Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Kerek, mindkét oldalán domború, áttetsző bevonatú, fehér vagy csaknem fehér 7,5 mm-es filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharma Nord Élelmiszer Kereskedelmi Korlátolt Fele Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3 mg melatonint tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid maltodextrin mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium Filmbevonat hipromellóz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az időzónaváltás-szindróma ("jet-lag") rövid távú kezelése felnőtteknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A szokásos adag naponta 3 mg (1 tabletta) legfeljebb 5 napig. Az adag 6 mg-ra (2, egyszerre beveendő tablettára növelhető, amennyiben a szokásos adag nem enyhíti kellőképpen a tüneteket. A tüneteket kellőképpen enyhítő adagot a legrövidebb ideig kell szedni. Az első adagot a célhelyre megérkezéskor, a szokásos lefekvési időben kell bevenni. Mivel fennáll annak lehetősége, hogy a rosszul időzített bevétele miatt a melatonin hatástalan, illetve mellékhatást fejt ki a "jet-lag" utáni átállásra, nem szabad Melatonin Pharma Nordot bevenni 20:00 óra előtt vagy 04:00 óra után a célhelyen. A táplálék növelheti a melatonin plazmakoncentrációját (lásd 5.2 pont). A melatonin bevétele szénhidrátokban gazdag ételekkel együtt ronthatja a vércukor-szabályozást több órán keresztül (lásd 4.4 pont). Javasolt az ételek fogyasztásától való tartózkodás a Melatonin Pharma Nord bevételét megelőző 2 órában, valamint az azt követő 2 órában. Mivel az alkohol kedvezőtlenül befolyásolhatja az alvást és potenciálisan súlyosbíthatja a "jet-lag" bizonyos tüneteit (pl. fejfájás, reggeli fáradtság, koncentráció), javasolt az alkoholfogyasztás kerülése a Melatonin Pharma Nord szedésekor. A Melatonin Pharma Nord évente legfeljebb 16 kezelési időszak erejéig szedhető. Idősek Mivel a melatonin farmakokinetikája (azonnali hatóanyag-felszabadulás) fiatal felnőtteknél és időseknél általában hasonló, nincsenek különleges javaslatok az időseknél alkalmazandó adagot illetően (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A Melatonin Pharma Nord vesekárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazásáról csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. A melatonint körültekintéssel kell alkalmazni vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A Melatonin Pharma Nord alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A Melatonin Pharma Nord májkárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazásáról nincs tapasztalat. Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a melatonin kiürülése a plazmából jelentős mértékben csökken májcirrózisban szenvedő betegeknél. A melatonin alkalmazása nem javasolt májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Csökkent glükóztolerancia A melatonin bevétele szénhidrátokban gazdag ételekkel együtt ronthatja a vércukor-szabályozást több órán keresztül (lásd 4.4 pont), ezért jelentősen csökkent glükóztoleranciájú vagy diabeteses betegek számára javasolt, hogy a Melatonin Pharma Nordot legalább 3 órával az étkezés után vegyék be. Gyermekek és serdülők A Melatonin Pharma Nord biztonságosságát és hatásosságát a "jet-lag" rövid távú kezelésében 0 és 18 év közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Biztonságossági és hatásossági okok miatt a Melatonin Pharma Nord nem alkalmazható a "jet-lag" kezelésére 0 és 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát folyadékkal, egészben kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A melatonin álmosságot okozhat, ezért a melatonint körültekintően kell alkalmazni, amennyiben az álmosság veszélyeztetheti a beteg biztonságát. A melatonin növelheti a görcsrohamok gyakoriságát azoknál a betegeknél, akiknél görcsrohamok lépnek fel (pl. epilepsziás betegeknél). A görcsrohamokban szenvedő betegeket tájékoztatni kell ennek lehetőségéről a melatonin alkalmazása előtt. A melatonin görcsrohamokat idézhet elő vagy növelheti azok előfordulási gyakoriságát többszörös neurológiai zavarban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Egyes esetekben autoimmun betegség súlyosbodását írták le melatonint szedő betegeknél. A melatonin alkalmazása nem javasolt autoimmun betegségekben szenvedő egyéneknél. Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a szénhidrátokban gazdag ételek fogyasztásához közeli időpontban bevett melatonin ronthatja a vércukor szabályozását több órán keresztül. A Melatonin Pharma Nordot étkezés előtt legalább 2 órával és legalább 2 órával étkezést követően kell bevenni; ideális esetben legalább 3 órával az étkezést követően olyan betegeknél, akiknek jelentősen csökkent a glükóztoleranciája, vagy diabeteses betegek esetében. A melatonin biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre adatok vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. A melatonin alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban, illetve közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Kardiovaszkuláris betegségek Kevés adat van arról, hogy a melatonin nemkívánatos hatásokat fejthet ki a vérnyomásra és a szívfrekvenciára kardiovaszkuláris betegségben szenvedő, egyidejűleg antihipertenzív gyógyszereket szedő egyéneknél. Nem tisztázott, hogy ezek a nemkívánatos hatások magának a melatoninnak vagy a melatonin és egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatásoknak tulajdoníthatók-e. A melatonin alkalmazása nem javasolt kardiovaszkuláris betegségben szenvedő, egyidejűleg antihipertenzív gyógyszert szedő betegeknél (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők A melatonin biztonságosságát és hatásosságát a "jet-lag" rövid távú kezelésében 0 és 18 év közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A melatonin alkalmazása ezért nem javasolt a "jet-lag" kezelésére gyermekeknél és serdülőknél (lásd 5.1 pont). Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A melatonin közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A melatonin álmosságot okozhat és csökkentheti az éberséget több órán keresztül, ezért a Melatonin Pharma Nord alkalmazása nem javasolt gépjárművezetés vagy gépek kezelése előtt. 4.9 Túladagolás A szájon keresztül szedett melatonin túladagolásának leggyakrabban jelentett jelei és tünetei az álmosság, a fejfájás, a szédülés és a hányinger. Legfeljebb 300 mg napi dózisban bevett melatonin nem okozott klinikailag jelentős mellékhatásokat. A melatonin rendkívül nagy adagokban (3000 és 6600 mg között), több héten át történő szedése után hőhullámokról, hasi görcsökről, hasmenésről, fejfájásról és scotoma lucidumról számoltak be. Általános szupportív intézkedéseket kell végezni. A hatóanyag kiürülése a lenyelést követő 12 órán belül várható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai kölcsönhatások • A melatonint főként a máj citokróm P450 CYP1A enzimek, elsősorban a CYP1A2- metabolizálja (lásd 5.2 pont). Emiatt más hatóanyagok CYP1A enzimekre gyakorolt hatása következtében kölcsönhatások léphetnek fel a melatonin és ezen hatóanyagok között. • Körültekintés indokolt a fluvoxaminnal kezelt betegeknél, ez a gyógyszer ugyanis gátolja a melatoninnak a CYP1A2 és CYP2C19 általi metabolizmusát, és emiatt megemelkedik a melatoninszint (az AUC a 17-szeresére, a szérum Cmax a 12-szeresére). Ez a kombináció kerülendő. • Körültekintés indokolt az 5- vagy 8-metoxipszoralént (5- vagy 8-MOP) szedő betegeknél, mert ez a szer a melatonin-metabolizmus gátlásával emeli a melatoninszintet. • Körültekintés indokolt a cimetidint szedő betegeknél, mert ez a szer gátolja a melatonin CPY2D általi metabolizmusát, ami megemeli a melatonin plazmaszintjét. • Ösztrogén (pl. fogamzásgátló vagy hormonpótló) kezelésben részesülő betegeknél körültekintően kell eljárni, mert az ösztrogének a melatonin - elsősorban a CPY1A2 általi - metabolizmusát gátolva emelik annak szintjét. • A CYP1A2-gátlók (pl. kinolonok) növelhetik a szisztémás melatoninszintet. • A CYP1A2-induktorok (pl. karbamazepin és rifampicin) csökkenthetik a melatonin plazmakoncentrációját. • A cigarettázás a CYP1A2-indukáló hatásával csökkentheti a melatoninszintet. Farmakodinámiás kölcsönhatások • A melatonin fokozhatja a benzodiazepinek (pl. midazolám, temazepám) és a nem benzodiazepin típusú altatók (pl. zaleplon, zolpidem és zopiklon) szedatív hatását. Egy "jet-lag"-terápia klinikai vizsgálatában a melatonin és zolpidem kombinált alkalmazása reggeli álmosságot, hányingert és zavartságot, valamint a felkelés utáni első órában csökkent aktivitásszintet eredményezett, összehasonlítva a zolpidem-monoterápiával. • A melatonin megfordíthatja az antihipertenzív gyógyszerek jótékony hatásait, és növelheti a vérnyomást és a szívfrekvenciát ilyen gyógyszerekkel kezelt betegeknél, különösen a kalciumcsatorna-blokkolókkal (például nifedipinnel) kezelteknél. • A melatonin befolyásolhatja a warfarin véralvadásgátló hatását. • Az alkohol a fizikai és mentális funkciók megváltoztatására képes, szedatív hatású szer. Alkohol és melatonin egyidejű alkalmazása esetén a beteg fokozott álmosságot tapasztalhat (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Kölcsönhatás-vizsgálatokat csak felnőttek esetében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A "jet-lag" kezelése céljából rövid ideig szedett melatoninnal összefüggésben a leggyakrabban jelentett mellékhatások az álmosság/aluszékonyság, a fejfájás és a szédülés/tájékozódási zavar. Az álmosság, a fejfájás, a szédülés és a hányinger szintén a leggyakrabban jelentett mellékhatások abban az esetben, amikor egészséges egyének és betegek a szokásos klinikai dózisokban szedték a melatonint néhány naptól több hétig terjedő időtartamokig. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Általában a melatonin alábbi mellékhatásairól számoltak be klinikai vizsgálatokban vagy spontán esettanulmányokban. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint vannak megadva. Szervrendszer Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1 000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek leucopenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek hypersensitiv reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypertriglyceridaemia hyperglycaemia Pszichiátriai kórképek irritabilitas, idegesség, nyugtalanság, kóros álmok, szorongás kedélyváltozás, aggressziv viselkedés, desorientatio, fokozott libido Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás, somnolentia szédülés syncope, memóriakárosodás, nyugtalan láb syndroma, paraesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek csökkent látásélesség, homályos látás, fokozott könnytermelés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek szívdobogásérzés Érbetegségek és tünetek hypertensio hőhullámok Emésztőrendszeri betegségek és tünetek abdominalis fájdalom, gyomortáji fájdalom, dyspepsia, oralis ulceratio, szájszárazság, nausea vomitus, flatulentia, nyál hypersecretio, halitosis, gastritis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei viszketés, bőrkiütés, száraz bőr körömbetegség nyelv oedema, szájnyálkahártya-duzzanat A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthritis, izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek glycosuria, proteinuria polyuria, haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek priapismus, prostatitis galactorrhoea Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók mellkasi fájdalom, rossz közérzet szomjúság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testtömeg-növekedés elektrolitok kóros vérszintje Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén kersztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, melatonin-receptor agonisták, ATC kód: N05CH01 A melatonin hormon és antioxidáns. A tobozmirigy által kiválasztott melatonin a cirkadián ritmusnak a napi világosság-sötétség ciklushoz való alkalmazkodásában játszik szerepet. A melatonin kiválasztása/plazmaszintje röviddel a sötétség beállta után emelkedik, 02:00 - 04:00 óra körül tetőzik, majd hajnalra eléri a nappali legalacsonyabb szintet. A melatonin kiválasztásának csúcsértéke majdnem átmérősen ellentétes a nappali fény csúcsintenzitásával. A nappali fény elsődleges szerepet játszik a melatonin kiválasztása során a cirkadián ritmikusság fenntartásának stimulálásában. Hatásmechanizmus A feltételezések szerint a melatonin farmakológiai hatásmechanizmusa a közte és az MT1-, MT2- és MT3-receptorok közötti kölcsönhatásokon alapul, ugyanis ezek a receptorok (főleg az MT1 és az MT2) vesznek részt az alvás és általában a cirkadián ritmus szabályozásában. Farmakodinámiás hatások A melatoninnak hipnotikus/szedatív és az alvási hajlandóságot fokozó hatása van. A melatonin kiválasztásának éjszakai csúcsszintje előtt vagy után alkalmazott melatonin felgyorsíthatja, illetve késleltetheti a melatonin kiválasztásának cirkadián ritmusát. Az időzónákat átívelő utazást (repülőgépes utazást) követően a célhelyen lefekvéskor (22:00 és 24:00 óra között) alkalmazott melatonin felgyorsítja a cirkadián ritmus átállását az "indulási időről" az "érkezési időre", ezáltal csökkenti az időeltolódás következtében kialakuló, "jet-lag" néven ismert tünetek megjelenését. Klinikai hatásosság és biztonságosság A "jet-lag" tipikus tünetei az alvászavarok, valamint a nappali fáradtság és fáradékonyság, továbbá enyhe kognitív funkciócsökkentés, ingerlékenység és gasztrointesztinális zavarok is felléphetnek. Minél több időzónát lépünk át, a "jet-lag" annál rosszabb, és jellemzően súlyosabb keleti irányú utazás esetén, mivel a cirkadián ritmust (a biológiai órát) nehezebb felgyorsítani, mint késleltetni, ami nyugati irányú utazáskor szükséges. Klinikai vizsgálatokban bebizonyosodott, hogy a melatonin ~44%-kal csökkenti a "jet-lag" betegek értékelése szerinti általános tüneteit, valamint lerövidíti a "jet-lag" időtartamát. 12 időzónát átívelő repülés két vizsgálatában a melatonin hatékonyan, ~33%-kal csökkentette a "jet-lag" időtartamát (Petrie et al. 1989, BMJ. 298: 705-707.; és Petrie et al. 1993, Biol. Psychiatry 33: 526-530.). Előfordulhat, hogy a rosszul időzített bevétel miatt a melatonin nem fejt ki hatást vagy mellékhatást gyakorol a cirkadián ritmus átállítására / a "jet-lag"-re, ezért melatonint nem szabad bevenni a célhelyen 20:00 óra előtt vagy 04:00 óra után. A 0,5-8 mg melatoninnal végzett "jet-lag"-vizsgálatokban jelentett mellékhatások jellemzően enyhék voltak, és gyakran nehezen lehetett azokat megkülönböztetni a "jet-lag" tüneteitől. Átmeneti álmosságról/szedációról, fejfájásról és szédülésről/tájékozódási zavarról számoltak be; ugyanezek a mellékhatások - a hányingerrel együtt - jellemzően a melatonin rövid ideig tartó szedésekor jelentkeztek a melatonin humán alkalmazásának biztonságosságát ellenőrző vizsgálatokban. Gyermekek és serdülők A melatonin biztonságosságát és hatásosságát a "jet-lag" kezelésében 0 és 18 év közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Ezért a melatonin alkalmazása nem javasolt a "jet-lag" kezelésére 0 és 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél. Ennek az a konkrét oka, hogy nem zárható ki, hogy a szájon át szedett melatonin kedvezőtlenül befolyásolja az endogén melatonin által a hipotalamusz-hipofízis-ivarmirigyek tengely fejlődésére kifejtett hatást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A melatonin egy kisméretű amfifil molekula (molekulasúlya: 232 g/mol), amely az anyavegyülete formájában aktív. Az emberi szervezetben a melatonin a triptofánból szintetizálódik a szerotoninon keresztül. Kisebb mennyiségek a táplálékon keresztül is bekerülnek a szervezetbe. Az alábbiakban összefoglalt adatok olyan vizsgálatokból származnak, amelyeket általában egészséges férfiak és nők, főként fiatal és középkorú felnőttek részvételével végeztek. Felszívódás A szájon át alkalmazott melatonin csaknem teljesen felszívódik. A ~85%-os first-pass metabolizmusnak köszönhetően az orális biohasznosulás ~15%. A plazma tmax ~50 perc. A 3 mg dózisú, azonnali hatóanyag-felszabadulású melatonin a plazma melatonin Cmax-értékét ~3400 pg/ml-re emeli, ami az éjjeli (endogén) plazma melatonin Cmax-értékének ~60-szorosa, noha az endogén és az exogén Cmax-érték egyaránt jelentősen eltérhet az egyének között. Korlátozott adatok állnak rendelkezésére arra vonatkozóan, hogy az étel fogyasztásakor vagy annak időpontja körül bevett melatonin milyen hatást fejt ki annak farmakokinetikájára, bár az adatok arra utalnak, hogy az egyidejű étkezés közel 2-szeresére növelheti a felszívódást. A jelek szerint a táplálék kismértékű hatást fejt ki az azonnali hatóanyag-felszabadulású melatonin tmax-értékére. Ez várhatóan nem befolyásolja a Melatonin Pharma Nord hatásosságát és biztonságosságát, azonban javasolt az ételfogyasztás kerülése a melatonin bevételét megelőző körülbelül 2 órában, valamint az azt követő 2 órában. Eloszlás A melatonin körülbelül 50-60%-ban kötődik fehérjékhez. Elsősorban az albuminhoz kötődik, de az alfa-1-savas glikoproteinhez is; más plazmaproteinekhez a kötődése korlátozott. A melatonin rövid idő alatt eloszlik a plazmából a szövetek és szervek többségébe és onnan tovább, valamint azonnal átjut a vér-agy gáton. A melatonin azonnal átjut a placentába. A melatonin időre született csecsemők köldökzsinórvérében mért szintje szorosan korrelál az anyánál mért szinttel, és annál csak kicsivel alacsonyabb (~15% és 35% közötti) 3 mg dózis bevétele után. Biotranszformáció A melatonint elsősorban a máj metabolizálja. Vizsgálati adatok arra utalnak, hogy főleg a citokróm P450 CYP1A1 és CYP1A2 enzimek felelősek a melatonin metabolizmusáért, míg a CYP2C19 jelentősége ebben a tekintetben minimális. A melatonin elsősorban 6-hidroximelatoninná metabolizálódik (a melatonin vizeletben megjelenő metabolitjainak ~80% és 90% közötti részét-át képezi). A jelek szerint a kisebb részarányú metabolitok közül a legfontosabb az N-acetil-szerotonin (a melatonin vizeletben megjelenő metabolitjainak ~10%-át képezi). A melatonin rendkívül gyorsan metabolizálódik: a plazmában a 6-hidroximelatonin szintje néhány percen belül megemelkedik azt követően, hogy az exogén melatonin bekerül a szisztémás keringésbe. Mielőtt kiválasztódik, a 6-hidroximelatonin szulfát-konjugáción (~70%) és glükuronid-konjugáción (~30%) megy keresztül. Elimináció Plazmában az eliminációs felezési idő (t1/2) ~45 perc (normál tartomány: ~30-60 perc) egészséges felnőtteknél. A melatonin metabolitjai főként a vizelettel ürülnek, ~90%-ban a 6-hidroximelatonin szulfát- és glükuronid-konjugátjaiként. A melatonin dózisának kevesebb mint ~1%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel. Linearitás/nem-linearitás Plazmában a melatonin Cmax- és AUC-értéke egyenesen arányosan, lineárisan emelkedik azonnali hatóanyag-felszabadulású melatonin 3 mg és 6 mg közötti dózisainak per os alkalmazása esetén, míg a tmax és a plazma t1/2 értéke állandó marad. Nemek közötti különbség Korlátozott adatok arra utalnak, hogy az azonnali hatóanyag-felszabadulású melatonin bevétele után a Cmax- és az AUC-érték magasabb lehet nőknél, mint férfiaknál (akár durván a kétszerese is), ugyanakkor a farmakokinetikai jellemzőkben nagy eltéréseket figyeltek meg. A melatonin plazma felezési idejét illetően a jelek szerint nincs jelentős eltérés férfiak és nők között. Különleges betegcsoportok Idősek Az endogén melatonin éjszakai plazmakoncentrációja alacsonyabb időseknél, mint fiatal felnőtteknél. Az azonnali hatóanyag-felszabadulású melatonin bevétele után a plazma tmax-értékével, Cmax-értékével, eliminációs felezési idejével (t1/2) és AUC-értékével kapcsolatos, korlátozott adatok alapján általában nincsenek jelentős különbségek fiatalabb felnőttek és idősek között, noha mindegyik paraméter esetében az értéktartomány (az egyének közötti eltérések) jellemzően magasabb időseknél. Májkárosodás Korlátozott adatok alapján az endogén melatonin nappali koncentrációja a vérben kifejezetten magasabb májcirrózisos betegeknél, feltehetően a melatonin csökkent clearance-e (metabolizmusa) miatt. Egy kisméretű vizsgálatban az exogén melatonin szérum t1/2-értéke cirrózisos betegeknél kétszerese volt annak, mint amit a kontrollalanyoknál mértek. Mivel a melatonin elsősorban a májban metabolizálódik, arra lehet számítani, hogy a májkárosodás következtében az exogén melatonin expozíció emelkedik. Vesekárosodás Szakirodalmi adatok alapján a stabil hemodialízisben részesülő betegeknél a melatonin nem halmozódik fel ismételt adagolást követően (3 mg 5 és 11 hét közötti időszakbanen keresztül). Mivel azonban a melatonin elsősorban metabolitok formájában a vizelettel ürül, a melatonin metabolitjainak plazmaszintjei várhatóan emelkednek azoknál a betegeknél, akiknek a vesekárosodása előrehaladottabb stádiumban van. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Nem klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Vemhes egereknél egyetlen, nagy adag melatonin intraperitoneális beadása után a magzat testsúlya és hossza jellemzően kisebb volt, feltehetően maternális toxicitás miatt. Patkányoknál és pálmamókusoknál a hím és nőstény utódok nemi érésének késését figyelték meg a vemhesség alatti és az ellés utáni melatonin-expozíciót követően. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az exogén melatonin átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe, és ez befolyásolhatja az ontogenezist és a hipotalamusz-hipofízis-ivarmirigyek tengely aktiválódását. Mivel a patkány és a pálmamókus szezonális szaporodó állatok, nem lehet biztosan tudni, hogy ezek az eredmények mit jelentenek humán vonatkozásában. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db filmtabletta átlátszó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. 30 db filmtabletta átlátszó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. 60 db filmtabletta átlátszó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. 120 db filmtabletta átlátszó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (keresztjelzés nélküli) Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharma Nord Kft. 1139 Budapest, Váci út 95. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23564/01 30× OGYI-T-23564/02 60× OGYI-T-23564/03 120× OGYI-T-23564/04 10× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. június 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2023. január 9. 10 OGYÉI/32663/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A melatonin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az exogén melatonin azonnal átjut a humán placentán. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A Melatonin Pharma Nord alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás A melatonin vagy a melatonin metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Az endogén melatonin kiválasztódik az anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás, illetve toxikológiai adatok a melatonin vagy a melatonin metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Az újszülöttet és csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki. A Melatonin Pharma Nord alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt. Termékenység A melatonin nagy dózisai és a javasoltnál hosszabb ideig történő alkalmazása káros hatással lehet a humán termékenységre. A termékenységre kifejtett hatások tekintetében nem végeztek megfelelő állatkísérleteket (lásd 5.3 pont). A melatonin alkalmazása nem javasolt gyermekvállalást tervező nőknek és férfiaknak. | 
