P-gp (pl. digoxin, dabigatrán etexilát), BCRP (pl. mitoxantron, metotrexát, rozuvasztatin) és OCT1 (pl. metformin) szubsztrátokkal történő együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. 5HT2B-receptor vagy nem specifikus szigma-receptor In vitro adatok alapján a gilteritinib csökkentheti azoknak a gyógyszereknek a hatását, amelyek az 5HT2B-receptort vagy a nem specifikus szigma-receptorokat (pl. eszcitalopram, fluoxetin, szertralin) célozzák. Kerülendő ezen termékek Xospata-val történő együttes alkalmazása, kivéve ha az alkalmazás a beteg ellátásához nélkülözhetetlen. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Xospata biztonságosságát 319 relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő betegnél értékelték, akik legalább egy 120 mg-os dózis gilteritinibet kaptak. A gilteritinib leggyakoribb mellékhatásai a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) [angolszsász szóhasználattal alanin-aminotranszferáz, ALT] emelkedett vérszintje (82,1%), a glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT) [angolszsász szóhasználattal aszpartát-aminotranszferáz, AST] emelkedett vérszintje (80,6%), az alkalikus foszfatáz emelkedett vérszintje (68,7%), kreatin-foszfokináz emelkedett vérszintje (53.9%) a hasmenés (35,1%), a kimerültség (30,4%), a hányinger (29,8%), a székrekedés (28,2%), a köhögés (28,2%), a perifériás ödéma (24,1%), a nehézlégzés (24,1%), a szédülés (20,4%), a hypotensio (17,2%), a végtagfájdalom (14,7%), az asthenia (13,8%), az ízületi fájdalom (12,5%) és az izomfájdalom (12,5%). A leggyakoribb súlyos mellékhatás az akut vesekárosodás (6.6%), a hasmenés (4,7%), az emelkedett GPT (4,1%), a nehézlégzés (3,4%), az emelkedett GOT (3,1%) és a hypotensio (2,8%) volt. Egyéb klinikailag jelentős súlyos nemkívánatos mellékhatás volt a differenciálódási szindróma (2,2%), a megnyúlt QT-idő az EKG-n (0,9%) és a posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (0,6%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások gyakorisági kategória szerint lent vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák a következőképp vannak meghatározva: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1 000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Mindegyik gyakorisági csoporton belül csökkenő súlyossági sorrendben vannak feltüntetve a mellékhatások. 2. táblázat: Mellékhatások Mellékhatás Minden fokozat % ?3 fokozat % Gyakorisági kategória Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció 1,3 1,3 Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés 20,4 0,3 Nagyon gyakori Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma 0,6 0,6 Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Megnyúlt QT-idő az EKG-n 8,8 2,5 Gyakori Pericardialis effusio 4,1 0,9 Gyakori Pericarditis 1,6 0 Gyakori Szívelégtelenség 1,3 1,3 Gyakori Érbetegségek és tünetek Hypotensio 17,2 7,2 Nagyon gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés 28,2 0,3 Nagyon gyakori Nehézlégzés 24,1 4,4 Nagyon gyakori Differenciálódási szindróma 3,4 2,2 Gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés 35,1 4,1 Nagyon gyakori Hányinger 29,8 1,9 Nagyon gyakori Székrekedés 28,2 0,6 Nagyon gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett GPT* 82,1 12,9 Nagyon gyakori Emelkedett GOT* 80,6 10,3 Nagyon gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Kreatin-foszfokináz vérszint emelkedett* 53,9 6,3 Nagyon gyakori Alkalikus foszfatáz vérszint emelkedett* 68,7 1,6 Nagyon gyakori Végtagfájdalom 14,7 0,6 Nagyon gyakori Ízületi fájdalom 12,5 1,3 Nagyon gyakori Izomfájdalom 12,5 0,3 Nagyon gyakori Musculoskeletalis fájdalom 4,1 0,3 Gyakori Renális- és húgyúti rendszer betegségei Akut vesekárosodás 6,6 2,2 Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség 30,4 3,1 Nagyon gyakori Perifériás ödéma 24,1 0,3 Nagyon gyakori Asthenia 13,8 2,5 Nagyon gyakori Rossz közérzet 4,4 0 Gyakori * A gyakoriság a központi laboratóriumi értékeken alapszik. Néhány kiemelt mellékhatás leírása Differenciálódási szindróma A klinikai vizsgálatokban Xospata-val kezelt 319 betegből 11-nél (3%) alakult ki differenciálódási szindróma. A differenciálódási szindróma a myeloid sejtek gyors proliferációjával és differenciálódásával jár és kezelés nélkül életveszélyes vagy halálos lehet. A differenciálódási szindróma tünetei és klinikai jelei a Xospata-val kezelt betegeknél a láz, a nehézlégzés, a pleuralis effusio, a pericardialis effusio, a tüdőödéma, a hypotensio, a gyors testtömeggyarapodás, a perifériás ödéma, a kiütés és a veseműködési zavar. Néhány betegnél párhuzamosan akut febrilis neutrophil dermatosis is előfordult. Differenciálódási szindróma a Xospata beadása után már az első naptól a 82. napig előfordult és kísérő leukocytosissal vagy a nélkül is megfigyelték. A 11 betegből, akik differenciálódási szindrómát tapasztaltak, 9 (82%) meggyógyult a kezelés után vagy a Xospata alkalmazásának felfüggesztése után. Differenciálódási szindróma gyanúja esetén a javaslatokat lásd a 4.2 és 4.4 pontokban. PRES A klinikai vizsgálatokban Xospata-val kezelt 319 betegből 0,6% tapasztalt posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát (PRES). A PRES egy ritka, reverzibilis neurológiai betegség, ami gyorsan kialakuló tünetekkel jár, beleértve a görcsrohamot, a fejfájást, a zavartságot, a látási és idegrendszeri zavarokat, amelyekhez hypertensio is társulhat. A tünetek rendeződtek a kezelés leállítása után (lásd 4.2 és 4.4 pont). QT-idő-megnyúlás A 317 betegből, akiket a klinikai vizsgálatokban 120 mg gilteritinibbel kezeltek és rendelkezésre állt az indulási értéken túl további QTC-érték is, 4 betegnél (1%) alakult ki QTcF >500 ms-os érték. Továbbá minden dózist figyelembe véve 12 relabált/refrakter AML-ben szenvedő betegnek (2,3%) volt a maximális alapérték utáni QTcF ideje >500 ms (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EX13 Hatásmechanizmus A gilteritinib-fumarát egy FLT3- és AXL-inhibitor. A gilteritinib gátolja az FLT3-receptor-jelátvitelt és proliferációt azon sejtekben, amelyek exogén módon expresszálják az FLT3-at, beleértve az FLT3-ITD, FLT3-D835Y és FLT3-ITD-D835Y receptorokat, és apoptózist indukál az FLT3-ITD-t expresszáló leukémiás sejtekben. Farmakodinámiás hatások A relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő betegeknél, akiknél 120 mg gilteritinibet alkalmaztak, az FLT3-foszforiláció jelentős (> 90%) gátlása gyors volt (az első dózis után 24 órán belül) és tartós, ahogyan az ex vivo plazm inhibitor-aktivitás (PIA) mutatja. Megnyúlt QT-idő Koncentrációval összefüggő változásnövekedést a QTcF alapértékről a 20-450 mg közötti gilteritinib-dózisokban figyeltek meg. Az előrevetített átlagos változás a QTcF alapértékről az átlagos dinamikus egyensúlyi Cmax-nál (282,0 ng/ml) 120 mg napi dózisnál 4,96 ms volt, ahol a felső egyoldalas 95%-os konfidenciaintervallum (CI) = 6,20 ms. Klinikai hatásosság és biztonságosság Relabáló vagy refrakter AML A hatásosságot és biztonságosságot az aktív kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (2215-CL-0301) értékelték. ADMIRAL vizsgálat (2215-CL-0301) Az ADMIRAL egy III. fázisú, nyílt, multicentrikus, randomizált klinikai vizsgálat, amelybe LeukoStrat(r) CDx FLT3-mutációs assay segítségével meghatározott FLT3-mutációt hordozó relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő betegeket vontak be. A vizsgálatban 371 beteget randomizáltak 2:1 arányban úgy, hogy vagy gilteritinibet vagy az alábbi mentő (salvage) kemoterápiák közül egyet (247 fő a gilteritinib-karon és 124 fő a mentő (salvage) kemoterápia karon) alkalmazzanak: • 20 mg citarabin naponta kétszer subcutan injekcióban (sc.) vagy intravénás infúzióban (iv.) 10 napig (az 1. naptól a 10. napig) (LoDAC) • 75 mg/m2 azacitidin naponta egyszer subcutan vagy iv. 7 napig (az 1. naptól a 7. napig) • mitoxantron 8 mg/m2, etopozid 100 mg/m2 és citarabin 1000 mg/m2 naponta egyszer iv. 5 napig (az 1. naptól az 5. napig) (MEC) • granulocyta-kolónia-stimuláló faktor 300 mcg/m2 naponta egyszer sc. 5 napig (az 1. naptól az 5. napig), fludarabin 30 mg/m2 naponta egyszer iv. 5 napig (a 2. naptól a 6. napig), citarabin 2000 mg/m2 naponta egyszer iv. 5 napig (a 2. naptól a 6. napig), idarubicin 10 mg/m2naponta egyszer iv. 3 napig (a 2. naptól a 4. napig) (FLAG-Ida). A bevont betegek az első vonalbeli AML-terápia után relapszusba kerültek vagy refrakterek voltak, és besorolták őket a korábbi AML-kezelésre adott válaszuk és az előre kiválasztott kemoterápia (magas vagy alacsony intenzitású) szerint. A vizsgálatban különféle AML-hez kapcsolódó citogenetikai rendellenességekben szenvedő betegek szerepeltek, de az akut promyelocytás leukémiában (APL) vagy a terápiához kapcsolódó AML-ben szenvedő betegeket kizárták. Tizenhat beteget randomizáltak, de nem kezeltek a vizsgálat során (1 beteg a gilteritinib-karon és 15 beteg a kemoterápia karon). Gilteritinibet napi 120 mg kezdő dózisban orálisan adtak az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig vagy a klinikai előny eltűnéséig. A dózis csökkentése megengedett volt a mellékhatások kezelésére és a dózis növelése is megengedett volt azoknál a betegeknél, akik nem reagáltak a 120 mg-os kezdő dózisra. Azok közül a betegek közül, akiket a mentő (salvage) kemoterápiára előre kiválasztottak, 60,5%-ot randomizáltak a magas intenzitásúba és 39,5%-ot az alacsony intenzitásúba. MEC-et és FLAG-Ida-t legfeljebb két cikluson keresztül adtak az első ciklusra adott válasz függvényében. LoDAC-ot és azacitidint adtak folyamatos 4-hetes ciklusokban elfogadhatatlan toxicitás eléréséig, vagy amíg a beteg számára már nem jelentett klinikai előnyt. A demográfiai és a kiindulási jellemzők a két kezelési kar között jól kiegyensúlyozottak voltak. A randomizációkor az életkor medián értéke a gilteritinib-karon 62 év volt (tartomány 20-84 év), a mentő (salvage) kemoterápia karon szintén 62 év (tartomány 19-85 év) . A vizsgálatban a betegek 42%-a volt 65 éves vagy idősebb, 12% volt 75 éves vagy idősebb. A betegek ötvennégy százaléka nő volt. A vizsgálatban a legtöbb beteg a kaukázusi népcsoportba tartozott (59,3%); 27,5% volt ázsiai, 5,7% fekete bőrű, 4% egyéb és 3,5% ismeretlen. A betegek többségének (83,8%) az ECOG teljesítménystátusza 0 és 1 pont között volt. A betegeknek a következő igazolt mutációik voltak: csak FLT3-ITD (88,4%), csak FLT3-TKD (8,4%) vagy mind FLT3-ITD mind FLT3-TKD (1,9%). A betegek 12%-a kapott korábban egyéb FLT3-inhibitor-kezelést. A betegek többségének közepes kockázatot jelentő citogenetikai besorolású AML-je volt (73%), 10%-nak volt kedvezőtlen, 1,3%-nak kedvező és 15,6%-nak nem osztályozott citogenetika eredménye. A gilteritinibbel való kezelés előtt a betegek 39,4%-a szenvedett primer refrakter AML-ben, és ezeknek a betegeknek a többségét 1 ciklus kemoterápiás indukciós kezelés után refrakternek minősítették, 19,7% szenvedett relabáló AML-ben allogén haemopoeticus-őssejt-transzplantáció (HSCT) után és 41% relabáló AML-ben allogén HSCT nélkül. A végső elemzésben a primer hatásossági végpont a teljes túlélés (OS; overall survival) volt a beválasztás szerinti (ITT; intent-to-treat) populációban, a randomizáció dátumától bármilyen okból bekövetkező halálig (az elemzett események száma 261 volt). A gilteritinib-karba randomizált betegeknek jelentősen hosszabb volt a túlélése a kemoterápia karral összehasonlítva (HR 0,637; 95%-os CI 0,490 - 0,830; egyoldalas p-érték: 0,0004). A medián OS 9,3 hónap volt azoknál a betegeknél, akik gilteritinibet kaptak és 5,6 hónap azoknál, akik kemoterápiát. A hatásosságot alátámasztotta továbbá a teljes remisszió (CR; complete remission)/teljes remisszió részleges hematológiai felépüléssel (CRh; partial haematologic recovery) arány is (3. táblázat, 1. ábra). 3. táblázat: Teljes túlélés és teljes remisszió a relabált vagy refrakter AML-ben szenvedő betegeknél az ADMIRAL vizsgálatban Gilteritinib (N=247) Kemoterápia (N=124) Teljes túlélés Halál, n (%) 171 (69,2) 90 (72,6) Medián hónapokban (95%-os CI) 9,3 (7,7, 10,7) 5,6 (4,7, 7,3) Kockázati arány (95%-os CI) 0,637 (0,490, 0,830) p-érték (egyoldalas) 0,0004 1 éves túlélési arány, % (95%-os CI) 37,1 (30,7, 43,6) 16,7 (9,9, 25) Teljes remisszió CRa (95%-os CIb) 21,1% (16,1, 26,7) 10,5% (5,7, 17,3) CRhc (95%-os CIb) 13% (9, 17,8) 4,8% (1,8, 10,2) CR/CRh (95%-os CIb) 34% (28,1, 40,3) 15,3% (9,5, 22,9) CI: konfidenciaintervallum (confidence interval) a. CR meghatározása: abszolút neutrofilszám ?1,0 × 109/l, vérlemezke ?100 × 109/l, normál csontvelői differenciálás <5% blaszttal, vörösvérsejtek jelenléte, thrombocyta-transzfúziótól független és extramedulláris leukémiára nincs bizonyíték. b. A 95%-os CI arányt a binominális eloszláson alapuló pontos módszer alapján számolták. c. CRh meghatározása: <5% csontvelői blaszt, részleges hematológiai felépülés abszolút neutrofilszám ?0,5 × 109/l és a vérlemezke ?50×x 109/l, extramedulláris leukémiára nincs bizonyíték és CR-ként nem lehetett osztályozni. 1. ábra: Kaplan-Meier-görbe a teljes túlélésről az ADMIRAL vizsgálatban Azoknál a betegeknél, akik elérték a CR/CRh-t, az első válaszig eltelt medián időtartam 3,7 hónap volt (0,9 - 10,6 közötti tartomány) a gilteritinib-karon és 1,2 hónap (tartomány: 1-2,6 hónap) a mentő (salvage) kemoterápia karon. A medián idő a legjobb CR/CRh válaszig 3,8 hónap volt (tartomány 0,9-16 hónap) a gilteritinib-karon és 1,2 hónap (tartomány 1-2,6 hónap) a mentő (salvage) kemoterápia karon. CHRYSALIS vizsgálat (2215-CL-0101) A támogató I/II. fázisú dóziseszkalációs 2215-CL-0101 vizsgálatban a kombinált dóziscsoportba (vagyis 80 mg, 120 mg vagy 200 mg) 157 FLT3 mutációval rendelkező AML-ben szenvedő korábban 1 vagy >1 kezelési móddal kezelt beteget vontak be; 31,2%-ot kezeltek korábban 1 kezelési móddal, és 68,8% részesült kezelésben > 1 kezelési móddal. A 2215-CL-0101 vizsgálatban megfigyelt válaszarány (CR / CRh) azoknál a betegeknél, akiknél az több mint egy kezelési módot alkalmaztak, 21,4% és 15,7% volt a 120 mg-os és a kombinált dózisszint esetén. A medián OS 7,2 hónap és 7,1 hónap volt a 120 mg-os, illetve a kombinált dózis szint esetén. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Xospata vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően akut myeloid leukémia kezelésében. (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A gilteritinib orális alkalmazását követően a tmax medián értékénél megfigyelt plazma-csúcskoncentrációk körülbelül 4 és 6 óra között voltak az egészséges önkéntesek és a relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő betegek esetében. A gilteritinib felszívódása elsőrendű kinetikájú, a becsült abszorpciós sebesség (ka) 0,43 óra-1 0,34 óra késleltetési idővel a populációszintű farmakokinetikai modellen alapulva. A dinamikus egyensúlyi állapotban maximális koncentráció (Cmax) medián értéke 282,0 ng/ml (CV% = 50,8), és a plazmakoncentrációs görbe alatti terület a 24 órás adagolási intervallumban (AUC0-24) 6180 ng×óra/ml (CV% = 46,4) 120 mg gilteritinib napi egyszeri adagolása esetén. A steady-state plazmaszintet 15 napon belül éri el napi egyszeri adagolás esetén körülbelül 10-szeres akkumulációval. Étkezés hatása Egészséges felnőtteknél az éhomi gilteritinib-expozícióhoz képest a gilteritinib Cmax-értéke körülbelül 26%-kal, AUC-értéke kevesebb mint 10%-kal csökkent, amikor az egyszeri 40 mg-os gilteritinib-adagot magas zsírtartalmú étellel adták. A tmax medián értéke 2 órával volt nagyobb, amikor a gilteritinibet magas zsírtartalmú étellel adták. Eloszlás A centrális és perifériás eloszlási térfogat populációs becslése rendre 1092 liter és 1100 liter volt. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a gilteritinib eloszlása jelentős a plazmán kívül, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. A gilteritinib elsődlegesen albuminhoz kötődik és az in vivo plazmafehérje-kötődés emberben körülbelül 90%. Biotranszformáció Az in vitro adatok alapján a gilteritinib elsődlegesen CYP3A4-en keresztül metabolizálódik. Az elsődleges metabolitok emberekben az M17 (N-dealkiláción és oxidáción keresztül jön létre), M16 és M10 (mindkettő N-dealkiláción keresztül jön létre) és állatokban megfigyelték. A három metabolit közül egyik sem haladta meg a kiindulási molekula teljes expozíciójának 10%-át. A metabolitok FLT3-és AXL-receptorokkal szembeni farmakológiai aktivitása nem ismert. Transzporter gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások In vitro kísérletek igazolták, hogy a gilteritinib a P-gp és a BCRP szubsztrátja. A gilteritinib klinikailag releváns koncentrációkban potenciálisan gátolhatja a BCRP-t, a P-gp-t és az OCT1-et (lásd 4.5 pont). Elimináció A [14C] -gilteritinib egyszeri dózisát követően, a gilteritinib elsősorban széklettel választódik ki, a teljes alkalmazott dózis 64,5%-a jelent meg a székletben. Körülbelül a teljes dózis 16,4%-a választódott ki a vizeletben a változatlan formában és metabolitként. A gilteritinib plazmakoncentrációja bi-exponenciális módon csökkent, a populációszintű becsült felezési idő átlaga 113 óra. A becsült látszólagos clearance (CL/F) a populációs PK modellen alapulva 14,85 l/h. Linearitás/nem-linearitás Általában a gilteritinib lineáris, dózisfüggő farmakokinetikát mutatott egyszeri és többszöri dózis alkalmazása után 20-450 mg közötti dózisokban relabált vagy refrakter AML-ben szenvedő betegeknél. Különleges betegcsoportok Egy populációs farmakokinetikai elemzést végeztek, ahol az intrinzik és extrinzik kovariánsok hatását értékelték a gilteritinib várható expozíciójára relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő betegeknél. A kovariáns elemzés azt mutatta, hogy az életkor (20-90 éves kor) és a testsúly (36 kg-157 kg) volt statisztikailag szignifikáns; azonban a gilteritinib-expozíció várható változása kevesebb mint kétszeres volt. Májkárosodás A májkárosodás hatását a gilteritinib farmakokinetikájára enyhe (Child-Pugh A stádium) és közepes (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő alanyoknál vizsgálták. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a nem kötött gilteritinib-expozíció az enyhe vagy közepes májkárosodásban szenvedő alanyoknál hasonló ahhoz, amit ép májfunkciójú alanyoknál figyeltek meg. Az enyhe májkárosodás gilteritinib-expozícióra gyakorolt hatását [az NCI-ODWG definiálta] szintén értékelték a populációs PK modellel, és az eredmények azt mutatják, hogy az előrevetített dinamikus egynesúlyi gilteritinib-expozícióban kis különbség van egy tipikus relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő ép májfunkciójú beteghez képest. A gilteritinibet nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium). Vesekárosodás A gilteritinib farmakokinetikáját öt súlyos (CrCL 15 - <30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, és négy végstádiumú (CrCL < 15 ml/perc) vesebetegségben szenvedő betegnél értékelték. A gilteritinib átlagos Cmax-értékének 1,4-szeresét és az átlagos AUCinf-értékének 1,5-szeresét figyelték meg a súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél, a normál vesefunkciójú betegekhez képest (n = 8) (lásd a 4.2 és 4.4 pontokat). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben (farmakológiai biztonságossági/ismételt adagolású dózistoxicitási) a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: Farmakológiai biztonságosság Patkányokban csökkent vizeletürítést figyeltek meg 30 mg/kg-es dózisnál, illetve gyakoribb és ritkább székletürítést 100 mg/kg-nál. Kutyák vizsgálatakor az alábbiakat figyelték meg: széklet okkult vér pozitív lelete 10 mg/kg-os és nagyobb adagoknál, csökkent kalcium-vérszint 30 mg/kg adagoknál, továbbá 100 mg/kg-os adagnál nyáladzás, illetve kalcium vérszintjének emelkedése majd csökkenése. Ezeket a változásokat a klinikai expozíciós szinthez hasonló vagy annál alacsonyabb plazmaexpozíciós szinteknél figyelték meg. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Ismételt adagolással összefüggő toxicitás Patkányokban és kutyákban az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a toxicitás által érintett szervek az alábbiak voltak: a gastrointestinalis traktus (kutyákban vérzés), a lymphohaematopoeticus rendszer (limfocita necrosis és csontvelői hypocellularitás a hematológiai paraméterek változásával), a szem (gyulladás és lencsehomály patkányokban, a fundus színváltozása kutyákban, retina-vakuolizáció), a tüdő (interstitialis pneumonia patkányokban és gyulladás kutyákban), a vese (vesetubulus-változások pozitív vizelet okkultvér-reakcióval), a máj (hepatocyta-vakuolizáció), a húgyhólyag (epithelialis vakuolizáció), az epithelium (fekély és gyulladás), továbbá phospholipidosist figyeltek meg (patkányokban a tüdő és a vese érintettségével). Ezeket a változásokat a klinikai expozíciós szinthez hasonló vagy annál alacsonyabb plazmaexpozíciós szinteken figyelték meg. A legtöbb változás reverzibilitását jelezték a négyhetes felépülési időszak végén. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Genotoxicitás A gilteritinib nem indukál génmutációt vagy kromoszómarendellenességeket in vitro. Az in vivo micronucleus vizsgálat kimutatta, hogy a gilteritinib egerekben micronucleusok képződését indukálhatja. Reprodukciós toxicitás A gilteritinib magzati fejlődési visszamaradást és indukált embriofötális halált okozhat, illetve teratogén lehet, ahogyan patkányokon végzett embriofötális fejlődési tanulmányok mutatták a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteken. Patkányokban kimutatták a gilteritinib placentán történő átjutását, az anyai plazmában megfigyelthez hasonló radiaktivitás átjutásával a magzatba. A gilteritinib kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe, a tejben mért koncentrációk meghaladták az anyai plazmában mért értéket. Az anyajtejjel táplált patkányokban a gilteritinib az anyatejen keresztül különböző szövetekhez jutott el, kivéve az agyat. Juvenilis állatok toxicitási vizsgálata Juvenilis állatok toxicitási vizsgálatában patkányoknál a minimális letális dózis (napi 2,5 mg/kg) jelentősen alacsonyabb volt, mint a felnőtt patkányok napi 20 mg/kg-os értéke. Felnőtt patkányokhoz hasonlóan a gastrointestinalis traktust azonosították a célszervek egyikeként. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 21 filmtablettát tartalmazó OPA/alumínium/PVC/alumínium buborékcsomagolás. Minden doboz 84 filmtablettát tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/19/1399/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. október 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetén Terhességi teszt elvégzése szükséges a fogamzóképes nőknek a Xospata-kezelés megkezdése előtt hét nappal. A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alakalmazniuk (olyan módszert, amely kevesebb mint 1%-os terhességi arányt tesz lehetővé) a kezelés alatt és 6 hónapig azt követően. Nem ismert, hogy a gilteritinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek fizikai fogamzásgátlást is kell alkalmazniuk. A reprodukcióképes férfiaknak javasolni kell, hogy hatásos fogamzásgátlást alkalmazzanak a kezelés alatt és az utolsó Xospata-dózis után legalább 4 hónapig (lásd 4.4 pont). Terhesség A gilteritinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. A gilteritinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs információ, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a gilteritinib csökkent magzati növekedést, embriofötális elhalást okozhat és teratogén (lásd 5.3 pont). A Xospata alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatásos fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a gilteritinib vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az elérhető, állatkísérletekből származó adatok kimutatták a gilteritinib és metabolitjainak exkrécióját a szoptató patkányok állati tejébe és disztribúcióját a tejen keresztül a frissen született patkányok szöveteibe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált gyermekekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást abba kell hagyni a Xospata-kezelés alatt és az utolsó dózis után legalább két hónapig. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a gilterinitib humán termékenységre gyakorolt hatásáról. | 
