Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Az erectilis dysfunctio kezelésére használatos szerek.
ATC kód: G04BE08

Hatásmechanizmus
A tadalafil a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) lebomlásáért felelős enzim, az 5-ös típusú foszfodieszteráz (PDE5) erős és szelektív inhibitora. A pulmonalis artériás hypertonia az ér- endothelium nitrogén-oxid felszabadításának csökkenéséhez és ennek következtében a pulmonalis erek simaizomzatában a cGMP koncentráció csökkenéséhez társul. A pulmonalis érrendszer legfontosabbm foszfodiészteráza a PDE5. A PDE5 tadalafillal történő gátlása növeli a cGMP-koncentrációkat, ami a pulmonalis erek simaizomzatának relaxációját és a pulmonalis erek vasodilatatióját eredményezi.

Farmakodinámiás hatások
Az in vitro vizsgálatok szerint a tadalafil a PDE5 szelektív inhibitora. A PDE5 enzim a corpus cavernosum simaizmában, a vasculáris és visceralis simaizomban, a vázizomzatban, a vérlemezkékben, a vesében, a tüdőben és a cerebellumban található. A tadalafil szelektívebben hat a PDE5 enzimre, mint a többi foszfodieszterázra, több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE1, PDE2 és PDE4 enzimekhez, melyek a szívben, az agyban, az erekben, a májban és más szervekben találhatóak, valamint szintén több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE3-hoz, mely a szívben és az erekben található. Utóbbi azért lényeges, mert a PDE3 enzim befolyásolja a szívizom kontraktilitását. Ezenfelül a tadalafil 700-szor erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE6-hoz, mely a retinában található és a fototransductióban vesz részt. Ugyancsak több mint 10 000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE7-hez, a PDE8-hoz, a PDE9-hez és PDE10-hez.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Hatásosság pulmonalis artériás hypertoniában (PAH) szenvedő betegeknél
Pulmonalis artériás hypertoniában szenvedő 405 beteg bevonásával végeztek egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot. A megengedett bázisterápia a következő volt: boszentán (maximum 125 mg naponta kétszer stabil fenntartó adagban) és tartós antikoaguláció, digoxin, diuretikumok és oxigén. A vizsgálatban részt vevő betegek több mint fele (53,3%) egyidejű boszentán kezelésben részesült.

A betegeket random módon az öt kezelési csoport (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg 40 mg vagy placebo) egyikébe vonták be. A betegek legalább 12 évesek voltak, és pulmonalis artériás hypertoniát diagnosztizáltak náluk. A PAH idiopathiás, kollagén betegséghez, anorexiás szerek használatához, humán immundeficiencia vírus (HIV)-fertőzéshez, atrialis septumdefectushoz társult, vagy a beteg a legalább 1 éve fennálló congenitalis szisztémás-pulmonalis sönt (pl. ventricularis septumdefectus, nyitott ductus arteriosus Botalli) miatt műtéten esett át. A többségében fehér (80,5%) és nőnemű (78,3%) betegek átlagos életkora 54 év (tartomány: 14 - 90 év) volt. Etiológiáját tekintve a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) döntően idiopathiás (61,0%) és kollagén betegséghez társuló (23,5%) volt. A betegek többsége a WHO funkcionális beosztása szerinti III. (65,2%) vagy II. (32,1%) stádiumban volt. Kiinduláskor az átlagos 6-perces járástávolság (6MWD) 343,6 méter volt.

Az elsődleges hatásossági végpont a 6-perces járástávolságban (6MWD) a kiindulási értékhez képest a 16. hétre bekövetkezett változás volt. A 6MWD-ban bekövetkező, placebóra korrigált, átlagosan 26- méteres növekedéssel egyedül a 40 mg tadalafil érte el a protokollban meghatározott szignifikancia- szintet (p=0,0004; 95%-os CI: 9,5, 44,0; előre meghatározott Hodges-Lehman módszer) (átlagosan 33 m, 95%-os CI: 15,2, 50,3). A járástávolság növekedése a kezelés 8. hetétől volt nyilvánvaló. A 6MWD szignifikáns javulását (p<0,01) a 12. héten mutatták ki, amikor a hatóanyag koncentráció mélypontjának megítéléséhez a vizsgált gyógyszer bevételének elhalasztását kérték a betegektől. Az eredmények általában egybehangzóak voltak az életkor, a nem, a PAH etiológia, a vizsgálat megkezdésekor a WHO szerinti funkcionális stádiumbeosztás és a 6MWD szerinti alcsoportokban. A 6MWD placebóra korrigált medián növekedése 17 méter volt (p = 0,09; 95%-os CI: -7,1, 43,0; előre meghatározott Hodges-Lehman módszer) (átlagosan 23 m, 95%-os CI: -2,4, 47,8) a boszentán mellett 40 mg tadalafilt szedő betegeknél (n=39), és 39 méter (p<0,01, 95%-os CI: 13,0, 66,0; előre meghatározott Hodges-Lehman módszer) (átlagosan 44 m, 95%-os CI: 19,7, 69,0) a tadalafil monoterápiában részesülő betegeknél (n=37).

A WHO szerinti funkciónális stádiumbeosztásban a 16. hétre javulást mutató betegek aránya hasonló volt a tadalafil 40 mg- és a placebocsoportban (23% vs. 21%). A klinikai rosszabbodás incidenciája a 16. héten a 40 mg tadalafillal kezelt betegeknél (5%; 79-ből 4 betegnél) kisebb volt, mint a placebo-csoportban (16%; 82-ből 13 betegnél). A Borg-féle dyspnoe-score változása mind a placebo-, mind a tadalafil 40 mg csoportban csekély volt, és nem volt szignifikáns.

Ezenfelül a 40 mg tadalafil adása mellett javulást figyeltek meg a placebóhoz képest az SF-36 kérdőív fizikális funkcióra, a fizikális problémák miatti funkciókorlátozottságra (role-physical), a testi fájdalomra, az általános egészségi állapotra, a vitalitásra és a szociális funkcióra vonatkozó területein. Nem észleltek javulást az SF-36 kérdőív emocionális funkcióra és mentális egészségre vonatkozó területein. A placebóhoz viszonyítva javulást figyeltek meg 40 mg tadalafil kezelés mellett a mobilitás, önellátás, szokásos tevékenységek, fájdalom/diszkomfort, szorongás/depresszió komponensekből összetevődő EuroQol (EQ-5D) US és UK indexpontszámok és a vízuális analóg skála (VAS) vonatkozásában.

A cardiopulmonalis hemodinamikát 93 betegnél vizsgálták. A 40 mg tadalafil növelte a perctérfogatot (0,6 l/perc) és csökkentette a pulmonalis artériás nyomást (-4,3 Hgmm) és a pulmonalis vascularis rezisztenciát (-209 dynˇs/cm5) a kiindulási értékhez képest (<0,05). A post hoc analízisek azonban kimutatták, hogy a 40 mg tadalafil hatására a kiindulási értékhez képest a hemodinamikai paraméterekben bekövetkezett változások nem tértek el jelentős mértékben a placebo mellett észleltektől.

Tartós kezelés
A placebokontrollos vizsgálatból 357 beteg lépett be egy hosszú távú kiterjesztett vizsgálatba. Közülük 311 beteg legalább 6 hónapig és 293 egy évig részesült tadalafil kezelésben (median expozíció 365 nap; tartomány 2 nap - 415 nap). Azok között a betegek között, akiktől az adatok származnak, az 1 éves túlélés aránya 96,4%. Ezenfelül a 6 perces járástávolság és a WHO funkcionális beosztás szerinti állapot az egy évig tadalafillel kezelteknél stabilnak tűnt.

A placebocsoporthoz képest 20 mg tadalafil alkalmazásakor egészséges egyéneknél nem találtak jelentős eltérést a fekvő és álló helyzetben mért systolés és diastolés vérnyomás értékekben (átlagos maximális csökkenés 1,6/0,8 Hgmm, illetve 0,2/4,6 Hgmm) és a szívfrekvenciában.

A tadalafil látásra gyakorolt hatását felmérő vizsgálat során a Farnsworth-Munsell 100 színárnyalat teszt alkalmazásával nem észlelték a színek megkülönböztetésének (kék/zöld) csökkenését. Ez az eredmény egybevág a tadalafil PDE5-höz való kötődéséhez képest csak kismértékű PDE6 affinitásával. A klinikai vizsgálatok során ritkán jelezték a színlátás változását (?0,1%).

Három vizsgálatot végeztek férfiakban a tadalafil spermatogenesisre gyakorolt esetleges hatásának felmérésére, 10 mg (egy 6 hónapos vizsgálat) ill. 20 mg (egy 6 hónapos és egy 9 hónapos vizsgálat) napi alkalmazásával. Két vizsgálatban észlelték a spermiumok számának és koncentrációjának csökkenését a tadalafil kezeléssel kapcsolatban, melynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége.
Ezeket a hatásokat nem kísérték egyéb paraméterek, mint a motilitás, morfológia és FSH változásai.

Gyermekek és serdülők
Duchenne-féle izomsorvadásban (Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) szenvedő gyermekkorú betegekkel egyetlen vizsgálatot folytattak le, melyben a hatásosság nem nyert bizonyítást. A randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos elrendezésű, 3-karú vizsgálatot a tadalafillel 331, 7 - 14 éves, DMD-ben szenvedő fiúgyermeken végezték, akik egyidejűleg kortikoszteroid- kezelésben is részesültek. A vizsgálat részét képezte egy 48 hetes kettős vak időszak, melyben a betegeket napi 0,3 mg/ttkg tadalafilra, 0,6 mg/ttkg tadalafilra vagy placebóra randomizálták. A tadalafil nem bizonyult hatásosnak a járás romlásának lassításában, melyet elsődleges végpontként a 6 perces járástávolsággal (6 minute walk distance, 6MWD) mértek: 6MWD a legkisebb négyzetek (LS) átlagos változása a 48. héten -51 méter (m) volt a placebocsoportban, míg a 0,3 mg/ttkg tadalafil csoportban -64,7 m, (p = 0,307), a 0,6 mg/ttkg tadalafil csoportban pedig -59,1 m (p = 0,538). A hatásosságot az ebben a vizsgálatban lefolytatott másodlagos értékelések egyike sem támasztotta alá. A vizsgálat teljes biztonságossági eredményei összességében konzisztensek voltak a tadalafil ismert biztonságossági profiljával, illetve a DMD-ben szenvedő, kortikoszterioddal kezelt pediátriai betegcsoportnál várható nemkívánatos eseményekkel.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Tadalafil AOP vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől pulmonalis artériás hypertonia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A tadalafil az oralis bevételt követően azonnal felszívódik, az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) a bevételt követően átlagosan 4 óra múlva alakul ki. A tadalafil abszolút biohasznosulásra nincs adat.
A felszívódás ütemét és mértékét az étkezés nem befolyásolja, a Tadalafil AOP bevehető étellel vagy attól függetlenül is. Az adagolás időzítése (egyszeri 10 mg-os adag alkalmazása reggel vagy este) nem befolyásolja klinikailag lényeges módon a felszívódás sebességét és mértékét.

Eloszlás
Az eloszlás átlagos térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban kb. 77 l, mely arra utal, hogy a tadalafil eloszlik a szövetekben. Terápiás vérszint mellett a tadalafil 94%-a plazmafehérjékhez kötődik.
Csökkent veseműködés nem befolyásolja a fehérjekötődést.
Az alkalmazott adag kevesebb, mint 0,0005%-a mutatható ki a spermában.

Biotranszformáció
A tadalafilt elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzim metabolizálja, fő lebomlási terméke a metilkatekol glukuronid. A metabolit legalább 13 000-szer kevésbé kötődik a PDE5-höz, mint a tadalafil, ezért klinikailag nem hatékony.

Elimináció
A tadalafil átlagos clearance-e dinamikus egyensúlyi állapotban 3,4 l/óra, az átlagos terminalis felezési idő 16 óra egészségesekben. Az inaktív metabolitok elsősorban a széklettel (61%), és kisebb mértékben a vizelettel (36%) ürülnek.

Linearitás/nem-linearitás
Egészségesekben 2,5-20 mg közötti dózis mellett a tadalafil expozíció (AUC) az adaggal arányosan nő. Húsz és 40 mg között az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg. Napi egyszeri 20 mg és 40 mg tadalafil adagolása mellett a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 5 nap alatt alakul ki, és az expozíció 1,5-szer nagyobb, mint egyetlen adag után.

Populációs farmakokinetika
Azoknál a pulmonalis hypertoniás betegeknél, akik nem részesültek egyidejű boszentán-kezelésben, az átlagos tadalafil-expozíció 40 mg alkalmazása után, dinamikus egyensúlyi állapotban 26%-kal nagyobb volt, mint az egészséges önkénteseknél. A Cmax-értékekben nem voltak klinikailag jelentős különbségek az egészséges önkénteseknél mértekhez képest. Az eredmények arra utalnak, hogy pulmonalis hypertonia esetén a tadalafil-clearance kisebb az egészséges önkéntesekénél.

Különleges betegcsoportok

Idősek
Egészséges idős egyéneknél (65 év vagy idősebb), a tadalafil clearance-e alacsonyabb, ami 10 mg-os adag esetén 25%-kal magasabb AUC értéket eredményez, mint 19-45 éveseknél. Ez az eltérés klinikailag nem szignifikáns és nem indokolja az adagolás módosítását.

Vesekárosodás
Klinikofarmakológiai vizsgálatok során enyhe (kreatinin-clearance 51-80 ml/perc) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 31-50 ml/perc) vesekárosodásban, illetve dialízis kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegségben egyszeri (5 mg-20 mg) tadalafil bevételét követően a tadalafil AUC értéke megközelítőleg kétszeres volt az egészségesekhez képest. Hemodialízis esetén a Cmax 41%-kal magasabb volt, mint egészséges egyéneknél. Hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához.
A megnövekedett tadalafil expozíció (AUC), a korlátozott klinikai tapasztalat következtében, valamint mivel a dialízis nem befolyásolja a clearance-t, a tadalafil alkalmazása nem javasolt súlyos vesebetegségben szenvedő betegek számára.

Májkárosodás
Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és B stádium) 10 mg alkalmazását követően a tadalafil AUC értéke hasonló az egészséges egyénekéhez. Amennyiben a kezelőorvos tadalafilt ír elő, gondosan mérlegelnie kell az egyéni hasznot/kockázatot. Károsodott májfunkciójú betegek esetében 10 mg tadalafilnál nagyobb dózis alkalmazásáról nincs adat.
Súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Child-Pugh C stádium) nem végeztek vizsgálatokat, ezért a tadalafil adagolása nem javasolt ennek a betegcsoportnak.

Diabetes mellitusban szenvedő betegek
A diabeteses betegek tadalafil AUC értéke 10 mg-os adag után kb. 19%-kal alacsonyabb, mint az egészségeseké. Ez az eltérés nem indokolja az adagolás módosítását.

Etnikai hovatartozás
A farmakokinetikai vizsgálatokban különböző etnikai csoportokba tartozó személyek és betegek vettek részt, és nem állapítottak meg eltéréseket a tadalafilra jellemző expozícióban. Dózismódosítás nem indokolt.

Nem
Egészséges nők és férfiak egy vagy többszörös adaggal történő tadalafil kezelésekor nem figyelték meg az expozíció klinikai jelentőségű eltérését. Dózismódósítás nem indokolt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Patkányokban és egerekben 1000 mg/ttkg/nap tadalafil maximális adagolás mellett teratogenitásra, embriotoxicitásra vagy foetotoxicitásra utaló jelet nem észleltek. Egy patkányokban végzett prenatális és postnatális fejlődési vizsgálat során 30 mg/ttkg/nap dózisban még nem észleltek káros hatást. Ennél az adagolásnál a vemhes patkányban mért szabad hatóanyag AUC értéke kb. 18-szorosa volt a humán AUC értéknek 20 mg-os adagolás mellett.
Hím és nőstény patkányokban a fertilitás nem csökkent. Kutyákban 6-12 hónapos 25 mg/ttkg/nap és ezt meghaladó adagolás (mely legalább háromszor nagyobb [3,7-18,6 terjedelmű] expozíciót jelent, mint a humán egyszeri 20 mg-os adagolás) mellett a tubulus seminiferus epitheliumában regressio alakult ki, mely néhány kutya esetében csökkentette a spermatogenesist. Lásd 5.1 pontot is.