Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Hosszúkás, kemény kapszula barna testtel és narancssárga színű kupakkal, rajta fekete jelölőfestékkel C001 jelölés. Minden kemény kapszula egy dutaszterid lágy zselatin kapszulát és módosított kioldódású tamszulozin-hidroklorid pelletet tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharmacenter Europe Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,5 mg dutaszteridet és 0,4 mg tamszulozin-hidrokloridot (amely megfelel 0,367 mg tamszulozinnak) tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag: A kapszula nyomokban szójalecitint tartalmazhat (amelyben szójaolaj fordulhat elő). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kemény kapszulahéj: Zselatin Vörös vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) A Dutaszterid lágy kapszula tartalma: II-es típusú propilén-glikol-monokaprilát Butil-hidroxitoluol (E321) Lágy kapszulahéj: Zselatin Glicerin Titán-dioxid (E171) A kapszulázáshoz használt segédanyagok: Közepes lánchosszúságú trigliceridek Szójalecitin Tamszulozin pellet: Metakrilsav-etilakrilát kopolimer (1:1) 30 % diszperzió (poliszorbát 80-at és nátrium-lauril-szulfátot is tartalmaz) Mikrokristályos cellulóz Dibutil-szebacát Poliszorbát 80 Pellet filmbevonata: Metakrilsav-etilakrilát kopolimer (1:1) 30 % diszperzió (poliszorbát 80-at és nátrium-lauril-szulfátot is tartalmaz) Dibutil-szebacát Poliszorbát 80 Kolloid szilícium-dioxid Kalcium-sztearát Fekete jelölőfesték: Sellak Propilénglikol Fekete vas-oxid (E172) Tömény ammónia oldat Kálium-hidroxid Javallat4.1 Terápiás javallatok Közepesen súlyos és súlyos benignus prosztata hyperplasia (BPH) kezelése. Az akut vizeletretenció és a sebészi beavatkozás kockázatának csökkentése közepesen súlyos és súlyos BPH-ban szenvedő betegeknél. A kezelés hatásával és klinikai vizsgálatokban tanulmányozott betegpopulációkkal kapcsolatos információk tekintetében lásd az 5.1 pontot. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek (beleértve az időseket is): A Prosdutam (dutaszterid-tamszulozin) ajánlott adagja egy kapszula (0,5 mg/0,4 mg) naponta. Arra alkalmas esetekben, a Prosdutam használható az addigi kettős terápiában egyidejűleg alkalmazott dutaszterid és tamszulozin-hidroklorid kiváltására, a kezelés egyszerűbbé tétele érdekében. Ahol klinikailag lehetséges, megfontolandó a közvetlen átállás dutaszterid- vagy tamszulozin-hidroklorid monoterápiáról Prosdutam-ra. Vesekárosodás A vesekárosodás hatását a dutaszterid-tamszulozin farmakokinetikájára nem vizsgálták. Feltételezhetően nem kell módosítani az adagolást vesekárosodás esetén. Veseelégtelenségben (kreatinin-clearance kevesebb mint 10 ml/perc) szenvedő betegek kezelését körültekintően kell elkezdeni, mivel ilyen betegeknél nem történtek vizsgálatok (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A májkárosodás hatását a dutaszterid-tamszulozin farmakokinetikájára nem vizsgálták, ezért enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén elővigyázatosan kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedőknél a Prosdutam szedése ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülőkorúak A dutaszterid-tamszulozin alkalmazása gyermekeknél és serdülő korúaknál (18 év alatt) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A betegeket arra kell utasítani, hogy a kapszulákat egészben nyeljék le, kb. 30 perccel minden nap, ugyanazon étkezés után. A kapszulákat nem szabad szétrágni vagy felnyitni. A kemény kapszulában lévő dutaszterid kapszula tartalmával történő érintkezés az oropharyngealis nyálkahártya irritációját eredményezheti. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Prosdutam ellenjavallt: - nőknek (a terhességre vonatkozó ellenjavallatot lásd a 4.6 pontban), - gyermekeknek és serdülőkorúaknak - dutaszteriddel, egyéb 5-alfa-reduktáz-gátlókkal, tamszulozinnal (ideértve a tamszulozin okozta angiooedemát is), - szójával, földimogyoróval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység esetén, - ha az anamnézisben előfordult orthostaticus hypotonia, - súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kombinációs terápia a mellékhatás-kockázat (beleértve a szívelégtelenséget) potenciális emelkedése miatt a kockázat-előny körültekintő mérlegelése és az alternatív kezelési lehetőségek, köztük a monoterápiák számbavétele után rendelhető. Szívelégtelenség Két 4 éves klinikai vizsgálatban a szívelégtelenség (a leírt események, elsősorban szívelégtelenség és pangásos szívelégtelenség, mint összetett fogalom) gyakorisága marginálisan magasabb volt azon betegek körében, akik a dutaszterid és valamely alfa1-adrenoreceptor-antagonista, elsősorban tamszulozin kombinációját szedték, mint azon betegek körében, akik nem szedték ezt a kombinációt. Mindazonáltal a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága ezekben a vizsgálatokban minden aktív kezelést kapó csoportban alacsonyabb volt a placebóhoz képest, és a dutaszteridről vagy más alfa-blokkolókról rendelkezésre álló egyéb adatok nem támasztják alá az emelkedett cardiovascularis kockázatra való következtetést (lásd 5.1 pont). A prosztata-specifikus antigénre (PSA-ra) és a prosztatarák észlelésére gyakorolt hatás A szérum prosztata-specifikus antigén (PSA) szintjének meghatározása lényeges a prosztatarák felismerése szempontjából. A dutaszterid-tamszulozin 6 havi kezelés után hozzávetőleg 50%-kal csökkenti a szérum PSA átlagszintjét. A dutaszterid-tamszulozin kezelést kapó betegeknél 6 hónappal a kezelés kezdetét követően új PSA-alapértéket kell megállapítani. Ezt követően ajánlott a PSA-értékek rendszeres ellenőrzése. A PSA-érték dutaszterid-tamszulozin kezelés során bekövetkező bármilyen igazolt megemelkedése a legalacsonyabb szinthez képest prosztatarákot (különösen előrehaladott prosztatarákot) jelezhet vagy a dutaszterid-tamszulozin kezeléssel kapcsolatos non-compliance-re utalhat, amit gondosan ki kell vizsgálni, még akkor is, ha azok az értékek egyébként az 5?-reduktáz-gátlót nem szedő férfiak normáltartományán belül vannak (lásd 5.1 pont). A dutaszteridet szedő beteg PSA-értékének meghatározásánál a korábbi PSA-értékekkel való összehasonlítás szükséges. A dutaszterid-tamszulozin kezelés nem zavarja a PSA prosztatarák diagnózisát segítő módszerként történő alkalmazását, miután az új alapérték megállapításra került (lásd 5.1 pont). A kezelés abbahagyása után 6 hónappal a teljes szérum PSA-szint a kiindulási értékre tér vissza. A szabad és a teljes PSA aránya a dutaszterid-tamszulozin hatása alatt is változatlan marad. Amennyiben a kezelőorvosok a szabad PSA-hányad alkalmazását választják a prosztatarák kimutatására dutaszterid-tamszulozinnal kezelt férfiaknál, akkor nem szükséges annak értékén igazítani. A betegeknél a dutaszterid-tamszulozin kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként rektális digitális vizsgálatot és egyéb, a prosztatarák vagy a BPH tüneteivel megegyező tüneteket produkáló állapotok kimutatására irányuló vizsgálatokat kell végezni. A prosztatarák és az előrehaladott stádiumú daganatok Egy fokozott prosztatarák-kockázatú férfiak körében végzett klinikai vizsgálat (a REDUCE vizsgálat) a 8-10 Gleason-pontszámú prosztatarák nagyobb incidenciáját mutatta a dutaszteridet szedő betegeknél a placebo-csoporthoz képest. A dutaszterid és az előrehaladott stádiumú prosztatarák közötti kapcsolat nem világos. A dutaszterid-tamszulozint szedő férfiaknál a prosztatarák kockázatának rendszeres értékelése szükséges, beleértve a PSA-vizsgálatot (lásd 5.1 pont). Vesekárosodás Veseelégtelenségben (kreatinin-clearance kevesebb mint 10 ml/perc) szenvedő betegek kezelését körültekintően kell elkezdeni, mivel ilyen betegeknél nem történtek vizsgálatok. Hypotonia Orthostaticus hypotonia: más alfa1-adrenoreceptor-antagonistákhoz hasonlóan vérnyomáscsökkenés léphet fel a tamszulozin-kezelés során, aminek eredményeként ritkán ájulás is előfordulhat. A dutaszterid-tamszulozin kezelést elkezdő betegeket figyelmeztetni kell, hogy az orthostaticus hypotonia első jeleinek (szédülés, gyengeség) észlelésekor üljenek le vagy feküdjenek le, amíg a tünetek el nem múlnak. Tünetekkel járó hypotonia: óvatosság ajánlott, ha a beteg alfa-blokkoló gyógyszereket, köztük tamszulozint szed egyidejűleg PDE5-gátlókkal (amilyen pl. a szildenafil, vardenafil, tadalafil), mert mindkét gyógyszercsoportra jellemző mellékhatás, hogy hypotoniát idézhetnek elő (lásd 4.5 pont). Intraoperatív floppy iris szindróma Szürkehályogműtét során néhány, tamszulozin-kezelés alatt álló vagy korábban tamszulozinnal kezelt betegnél intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS, a szűkpupilla-szindróma egyik változata) figyeltek meg. Az IFIS fokozhatja a szemészeti szövődmények kockázatát a műtét alatt és után. Ezért a dutaszterid-tamszulozin kezelés megkezdése nem ajánlott azon betegek esetében, akiknél szürkehályogműtétet terveznek. A preoperatív vizsgálatok során a szürkehályogműtétet végző orvosnak és a szemészeti csoportnak meg kell bizonyosodnia arról, hogy a szürkehályogműtétre kerülő beteget kezelik-e vagy kezelték-e dutaszterid-tamszulozinnal, annak érdekében, hogy az IFIS-műtét alatti kezeléséhez a megfelelő feltételeket biztosítsák. Hasznosnak bizonyulhat a tamszulozin felfüggesztése 1-2 héttel a szürkehályog műtét előtt, de a kezelés felfüggesztésének előnyeit és annak időpontját a szürkehályogműtét előtt, még nem határozták meg. Szivárgó kapszulák A dutaszterid a bőrön keresztül felszívódik, ezért nők, gyermekek és serdülőkorúak ügyeljenek arra, hogy szivárgó kapszulával ne érintkezzenek (lásd 4.6 pont). Amennyiben mégis érintkeznek szivárgó kapszulákkal, az érintett területet szappannal és vízzel azonnal le kell mosni. CYP3A4- és CYP2D-inhibitorok A tamszulozin-hidroklorid erős CYP3A4-inhibitorokkal és erős CYP2D6-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása fokozhatja a tamszulozin-expozíciót (lásd 4.5 pont). Májkárosodás A dutaszterid-tamszulozint nem vizsgálták májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén a dutaszterid-tamszulozin alkalmazásakor elővigyázatosan kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedőknél a Prosdutam szedése ellenjavallt (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Emlőrák A dutaszteridet klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követő időszakban szedő férfiak körében emlőrákot jelentettek. Epidemiológiai vizsgálatok azonban nem mutatták ki a férfi emlőrák kockázatának emelkedését az 5-alfa-reduktáz gátlók szedése esetében (lásd 5.1 pont). Az orvosoknak figyelmeztetniük kell a betegeiket, hogy azonnal jelezzék, ha bármilyen változást tapasztalnak (pl. csomókat vagy a mellbimbó váladékozását) a mellszövetükben. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléshez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegek figyelmét fel kell hívni az orthostaticus hypotoniával kapcsolatos tünetek, pl. szédülés, ájulás előfordulásának lehetőségére a dutaszterid-tamszulozin szedése alatt. 4.9 Túladagolás A dutaszterid-tamszulosin túladagolásával kapcsolatosan nincsenek adatok. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos ismereteket tükrözik. Dutaszterid Önkéntesekkel végzett vizsgálatok során napi legfeljebb 40 mg/nap dutaszteridet (a terápiás dózis 80-szorosa) adagoltak egyszeri adagban 7 napon keresztül anélkül, hogy lényeges biztonságossági aggályok merültek volna fel. Klinikai vizsgálatok során napi 5 mg-os adagban alkalmazták a készítményt 6 hónapon keresztül, és a terápiás 0,5 mg-os dózis mellett előforduló nemkívánatos hatásokon felül mást nem észleltek. A dutaszteridnek nincs specifikus antidotuma, ezért túladagolás gyanúja esetén a megfelelő tüneti és szupportív kezelést célszerű alkalmazni. Tamszulozin Tünetek: A tamszulozin-hidroklorid túladagolása súlyos hypotoniás hatásokat okozhat. Súlyos hypotoniás hatásokat figyeltek meg különböző szintű túladagolás esetében. Kezelés: Túladagolást követő akut hypotonia esetén cardiovascularis szupportív kezelést kell alkalmazni. A beteget lefektetve a vérnyomás visszaállítható és a pulzus normalizálható. Ha ez nem segít, térfogatnövelőket, és ahol szükséges vazopresszorokat kell alkalmazni. Ellenőrizni kell a vesefunkciót és általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A dialízis nem valószínű, hogy segít, mivel a tamszulozin nagyon erősen kötődik a plazmafehérjékhez. A felszívódás megakadályozása céljából célszerű hánytatót adni. Nagy mennyiség bevétele esetén gyomormosást lehet végezni, aktív szenet és ozmotikus hashajtót, például nátrium-szulfátot lehet alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Dutaszterid-tamszulozinnal nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos információkat tükrözik. Dutaszterid Dutaszteriddel történő kezelés során a szérum PSA-szintek csökkenésével és a prosztatarák kimutatásával kapcsolatos információk tekintetében lásd a 4.4 pontot. Egyéb gyógyszerek hatása a dutaszterid farmakokinetikájára Egyidejű alkalmazás CYP3A4 és/vagy P-glikoprotein-inhibitorokkal: A dutaszterid főleg metabolizmus révén eliminálódik. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a metabolizmust a CYP3A4 és a CYP3A5 katalizálja. Erős CYP3A4 inhibitorokkal nem végeztek formális interakciós vizsgálatokat. Mindazonáltal egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban a dutaszterid-szérumszintek más betegekhez viszonyítva átlagosan 1,6-1,8-szor magasabbak voltak olyan kis számú betegek körében, akik egyidejűleg verapamilt vagy diltiazemet (a CYP3A4 mérsékelt inhibitorai és a P-glikoprotein inhibitorai) szedtek. A dutaszterid tartós együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 enzim erős inhibitorai (pl. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol szájon át adva), a dutaszterid szérumszintjének emelkedését okozhatja. Nem valószínű, hogy a megnövekedett dutaszterid-expozíció az 5-alfa-reduktáz további gátlásához vezetne. Azonban mellékhatások észlelése esetén fontolóra kell venni a dutaszterid adagolási gyakoriságának a csökkentését. Meg kell jegyezni, hogy enzimgátlás esetén a hosszú felezési idő tovább hosszabbodhat, és több mint 6 hónapos együttes kezelésre lehet szükség az új egyensúlyi plazmaszint eléréséhez. 12 g kolesztiramin adása egy órával az egyszeri 5 mg-os dutaszterid-adag bevétele előtt, nem befolyásolta a dutaszterid farmakokinetikáját. A dutaszterid hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Egy kisebb, egészséges férfiakon végzett kéthetes vizsgálatban (n=24) a dutaszterid (napi 0,5 mg) nem befolyásolta a tamszulozin és a terazozin farmakokinetikáját. A vizsgálat során farmakodinámiás kölcsönhatás sem volt kimutatható. A dutaszterid nincs hatással sem a warfarin, sem a digoxin farmakokinetikájára. Ez arra utal, hogy a dutaszterid se nem gátolja, se nem indukálja a CYP2C9-et, illetve a transzporter P-glikoproteint. In vitro interakciós vizsgálatok szerint a dutaszterid nem gátolja a CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 vagy a CYP3A4 enzimeket. Tamszulozin Óvatosság ajánlott a tamszulozin-hidroklorid olyan gyógyszerekkel történő együttadása esetén, melyek csökkenthetik a vérnyomást, ideértve az anesztézia során használatos gyógyszereket, a PDE5-gátlókat és más alfa1-adrenoreceptor-antagonistákat is. Dutaszterid-tamszulozin nem alkalmazható más alfa1-adrenoreceptor-antagonistával együtt. A tamszulozin-hidroklorid erős CYP3A4-inhibitorokkal való együttadása a tamszulozin-hidroklorid-expozíció növekedéséhez vezethet. A tamszulozin-hidroklorid és a ketokonazol (egy ismert erős CYP3A4-inhibitor) egyidejű alkalmazása a tamszulozin-hidroklorid Cmax-értékének 2,2-szeres és az AUC-értékének 2,8-szoros emelkedéséhez vezetett. A tamszulozin-hidroklorid nem adható erős CYP3A4-inhibitorokkal kombinációban olyan betegeknek, akik gyenge CYP2D6-metabolizáló fenotípusba tartoznak. A tamszulozin-hidroklorid közepesen erős (pl. eritromicin) CYP3A4 inhibitorokkal történő együttes alkalmazása esetén óvatosság ajánlott. A tamszulozin-hidroklorid és a paroxetin (erős CYP2D6-inhibitor) egyidejű alkalmazása a tamszulozin-hidroklorid Cmax-értékének 1,3-szoros és az AUC-értékének 1,6-szoros növekedését eredményezte, de ezek a növekedések nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak. Nem tapasztaltak kölcsönhatást, amikor a tamszulozin-hidrokloridot atenolollal, enalaprillel, nifedipinnel vagy teofillinnel alkalmazták együtt. Az együttesen alkalmazott cimetidin a tamszulozin plazmaszintjének növekedését, míg a furoszemid annak csökkenését eredményezi, de mivel a plazmaszintek a normál tartományban maradnak az adagolást nem kell módosítani. In vitro sem a diazepam, sem a propranolol, a triklórmetiazid, a klormadinon, az amitriptilin, a diklofenák, a glibenklamid, a szimvasztatin sem a warfarin nem változtatja meg a szabad tamszulozin frakciót a humán plazmában. A tamszulozin a diazepám, propranolol, triklórmetiazid, és klormadinon szabad frakciókat sem változtatja meg. A diklofenák és a warfarin azonban a tamszulozin eliminációs rátájának növekedését idézheti elő. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Dutaszterid a tamszulozinnal kombinációban: Az itt bemutatott adatok a dutaszterid és tamszulozin együttadására vonatkoznak a CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) vizsgálat 2 éves elemzéséből, mely a négy éven keresztül naponta egyszer adagolt 0,5 mg dutaszteridet és 0,4 mg tamszulozint hasonlította össze együtt alkalmazva vagy monoterápiában. Igazolták a dutaszterid-tamszulozin bioegyenértékűségét az egyidejűleg adott dutaszteriddel és tamszulozinnal (lásd 5.2 pont). Az egyes összetevők (dutaszterid és tamszulozin) mellékhatás-profiljára vonatkozó információk is bemutatásra kerülnek. Megjegyzendő, hogy a dutaszterid-tamszulozin alkalmazása során nem minden mellékhatást jelentettek, ami az egyes hatóanyagokkal kapcsolatban jelentésre került, és amelyek a gyógyszert rendelő orvosok tájékoztatása céljából szerepelnek az alkalmazási előírásban. A 4 éves CombAT vizsgálat adatai, amelyben naponta egyszer adagolt 0,5 mg dutaszteridet (n=1623) és 0,4 mg tamszulozint (n=1611) hasonlítottak össze együtt alkalmazva vagy monoterápiában (n=1610), azt mutatják, hogy a vizsgálók megítélése szerint gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások gyakorisága a kezelés első, második, harmadik és negyedik évében 22%, 6%, 4% és 2% volt a dutaszterid+tamszulozin kombinációs kezelés, 15%, 6%, 3% és 2% a dutaszterid-monoterápia és 13%, 5%, 2% és 2% a tamszulozin-monoterápia esetén. A kezelés első évében a mellékhatásoknak a kombinációs kezelést kapó csoportban megfigyelt nagyobb gyakorisága a reprodukciós rendellenességek, különösen az ejakulációs zavarok gyakoribb előfordulására vezethető vissza ebben a csoportban. A vizsgálók megítélése szerint gyógyszerrel összefüggő mellékhatások fordultak elő 1%-os vagy annál nagyobb gyakorisággal a kezelés első évében a CombAT vizsgálat alatt. A 4 éves kezelés során tapasztalt mellékhatások előfordulási gyakoriságait a következő táblázat foglalja össze: Szervrendszer Mellékhatás Előfordulási gyakoriság a kezelési periódiusban 1. év 2. év 3. év 4. év Kombinációs kezelésa (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200) Dutaszterid (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200) Tamszulozin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112) Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Kombinációs kezelésa 1.4% 0.1% <0.1% 0.20% Dutaszterid 0.7% 0.1% <0.1% <0.1% Tamszulozin 1.3% 0.4% <0.1% 0% Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívelégtelenség (összetett megnevezésb) Kombinációs kezelésa 0.2% 0.4% 0.2% 0.2% Dutaszterid <0.1% 0.1% <0.1% 0% Tamszulozin 0.1% <0.1% 0.4% 0.2% A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Impotenciac Kombinációs kezelésa 6.3% 1.8% 0.9% 0.4% Dutaszterid 5.1% 1.6% 0.6% 0.3% Tamszulozin 3.3% 1.0% 0.6% 1.1% Megváltozott (csökkent) libidoc Kombinációs kezelésa 5.3% 0.8% 0.2% 0% Dutaszterid 3.8% 1.0% 0.2% 0% Tamszulozin 2.5% 0.7% 0.2% <0.1% Ejakulációs rendellenességekc Kombinációs kezelésa 9.0% 1.0% 0.5% <0.1% Dutaszterid 1.5% 0.5% 0.2% 0.3% Tamszulozin 2.7% 0.5% 0.2% 0.3% Emlő-rendellenességekd Kombinációs kezelésa 2.1% 0.8% 0.9% 0.6% Dutaszterid 1.7% 1.2% 0.5% 0.7% Tamszulozin 0.8% 0.4% 0.2% 0% a Kombináció = 0,5 mg dutaszterid naponta egyszer és 0,4 mg tamszulozin naponta egyszer b A szívelégtelenség összetett megnevezés magában foglalja a pangásos szívelégtelenséget, a szívelégtelenséget, a balkamrai elégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, a kardiogén sokkot, az akut balkamrai elégtelenséget, a jobbkamrai elégtelenséget, az akut jobbkamrai elégtelenséget, a kamrai elégtelenséget, a cardiopulmonalis elégtelenséget, a pangásos cardiomyopathiát. c Ezek a szexuális mellékhatások a dutaszteriddel állnak összefüggésben (beleértve a monoterápiát és a tamszulozinnal való kombinált alkalmazást). Ezek a mellékhatások a kezelés befejezése után is fennmaradhatnak. A dutaszterid szerepe a mellékhatások fennmaradásában ismeretlen. d Magában foglalja az emlőérzékenységet és az emlő megnagyobbodását. Ezen kívül az egyes összetevők nemkívánatos hatásai a publikált szakirodalomban elérhető adatokon alapulnak. A mellékhatások gyakorisága emelkedhet a kombinációs terápia alkalmazása esetén. A klinikai vizsgálatokban azonosított mellékhatások gyakorisága: Gyakori; ?1/100 - <1/10, Nem gyakori; ?1/1000 - <1/100, Ritka; ?1/10 000 - <1/1000, Nagyon ritka; <1/10 000. Az egyes szervrendszerenkénti felsorolásokon belül a mellékhatások a csökkenő súlyosság szerint kerülnek ismertetésre. Szervrendszer Mellékhatások Dutaszterida Tamszulozinb Idegrendszeri betegségek és tünetek Ájulás - Ritka Szédülés - Gyakori Fejfájás - Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívelégtelenség (összetett megnevezés1) Nem gyakoric - Palpitatio - Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Orthostaticus hypotonia - Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Rhinitis - Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés - Nem gyakori Hasmenés - Nem gyakori Émelygés - Nem gyakori Hányás - Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Angiooedema - Ritka Stevens-Johnson-szindróma - Nagyon ritka Urticaria - Nem gyakori Bőrkiütés - Nem gyakori Pruritus - Nem gyakori Alopecia (elsősorban a testszőrzet hullása), hypertrichosis Nem gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Priapismus - Nagyon ritka Impotencia3 Gyakori - Megváltozott (csökkent) libido3 Gyakori - Ejakulációs rendellenességek3 Gyakori Gyakori Emlő-rendellenességek2 Gyakori - Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia - Nem gyakori aDutaszterid: a BPH javallatban végzett monoterápiás klinikai vizsgálatokból b Tamszulozin: a tamszulozin EU alapvető biztonságossági profiljából (Core Safety Profil) c REDUCE vizsgálat (lásd 5.1 pont). 1.A szívelégtelenség összetett megnevezés magában foglalja a pangásos szívelégtelenséget, a szívelégtelenséget, a balkamrai elégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, a kardiogén sokkot, az akut balkamrai elégtelenséget, a jobbkamrai elégtelenséget, az akut jobbkamrai elégtelenséget, a kamrai elégtelenséget, a cardiopulmonalis elégtelenséget, a pangásos cardiomyopathiát. 2.Magában foglalja az emlőérzékenységet és az emlő megnagyobbodását. 3 Ezek a szexuális mellékhatások a dutaszteriddel állnak összefüggésben (beleértve a monoterápiát és a tamszulozinnal való kombinált alkalmazást). Ezek a mellékhatások a kezelés befejezése után is fennmaradhatnak. A dutaszterid szerepe a mellékhatások fennmaradásában ismeretlen. EGYÉB ADATOK A REDUCE vizsgálatban a dutaszteriddel kezelt férfiaknál a placebo-csoporthoz képest a 8-10 Gleason-pontszámú prosztatarákok nagyobb incidenciáját mutatták ki (lásd 4.4 és 5.1 pont). Nem igazolták, hogy ennek a vizsgálatnak az eredményeit a dutaszterid prosztatatérfogatot csökkentő hatása vagy a vizsgálattal összefüggő tényezők befolyásolták-e. Az alábbi adatot klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő alkalmazások során jelentették: férfi emlőrák (lásd 4.4 pont). Forgalomba hozatal utáni adatok A forgalomba hozatal utáni gyakorlatban világszerte jelentkező mellékhatásokat a spontán posztmarketing bejelentésekből azonosították, ezért tényleges gyakoriságuk nem ismert. Dutaszterid Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: allergiás reakciók, köztük bőrkiütés, pruritus, urticaria, helyi oedema és angiooedema. Pszichiátriai kórképek Nem ismert: nyomott hangulat. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: alopecia (főként a testszőrzet hullása), hypertrichosis. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert: herefájdalom és hereduzzanat Tamszulozin A forgalomba hozatalt követően beszámoltak a tamszulozin-kezeléssel összefüggő intraoperatív floppy iris szindrómáról (IFIS), a szűkpupilla-szindróma egy változatáról szürkehályogműtét során (lásd 4.4 pont). A fent felsorolt mellékhatások mellett a tamszulozin alkalmazásával kapcsolatban pitvarfibrillatiót, arrhythmiát, tachycardiát, dyspnoét, orrvérzést, homályos látást, látászavarokat, erythema multiforme-t, exfoliatív dermatitist, ejakulációs zavarokat, retrográd ejakulációt, az ejakuláció elmaradását és szájszárazságot jelentettek. Az események gyakoriságát és a tamszulozin ok-okozati szerepét nem lehet megbízhatóan megállapítani. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Alfa-adrenoreceptor-antagonisták ATC kód: G04CA52 A dutaszterid-tamszulozin két gyógyszer: a dutaszterid, egy kettős 5-alfa-reduktáz-gátló (5 ARI) és a tamszulozin-hidrokolorid, egy ?1a- és ?1d-adrenoreceptor antagonista kombinációja. Ezek a gyógyszerek egymást kiegészítő hatásmechanizmusuk révén gyorsan enyhítik a tüneteket, javítják a vizeletáramlást és csökkentik az akut vizeletretenció kockázatát, valamint a BPH-val kapcsolatos műtét szükségességét. A dutaszterid gátolja az 1. és 2. típusú 5-alfa-reduktáz izoenzimeket, melyek a tesztoszteront 5 alfa-dihidrotesztoszteronná (DHT) alakítják. A DHT a prosztata megnagyobbodásért és a BPH kialakulásáért elsősorban felelős androgén. A tamszulozin szelektíven és kompetitíven kötődik a posztszinaptikus ?1-adrenoreceptorokhoz, elsősorban az ?1a- és ?1d altípusokhoz, ami elősegíti a prosztata és a húgycső simaizom relaxációját. Dutaszterid együttadása tamszulozinnal A dutaszterid-tamszulozinnal nem végeztek sem nem klinikai sem klinikai vizsgálatokat. Az alábbi állítások a dutaszterid és tamszulozin kombinációs kezeléssel kapcsolatos ismereteket tükrözik. Egy 4 éves multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, parallel csoportos klinikai vizsgálatban (CombAT vizsgálat) napi 0,5 mg dutaszteridet (n=1623), napi 0,4 mg tamszulozint (n=1611) vagy 0,5 mg dutaszteriddel együtt adott 0,4 mg tamszulozint (n=1610) vizsgáltak közepesen súlyos vagy súlyos BPH-ban szenvedő férfi betegeken, akiknek a prosztatája ?30 ml, a PSA-értéke pedig 1,5-10 ng/ml között volt. A betegek közel 53%-a részesült korábban 5-alfa-reduktáz-gátló vagy alfa1-adrenoreceptor-antagonista kezelésben. Az első két év során az elsődleges hatásossági végpont a Nemzetközi Prosztata Tünetskála szerinti változás (International Prostate Symptom Score, IPSS) volt. AZ IPSS egy 8 részből álló, az AUA-SI-n (American Urological Association Symptom Index) alapuló eszköz, egy az életminőségre vonatkozó kérdéssel kiegészítve. A másodlagos hatásossági végpont a két év alatt a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata volt. A kombináció az IPSS szerint az dutaszteridhez képest 3 hónap, a tamszulozinhoz képest 9 hónap után szignifikáns különbséget mutatott. Qmax tekintetében a szignifikancia a dutaszteridhez és a tamszulozinhoz képest is 6 hónap után volt kimutatható. A négyéves kezelés során az elsődleges hatásossági végpont az első, akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét volt. Négy évig tartó kezelés után a kombinációs terápia statisztikailag szignifikánsan csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (65,8% kockázatcsökkenés, p<0,001 [95%-os CI, 54,7%-74,1%]) a tamszulozin monoterápiához képest. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya kombinációs terápia esetén 4,2%, míg tamszulozinnal 11,9% volt (p<0,001). A dutaszterid monoterápiához képest a kombinációs terápia 19,6%-kal csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (p=0,18 [95%-os CI, -10,9 %-től 41,7 %-ig]. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya kombinációs terápia esetén 4,2%, míg a dutaszteriddel 5,2% volt. A négyéves kezelés után a másodlagos hatásossági végpontok a klinikai progresszióig (mely az alábbiakból tevődött össze: IPSS-romlás ?4 pont, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés (UTI), és veseelégtelenség) eltelt idő, a nemzetközi prosztata tünetskála (IPSS) szerinti érték változása, a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata voltak. A négyéves kezelés utáni eredményeket az alábbiakban mutatjuk be: Paraméter Időpont Kombináció Dutaszterid Tamszulozin Akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét (%) előfordulás a 48. hónapban 4,2 5,2 11,9a Klinikai progresszió* (%) 48. hónap 12,6 17,8b 21,5a IPSS (egységek) [Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól) [16,6] -6,3 [16,4] -5,3b [16,4] -3,8a Qmax (ml/sec) [Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól) [10,9] 2,4 [10,6] 2,0 [10,7] 0,7a Prosztata térfogata (ml) [Kiindulás] 48. hónap (%-os eltérés a kiindulástól) [54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8] +4,6a Prosztata átmeneti zóna térfogata (ml)#M [Kiindulás] 48. hónap (%-os eltérés a kiindulástól) [27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] 18,2a BPH Impact Index (BII) (egységek) [Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól) [5,3] -2,2 [5,3] -1,8b [5,3] -1,2a IPSS 8. kérdés (BPH-val összefüggő egészségi állapot) (egység) [Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól) [3,6] -1,5 [3,6] -1,3b [3,6] -1,1a A kiindulási értékek középértékek és a kiindulási értékektől való eltérések korrigált átlagos változások *A klinikai progressziót az alábbi összetevők alapján határozták meg: az IPSS ?4 ponttal való romlása, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés és veseelégtelenség. #M Kiválasztott vizsgálóhelyeken mérve (a randomizált betegek 13%-a). a) A kombinációval szignifikáns különbséget értek el a tamszulozinnal szemben a 48. hónapban (p<0,001) b) A kombinációval szignifikáns különbséget értek el a dutaszteriddel szemben a 48. hónapban (p <0,001) A dutaszterid klinikai hatásossága és biztonságossága Három primer hatékonysági, 2 éves, multicentrikus, nemzetközi, placebo-kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban napi 0,5 mg dutaszteridet hasonlítottak össze placeboval 4325, közepesen súlyos vagy súlyos BPH-ban szenvedő férfi betegen, akiknek a prosztatája ?30 ml, a PSA-értéke pedig 1,5 és 10 ng/ml között volt. Ezután a vizsgálatok egy nyílt elrendezésű, 4 évre kiterjesztett vizsgálattal folytatódtak, amelyben minden beteg, aki bennmaradt a vizsgálatban, ugyanazt a 0,5 mg-os dutaszterid-adagot kapta. A kezdetben a placebo-csoportba randomizált betegek 37%-a és a dutaszterid-csoportba randomizált betegek 40% a maradt a vizsgálatban a 4. évben. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban résztvevő 2340 személy többsége (71%) befejezte a nyílt elrendezésű kezelés további két évét. A legfontosabb klinikai hatásossági paraméterek az American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), a maximális vizeletáramlás (Qmax) és az akut vizeletretenció, illetve a BPH miatti műtét előfordulása voltak. Az AUA-SI egy, a BPH tüneteihez kapcsolódó hét kérdést tartalmazó kérdőív, az elérhető legnagyobb pontszám 35. A kezelés kezdetekor az átlagérték körülbelül 17 volt. 6 havi, 1 évi, illetve 2 évi kezelés után a placebo-csoportban az észlelt javulás 2,5, 2,5, illetve 2,3 pont, míg a dutaszterid csoportban a javulás 3,2, 3,8, illetve 4,5 pont volt. A két csoport közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt. Az AUA-SI-n a kettős vak elrendezésű kezelés első 2 éve során megfigyelt javulás folytatódott a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat további 2 évében. Qmax (maximális vizeletáramlás): A kezelés kezdetekor a közepes Qmax érték kb. 10 ml/mp volt (a normál Qmax ?15 ml/mp). Egy, illetve két évig tartó kezelés után az áramlás javulásának mértéke a placebo-csoportban 0,8, illetve 0,9 ml/mp, a dutaszterid-csoportban pedig 1,7 illetve 2,0 ml/mp volt. Az első hónaptól a 24. hónapig szignifikáns volt a két csoport közötti különbség. A maximális vizeletáramlás sebességének a kettős vak elrendezésű kezelés első 2 éve során megfigyelt növekedése folytatódott a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat további 2 évében is. Akut vizeletretenció és műtéti beavatkozás: Két évig tartó kezelés után az akut vizeletretenció előfordulása a placebo-csoportban 4,2% volt, szemben a dutaszterid csoportban tapasztalt 1,8%-kal (57%-os kockázatcsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy egy akut vizeletretenciós eset elkerüléséhez két évig kell kezelni 42 beteget (95%-os CI 30-73). Két évig tartó kezelés után a BPH miatt végzett műtétek előfordulása 4,1% volt a placebo-csoportban és 2,2% a dutaszterid-csoportban (48%-os kockázatcsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy egy műtéti beavatkozás elkerüléséhez két évig kell kezelni 51 beteget (95%-os CI33-109). Hajeloszlás: A III. fázisú klinikai vizsgálat során célzottan nem vizsgálták a dutaszteridnek a hajeloszlásra kifejtett hatását, azonban az 5-alfa-reduktáz-gátlók csökkenthetik a hajhullást, és kopaszodó férfiaknál (férfiak androgén eredetű hajhullása) akár serkenthetik is a hajnövekedést. Pajzsmirigyműködés: Egy évig tartó vizsgálatban egészséges férfiaknál értékelték a pajzsmirigy működését. A dutaszterid-kezelés során a szabad tiroxin-szintek nem változtak, de az egyéves kezelés végén a TSH-szintek enyhén emelkedtek (0,4 MCUI/ml-rel) a placebo-csoporthoz viszonyítva. Viszont mivel a TSH-szintek változóak voltak, az átlag TSH-értékek (1,4-1,9 MCIU/ml) a normál tartományon belül maradtak (0,5-5/6 MCIU/ml), és a szabad tiroxin-szintek stabilan a normál tartományon belül voltak mind a placebo, mind a dutaszterid csoportban, a TSH-szint változásait nem tekintették klinikailag szignifikánsnak. Egyik klinikai vizsgálatban sem volt arra utaló bizonyíték, hogy a dutaszterid kórosan befolyásolná a pajzsmirigy működését. Emlődaganatok: A 2 évig tartó, 3374 betegévnek megfelelő dutaszterid-kezelést felmutató klinikai vizsgálat során és a 2 évig tartó nyílt elrendezésű vizsgálat kezdetekor a dutaszteriddel kezelt betegek körében 2 esetben, a placeboval kezelteknél pedig egy esetben diagnosztizáltak emlőrákot. A 4 éves időtartamú CombAT és REDUCE klinikai vizsgálatban, amelyekben 17 489 betegévnyi dutaszterid, valamint 5027 betegévnyi kombinált dutaszterid- és tamszulozin-expozícióra került sor, egyik kezelési csoportban sem jelentettek emlőrákot. Két esetkontrollos, epidemiológiai vizsgálatot végeztek, egyiket egy USA-beli (n=339 emlőrák eset és n=6780 kontroll eset), míg a másikat egy Egyesült Királyságban működő (n=398 emlőrák eset és n=3930 kontroll eset) egészségügyi adatbázisból, amelyek nem mutatták a férfi emlőrák kockázatának emelkedését az 5-alfa-reduktáz gátlók alkalmazása során (lásd 4.4 pont). Az első vizsgálat eredményei nem jeleztek pozitív kapcsolatot a férfi emlőrák vonatkozásában (az emlőrák diagnózis előtti ? 1 évnyi alkalmazás relatív kockázata összehasonlítva a < 1 évnyi alkalmazással: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). A második vizsgálatban az 5-alfa-reduktáz-gátló alkalmazásával összefüggő emlőrák becsült esélyhányadosa az 5-alfa-reduktáz gátlók alkalmazásának hiányával összehasonlítva: 1,08: 95% CI 0,62, 1,87). A férfi emlőrák és a dutaszterid hosszú időtartamú alkalmazása között ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. A férfi fertilitásra gyakorolt hatások: Napi 0,5 mg dutaszterid spermára gyakorolt hatását vizsgálták 18-52 éves egészséges önkénteseken (n=27 dutaszterid, n=23 placebo), 52 hetes kezelés folyamán, majd a kezelést követően 24 héten keresztül. Az 52. héten az össz-spermaszám, az ondótérfogat és a sperma-motilitás átlagos csökkenése 23%, 26%, illetve 18% volt a dutaszterid csoportban, a placebo-csoportban a kiindulási értékekhez képest észlelt változásokhoz viszonyítva. A spermakoncentráció és a sperma morfológiája nem változott. A 24 hetes követési idő után az össz-spermaszám átlagos változása a dutaszterid-csoportban a kiindulási értéknél 23%-kal alacsonyabb maradt. Míg az összes többi spermákra vonatkozó paraméter az összes időpontban a normál tartományban maradt, és nem érte el a klinikailag szignifikáns eltérés előre meghatározott kritériumait (30%), két dutaszteridet szedő egyénnél a spermaszám a kiindulási érték 90%-ánál nagyobb mértékben csökkent az 52. héten, majd részlegesen javult a 24 hetes követési idő alatt. A férfiak fertilitásának csökkenése nem zárható ki. Szívelégtelenség: Egy 4 éves BPH-vizsgálatban (CombAT vizsgálat), amelyben a dutaszteridet és a tamszulozint kombinációban adták 4844 férfinak, az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája a kombinációs csoportban magasabb volt (14/1610, 0,9%), mint bármelyik monoterápiás csoportban: a dutaszteridnél 4/1623 (0,2%) és a tamszulozinnál 10/1611 (0,6%). Egy másik 4 éves vizsgálatban 8231, 50-75 éves férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott és kiindulási PSA-értékük 2,5-10 ng/ml volt az 50-60 éves, illetve 3-10,0 ng/ml a 60 évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat). Az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája magasabb volt a naponta egyszer 0,5 mg dutaszteridet szedő betegeknél (30/4105, 0,7%) a placebót szedőkhöz képest (16/4126, 0,4%). E vizsgálat post hoc analízise az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség nagyobb incidenciáját mutatta a dutaszteridet és egy alfa1-adrenoreceptor-antagonistát egyidejűleg szedő betegek körében (12/1152, 1,0%), szemben a dutaszteridet alfa1-adrenoreceptor-antagonista nélkül szedőkkel (18/2953, 0,6%), a placebót és egy alfa1-adrenoreceptor-antagonistát szedőkkel (1/1399, <0,1%), valamint a placebót alfa1-adrenoreceptor-antagonista nélkül szedőkkel (15/2727, 0,6%). Egy 12 randomizált - placebo- vagy komparátor-kontrollos - klinikai vizsgálatot (n=18 802) magában foglaló meta-analízisben, amelyben a dutaszterid alkalmazásából származó cardiovascularis mellékhatás kialakulás (kontroll-csoportokhoz hasonlított) kockázatát értékelték, nem figyelték meg a szívelégtelenség (RR 1,05: 95% CI 0,71, 1,57), az akut myocardialis infarctus (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30), illetve a stroke (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64) kockázatának statisztikailag szignifikáns, konzisztens emelkedését. A prosztatarák és az előrehaladott stádiumú daganatok Egy 4 éves, placebót és dutaszteridet összehasonlító vizsgálatban 8231, 50-75 éves férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott és kiindulási PSA-értékük 2,5-10 ng/ml volt az 50-60 éves, illetve 3-10,0 ng/ml a 60 évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat). 6706 betegnél állt rendelkezésre (elsődlegesen a protokoll által előírt) prosztata tűbiopsziás minta a Gleason-pontszám meghatározásához szükséges elemzéshez. A vizsgálatban 1517 betegnél diagnosztizáltak prosztatarákot. A biopsziával kimutatott prosztatarák esetek többségénél mindkét kezelési csoportban alacsony stádiumú (70%-ban 5-6 Gleason-pontszámú) daganatot diagnosztizáltak. A dutaszterid-csoportban a 8-10 Gleason-pontszámú prosztatadaganatok nagyobb incidenciáját (n = 29, 0,9%) figyelték meg a placebocsoporttal szemben (n = 19, 0,6%) (p = 0,15). Az 1. és a 2. évben a 8-10 Gleason-pontszámú betegek száma hasonló volt a dutaszterid- (n = 17, 0,5%) és a placebo-csoportban (n = 18, 0,5%). A 3. és a 4. évben több 8-10 Gleason-pontszámú daganatot diagnosztizáltak a dutaszterid-csoportban (n = 12, 0,5%) a placebo-csoporthoz képest (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nem állnak rendelkezésre 4 évnél hosszabb vizsgálatból származó adatok a dutaszterid hatásáról prosztatarák kockázatának kitett férfiaknál. A 8-10 Gleason-pontszámú daganattal diagnosztizált betegek vizsgálati időszakokon átívelő (1. - 2. évben; valamint 3. - 4. évben) százalékos aránya azonos volt a dutaszterid-csoportban (0,5% mindkét időszakban), míg a placebo-csoportban a 8-10 Gleason-pontszámú daganatok százalékos aránya alacsonyabb volt a 3-4. évben (< 0,1%), mint az 1-2. évben (0,5%) (lásd 4.4 pont). A 7-10 Gleason-pontszámú daganatok incidenciájában nem volt különbség (p = 0,81). A REDUCE vizsgálatot követő további 2 éves követéses vizsgálatban nem észlelték a Gleason 8-10 prosztatarákok egyetlen új esetét sem. Egy 4 éves BPH-vizsgálatban (CombAT), ahol nem végeztek a protokoll által előírt biopsziákat és a prosztatarák összes diagnózisa csak egyéni javallatra végzett biopsziával történt, a 8-10 Gleason-pontszámú daganatok előfordulása a dutaszterid esetében n = 8 (0,5%), a tamszulozin esetében n = 11 (0,7%), míg a kombinációs terápia esetén n = 5 (0,3%) volt. Négy különböző epidemiológiai, populációalapú vizsgálat (amelyek közül kettőbe összesen 174 895 fős, egybe 13 892 fős és további egybe 38 058 fős populációt vontak be) eredményei alapján az 5-alfa-reduktáz gátlók alkalmazása nem mutatott összefüggést sem az előrehaladott prosztatarák, sem a prosztatarák előfordulásával, sem pedig az összmortalitással. A dutaszterid és az előrehaladott stádiumú prosztatarák közötti kapcsolat nem világos. A tamszulozin klinikai hatásossága és biztonságossága A tamszulozin fokozza a maximális vizeletáramlást. A prosztata és az ureter simaizmának ellazításával enyhíti az obstrukciót, ezáltal javítja az ürítési tüneteket. Javítja a visszatartási tüneteket is, amelyben a húgyhólyag instabilitása fontos szerepet játszik. A visszatartási és ürítési tünetekre gyakorolt hatás a hosszantartó kezelés során fennmarad. A műtét vagy katéterezés szükségessége időben jelentősen kitolódik. ?z A1-adrenoreceptor antagonisták a perifériás rezisztencia csökkentésével vérnyomáscsökkenést okozhatnak. Tamszulozinnal végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag jelentős vérnyomásesést. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A dutaszterid-tamszulozin és a külön dutaszterid és tamszulozin kapszulák egyidejű adagolása között bioegyenértékűséget állapítottak meg. Egyszeri dózisú bioegyenértékűségi vizsgálatot végeztek mind éhomi mind jóllakott állapotban. A Cmax 50%-os csökkenését figyelték meg a dutaszterid-tamszulozin kombináció tamszulozin komponense esetében telt gyomorra, az éhomi állapothoz képest. Az étel csak kis mértékben (<10%) befolyásolta a tamszulozin AUC-értékét. Többszöri dózisú összehasonlító bioegyenértékűségi vizsgálattal igazolták egészséges önkénteseknél, hogy a dutaszterid-tamszulozin jóllakott állapotban a felszívódás mértékére és sebességére nézve egyenértékűséget mutat a referencia készítménnyel. Felszívódás Dutaszterid Egyetlen 0,5 mg-os dózis orális adagolása után a dutaszterid 1-3 óra alatt éri el a plazmában a csúcskoncentrációt. Abszolút biohasznosulása körülbelül 60%. A dutaszterid biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja. Tamszulozin A tamszulozin a bélből szívódik fel, és biohasznosulása csaknem teljes. Azonban a tamszulozin felszívódásának sebessége és mértéke csökken, ha étkezéstől számított 30 percen belül veszik be. Az egységes felszívódást segíti, ha a beteg mindig ugyanazon étkezés után veszi be a dutaszterid-tamszulozint. A tamszulozin dózisarányos plazmaexpozíciót mutat. Egyszeri tamszulozin-dózis után telt gyomor esetén a plazmakoncentráció kb. 6 óra alatt éri el a maximumot, és dinamikus egyensúlyi állapotban (ami többszörös adagolás esetén 5 nap alatt alakul ki) az átlagos dinamikus egyensúlyi Cmax a betegeknél kb. kétharmaddal magasabb, mint egyszeri adagolás után. Bár ezt idősebb betegeknél észlelték, fiatalabb betegek esetében is hasonló eredményre lehet számítani. Eloszlás Dutaszterid A dutaszterid eloszlási térfogata nagy (300-500 l) és erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>99,5%). Napi egyszeri adagolás mellett, egy hónappal a kezelés megkezdése után a szérumszint eléri a dinamikus egyensúlyi szint 65%-át, 3 hónap után pedig a 90%-át. Napi egyszeri 0,5 mg adásával 6 hónap alatt kb. 40 ng/ml-es egyensúlyi szérumszint (Css) érhető el. A dutaszteridnek átlag 11,5%-a kerül át a szérumból az ondóba. Tamszulozin Emberben a tamszulozin körülbelül 99%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata kicsi (kb. 0,2 l/kg). Biotranszformáció Dutaszterid A dutaszterid in vivo nagymértékben metabolizálódik. In vitro a dutaszterid a citokróm P450 3A4 és 3A5 enzimek hatására átalakul három monohidroxilezett és egy dihidroxilezett metabolittá. Napi 0,5 mg dutaszterid egyensúlyi állapotig tartó per os adagolásával az alkalmazott dózis 1,0-15,4%-a (átlag 5,4%) ürül a széklettel változatlan formában. A fennmaradó rész 4 fő metabolit formájában ürül a széklettel, valamennyi gyógyszereredetű vegyület 39%, 21%, 7%, illetve 7%-át teszik ki, továbbá 6 kevésbé jelentős metabolit is ürül (mindegyik 5%-nál kevesebb). Az emberi vizeletben csak nyomokban mutatható ki változatlan dutaszterid (kevesebb, mint az adag 0,1%-a). Tamszulozin A tamszulozinnak alacsony a first pass effectje, ezért lassan metabolizálódik. A tamszulozin nagyrészt változatlan formában van jelen a plazmában. A tamszulozin a májban metabolizálódik. Patkányoknál tamszulozin hatására a mikroszomális májenzimek indukciója alig volt megfigyelhető. In vitro eredmények arra utalnak, hogy a CYP3A4 és a CYP2D6 vesz részt a tamszulozin metabolizmusában, valamint valószínűleg kisebb mértékben más CYP izoenzimek is. A CYP3A4 és a CYP2D6 enzimek gátlása fokozhatja a tamszulozin-expozíciót (lásd 4.4 és 4.5 pont). Egyik metabolit sem aktiválja nagyobb mértékben az enzimeket az eredeti vegyületnél. Elimináció Dutaszterid A dutaszterid eliminációja dózisfüggő. Úgy tűnik, hogy a folyamat két egymással párhuzamos úton zajlik, az egyik klinikailag releváns koncentrációknál telíthető, míg a másik nem telíthető. Alacsony szérumkoncentráció esetén (kevesebb, mint 3 ng/ml) a dutaszterid mind a koncentrációfüggő, mind a koncentrációtól független eliminációs úton egyaránt ürül. 5 mg-os vagy annál kisebb egyszeri adagok esetén gyors clearance és rövid, 3-9 napos felezési idő tapasztalható. Ismételten adagolt 0,5 mg/nap dózissal elért terápiás koncentrációk esetén a lassúbb, lineáris elimináció dominál, és a felezési idő kb. 3-5 hét. Tamszulozin A tamszulozin és metabolitjai elsősorban a vizelettel ürülnek. A dózis közel 9%-a ürül változatlan hatóanyag formájában. Klinikai vizsgálatokból származó jelentések alapján a tamszulozin eliminációs felezési ideje a plazmában 4-5,5 óra között van. Idősek Dutaszterid A dutaszterid farmakokinetikáját egyszeri 5 mg dutaszterid beadását követően 36 egészséges, 24-87 év közötti életkorú férfi önkéntesen vizsgálták. Az életkornak nem volt jelentős hatása a dutaszterid-expozícióra, de a felezési idő az 50 év alatti férfiaknál rövidebb volt. A felezési idő nem mutatott statisztikai különbséget az 50-69 évesek csoportja és a 70 évesnél idősebbek között. Tamszulozin Az életkor növekedésével csökken a tamszulozin tényleges clearence-e, amely a gyógyszer farmakokinetikájának meghosszabbodásához vezet idősebb férfiak esetében. A 0,4 mg dózisú, módosult felszabadulású tamszulozin eliminációs felezési ideje 14-15 óra idősebb férfiaknál. Egyszeri 0,4 mg-os tamszulozin-dózis étkezést követő alkalmazásánál 6 óra körüli plazma-csúcskoncentrációt mértek, egyensúlyi állapotban, amely folyamatos adagolásnál az 5. napon következik be, a Cmax értéke 2/3-dal magasabb volt, mint az egyszeri dózis esetében. Bár ezeket az értékeket idősebb betegeknél mérték, fiatalabbaknál is hasonló értékekre lehet számítani. Vesekárosodás Dutaszterid A vesekárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy egyensúlyi plazmaszint esetén a 0,5 mg dutaszterid dózis kevesebb, mint 0,1%-a jelenik meg a vizeletben, vesekárosodás esetén nem várható a dutaszterid szérumszintjének klinikailag jelentős emelkedése (lásd 4.2 pont). Tamszulozin Veseelégtelenségben szenvedő betegek (kreatinin-clearance <10 ml/perc) kezelésénél óvatosan kell eljárni, mert ilyen betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Májkárosodás Dutaszterid A májkárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy a dutaszterid főleg metabolitok formájában eliminálódik, magasabb dutaszterid-plazmaszintek és hosszabb felezési idő várható az ilyen betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dutaszterid alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Tamszulozin Enyhe és közepesen súlyos májfunkciós zavarban szenvedő betegek esetében nem szükséges a tamszulozin-hidroklorid adagolásának módosítása (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a tamszulozin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A dutaszterid-tamszulosinnal nem végeztek preklinikai vizsgálatokat. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos ismereteket tükrözik. Dutaszterid A szokásos általános toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok emberre vonatkozó különös veszélyt nem mutattak. Hím patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok a prosztata és a mellékhere súlycsökkenését, a járulékos nemi mirigyek csökkent kiválasztását és a fertilitási index csökkenését mutatták (ez a dutaszterid farmakológiai hatásának következménye). Ezeknek az észleléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. Mint általában az 5-alfa-reduktáz-gátlók esetében, a hím magzatok feminizálódását figyelték meg patkányoknál és nyulaknál, amikor dutaszteridet adtak nekik a gestatio alatt. A dutaszteridet kimutatták olyan nőstény patkányok vérében, amelyek dutaszteriddel kezelt hím patkányokkal párosodtak. Vemhes főemlősöknek dutaszteridet adva nem észlelték a hím magzatok feminizálódásának jeleit, még a humán ondóban előforduló vérszinteknél jóval magasabb vérszintek mellett sem. Nem valószínű, hogy egy hím magzat fejlődését kórosan befolyásolja az ondóval átvitt dutaszterid. Tamszulozin Az általános toxicitási, genotoxicitási vizsgálatok a tamszulozin farmakológiai tulajdonságával összefüggő kockázatokon kívül különös veszélyt nem mutattak az emberre nézve. A tamszulosin-hidroklorid mutagén potenciálja nem igazolódott be kínai hörcsög petefészeksejtjeivel végzett in vitro Ames reverz mutációs vizsgálat, egér limfóma timidin-kináz vizsgálat, előre nem tervezett DNS-javítási szintézis vizsgálat és kromoszóma-aberrációs vizsgálat során. Nem jelentkeztek mutagén hatások in vivo testvér kromatida-csere és egér mikronukleusz vizsgálatokban. A tamszulozin, mint nagy hatékonyságú és szelektív ?1-adrenoreceptor antagonista, termékenységre káros hatásait vizsgálták hím patkányokon. A gyógyszert egyszeri dózisban (0,15 mg/kg), bőr alá fecskendezve (szubkután) adagolták. A gyógyszer a termékenység jelentős csökkenését okozta a patkányoknál (a beágyazódások száma, a kvantált terhesség és a fertilitási index alapján). A termékenységcsökkentő hatás rövid volt és a beadást követően gyorsan kialakult (kevesebb mint 7 óra alatt) majd gyorsan meg is szűnt (7 nap alatt). A libido és a párzási teljesítmény lényegében nem változott. Emelett a termékenységet csökkentő hatásokat az ejakulációs kompetencia jelentős csökkenése és a pre-implantációs veszteségek számának növekedése kísérte. A fenti vizsgálat és az előzetesen végzett hasonló vizsgálatok eredményei alapján arra lehet következtetni, hogy az ?1-adrenoreceptor blokádnak jelentős termékenységet csökkentő hatása van hím patkányoknál. Nőstény patkányokon végzett vizsgálatokban a tamszulozin-hidroklorid R-izomerének vagy racém keverékének 300 mg/kg/napos dózisban történő egyszeri vagy többszöri adagolását követően a termékenység jelentős csökkenését tapasztalták. Nőstény patkányoknál az egyszeres dózis beadása után tapasztalt termékenységcsökkenést a fertilizáció károsodásával hozták összefüggésbe. A tamszulozin-hidroklorid racém keveréke 10 vagy 100 mg/kg/napos dózisainak többszörös adagolását követően nem volt megfigyelhető jelentős változás a nőstény patkányok termékenységében. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Kemény kapszulák fehér HDPE tartályban nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmazó fehér zárótetővel. 7 kemény kapszula 40 ml-es tartályban, 30 kemény kapszula 100 ml-es tartályban, 90 kemény kapszula 200 ml-es tartályban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A dutaszterid a bőrön keresztül felszívódik, ezért kerülni kell a sérült, szivárgó kapszula megérintését. A sérült kapszula megérintése esetén az érintett területet szappannal és vízzel azonnal le kell mosni (lásd 4.6 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ???(két keresztes) Osztályozás: II./1. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. A gyógyszer felbontás után 90 napig használható fel. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharmacenter Europe Kft. 2089 Telki, Zápor u. 1. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-23531/01 7x HDPE tartály OGYI-T-23531/02 30x HDPE tartály OGYI-T-23531/03 90x HDPE tartály 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. április 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. április 25. 2 OGYÉI/29073/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A dutaszterid-tamszulozin kombináció alkalmazása nők számára ellenjavallt. A dutaszterid-tamszulozin kombináció terhességre, szoptatásra vagy termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos információkat tükrözik (lásd 5.3 pont). Terhesség Más 5-alfa-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan, a dutaszterid gátolja a tesztoszteron átalakulását dihidrotesztoszteronná, és hímnemű magzatot hordó anya expoziciója esetén gátolhatja a foetus külső genitáliáinak a kifejlődését. Azok a nők, akik terhesek (vagy terhesek lehetnek), nem nyúlhatnak a kapszulához, mert amennyiben a kapszula sérült, a hatóanyag szivároghat. A dutaszterid felszívódik a bőrön keresztül, és befolyásolhatja a fiúmagzat normális fejlődését. Ez különösen a terhesség első 16 hetében jelent veszélyt. Dutaszteridet kapó betegek ondójából kis mennyiségben kimutattak dutaszteridet. Nem ismeretes, hogy a hímnemű foetust károsan befolyásolná, ha az anya dutaszteriddel kezelt férfi ondójával érintkezik (a kockázat a terhesség első 16 hetében a legnagyobb). Mint minden 5-alfa-reduktáz-gátló esetén, ha a beteg partnere terhes vagy terhes lehet, ajánlott, hogy a beteg gumióvszer használatával kerülje, hogy partnere az ondójával érintkezzen. Tamszulozin-hidroklorid terhes patkányoknak vagy nyulaknak történő adásakor nem volt kimutatható magzati károsodás. A preklinikai adatokról szóló információkat lásd az 5.3 pontban. Szoptatás Nem ismeretes, hogy a dutaszterid vagy a tamszulozin kiválasztódik-e az anyatejbe. Termékenység Leírták, hogy a dutaszterid egészséges férfiakban befolyásolja a sperma jellemzőit (csökken a spermaszám, az ondótérfogat és a sperma motilitása) (lásd 5.1 pont). A férfiak fertilitásának csökkenése nem zárható ki. A tamszulozin-hidroklorid spermaszámra vagy spermafunkcióra gyakorolt hatását nem vizsgálták. | 
