Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió Tiszta, látható részecskéktől mentes, majdnem színtelen vagy halványsárga oldat. pH: 4,5-6,0 Ozmolalitás: 270-310 mOsm/kg 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNoridem Enterprises Ltd Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 ml oldatos infúzió 500 mg metronidazolt tartalmaz. 1 ml oldatos infúzió 5 mg metronidazolt tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: ez a készítmény 100 ml-enként 13,51 mmol (310,58 mg) nátriumot tartalmaz. 1 ml oldatos infúzió 0,14 mmol (3,11 mg) nátriumot tartalmaz. A szabályozott nátriumdiétán lévő betegeknél figyelembe kell venni. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrát citromsav-monohidrát nátrium-klorid injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Metronidazol Noridem 5 mg/ml oldatos infúzió felnőttek, serdülők és gyermekek esetében olyan fertőzések megelőzésére és kezelésére javallott, amelyeknél metronidazolra érzékeny anaerob mikroorganizmusokat azonosítottak, vagy a fertőzést feltételezhetően azok okozzák (lásd 4.4 és 5.1 pont). * Posztoperatív fertőzések profilaxisa, ahol gyaníthatóan anaerob baktériumok a kórokozó patogének (nőgyógyászati és intraabdominalis műtétek). *? Peritonitis, agytályog, nekrotizáló pneumonia, osteomyelitis, puerperalis sepsis, kismedencei tályog, valamint olyan posztoperatív sebfertőzések kezelése, amelyekből patogén anaerobokat izoláltak. Olyan betegek kezelése, akiknél a fent felsorolt fertőzések bármelyikével összefüggésben alakul ki bacteriaemia. Vegyes aerob és anaerob fertőzés esetén az aerob fertőzés kezelésére alkalmas antibiotikumokat is kell alkalmazni a Metronidazol Noridem 5 mg/ml oldatos infúzió mellett. A profilaktikus alkalmazás mindig javallott anaerob fertőzés nagy kockázatával járó műtétek előtt (nőgyógyászati és intraabdominalis műtétek). * Súlyos bél- vagy máj amoebiasis Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagolást a beteg terápiára adott egyéni válaszának, korának és testtömegének megfelelően, valamint a betegség jellegének és súlyosságának megfelelően állítják be. A következő adagolási irányelveket kell követni: Felnőttek és serdülők: Amoebiasis Naponta 1,50 g (500 mg naponta háromszor, intravénás infúzióban). Máj amoebiasis esetén a tályogos állapotban a metronidazol-kezeléssel egyidejűleg a tályogot el kell távolítani. A kezelés időtartama: 5-10 nap. Anaerob fertőzések kezelése 500 mg (100 ml) 8 óránként. Alternatívaként naponta 1000 mg-1500 mg adható egyszeri dózisként. A terápia időtartama a kezelés hatásától függ. A legtöbb esetben a kezelést elegendő 7 napig folytatni. Ha klinikailag indokolt, a kezelés folytatható ezen az időn túl, de a 10 napos időtartamot alapvetően nem szabad túllépni (lásd még 4.4 pont). Anaerob baktériumok által okozott posztoperatív fertőzés megelőzése: 500 mg, a beadást körülbelül a műtét előtt 1 órával befejezve. A dózist 8 és 16 óra múlva meg kell ismételni. Idősek: Az időseknél elővigyázatosságra van szükség, különösen nagy dózisok esetén, habár dózismódosítás tekintetében korlátozott információ áll rendelkezésre. Gyermekek: Amoebiasis 35-50 mg/ttkg/nap intravénásan, 3 dózisra osztva 5-10 napig. A 2400 mg/nap maximumot nem szabad túllépni. Máj amoebiasis esetén a tályogos állapotban a metronidazol-kezeléssel egyidejűleg a tályogot el kell távolítani. Anaerob fertőzések kezelése *?Gyermekek 8 hetes kortól 12 éves korig: A szokásos napi dózis testtömegkilogrammonként 20-30 mg naponta egyetlen dózisban vagy 8 óránként testtömegkilogrammonként 7,5 mg-ra osztva. A fertőzés súlyosságától függően a napi dózist fel lehet emelni testtömegkilogrammonként 40 mg-ra. *?Újszülöttek és csecsemők 8 hetes kor alatt: Testtömegkilogrammonként 15 mg naponta egyetlen dózisban, vagy 12 óránként testtömegkilogrammonként 7,5 mg-ra osztva. *?A terhesség 40. hete előtt született újszülötteknél a metronidazol felhalmozódása jelentkezhet az élet első hetében; ezért a metronidazol koncentrációját a szérumban lehetőleg monitorozni kell néhány napos terápiát követően. A kezelés időtartama általában 7 nap. Anaerob baktériumok által okozott posztoperatív fertőzések megelőzése *?Gyermekek 12 éves korig: Testtömegkilogrammonként 20-30 mg egyetlen dózisban, 1-2 órával műtét előtt beadva. *?A terhesség 40. hete előtt született újszülöttek: Testtömegkilogrammonként 10 mg egyetlen dózisban műtét előtt. Vesekárosodásban szenvedő betegek Erre a populációra vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A rendelkezésre álló adatok nem indokolják a dóziscsökkentés szükségességét (lásd 5.2 pont). Hemodialízisben részesülő betegeknél a metronidazol szokásos dózisát a dialízises napokon a hemodialízis utánra kell időzíteni, hogy kompenzálják a metronidazol eltávolítását az eljárás során. Alapesetben nincs szükség dózismódosításra olyan veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik intermittáló peritoneális dialízisben (IPD) vagy folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesülnek. Májkárosodásban szenvedő betegek Mivel súlyos májkárosodás esetén a szérum felezési ideje megnyúlik, és a plazmából történő kiürülés késleltetett, a súlyos májbetegségben szenvedő betegeknek kisebb dózisokra van szükségük (lásd 5.2 pont). Hepaticus encephalopathiában szenvedő betegeknél a napi adagot egyharmadára kell csökkenteni, és napi egyszeri dózisban be lehet adni (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. Egy flakon tartalmát lassan, intravénásan kell beadni, azaz max. 100 ml-t legalább 20 perc alatt, de alapesetben több, mint 1 óra alatt. Az egyidejűleg felírt antibiotikumokat külön kell beadni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A metronidazollal vagy más nitroimidazol-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Rendszeres klinikai és laboratóriumi megfigyelés ajánlott (beleértve a teljes vérképet) nagydózisú vagy hosszan tartó kezelés esetén, amennyiben a beteg anamnézisében előfordult vér-dyscrasia, illetve súlyos fertőzés vagy súlyos májkárosodás esetén. Súlyos májkárosodásban vagy a hematopoézis zavaraiban (pl. granulocytopenia) szenvedő betegeknél a metronidazolt csak akkor szabad alkalmazni, ha a várható előnyei nyilvánvalóan meghaladják a potenciális veszélyeket. A metronidazol főleg a májban történő oxidációs folyamatok révén metabolizálódik. A metronidazole kiürülése nagymértékben csökkenhet előrehaladott májkárosodás esetén. Jelentős felhalmozódás jelentkezhet hepaticus encephalopathiában szenvedő betegeknél, és a metronidazol magas plazmakoncentrációja hozzájárulhat az encephalopathia tüneteihez. Ezért a metronidazolt kellő elővigyázatossággal kell alkalmazni hepaticus encephalopathiában szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). A súlyosbodás veszélye miatt a metronidazolt aktív vagy krónikus súlyos perifériás és központi idegrendszeri betegségekben szenvedő betegeknél is csak akkor szabad alkalmazni, ha a várható előnyök nyilvánvalóan meghaladják a potenciális veszélyeket. A metronidazollal kezelt betegeknél görcsrohamokat, mioklónusos és perifériás neuropátiát jelentettek, ez utóbbit főként végtagzsibbadás vagy paresztéziája jellemezte. A kóros neurológiai tünetek megjelenése esetén azonnal értékelni kell a terápia folytatásának előny/kockázat arányát (lásd 4.8 pont). Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén (pl. anafilaxiás sokk, lásd még 4.8 pont) a Metronidazol Noridem 5 mg/ml oldatos infúzióval történő kezelést azonnal le kell állítani, és szakképzett egészségügyi szakembereknek meg kell kezdeni az ilyenkor szokásos sürgősségi ellátást. A kezelés alatt vagy a következő hetekben jelentkező súlyos tartós hasmenés pseudomembranosus colitis miatt lehet (a legtöbb esetben Clostridioides difficile okozza), lásd 4.8 pont. Ez az antibiotikumos kezelés által kiváltott bélbetegség életveszélyes lehet, és azonnali megfelelő kezelést igényel. Antiperisztaltikumok adása tilos. A metronidazolos vagy egyéb nitroimidazolokat tartalmazó gyógyszeres terápia időtartama nem haladhatja meg a 10 napot. A kezelés időtartama csak speciális esetekben hosszabbítható meg, ha feltétlenül szükséges, megfelelő klinikai és laboratóriumi monitorozással. Az ismételt terápiát a lehető legnagyobb mértékben korlátozni kell, csak a speciális esetekre. Ezeket a korlátozásokat szigorúan be kell tartani, mert a metronidazol mutagén aktivitását nem lehet biztonságosan kizárni, és mivel állatkísérletekben bizonyos daganatok előfordulási gyakoriságának növekedését figyelték meg. A metronidazollal történő hosszan tartó kezelés csontvelő-depresszióval járhat, ami a hematopoézis zavaraihoz vezethet. Ennek a tüneteit lásd a 4.8 pontban. A vérsejtszámot gondosan monitorozni kell hosszantartó terápia során. Ez a készítmény 310,58 mg nátriumot tartalmaz 100 ml-enként, ez 15,5%-a a WHO által javasolt maximális napi bevitelnek, ami 2 g nátrium felnőttek esetén. Laboratóriumi vizsgálatokkal való kölcsönhatások A metronidazol zavarja a következők enzimatikus-spektrofotometriás meghatározását: glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT), glutamát-piruvát-transzamináz (GPT), laktát-dehidrogenáz (LDH), trigliceridek és glükóz-hexokináz; és az értékek csökkenését okozhatja (esetleg nulláig). A metronidazol nagy abszorbanciával rendelkezik azon a hullámhosszon, amelyen a nikotinamid-adenin dinukleotidot (NADH) meghatározzák. Ezért a metronidazol elfedheti az emelkedett májenzim-koncentrációkat, ha a redukált NADH végponti csökkenésén alapuló folyamatos áramlású módszerekkel mérjük. Szokatlanul alacsony májenzim-koncentrációkról számoltak be, beleértve a nulla értékeket is. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a metronidazol a vizelet sötét elszíneződését okozhatja. Hepatotoxicitás Cockayne-szindrómában szenvedő betegeknél Súlyos hepatotoxicitás/akut májelégtelenség eseteit jelentették Cockayne-szindrómában szenvedő betegeknél a metronidazolt tartalmazó szisztémás alkalmazásra szánt gyógyszerekkel összefüggésben. Ezek között a kezelés megkezdését követően igen gyorsan fellépő, a beteg halálához vezető esetek is voltak. Ebben a betegcsoportban a metronidazol nem alkalmazható, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot, és ha nem áll rendelkezésre másik megfelelő kezelés. A májfunkciós vizsgálatokat közvetlenül a terápia megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után kell végezni, amíg a májfunkciós értékek a normál tartományon belülre kerülnek, vagy amíg a kiindulási értékeket elérik. Ha a májfunkciós értékek észrevehetően megemelkednek a kezelés során, a gyógyszer alkalmazását le kell állítani. A Cockayne-szindrómában szenvedő betegeket figyelmeztetni kell, hogy haladéktalanul jelentsék kezelőorvosuknak a lehetséges májkárosodás bármely tünetét, és hagyják abba a metronidazol alkalmazását (lásd 4.8 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Bár a beadás körülményei kizárják a gépjárművezetést és a gépek kezelését, a betegeket figyelmeztetni kell a szédülés, zavartság, hallucinációk, görcsök vagy látászavarok lehetséges kockázatára, és arra, hogy ilyen problémák előfordulásakor ne vezessenek vagy használjanak gépeket. 4.9 Túladagolás Tünetek A túladagolás jeleként és tüneteként a 4.8 pontban leírt nemkívánatos hatások jelenhetnek meg. A metronidazol 12 g-ot is elérő egyszeri dózisait jelentették öngyilkossági kísérletekben és véletlen túladagolásban. A tünetek a hányásra, ataxiára és enyhe tájékozódási zavarra korlátozódtak. Kezelés Nem áll rendelkezésre semmilyen specifikus kezelés vagy ellenszer, amely a metronidazol súlyos túladagolására alkalmazható lenne. Szükség esetén a metronidazol hatékonyan eliminálható hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerkölcsönhatások Amiodaron Metronidazol és amiodaron együttadása esetén a következőket jelentették: a QT-intervallum megnyúlása és torsade de pointes. Indokolt lehet a QT-intervallum monitorozása az EKG-n, ha az amiodaront a metronidazollal együtt adják. A járóbeteg-ellátásban kezelt betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha olyan tüneteket tapasztalnak, amelyek torsade de pointes előfordulását jelezhetik, például szédülés, palpitáció vagy ájulás. Barbiturátok A fenobarbitál fokozhatja a metronidazol máj-metabolizmusát, 3 órára csökkentve a felezési idejét a plazmában. Buszulfán A metronidazollal történő együttadás jelentősen megemelheti a buszulfán plazmakoncentrációját. Az interakció mechanizmusa még nem ismert. A buszulfán megemelkedett plazmaszintjeivel járó súlyos toxicitás és halálozás lehetősége miatt kerülni kell a metronidazollal történő egyidejű alkalmazást. Karbamazepin A metronidazol gátolhatja a karbamazepin metabolizmusát, következésképpen növelheti a plazmakoncentrációját. Cimetidin Egyidejűleg beadott cimetidin csökkentheti a metronidazol eliminációját izolált esetekben, és ennek következtében megnövelt metronidazol-koncentrációhoz vezethet a szérumban. Fogamzásgátló gyógyszerek Néhány kivételes esetben bizonyos antibiotikumok csökkenthetik a fogamzásgátló tabletták hatását a bélben lévő szteroidkonjugátumok bakteriális hidrolízisével való interferenciával, és ezzel csökkentheti a konjugálatlan szteroid újrafelszívódását. Ezért az aktív szteroid plazmaszintje csökken. Ez a szokatlan kölcsönhatás olyan nőknél fordulhat elő, akiknek magas a szteroidkonjugátumok epével történő kiválasztása. Vannak esettanulmányok az orális fogamzásgátló hatástalanságáról különböző antibiotikumokkal összefüggésben, pl. ampicillinnel, amoxicillinnel, tetraciklinekkel és a metronidazollal is. Kumarinszármazékok A metronidazollal egyidejűleg történő kezelés fokozhatja ezek véralvadásgátló hatását, és növelheti a vérzés kockázatát annak következtében, hogy csökken a kumarinok lebontása a májban. Szükség lehet az antikoaguláns adagjának módosítására. Ciklosporin A ciklosporinnal és a metronidazollal egyidejűleg történő kezelés során fennáll a kockázata, hogy nő a ciklosporin szérumkoncentrációja. A ciklosporin és a kreatinin szérumszint gyakori monitorozása szükséges. Diszulfirám A diszulfirám egyidejű alkalmazása konfúziós állapotot, sőt pszichotikus reakciókat is okozhat. A két gyógyszer kombinációját el kell kerülni. Fluorouracil A metronidazol gátolja az egyidejűleg beadott fluorouracil metabolizmusát, vagyis a fluorouracil plazmakoncentrációja nő. Lítium Elővigyázatossággal kell eljárni, ha a metronidazolt lítiumsókkal egyidejűleg adják be, mert a metronidazol-terápia alatt a lítium megnövekedett szérumkoncentrációját figyelték meg. A lítiumkezelést a metronidazol beadása előtt csökkenteni kell, vagy fel kell függeszteni. Lítium és metronidazol együttadásakor a betegeknél monitorozni kell a lítium, kreatinin és elektrolitok plazmakoncentrációját. Mikofenolát-mofetil A gyomor-bélflórát megváltoztató anyagok (pl. antibiotikumok) csökkenthetik a mikofenolsav készítmények orális biohasznosulását. Fertőzésellenes gyógyszerek egyidejű alkalmazása során ajánlott a mikofenolsav csökkent immunszuppresszív hatására vonatkozó szoros klinikai és laboratóriumi monitorozás. Fenitoin A metronidazol gátolja az egyidejűleg beadott fenitoin metabolizmusát, vagyis a fenitoin plazmakoncentrációja nő. Másrészt a metronidazol hatásossága csökken, ha a fenitoinnal egyidejűleg adják. Takrolimusz A metronidazollal történő együttadás növelheti a takrolimusz koncentrációját a vérben. A feltételezett mechanizmus a takrolimusz metabolizmusának gátlása a májban a CYP 3A4 útján. A takrolimusz szinteket a vérben és a vesefunkciót gyakran ellenőrizni kell, és a dózist annak megfelelően módosítani kell, különösen a metronidazol-terápia megkezdése vagy abbahagyása után azoknál a betegeknél, akiknél a takrolimusz-terápia pontos beállításra került. Az interakciók egyéb formái Alkohol A metronidazol-terápia során kerülni kell az alkoholtartalmú italok fogyasztását, mivel mellékhatások, például szédülés és hányás fordulhatnak elő (diszulfiramszerű hatás). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A nemkívánatos hatások főként a hosszú ideig történő alkalmazással vagy nagy dózisokkal kapcsolatosak. Hosszú távú kezelés esetén a leggyakrabban megfigyelt hatások közé tartozik az émelygés, a rendellenes ízérzés és a neuropátia kockázata. A következő felsorolásban a nemkívánatos hatások gyakoriságának leírására a következő kifejezéseket használjuk: - nagyon gyakori (? 1/10) - gyakori (? 1/100 - < 1/10) - nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) - ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) - nagyon ritka (< 1/10 000) - nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szervrendszer (MedDRA) Gyakori (? 1/100-tól < 1/10) Ritka (? 1/10 000-től < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felülfertőződé s Candidával (pl. genitális fertőzések) Pseudomembranosus colitis, amely a terápia alatt vagy után jelentkezhet, súlyos tartós hasmenésként jelentkezik. A sürgősségi ellátás részleteit illetően (lásd 4.4 pont) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Granulocytopenia, Agranulocytosis, thrombocytopenia, pancytopenia. Lásd 4.4 pont. Leukopenia, aplasztikus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Súlyos akut szisztémás túlérzékenységi reakciók: anafilaxia, anafilaxiás sokkig (lásd 4.4pont). Enyhe vagy közepesen súlyos túlérzékenységi reakciók, pl. bőrreakciók (lásd alább: "A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei") Angiooedema Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágytalanság Pszichiátriai kórképek Pszichotikus rendellenességek, beleértve a zavartságot, hallucinációt is Depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Encephalopathia, láz, fejfájás, látás- és mozgászavarok, ataxia, dysarthria, vertigo (forgó jellegű szédülés), álmosság, szédülés, görcsök * somnolentia vagy insomnia myoclonus, rohamok, perifériás neuropátia, ami jelentkethet a végtagokban, mint paresthesia, fájdalom, kesztyűszerű érzés, zsibbadás, aszeptikus meningitis *?Ha perifériás neuropátia vagy encephalopathia rohamai vagy jelei jelentkeznek, haladéktalanul tájékoztatni kell a kezelőorvost. Lásd 4.4 pont. Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarok, pl. diplopia, myopia Oculogyriás roham, Optikai neuropátia/ neuritis (izolált esetek) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Változások az EKG-n, ellaposodott T-hullám Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás, hányinger, hasmenés, glossitis és stomatitis, eructatio, ízérzékenység, epigasztrikus nyomás, fémes íz, lepedékes nyelv. Dysphagia (amelyet a metronidazol központi idegrendszeri hatásai okoznak) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek * A májenzimek és a bilirubin kóros értékei * Hepatitis, icterus, pancreatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Allergiás bőrreakciók, pl. pruritus, urticaria, Stevens-Johnson- szindróma Toxikus epidermalis necrolysis Erythema multiforme A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia, arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Sötét színű vizelet (a metronidazol metabolit miatt) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Intravénás infúzió beadását követően kialakuló vénairritáció vagy thrombophlebitis, legyengült vagy lázas állapot Cockayne-szindrómában szenvedő betegeknél súlyos irreverzibilis hepatotoxicitás / akut májelégtelenség eseteiről számoltak be, beleértve a metronidazol szisztémás alkalmazásának megkezdése után nagyon gyorsan kialakuló, halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága a gyermekek esetében megegyezik a felnőttekével. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás felhasználású antibakteriális szerek, imidazolszármazékok ATC kód: J01XD01 Hatásmechanizmus A metronidazol önmagában hatástalan. Stabil vegyület, amely képes behatolni a mikroorganizmusokba. Anaerob körülmények között a DNS-re ható nitrozo-gyökök jönnek létre a metronidazolból a mikrobiális piruvát-ferredoxin-oxidoreduktáz által, a ferredoxin és a flavodoxin oxidációjával. A nitrozo-gyökök adduktumokat képeznek a DNS bázispárjaival, ezáltal a DNS-lánc felszakadásához, következésképpen a sejt pusztulásához vezetnek. PK/PD kapcsolat A metronidazol koncentrációfüggő módon hat. A metronidazol hatásossága főként a szérum maximális koncentrációjának (cmax) és az adott mikroorganizmus szempontjából releváns minimális gátló koncentrációnak (MIC) a hányadosától függ. Határértékek A metronidazole vizsgálatára a szokásos hígítási sorozatokat alkalmazzák. A következő minimális gátló koncentrációt állapították meg az érzékeny és a rezisztens mikoorganizmusok megkülönböztetésére. Az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, 13.1 verzió, 2023. június) határértékek, amelyek megkülönböztetik az érzékeny (É) organizmusokat a rezisztensektől (R), a következők: Mikoorganizmus Érzékeny Rezisztens Bacteroides spp. ? 4 mg/l > 4 mg/l Prevotella spp ? 4 mg/l > 4 mg/l Fusobacterium necrophorum ? 0,5 mg/l > 0,5 mg/l Clostridium perfringens ? 4 mg/l > 4 mg/l Clostridioides difficile1 ? 2 mg/l > 2 mg/l Helicobacter pylori ? 8 mg/l > 8 mg/l 1 A határértékek epidemiológiai határértékeken (ECOFFs) alapulnak, amelyek megkülönböztetik a vad típusú izolátumokat a csökkent érzékenységgel rendelkezőktől. Érzékeny és rezisztens mikroorganizmusok felsorolása. Általában érzékeny fajok Anaerobok Clostridioides difficile° Clostridium perfringens°? Fusobacterium spp.° Peptoniphilus spp.° Peptostreptococcus spp.° Porphyromonas spp.° Prevotella spp. Veillonella spp.° Bacteroides fragilis Egyéb mikroorganizmusok Entamoeba histolytica° Gardnerella vaginalis° Giardia lamblia° Trichomonas vaginalis° Olyan fajok, amelyeknél a szerzett ellenállás problémát jelenthet Gram-negatív aerobok Helicobacter pylori Anaerobok Eredendően rezisztens mikroorganizmusok Minden obligát aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus spp. Staphylococcus spp. Streptococcus spp. Gram-negatív mikroorganizmusok Enterobacteriaceae Haemophilus spp. ° A táblázatok közzétételének időpontjában nem álltak rendelkezésre naprakész adatok. Az elsődleges szakirodalmi forrásokban, standard referenciakönyvekben és terápiás ajánlásokban feltételezik az adott törzsek érzékenységét. ? Csak penicillinre allergiás betegeknél alkalmazható A metronidazol-rezisztencia mechanizmusa A metronidazol-rezisztencia háttérmechanizmusát még mindig csak részben értjük. Azoknak a Bacteroides törzseknek, amelyek ellenállnak a metronidazolnak, olyan génjei vannak, amelyek kódolják a nitroimidazol-reduktázokat, a nitroimidazolokat aminoimidazolokra alakítva át. Ezáltal gátlódik az antibakteriális hatású nitrozo-gyökök képződése. Teljes keresztrezisztencia van a metronidazol és a többi nitroimidazol-származék (tinidazol, ornidazol, nimorazol) között. Az egyes fajok szerzett ellenállásának előfordulása a régiótól és az időtől függően változhat. Ezért különösen a súlyos fertőzések megfelelő kezeléséhez konkrét helyi információkkal kell rendelkezni a rezisztenciával kapcsolatban. Ha kétség merül fel a metronidazol hatásosságáról a helyi rezisztencia-helyzet miatt, akkor szakértő tanácsát kell kérni. Különösen súlyos fertőzések vagy a kezelés sikertelensége esetén mikrobiológiai diagnózis szükséges, ideértve az adott mikroorganizmus faj és annak metronidazolra való érzékenységének a meghatározását. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metronidazol könnyen felszívódik a gyomor-bélrendszerből, és az orális biohasznosulás > 90%. Következésképpen az ugyanazon mg dózis hasonló koncentrációt (AUC) eredményez az intravénás és a per os adagolás közötti váltáskor. Mivel a Metronidazol Noridem 500 mg/100 ml oldatos infúzió intravénásan adják be, a biohasznosulás 100%. Eloszlás * 500 mg metronidazol intravénás injekciója egyetlen infúzió után egy 20 perces infúzió végén 18 mikrogramm/ml-es átlagos csúcsértéket eredményez. * Az ismételt bevétel 8 óránként azonos átlagos csúcskoncentrációt eredményez. * A 12 óránkénti bevétel 13 mikrogramm/ml átlagos csúcskoncentrációt eredményez. * A plazma felezési ideje 8-10 óra. * A plazmafehérje kötődése alacsony: kevesebb mint 10 százalék. * A diffúzió gyors és kiterjedt a következőkben: tüdő, vesék, máj, bőr, epe, CSF, nyál, ondófolyadék, hüvelyváladék. A metronidazol átjut a vér-placentagáton, és kiválasztódik az anyatejbe. Biotranszformáció Két nem konjugált metabolitot termel, amelyek antibakteriális tevékenységet fejtenek ki (10-30%). A metronidazol a májban metabolizálódik az oldallánc oxidációjával és glükuronid képződésével. Metabolitjai közé tartozik egy savas oxidációs termék, egy hidroxi-származék és egy glükuronid. A szérumban a fő metabolit a hidroxilezett metabolit, a vizeletben a fő metabolit a savas metabolit. A metabolizmus többnyire a mikroszomális citokróm P450 oxidázok útján történik a májban. Elimináció Az anyag körülbelül 80%-a kiürül a vizelettel, kevesebb mint 10%-a változatlan hatóanyag formájában. Kis mennyiség kiválasztódik a májon keresztül. Az eliminációs felezési idő 8 (6-10) óra. Jellemzők speciális betegcsoportoknál: A vesekárosodás csak jelentéktelen mértékben késlelteti a kiválasztást. Veseelégtelenség mellett a metronidazol eliminációs felezési ideje változatlan marad, azonban a metronidazol anyagcseretermékei felhalmozódnak ezekben a betegekben. Ennek klinikai jelentősége jelenleg nem ismert. Súlyos májbetegség esetén késletetett plazma clearance-re és hosszabb szérum felezési időre (akár 30 óra) lehet számítani. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt dózisú toxicitás Ismételt beadást követően ataxia és remegés volt megfigyelhető a kutyákon, és egy 12 hónapos tanulmány során a majmokon dózisfüggő hepatocelluláris degenerációnövekedést figyeltek meg. Mutagén és karcinogén hatás A metronidazol a nitroredukció után mutagén volt a baktériumokban, azonban az emlős sejtekben in vitro és in vivo nem volt mutagén. Ezenkívül a metronidazollal kezelt betegek limfocitáiban nem észleltek DNS-károsodást. Bizonyítékok utalnak rá, hogy a metronidazol egerekben és patkányokban tumorkeltő hatású. Egereknél emelkedett a tüdődaganatok előfordulási gyakorisága (a maximálisan javasolt 1500 mg/napos emberi metronidazol-dózis 3,1-szeresének orális adagolása után), azonban ez nem feltétlenül a genotoxikus mechanizmusnak tulajdonítható, mivel a transzgenikus egerek különböző szerveiben nagy dózisú metronidazolt követően sem figyeltek meg eltérést a mutációs rátában. Reprodukciós toxicitás Patkányoknál és nyulaknál nem észleltek teratogenitást vagy embriotoxicitást. Patkányoknál 26-80 hétig tartó ismételt beadást követően nagy dózisok esetén (a maximálisan javasolt 1500 mg/napos emberi metronidazol dózis 14,2-28,5-szerese) a herék és a prosztata disztrófiája volt megfigyelhető. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Oldat zárt 100 ml-es polipropilén flakonban (blow-fill-sealed), amely gumitömítéssel és húzógyűrűvel rendelkező, öntött műanyag kupakkal vagy beágyazott elasztomerrekkel rendelkező műanyag kupakkal (twin ports) van ellátva. Kiszerelések: 10 db, 20 db vagy 24 db flakon dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Egyszeri használatra. Dobja ki a megmaradt oldatot. Ne használja fel a készítményt, ha a flakonon szivárgást észlel vagy az oldat nem tiszta. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 36 hónap. Az első felnyitás után azonnal fel kell használni. Mikrobiológiai szempontok alapján a készítményt felbontás után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Noridem Enterprises Ltd. Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Office 115, 1065 Nicosia, Ciprus 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23477/01 10×100 ml polipropilén flakonban OGYI-T-23477/02 20×100 ml polipropilén flakonban OGYI-T-23477/03 24×100 ml polipropilén flakonban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. január 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. március 08. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. december 20. 14 OGYÉI/1187/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Lásd a 4.5 pontot: "Fogamzásgátló szerek" Terhesség A metronidazol terhesség alatt történő alkalmazásának biztonságosságát nem igazolták kellő mértékben. Különösen a korai terhesség során történő alkalmazásról szóló jelentések ellentmondásosak. Néhány tanulmány a rendellenességek fokozott arányát jelezte. Metronidazollal végzett állatkísérletek során nem észleltek teratogenitást (lásd 5.3 pont). Az első trimeszterben a Metronidazol Noridem 5 mg/ml oldatos infúzió csak súlyos, életveszélyes fertőzések kezelésére alkalmazható, ha nincs biztonságosabb alternatíva. A második és harmadik trimeszterben a Metronidazol Noridem 5 mg/ml oldatos infúzió egyéb fertőzések kezelésére is alkalmazható, ha a várható előnyei nyilvánvalóan meghaladják a potenciális kockázatokat. Szoptatás Mivel a metronidazol kiválasztódik az anyatejbe, a szoptatást a kezelés alatt le kell állítani. A metronidazol hosszabb felezési ideje miatt a metronidazol-terápia befejezése után a szoptatást csak további 2-3 nap múlva szabad folytatni. Termékenység Az állatkísérletek azt mutatják, hogy a metronidazol csak akkor lehet negatív hatással a férfi szaporodási szervrendszerre, ha olyan nagy dózist adnak be, ami jóval meghaladja az embereknek maximálisan ajánlott dózist. | 
