Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Cufence 100 mg kemény kapszula Fehér színű, ovális alakú, 3-as méretű kapszula, szürke tintával nyomtatott "Cufence 100 " felirattal. Cufence 200 mg kemény kapszula Fehér színű, ovális alakú, 0-s méretű kapszula, szürke tintával nyomtatott "Cufence " felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Cufence 100 mg kemény kapszula 150 mg trientin-dihidrokloridot tartalmaz kemény kapszulánként, amely 100 mg trientinnek felel meg. Cufence 200 mg kemény kapszula 300 mg trientin-dihidrokloridot tartalmaz kemény kapszulánként, amely 200 mg trientinnek felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma magnézium-sztearát kolloid vízmentes szilícium-dioxid Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E171) A nyomtatáshoz használt tinta sellak propilén-glikol titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Cufence a Wilson-kór kezelésére javallott olyan felnőtteknél, serdülőknél és 5 éves vagy idősebb gyermekeknél, akik nem tolerálják a D-penicillamin-kezelést. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést kizárólag a Wilson-kór kezelésében tapasztalattal rendelkező szakorvos kezdheti meg. Adagolás A kezdő adag általában megfelel a legalacsonyabb javasolt dózisnak, ezt követően pedig a beteg által adott klinikai válasznak megfelelően kell az adagot személyre szabni (lásd 4.4 pont). A javasolt adag naponta 800 mg és 1600 mg között van, 2-4 részre osztva. A Cufence javasolt adagját mg trientin-bázisban adják meg (vagyis nem mg trientin-dihidroklorid sóban) (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Nincs elegendő klinikai információ a Cufence-ről annak meghatározásához, hogy van-e különbség az idős és a fiatalabb betegek válaszreakciói között. Általánosságban elmondható, hogy az adagolást gondosan kell megválasztani, rendszerint a felnőttek számára javasolt legkisebb adaggal kezdve, figyelembe véve a csökkent károsodott máj-, vese- vagy szívfunkció, illetve a kísérő betegségek és más gyógyszeres kezelések nagyobb gyakoriságát. Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Mindazonáltal, a vesekárosodásban szenvedő betegek javasolt adagja megegyezik a felnőttekével (a különleges óvintézkedéseket lásd a 4.4 pontban). Májkárosodás A májkárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Mindazonáltal, a májkárosodásban szenvedő betegek javasolt adagja megegyezik a felnőttekével (a különleges óvintézkedéseket lásd a 4.4 pontban). Elsősorban májtüneteket mutató betegek Az elsősorban májtüneteket mutató betegek javasolt adagja megegyezik a felnőttek számára javasolt adaggal. A májtüneteket mutató betegeket azonban két-három hetenként tanácsos monitorozni a Cufence-kezelés megkezdése után. Elsősorban neurológiai tüneteket mutató betegek A dózisajánlások megegyeznek a felnőttekével. Mindazonáltal az adag növelését óvatosan és megfontoltan kell végezni, és a beteg klinikai válaszának, például a tremor súlyosbodásának megfelelően adaptálni kell, ugyanis a betegeknél neurológiai állapotromlás kockázata állhat fenn a kezelés megkezdésekor (lásd 4.4 pont). Továbbá tanácsos a neurológiai tüneteket mutató betegeket egy-két hetenként monitorozni a Cufence-kezelés megkezdése után mindaddig, amíg el nem érik a céldózist. Gyermekek és serdülők Az adag alacsonyabb, mint a felnőttek esetében, és az életkor, illetve a testsúly függvénye. Az adagot a klinikai válasz szerint kell beállítani, 400-1000 mg-ot alkalmazva a terápia kezdetekor (lásd 4.4 pont). 5 évesnél fiatalabb gyermekek A Cufence biztonságosságát és hatásosságát 0-5 éves gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulákat egészben kell lenyelni, vízzel. Fontos, hogy a Cufence-et éhgyomorra vegyék be, legalább egy órával az étkezés előtt vagy két órával utána, és legalább egy órával minden más gyógyszer, étel vagy tej fogyasztása előtt vagy után (lásd 4.5 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Elővigyázatosság javasolt, amikor egy másik trientin-készítményről állítják át a beteget, ugyanis különféle trientinsókat tartalmazó készítmények vannak forgalomban, így ezek trientin-bázisban kifejezett tartalma nem feltétlenül egyenlő, továbbá biohasznosulásuk is eltérhet egymástól. Lehetséges, hogy módosítani kell az adagot (lásd 4.2 pont). A trientin kelátképző szer, amelyről kimutatták, hogy csökkenti a szérum vasszintjét. Bizonyos esetekben vaspótlásra lehet szükség. A párhuzamosan alkalmazott vasat máskor kell bevenni, mint a trientint (lásd 4.5 pont). Nem javasolt a trientin és cink kombinációja. Csupán korlátozott adatok állnak rendelkezésre az egyidejű alkalmazással kapcsolatosan, és nincs az adagolásra vonatkozó specifikus javaslat. Bár nincs bizonyíték arra, hogy a kalcium- vagy magnéziumtartalmú antacidumok megváltoztatják a trientin hatásosságát, elkülönített alkalmazásuk javasolt (lásd 4.5 pont). A korábban D-penicillaminnal kezelt betegek esetében lupuszszerű tüneteket jelentettek későbbi trientin-kezelés során, habár azt nem lehet megállapítani, hogy ez okozati kapcsolatban áll-e a trientinnel. Monitorozás A Cufence-szel kezelt betegeknek rendszeres orvosi felügyelet alatt kell állniuk, és a kezelés optimalizálása érdekében minden elérhető klinikai adat felhasználásával monitorozni kell a klinikai tünetek és a rézszint megfelelő kontrollját. A monitorozást legalább évenként kétszer javasolt elvégezni. Gyakoribb monitorozás javasolt a kezelés kiindulási szakaszában, valamint a betegségprogresszió szakaszaiban, illetve dózismódosítások esetén; erről a kezelőorvosnak kell döntést hoznia (lásd 4.2 pont). A fenntartó kezelés célja a plazmában található szabad réz (más néven cöruloplazminhoz nem kötött réz), valamint a vizelettel ürített réz szintjének elfogadható határok között tartása. A kezelés monitorozására hasznos mutató lehet a szérum szabad rézszintjének meghatározása, amit a teljes réz és a cöruloplazminhoz kötött réz (a szérumban a szabad réz normál szintje rendszerint 100-150 mikrogramm/l) különbségéből számítanak ki. A vizeletbe való rézkiválasztás mérését is elvégezhetik a kezelés alatt. Mivel a kelátképző kezelés a vizeletben található réz szintjének növekedéséhez vezet, ez esetleg nem pontosan tükrözi vagy nem fogja pontosan tükrözni a szervezet túlzott rézterhelését, de hasznosnak bizonyulhat a terápiás együttműködés mérésében. A megfelelő rézparaméterek célértékeinek alkalmazása a Wilson-kórral kapcsolatos klinikai gyakorlati irányelvekben található. Mint minden rézszintcsökkentő szer esetében, a túlzott kezelés a rézhiány kockázatát hordozza magában, ami gyermekeknél és terhes nőknél különösen ártalmas (lásd 4.6 pont), ugyanis a réz szükséges a megfelelő növekedéshez és mentális fejlődéshez. Ezért monitorozást kell végezni a túlzott kezelés megnyilvánulásainak észlelésére. A trientinnel kezelt, vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeket rendszeres orvosi felügyelet alatt kell tartani a tünetek és a rézszint megfelelő ellenőrzése érdekében. Ezeknél a betegeknél javasolt a vese- és/vagy májfunkció szoros monitorozása is (lásd 4.2 pont). A kelátképző terápia elején a kezelésre adott, kezdeti válasz során a szérumban a szabad réz többlete miatt a neurológiai tünetek súlyosbodása fordulhat elő. Lehetséges, hogy ez a hatás kifejezettebb azoknál a betegeknél, akinél már korábban is fennálltak neurológiai tünetek. Javasolt a betegek szoros monitorozása az ilyen jelek és tünetek tekintetében, valamint a gondos adagbeállítás megfontolása a javasolt terápiás dózis eléréséhez, továbbá az adag szükség szerinti csökkentése. Meg kell fontolni a trientin dózisának módosítását abban az esetben, ha csökkent hatásosság jelei alakulnak ki, például a májenzimek (tartós) növekedése, valamint a tremor súlyosbodása. A trientin dózisát kis lépésekben lehet módosítani. A trientin adagja a szer által okozott mellékhatások, például gyomor-bélrendszeri panaszok és hematológiai elváltozások esetén is csökkenthető. A trientin dózisát jobban tolerálható adagra kell mérsékelni, majd a mellékhatások elmúlását követően visszaemelni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A trientin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A trientin túladagolásának eseti eseteiről számoltak be. 20 g trientinbázisig terjedő esetekben nem jelentettek nyilvánvaló káros hatásokat. A nagy mennyiségű, 40 g trientin-bázis túladagolás spontán múló szédülést és hányást okozott, más klinikai szekvencia vagy jelentős biokémiai rendellenességek hiányában. Túladagolás esetén a beteget meg kell figyelni, megfelelő biokémiai elemzést kell végezni és tüneti kezelést kell végezni. Nincs ellenszere. A krónikus túlzott kezelés rézhiányhoz és reverzibilis sideroblastos anaemiahoz vezethet. A túlkezelés és a felesleges réz eltávolítás ellenőrizhető a vizelettel történő rézkiválasztás és a nem cöruloplazminhoz kötött réz értékének felhasználásával. A dózismódosítás vagy a kezelés kiigazításának szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Cink Nincs elegendő adat a cink és a trientin egyidejű alkalmazásának alátámasztásához. Nem javasolt a trientin és cink kombinációja, ugyanis valószínű, hogy a cink interakcióba lép a trientinnel, ennek következtében pedig mindkét hatóanyag hatása csökken. Egyéb rézszintcsökkentő hatóanyagok Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a trientin és a D-penicillamin egyidejű alkalmazásával. Étel Szájon át történő alkalmazást követően a trientin rosszul szívódik fel, és az étel még inkább gátolja a trientin felszívódását. Egészséges alanyokkal végzett specifikus ételinterakciós vizsgálatok során kimutatták, hogy a trientin felszívódásának mértéke akár 45%-ra is lecsökkenhet. A szisztémás expozíció kritikus az elsődleges hatásmód tekintetében, a réz kelátképzéssel való megkötésében (lásd 5.1 pont). Ezért a maximális felszívódás eléréséhez ajánlott, hogy a trientint étkezés előtt legalább 1 órával vagy utána 2 órával, továbbá minden egyéb gyógyszer, étel vagy tej fogyasztása előtt vagy után egy órával vegyék be. Ez maximalizálja a trientin felszívódását, és csökkenti annak valószínűségét, hogy a gyógyszer a bélrendszerben található fémekhez kötődik (lásd 4.2 pont). Egyéb készítmények A trientinről megállapították, hogy csökkenti a szérum vasszintjét. Emiatt bizonyos esetekben vaspótlásra lehet szükség. A komplexképződés megelőzése érdekében az együttesen alkalmazott vasat vagy egyéb nehézfémeket a trietintől időben elcsúsztatva kell bevenni (lásd 4.4 pont). Bár nincs bizonyíték arra, hogy a kalcium- vagy magnéziumtartalmú antacidumok megváltoztatják a trientin hatásosságát, elkülönített alkalmazásuk javasolt (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés elején gyakran fordulhat elő hányinger, és alkalmanként bőrkiütés. Duodenitisről és súlyos colitisről is beszámoltak. A kezelés megkezdésekor romolhat a neurológiai állapot. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszeri besorolását alkalmazza (szervrendszer és preferált kifejezés szintjén). A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA szervrendszer-adatbázis Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: Anaemia Nem gyakori: Anaemia aplastica Nem gyakori: Sideroblastos anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: Lupuszszerű szindróma Nem ismert: Lupus nephritis Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: Dystonia Nem gyakori: Reszketés Nem ismert: Dysarthria MedDRA szervrendszer-adatbázis Mellékhatás Nem ismert: Izomrigiditás Nem ismert: Neurológiai állapotromlás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: Hányinger Nem ismert: Colitis Nem ismert: Duodenitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nem gyakori: Kiütés A kiválasztott mellékhatások leírása A trientinhez hasonló rézkelátképző szerekkel kezelt Wilson-kóros betegek kezelésének megkezdésekor neurológiai állapotromlásról számoltak be, amely például dystonia, rigiditás, tremor és dysarthria tüneteivel járt (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A Cufence klinikai vizsgálataiban a kezelés megkezdésekor 5-17 éves gyermekek is részt vettek korlátozott számban. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy gyermekeknél ugyanolyan gyakoriságú, típusú és súlyosságú mellékhatásokra lehet számítani, mint felnőtteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16AX12 Hatásmechanizmus A trientin rézre szelektív kelátképző szer, amelynek az elsődleges hatásmechanizmusa a felszívódott réz eliminálása a szervezetből azáltal, hogy stabil komplexet képez, amely azután a vesén választódik ki. A trientin poliaminszerű szerkezetű kelátképző szer. A kelátképződés úgy valósul meg, hogy a trientin szerkezetében található négy nitrogénatom planáris gyűrű formájában stabil komplexet képez a rézzel. Ezért a trientin farmakodinámiás hatása a rézzel történő kelátképző kémiai tulajdonságától függ, nem pedig receptorokkal, enzimrendszerekkel vagy egyéb olyan biológiai rendszerekkel való kölcsönhatásától, amelyek fajonként eltérőek lehetnek. A trientin a bélrendszerben is kelátot képezhet a rézzel, ezzel gátolva a réz felszívódását. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A trientin kapszulák biohasznosulását embereknél még nem igazolták. A preklinikai adatok, a felszívódási mechanizmus és a magas first pass effektus alapján a trientin biohasznosulása várhatóan alacsony, és szájon át történő alkalmazást követően erősen változó. A klinikai vizsgálatok szerint a trientin felszívódása közben a tmax az adagolás után 0,5 és 6 óra között volt egészséges önkénteseknél és betegeknél. A trientin-expozíció nagyon változó az alanyok között, akár 60%-os is lehet az eltérés. A trientin bevétele előtti 30 percben való ételfogyasztás 2 órával késlelteti a csúcskoncentráció elérésének idejét, és kb. 45%-kal csökkenti a trientin felszívódásának mértékét. Eloszlás A trientin kis mértékben kötődik humán plazmafehérjékhez és megoszlása jelentős a szövetekben; patkányoknál viszonylag magas koncentrációt ér el a májban, a szívben és a vesében. Biotranszformáció A trientin két fő metabolittá, N(1)-acetil-trietilén-tetraminná (MAT) és N(1),N(10)-diacetil-trietiléntetraminná (DAT) acetilálódik. Egészséges alanyokból származó klinikai adatok alapján a plazma MAT-metabolit expozíciója kb. háromszor magasabb, mint a változatlan formájú trientin esetében, míg a DAT-metabolit expozíció a trientinhez képest kicsit alacsonyabb. A trientin metabolitjainak rézkelátképző tulajdonságai vannak, habár ezen rézkomplexek stabilitása az acetilcsoportok létrejötte miatt alacsony. Az egészséges önkéntesek klinikai adatai szerint a MAT- és DAT-metabolitok korlátozott mértékben járulnak hozzá a kelátképző tevékenységhez. A Cufence Wilson-kóros betegek rézszintjére kifejtett, teljes hatásában a MAT és a DAT szerepének mértéke még meghatározásra vár. A trientin acetilezéssel metabolizálódik a spermidin/spermin-N-acetiltranszferázzal, az N2-acetiltranszferázzal azonban nem. Elimináció A felszívódás után a trientin és metabolitjai gyorsan ürülnek a vizelettel, mind rézhez kötődve, mind kötetlen állapotban. A szájon át alkalmazott trientin fel nem szívódó része a bélben található rézhez kötődik és a széklettel ürül ki. A trientin eliminációs felezési ideje kb. 4 óra (a WD-betegeknél steady state állapotban mért 3,8 ± 1,3 óra és az egészséges önkénteseknél egyetlen dózis után mért 4,4 ± 4,7 óra átlagos t1/2-je). A két metabolit eliminációs felezési ideje 14,1 ± 3,7 óra a MAT esetében és 8,5 ± 3,0 óra a DAT esetében, egészséges alanyoknál, egyetlen adag trientin alkalmazását követően. Különleges betegcsoportok Életkor/nem/testtömeg Egészséges felnőtt alanyokkal végzett klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy az életkor, a nem és a testtömeg nem befolyásolja a trientin farmakokinetikáját. Etnikai hovatartozás Az egyes etnikumok közötti különbségek tekintetében nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatot. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A cardiovascularis farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és az embryofoetalis fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatok sorozatából származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nem klinikai vizsgálatokban megfigyelt adatok nagyrészt konzisztensek voltak a korábban normális rézháztartású állatok plazmájában és májában kialakuló indukált rézhiánnyal, és ennélfogva a trientin farmakológiai hatásának tulajdoníthatók. A trientinnel összefüggő legfontosabb toxikológiai leletek - amelyeket általánosságban minden vizsgált fajnál észleltek - a következők voltak: testsúlycsökkenés vagy kisebb testsúlygyarapodás, a vizelet elektrolittartalmának megváltozása, alacsony rézszint a plazmában, valamint különféle kórszövettani elváltozások a tüdőben (főleg interstitialis pneumonitis). A tüdőben tapasztalt leletek kivételével mindegyik hatás visszafordítható volt, mindazonáltal azok az adagolási szintek, amelyeknél ezeket a hatásokat megfigyelték, messze meghaladták a klinikailag alkalmazott adagolást. Továbbá némi kétség merült fel arra vonatkozóan, hogy ezek összefüggenek-e a trientinnel, ugyanis a tüdőt érintő hatásokat a kontroll kutyák többségénél szintén észlelték a 26 hetes vizsgálatban. Kutyáknál ataxiát, tremort, járászavart és csökkent aktivitást figyeltek meg nagyon nagy mennyiségű trientin beadását követően. Néhány funkcionális neurológiai rendellenességet is azonosítottak, különös tekintettel a súlyosan érintett állatokra, mindazonáltal nem figyeltek meg ezzel összefüggő idegkárosodást. Az elektrokardiográfia is változatlan maradt. Vemhes állatoknál a szérum rézszintjének jelentős csökkenésével összefüggő nagy dózisú trientin korai hatást fejtett ki az embriók túlélésére, valamint marginálisan kisebb magzati súlyt eredményezett. Alacsonyabb adagolási szinteken a szérum rézszintjének adagfüggő csökkenése ellenére sem igazoltak embryofoetalis toxicitást. Ezeket a hatásokat csak olyan expozíciók esetén figyelték meg, amelyek annyival meghaladják a humán expozíciót, hogy a klinikai alkalmazásra vonatkozó relevanciájuk csekély. Nincsenek rendelkezésre álló termékenységi adatok, azonban az ösztrogénciklus változatlan maradt és a reproduktív szerveket nem azonosították célszervekként általános ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban. Az OECD SIDS trietilén-tetramin 2002 besorolása szerint a trientin genotoxikus profilja alacsony prioritású/csekély aggodalomra ad okot. Rendelkezésre áll bizonyos mennyiségű pozitív in vitro mutagenitási adat, az in vivo vizsgálórendszerek azonban nem igazoltak mutagén aktivitást. Még nem végeztek hosszú távú karcinogenitásvizsgálatokat állatoknál per os trientinnel, dermálisan azonban nem emelkedett a daganatbetegségek száma a kiindulási érték fölé. Továbbá egyes bizonyítékok arra utalnak, hogy a trientin valójában csökkenti az endogén DNS-károsodást egy olyan patkánytörzsben (Long-Evans Cinnamon), amelyet a Wilson-kór alkalmas modelljének tekintenek. Ez felveti annak lehetőségét, hogy Wilson-kóros betegeknél alacsonyabb lehet a karcinogenezis kockázata a trientinterápia eredményeként. A trientin-dihidroklorid ismerten irritáló, különösen a nyálkahártyákon, a felső légutakban és a bőrön, továbbá fokozza a bőr szenzibilizációját tengerimalacnál, egérnél és embernél (OECD SIDS trietiléntetramin 2002). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Cufence 100 mg kemény kapszula Nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült fehér színű átlátszatlan tartály HDPE-ből készült gyermekzáras csavaros kupakkal és indukciós borítással lezárva, egy tasak szárított nedvszívó szilícium-dioxid géllel. Kiszerelés: 1 tartály 200 kemény kapszulát tartalmaz. Cufence 200 mg kemény kapszula Üvegből készült borostyánszínű üveg polipropilén kupakkal és indukciós borítással lezárva, egy tasak szárított nedvszívó szilícium-dioxid géllel. Kiszerelés: 1 üveg 100 kemény kapszulát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket. Az üveget vagy tartályt tartsa jól lezárva a nedvességtől való védelem érdekében. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Az üveg vagy tartály első felbontása után: 3 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/19/1365/002 EU/1/19/1365/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. július 25 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A trientin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak, amely valószínűleg a trientin által kiváltott rézhiány eredménye volt (lásd 5.3 pont). A trientint terhességben kizárólag az előnyök és a kezelés abbahagyásával a beteget érintő kockázatok gondos mérlegelése után szabad alkalmazni. A szem előtt tartandó tényezők közé tartoznak a nem vagy nem megfelelő mértékben kezelt Wilson-kórral társuló kockázatok, a betegség stádiumával társuló kockázatok, a rendelkezésre álló alternatív kezelések kockázata, valamint a trientin lehetséges hatásai (lásd 5.3 pont). Amennyiben kockázat-előny elemzés alapján folytatni kell a trientin-kezelést, meg kell fontolni a trientin dózisának a legalacsonyabb hatásos adagra történő csökkentését, valamint a kezelési rend betartásának monitorozását. A lehetséges magzati rendellenességek felismerése és a terhesség alatt a réz anyai szérumszintjének vizsgálata érdekében szorosan monitorozni kell a terhességet. Módosítani kell a trientin adagját, hogy a réz szérumszintjét a normális tartományban tartsák. Mivel a réz szükséges a megfelelő növekedéshez és mentális fejlődéshez, dózismódosításra lehet szükség annak biztosítása érdekében, hogy a magzat ne szenvedjen rézhiányban, továbbá elengedhetetlen a beteg szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont). A trientinnel kezelt anyák csecsemőinél szükség esetén ellenőrizni kell a szérum réz- és cöruloplazminszintjét. Szoptatás Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre, amelyek alapján a trientin nem választódik ki az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Cufence alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nem ismert, hogy a trientin hatással van-e a humán termékenységre. | 
