Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció vagy infúzió Tiszta, színtelen vagy sárgás színű, látható részecskéktől mentes oldat. Az oldat pH-ja 3,0-3,8. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldat 2 mg ciszatrakuriumot tartalmaz (ciszatrakurium-bezilát formájában). Ampullánként (2,5 ml) 5 mg ciszatrakuriumot tartalmaz. Ampullánként (5 ml) 10 mg ciszatrakuriumot tartalmaz. Ampullánként (10 ml) 20 mg ciszatrakuriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása benzolszulfonsav (pH beállításához) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Cisatracurium Kalceks sebészeti műtétek és más beavatkozások során alkalmazható felnőtteknél és gyermekeknél 1 hónapos kortól. Alkalmazható továbbá intenzív ellátásban részesülő felnőtteknél is. A Cisatracurium Kalceks adható általános anesztézia, vagy intenzív ellátásban történő szedálás kiegészítéseként a vázizomzat ellazítása, valamint az endotrachealis intubáció és a gépi lélegeztetés megkönnyítése érdekében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Cisatracurium Kalceks kizárólag neuromuscularis blokkolók alkalmazásában és azok hatásának terén járatos aneszteziológus vagy más szakorvos által, vagy az ő felügyelete mellett alkalmazható. A trachealis intubációhoz, valamint a pulmonalis ventilláció és a megfelelő artériás oxigenizáció fenntartásához szükséges eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. Figyelembe kell venni, hogy a Cisatracurium Kalceks nem keverhető egy fecskendőben, vagy adható be egyidőben, közös tűn keresztül propofol emulziós injekcióval vagy lúgos vegyhatású oldatokkal, pl. tiopentál-nátriummal. A Cisatracurium Kalceks antimikróbás hatású tartósítószert nem tartalmaz és kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Monitorozási javaslat Más neuromuscularis blokkolókhoz hasonlóan, a ciszatrakurium alkalmazása alatt is ajánlott a neuromuscularis funkció monitorozása az egyéni dózisszükségletek beállítása érdekében. Adagolás * Alkalmazás intravénás bolus injekcióban Adagolás felnőtteknek Trachealis intubáció Felnőtteknek a Cisatracurium Kalceks ajánlott intubációs dózisa 0,15 mg/ttkg (testtömeg-kilogramm). Ez a dózis 120 másodperccel a beadás után jó vagy kiváló feltételeket teremt a trachealis intubációhoz, az anesztézia propofollal történt indukcióját követően. Nagyobb dózisok alkalmazása lerövidíti a neuromuscularis blokád kialakulásához szükséges időt. Az alábbi táblázat egészséges felnőtt betegeknek ópiát (tiopentál/fentanil/midazolám) vagy propofol anesztézia során 0,1-0,4 mg/ttkg dózisban adagolt ciszatrakurium farmakodinámiás jellemzőinek átlagértékeit összegzi. 1. táblázat: A ciszatrakurium dózistartomány farmakodinámiás átlagértékei Kezdő dózis (mg/ttkg) Az anesztézia típusa A 90%-os T1* szuppresszió kialakulásához szükséges idő (perc) A maximális T1* szuppresszió kialakulásához szükséges idő (perc) A 25%-os spontán T1* visszatéréshez szükséges idő (perc) 0,1 Ópiát 3,4 4,8 45 0,15 Propofol 2,6 3,5 55 0,2 Ópiát 2,4 2,9 65 0,4 Ópiát 1,5 1,9 91 *T1 Single twitch reakció, valamint a musculus adductor pollicison a nervus ulnaris szupramaximális elektromos ingerlésével kiváltható train-of-four reakció első komponense. Az enflurán vagy izoflurán anesztézia a ciszatrakurium kezdő dózisának klinikai hatástartamát akár 15%-kal is meghosszabbíthatja. Fenntartó dózis A neuromuscularis blokád meghosszabbítható a ciszatrakurium fenntartó dózisának alkalmazásával. A 0,03 mg/ttkg-os dózis kb. 20 perccel nyújtja meg a klinikailag hatékony neuromuscularis blokád időtartamát ópiát vagy propofol anesztéziában. További kiegészítő dózisok adása nem vezet a neuromuscularis blokkoló hatás progresszív meghosszabbodásához. Spontán visszatérés Miután a neuromuscularis blokk spontán oldódása láthatóvá válik, a helyreállás üteme független a ciszatrakurium alkalmazott dózisától. A visszatérés mértékének 25%-ról 75%-ra, ill. 5%-ról 95%-ra történő növekedése ópiát vagy propofol anesztézia alatt átlagosan 13, ill. 30 percet vesz igénybe. A gyógyszerhatás felfüggesztése A ciszatrakurium alkalmazását követő neuromuscularis blokk könnyen felfüggeszthető kolinészteráz-gátlók szokásos dózisaival. Átlagosan 10%-os T1-visszatérés esetén a felfüggesztő gyógyszer beadása után kb. 4 perc szükséges a 25%-ról 75%-ra történő, illetve 9 perc a klinikailag teljes mértékű visszatéréshez (T4-T1 hányados ? 0,7). Adagolás gyermekeknek Trachealis intubáció (1 hónapos-12 éves) gyermekeknek Mint a felnőtteknél, a ciszatrakurium javasolt intubációs dózisa 0,15 mg/ttkg (testtömeg-kilogramm), gyorsan, 5-10 másodperc alatt beadva. Ez a dózis 120 másodperccel a beadás után jó vagy kiváló feltételeket teremt a trachealis intubációhoz. Az erre a dózisra vonatkozó farmakodinámiás adatokat az alábbi táblázatok tartalmazzák (2., 3. és 4. táblázat). A ciszatrakurium hatását nem vizsgálták ASA III.-IV. osztályú gyermekeknél. A ciszatrakurium 2 évesnél fiatalabb, hosszú időtartamú vagy jelentős sebészeti beavatkozáson átesett gyermekeknél történő alkalmazásáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Az 1 hónapos-12 éves gyermekeknél a ciszatrakurium klinikai hatástartama rövidebb, a spontán visszatérés pedig gyorsabb, mint a felnőtteknél azonos aneszteziológiai körülmények esetén. A farmakodinámiás jellemzőkben kisebb eltéréseket figyeltek meg az 1-11 hónapos és az 1-12 éves korcsoport között, amelyeket a 2. és 3. táblázatok foglalnak össze. 2. táblázat 1-11 hónapos korú gyermekek Ciszatrakurium dózis (mg/ttkg) Az anesztézia típusa A 90%-os szuppresszió kialakulásához szükséges idő (perc) A maximális szuppresszió kialakulásához szükséges idő (perc) A 25%-os spontán T1 visszatéréshez szükséges idő (perc) 0,15 Halotán 1,4 2,0 52 0,15 Ópiát 1,4 1,9 47 3. táblázat 1-12 éves korú gyermekek Ciszatrakurium dózis (mg/ttkg) Az anesztézia típusa A 90%-os szuppresszió kialakulásához szükséges idő (perc) A maximális szuppresszió kialakulásához szükséges idő (perc) A 25%-os spontán T1 visszatéréshez szükséges idő (perc) 0,15 Halotán 2,3 3,0 43 0,15 Ópioid 2,6 3,6 38 Amikor a ciszatrakuriumra nem intubáció miatt van szükség: 0,15 mg/ttkg-nál kisebb dózis alkalmazható. A 0,08 és 0,1 mg/ttkg dózisok 2-12 éves gyermekek esetében történő alkalmazására vonatkozó farmakodinámiás adatokat mutatja a 4. táblázat. 4. táblázat 2-12 éves gyermekgyógyászati betegek Ciszatrakurium dózis (mg/ttkg) Az anesztézia típusa A 90%-os szuppresszió kialakulásához szükséges idő (perc) A maximális szuppresszió kialakulásához szükséges idő (perc) A 25%-os spontán T1 visszatéréshez szükséges idő (perc) 0,08 Halotán 1,7 2,5 31 0,1 Ópiát 1,7 2,8 28 A ciszatrakurium alkalmazását szuxametónium adását követően gyermekek tekintetében nem vizsgálták (lásd 4.5 pont). A halotán akár 20%-kal is fokozhatja a ciszatrakurium klinikai hatásának időtartamát. Gyermekeknél egyéb halogénezett fluorokarbon anesztetikummal történő anesztézia során a ciszatrakurium alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok, de várhatóan ezek a gyógyszerek is megnyújtják a ciszatrakurium dózisának klinikai hatástartamát. Fenntartó dózis (2-12 éves gyermekek) A neuromuscularis blokád meghosszabbítható a ciszatrakurium fenntartó dózisának alkalmazásával. 2-12 éves gyermekek esetén a 0,02 mg/ttkg-os dózis kb. 9 perccel hosszabb klinikailag megfelelő mértékű neuromuscularis blokádot biztosít halotán anesztéziában. További kiegészítő dózisok adása nem vezet a neuromuscularis blokkoló hatás meghosszabbodásához. 2 évesnél fiatalabb gyermekek fenntartó dózisára vonatkozó javaslathoz nem áll rendelkezésre elegendő adat, azonban a 2 évesnél fiatalabb gyermekek körében végzett klinikai vizsgálatokból származó nagyon korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a 0,03 mg/ttkg fenntartó dózis akár 25 perccel is megnyújthatja a klinikailag megfelelő mértékű neuromuscularis blokád időtartamát ópiát anesztézia során. Spontán visszatérés Miután a neuromuscularis blokk spontán oldódása láthatóvá válik, a helyreállás üteme független a ciszatrakurium alkalmazott dózisától. A visszatérés mértékének 25%-ról 75%-ra, ill. 5%-ról 95%-ra történő növekedése ópiát vagy halotán anesztézia alatt átlagosan 11, ill. 28 percet vesz igénybe. A gyógyszerhatás felfüggesztése A ciszatrakurium alkalmazását követő neuromuscularis blokk könnyen felfüggeszthető kolinészteráz-gátlók szokásos dózisaival. Átlagosan 13%-os T1-visszatérés esetén a felfüggesztő gyógyszer beadása után kb. 2 perc szükséges a 25%-ról 75%-ra történő, illetve 5 perc a klinikailag teljes mértékű visszatéréshez (T4-T1 hányados ? 0,7). * Alkalmazás intravénás infúzióban Adagolás felnőtteknek és 2-12 éves korú gyermekeknek A neuromuscularis blokád Cisatracurium Kalceks infúzióval fenntartható. Az ajánlott kezdeti infúziós sebesség 3 mikrogramm/ttkg/perc (0,18 mg/ttkg/óra) a 89-99%-os T1 szuppresszió helyreállításához az izomtónus spontán visszatérésének észlelése után. A neuromuscularis blokád stabilizálódásának kezdeti szakaszát követően a betegek többsége számára elegendő 1-2 mikrogramm/ttkg/perc (0,06-0,12 mg/ttkg/óra) sebességű infúzió a blokád fenntartására. Enflurán vagy izoflurán anesztézia során a ciszatrakurium infúzió sebességének akár 40%-os csökkentése is szükségessé válhat (lásd 4.5 pont). Az infúzió sebessége az infúziós oldat ciszatrakurium koncentrációjától, a neuromuscularis blokád kívánt mértékétől és a beteg testtömegétől függ. Az alábbi táblázat a hígítatlan Cisatracurium Kalceks 2 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió adagolásához nyújt útmutatást. 5. táblázat Cisatracurium Kalceks 2 mg/ml infúziós sebessége A beteg testtömege (ttkg) Dózis (mikrogramm/ttkg/perc) Infúzió sebessége 1,0 1,5 2,0 3,0 20 0,6 0,9 1,2 1,8 ml/óra 70 2,1 3,2 4,2 6,3 ml/óra 100 3,0 4,5 6,0 9,0 ml/óra Az infúzió állandó sebességű adagolása nem jár a neuromuscularis blokkoló hatás progresszív fokozódásával vagy csökkenésével. Az infúzió befejezése után a neuromuscularis blokkból történő spontán visszatérés hasonló ütemben történik, mint az egyszeri bolusban adott dózist követően. * Intenzív osztályon ellátott betegek Intenzív osztályon kezelt, felnőtt betegek számára a ciszatrakurium adható bolus injekcióban és/vagy infúzióban. Intenzív osztályon kezelt, felnőtt betegek számára az ajánlott kezdeti infúziós sebesség 3 mikrogramm/ttkg/perc (0,18 mg/ttkg/óra). Az egyes betegek számára szükséges dózisok nagymértékben eltérhetnek egymástól, és szükségleteik idő múlásával is növekedhetnek vagy csökkenhetnek. A klinikai vizsgálatok során az átlagos infúziós sebesség 3 mikrogramm/ttkg/perc [0,5-10,2 mikrogramm/ttkg/perc (0,03-0,6 mg/ttkg/óra)] volt. Felnőtt betegek teljes visszatérésének átlagos időtartama intenzív ellátás keretében történő tartós (legfeljebb 6 napos) ciszatrakurium adagolás után körülbelül 50 perc volt. Intenzív osztályon kezelt betegek esetében az izomerő visszatérésének jellemzői függetlenek az infúzió időtartamától. Különleges betegcsoportok Adagolás időseknek Idős betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Ezeknél a betegeknél a farmakodinámiás jellemzők hasonlóak, mint a fiatal felnőtteknél, azonban, mint más neuromuscularis blokkolók esetében is, a terápiás hatás kialakulásához szükséges idő hosszabb lehet. Adagolás vesekárosodás esetén Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Ezeknél a betegeknél a farmakodinámiás jellemzők hasonlóak a normális vesefunkciójú betegekéhez, a terápiás hatás kialakulásához szükséges idő azonban hosszabb lehet. Adagolás májkárosodás esetén Nem szükséges az adagolás módosítása végstádiumú májbetegségben. Ezeknél a betegeknél a farmakodinámiás jellemzők hasonlóak a normális májműködésű betegekéhez, de a terápiás hatás valamivel hamarabb is kialakulhat. Adagolás cardiovascularis betegségekben szenvedő betegeknek Súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő (NYHA I-III stádiumú) betegeknek koszorúér bypass graft (CABG) műtét során gyors bolus injekcióban beadva (5-10 másodperc alatt) a ciszatrakurium nem váltott ki klinikailag jelentős szív-érrendszeri hatást a vizsgált dózisokban (legfeljebb 0,4 mg/ttkg dózis, ami az ED95 8-szorosa), 0,3 mg/ttkg fölötti dózisok alkalmazásával kapcsolatban azonban kevés adat áll rendelkezésre ebben a betegcsoportban . A ciszatrakuriumot nem vizsgálták gyermekeknél szívműtét alatt. Adagolás újszülötteknek (1 hónaposnál fiatalabb) A ciszatrakurium alkalmazása újszülötteknél nem javasolt, mivel a készítmény alkalmazását ebben a betegcsoportban nem vizsgálták. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Ciszatrakuriummal, atrakuriummal vagy benzolszulfonsavval, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Termékspecifikus szempontok A ciszatrakurium bénítja a légzőizmok és más vázizmok működését, de nincs ismert hatással az éberségre és a fájdalomküszöbre. A ciszatrakurium kizárólag a neuromuscularis blokkolók alkalmazásában és azok hatásának terén járatos aneszteziológus vagy más szakorvos által, vagy az ő felügyelete mellett alkalmazható. A trachealis intubációhoz, valamint a pulmonalis ventilláció és a megfelelő artériás oxigenizáció fenntartásához szükséges eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. A ciszatrakurium csak körültekintéssel adható olyan betegeknek, akik előzőleg már voltak túlérzékenyek más neuromuscularis blokkolókra, mivel a neuromuscularis blokkolók között magas arányban (több mint 50%-ban) fordult elő keresztérzékenység (lásd 4.3 pont). A ciszatrakuriumnak nincs jelentős vagolitikus, illetve ganglionblokkoló hatása. Következésképpen, a ciszatrakurium nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a szívfrekvenciát, és nem ellensúlyozza a számos anesztetikum mellékhatásaként fellépő, vagy a műtét során vagus stimulációval kiváltott bradycardiát. Myasthenia gravisban vagy egyéb neuromuscularis betegségben szenvedők érzékenysége nagymértékű emelkedést mutat a nem depolarizáló izomrelaxánsokra. Ezeknek a betegeknek a ciszatrakuriumot legfeljebb 0,02 mg/ttkg kezdő dózisban ajánlott adni. A sav-bázis egyensúly és/vagy az elektrolit-háztartás súlyos zavaraiban fokozódhat vagy csökkenhet a betegek érzékenysége a neuromuscularis blokkolókkal szemben. A ciszatrakurium 1 hónaposnál fiatalabb újszülötteknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ, mivel azt nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. A ciszatrakurium hatásait nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében malignus hyperthermia szerepel. Malignus hyperthermiára hajlamos sertésekkel végzett kísérletek eredményei azonban azt jelzik, hogy a ciszatrakurium nem váltja ki ezt a szindrómát. A ciszatrakuriummal nem végeztek vizsgálatokat indukált hypothermiában (25-28 oC) végzett műtéten áteső betegeknél. A megfelelő műtéti izomrelaxáció fenntartásához ilyen körülmények mellett szükséges infúzió beadási sebesség várhatóan jelentősen alacsonyabb. Égési sérülteknél nem vizsgálták a ciszatrakurium hatásait. Mindazonáltal, ezeknél a betegeknél figyelembe kell venni annak a lehetőségét, hogy - mint más nem depolarizáló neuromuscularis blokkolók esetén is- a ciszatrakurium alkalmazásakor megnőhet a dózisszükséglet és csökkenhet a hatástartam. A Cisatracurium Kalceks hypotoniás oldat, ezért vérkészítmény adásakor nem fecskendezhető a transzfúziós szerelékbe. Intenzív osztályon kezelt betegek Laboratóriumi állatkísérletekben a laudanozin, a ciszatrakurium és az atrakurium metabolitja, nagy dózisban adagolva átmeneti hypotoniát okoz és egyes fajoknál cerebralis izgató hatást fejt ki. A legérzékenyebb állatfajoknál ezek a hatások hasonló laudanozin plazma-koncentrációk mellett fordultak elő, mint amiket egyes intenzív osztályon kezelt betegeknél figyeltek meg a hosszú időtartamú atrakurium infúziók beadását követően. Tekintve, hogy a ciszatrakuriumot alacsonyabb infúziós sebességgel kell beadni, a plazma laudanozin koncentrációja mintegy egyharmada az atrakurium infúziót követően mért értéknek. Ritkán görcsrohamokról számoltak be olyan intenzív osztályon kezelt betegeknél, akik más gyógyszerek mellett atrakuriumot kaptak. Ezeknél a betegeknél rendszerint egy vagy több, a görcskészséget fokozó tényezőt lehetett azonosítani (pl. koponyasérülést, hypoxiás encephalopathiát, cerebralis oedemát, vírus-encephalitist, uraemiát). A laudanozin oki szerepét nem bizonyították. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Cisatracurium Kalceks esetében nem értelmezhető, mivel azt mindig az általános anesztéziával kombinációban alkalmazzák, ezért az általános anesztéziát követő szokásos óvintézkedéseket kell betartani a munkavégzést illetően. 4.9 Túladagolás Tünetek és jelek A ciszatrakurium túladagolásának legfőbb jelei várhatóan az elhúzódó izombénulás és annak következményei. Kezelés A spontán légzés normalizálódásáig alapvetően fontos a légzés mesterséges fenntartása és az artériás vér oxigenizációjának biztosítása. A ciszatrakurium nem csökkenti az éberséget, ezért teljes mértékű szedáció szükséges. Az izomtónus spontán visszatérésére utaló jelek tünetek észlelésekor kolinészteráz-gátlók adásával felgyorsítható a visszatérés. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A nem depolarizáló izomrelaxánsok hatásának erősségét és/vagy időtartamát számos gyógyszer befolyásolja, többek között a következők: Hatásfokozódás: - anesztetikumok, pl. az enflurán, izoflurán, halotán (lásd 4.2 pont) és ketamin, - egyéb nem depolarizáló neuromuscularis blokkolók, - egyéb gyógyszerek, pl. antibiotikumok (beleértve az aminoglikozidokat, polimixineket, spektinomicint, tetraciklineket, linkomicint és klindamicint is), - antiaritmiás gyógyszerek (beleértve a propranololt, kalciumcsatorna-blokkolókat, lidokaint, prokainamidot és kinidint is), - diuretikumok (beleértve a furoszemidet, valószínűleg a tiazidokat, a mannitot és acetazolamidot is), - magnézium- és lítiumsók, - ganglionblokkolók (trimetafán, hexametónium). Bizonyos gyógyszerek ritkán súlyosbíthatják vagy felszínre hozhatják a látens myasthenia gravist, vagy myastheniás szindrómát válthatnak ki; fokozódhat a betegek érzékenysége a nem depolarizáló izomrelaxánsokkal szemben. Ilyen gyógyszerek pl. az egyes antibiotikumok, béta-blokkolók (propranolol, oxprenolol), antiaritmiás szerek (prokainamid, kinidin), antireumatikumok (klorokin, D-penicillamin), trimetafán, klórpromazin, szteroidok, fenitoin és lítium. A nem depolarizáló izomrelaxánsok hatástartamának megnyújtására adott szuxametónium hatására elhúzódó, komplex blokk alakulhat ki, ami kolinészteráz-bénítókkal nehezen szüntethető meg. Hatáscsökkenés: Előzetes, tartós fenitoin vagy karbamazepin alkalmazás után az izomrelaxáns hatás csökkenését észlelték. Az Alzheimer-kór kezelésében gyakran alkalmazott antikolinészterázok, pl. donepezil, alkalmazása megrövidítheti a ciszatrakuriummal kiváltott neuromuscularis blokád időtartamát és csökkentheti annak mértékét. A hatást nem befolyásolja: Szuxametónium előzetes adása nem befolyásolja a bolus injekcióban adott ciszatrakurium hatástartamát, sem a szükséges infúziósebességet. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mivel a ciszatrakurium csak savas oldatokban stabil, nem elegyíthető egy fecskendőben vagy adható közös tűn keresztül lúgos kémhatású oldatokkal (pl. tiopentál-nátriummal). Nem kompatibilis ketorolak, trometamol vagy propofol emulziós injekcióval. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következő kategóriák szerint történik: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Anafilaxiás reakció, anaphylaxiás sokk Neuromuscularis blokkolók alkalmazását követően változó súlyosságú anafilaxiás reakciókat figyeltek meg, köztük anaphylaxiás sokk. Nagyon ritkán súlyos anafilaxiás reakció fordult elő olyan betegeknél, akik a ciszatrakuriumot egy vagy több anesztetikummal együtt kapták. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Gyakori: Bradycardia Érbetegségek és tünetek: Gyakori: Hypotonia Nem gyakori: Bőrpír Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Bronchospasmus A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nem gyakori: Bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nagyon ritka: Myopathia, izomgyengeség Intenzív osztályon ápolt, súlyos állapotú betegeknél izomrelaxánsok tartós alkalmazása után olykor előfordult izomgyengeség és/vagy myopathia. Ezeknek a betegeknek a többségét egyidejűleg kortikoszteroidokkal is kezelték. Ciszatrakuriummal kapcsolatosan csak ritkán számoltak be ezekről a mellékhatásokról és az ok-okozati összefüggést nem bizonyították. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Izomrelaxánsok, perifériás támadásponttal; egyéb kvaterner ammónium-vegyületek, ATC kód: M03AC11 A ciszatrakurium közepesen hosszú hatástartamú, a vázizomzatra ható, nem depolarizáló, benzilizokinolin izomrelaxáns intravénás alkalmazásra. Hatásmechanizmus Klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a ciszatrakurium akár az ED95 8-szorosának megfelelő vagy azt meghaladó dózisban sem vált ki dózisfüggő hisztamin-felszabadulást. A ciszatrakurium a motoneuronok véglemezén található kolinerg receptorokhoz kötődve, kompetitíven gátolja az acetilkolin hatásait, és ezáltal a neuromuscularis ingerület-átvitelt. Ez a hatás kolinészteráz-bénítókkal, pl. neosztigminnel vagy edrofóniummal könnyen felfüggeszthető. A nervus ulnaris ingerlésére a musculus adductor egyszeri, hirtelen összehúzódását 95%-ban gátló átlagos ciszatrakurium dózis (ED95) ópiát anesztézia (tiopentál/fentanil/midazolám) során 0,05 mg/ttkg. Gyermekeknél halotán anesztézia során az ED95 0,04 mg/ttkg. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Biotranszformáció/ Elimináció A ciszatrakurium bomlása a szervezetben fiziológiás pH és hőmérséklet esetén Hofmann eliminációval (kémiai folyamatban) történik és laudanozin, valamint monokvaterner akrilát metabolit keletkezik. A monokvaterner akrilátot nem specifikus plazmaészterázok monokvaterner alkohol metabolittá hidrolizálják. A ciszatrakurium eliminációja javarészt független a szervműködésektől, de metabolitjai főleg a májon és veséken keresztül ürülnek ki a szervezetből. A metabolitoknak nincs neuromuscularis blokkoló hatásuk. Farmakokinetikai jellemzők felnőtteknél A vizsgált dózistartományban (0,1-0,2 mg/ttkg vagyis az ED95 2-4-szerese) a ciszatrakurium nem kompartmentes farmakokinetikai jellemzői függetlenek az dózistól. Populációs farmakokinetikai modellvizsgálatok ezt megerősítették, még legfeljebb 0,4 mg/ttkg dózis (az ED95 8-szorosa) esetén is. Egészséges felnőtt sebészeti betegeknek műtéti érzéstelenítés során 0,1 - 0,2 mg/kg ciszatrakuriumot adva a farmakokinetikai jellemzők a következők voltak: Paraméter Átlagérték-tartomány Clearance 4,7-5,7 ml/perc/ttkg Eloszlási térfogat a steady-state koncentráció kialakulása után 21-161 ml/ttkg Eliminációs felezési idő 22-29 perc Farmakokinetikai jellemzők időseknél A ciszatrakurium időseknél és fiataloknál mért farmakokinetikai jellemzőiben nincsenek klinikai szempontból számottevő különbségek. Az izomműködés normalizálódásának alakulása is azonos. Farmakokinetikai jellemzők vese-/májkárosodásban szenvedő betegeknél Végstádiumú veseelégtelenségben vagy végstádiumú májbetegségben az egészséges felnőtt betegekhez képest nincs klinikailag jelentős eltérés a ciszatrakurium farmakokinetikájában. Az izomműködés normalizálódásának alakulása is azonos. Farmakokinetikai jellemzők az infúziós alkalmazások esetén Infúzióban alkalmazva a ciszatrakurium farmakokinetikája hasonló az egyszeri bolus dózisok után mérthez. Az izomműködés normalizálódása infúzióban történő adagolás után független az infúzió időtartamától és hasonlóan zajlik le, mint a ciszatrakurium egyszeri bolusban való adása esetén. Farmakokinetikai jellemzők az intenzív osztályon kezelt betegeknél A ciszatrakurium farmakokinetikája intenzív osztályon kezelt betegeknek hosszú időn keresztül infúzióban adagolva, illetve egészséges felnőttek műtéti érzéstelenítése során infúzióban vagy egyszeri bolusban adva hasonló. A ciszatrakurium infúzió beadása után az izomműködés normalizálódásának jellemzői intenzív osztályon kezelt betegeknél függetlenek az infúziós kezelés időtartamától. Intenzív osztályon kezelt, kóros vese- és/vagy májműködésű betegeknél magasabbak a metabolit-koncentrációk (lásd 4.4 pont). Ezek a metabolitok nem járulnak hozzá a neuromuscularis blokkhoz. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás A toxicitás tüneteit lásd a 4.9 pontban. Szubakut toxicitás Kutyákkal és majmokkal végzett, 3 hétig tartó, ismételt adagolást alkalmazó vizsgálatok nem jeleztek vegyület-specifikus toxicitást. Mutagenitás A ciszatrakurium egy in vitro mikrobiológiai mutagenitási vizsgálatban 5000 µg/Petri csésze koncentrációig nem volt mutagén. Egy in vivo citogenetikai vizsgálatban patkányoknál 4 mg/ttkg subcutan dózisig nem észleltek jelentős kromoszóma rendellenességeket. A ciszatrakurium 40 µg/ml és magasabb koncentrációknál mutagén volt egy in vitro egér limfóma sejt mutagenitási vizsgálatban. Egy egyszeri pozitív mutagenitási eredmény ritkán és/vagy rövid időtartamon át alkalmazott gyógyszerkészítmény esetén megkérdőjelezhető klinikai jelentőségű. Karcinogenitás Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Reprodukcióra kifejtett toxicitás Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek. Reprodukciós vizsgálatok patkányoknál nem mutattak a ciszatrakurium által magzati fejlődésre gyakorolt káros hatást. Tolerancia a beadás helyén Egy nyulakon végzett intraartériás vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a ciszatrakurium injekciót az állatok jól tolerálták és nem észleltek a gyógyszerrel összefüggő változásokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2,5 ml, 5 ml, illetve 10 ml oldat I. típusú, színtelen, törőponttal ellátott üvegampullába töltve. A különböző térfogatú ampullák különböző színű kódgyűrűvel vannak ellátva. 5 db ampulla PVC tálcán, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Az alkalmazás előtt a készítményt vizuálisan ellenőrizni kell. A készítményt nem szabad felhasználni, ha a bomlás bármilyen látható jele észlelhető (pl. részecskék). A hígított Cisatracurium Kalceks infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C-8 °C-on és 25 °C-on legalább 24 órán át igazolt 0,1 mg/ml koncentrációban hígítva a lent felsorolt infúziós folyadékokkal, ha polipropilén vagy polikarbonát fecskendővel, polietilén vagy PVC infúziós csővel és polipropilén vagy PVC infúziós zsákkal érintkezik: - nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) injekciós oldat - glükóz 50 mg/ml (5%) injekciós oldat - nátrium-klorid 1,8 mg/ml (0,18%) és glükóz 40 mg/ml (4%) injekciós oldat - nátrium-klorid 4,5 mg/ml (0,45%) és glükóz 25 mg/ml (2,5%) injekciós oldat. A ciszatrakurium kompatibilisnek bizonyult a következő, perioperatív időszakban alkalmazott gyógyszerekkel, Y-csatlakozón keresztüli iv. infúziós alkalmazást szimuláló körülmények között: alfentanil-hidroklorid, droperidol, fentanil-citrát, midazolám-hidroklorid és szufentanil-citrát. Ha a ciszatrakuriumon kívül egyéb gyógyszereket is alkalmaznak ugyanazon a tűn vagy kanülön keresztül, úgy tanácsos mindegyik gyógyszert megfelelő mennyiségű intravénás oldattal, pl. nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) injekciós oldattal átmosni. Útmutató az ampulla felbontásához: 1) Fordítsa az ampullát úgy, hogy a rajta lévő színes pont felfelé nézzen. Ha az ampulla felső részében oldatot lát, finoman ütögesse meg, hogy az összes oldat az ampulla alsó részébe kerüljön. 2) A felnyitáshoz mindkét kezét használja; egyik kezével tartsa az ampulla alsó részét, míg a másik kezével törje le az ampulla felső részét a színes ponttal ellentétes irányba (lásd a lenti ábrákat). Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtve (2°C - 8°C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan ampulla: 18 hónap Felhasználhatósági időtartam hígítás után: A hígított infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása 2°C-8°C-on és 25°C-on 24 órán át igazolt (lásd 6.6 pont). Mikrobiológiai okok miatt az oldatot elkészítés után azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás/hígítás körülményei kizárják a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AS KALCEKS Krustpils iela 71E LV-1057 Riga Lettország Tel.: +371 67083320 E-mail: kalceks@kalceks.lv 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-23575/01 5x2,5 ml OGYI-T-23575/02 5x5 ml OGYI-T-23575/03 5x10 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019.július 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022.03.20. 13 OGYEI/11739/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A ciszatrakurium terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a terhességre, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre vonatkozó hatás megítéléséhez (lásd 5.3 pont). Az emberekre gyakorolt hatás potenciális kockázata nem ismert. A Cisatracurium Kalceks alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a ciszatrakurium vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki. A rövid felezési idő miatt azonban, ha az anya a hatóanyag hatásainak megszűnése után kezdi újra a szoptatást, nem várható a szoptatott csecsemőt érintő hatás. Óvintézkedésként a kezelés ideje alatt abba kell hagyni a szoptatást, és ciszatrakurium eliminációs felezési idejének ötszöröséig ajánlott lemondani a szoptatásról, azaz az utolsó adag vagy a ciszatrakurium infúziójának befejezése után kb. 3 órán keresztül. Termékenység Termékenységre vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek. | 
