Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Ovális, vörös filmtabletta, egyik oldalán „W104” mélynyomással. A tabletták mérete 10,5 mm × 4,3 mm, vastagsága 3,1 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPierre Fabre Médicament Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Minden filmtabletta neratinib-maleátot tartalmaz, ami 40 mg neratinibnek felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta magja Mannit (E421) Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon Povidon Vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Tabletta bevonata Polivinil-alkohol Titán-dioxid (E171) Makrogol Talkum Vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Nerlynx olyan korai stádiumú hormonreceptor-pozitív, HER2-overexpressziót/amplifikációt mutató emlőrákban szenvedő felnőtt betegek kiterjesztett adjuváns kezelésére javallott, akik kevesebb mint egy éve fejezték be az előző adjuváns trasztuzumab alapú kezelésüket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Nerlynx-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas kezelőorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás A Nerlynx ajánlott dózisa 240 mg (hat 40 mg-os tabletta), naponta egyszer szájon át, egy évig folyamatosan szedve. A Nerlynx-et étkezés közben, lehetőleg reggel kell bevenni. A betegeknek a trasztuzumab-terápia befejezését követő 1 éven belül meg kell kezdeniük a kezelést. Mellékhatások miatti dózismódosítások A Nerlynx dózisának módosítása az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján ajánlott. Egyes mellékhatások kezelése az adagolás 1. táblázatban, 2. táblázatban, 3. táblázatban és 4. táblázatban feltüntetett megszakítását és/vagy csökkentését teheti szükségessé. A Nerlynx alkalmazását abba kell hagyni, amennyiben: ? a kezeléssel összefüggő toxicitás nem javul 0-1. fokozatúra; ? a toxicitás következtében a kezelés 3 hétnél tovább késik; vagy ? a beteg nem képes napi 120 mg-ot tolerálni. További klinikai szituációk a dózis módosítását eredményezhetik, ha az klinikailag indikált (pl. elviselhetetlen toxicitás; tartósan fennálló, 2. fokozatú mellékhatások; stb.). 2 1. táblázat: A Nerlynx mellékhatások miatti dózismódosításai Dózisszint Nerlynx dózis Ajánlott kezdő adag Napi 240 mg Első dóziscsökkentés Napi 200 mg Második dóziscsökkentés Napi 160 mg Harmadik dóziscsökkentés Napi 120 mg 2. táblázat: Nerlynx dózismódosítások és -kezelés – általános toxicitás* Toxicitás súlyossága† Intézkedés 3. fokozatú A Nerlynx leállítása, amíg a kezelés leállításától számított 3 héten belül a toxicitás nem javul 0-1. fokozatúra vagy a kiindulási értékre. Ezután a Nerlynx alkalmazását a következő, alacsonyabb dózisszint mellett kell újraindítani. Ha a 3. fokozatú toxicitás nem javul 3 héten belül, a Nerlynx alkalmazását végleg abba kell hagyni. 4. fokozatú A Nerlynx alkalmazását végleg abba kell hagyni. * A hasmenés és a hepatotoxicitás kezelését illetően lásd az alábbi, 3. és 4. táblázatot. † A CTCAE v4.0 alapján Dózismódosítások hasmenés miatt A hasmenés kezelése szükségessé teszi egy hasmenéselleni gyógyszer megfelelő alkalmazását, az étrend megváltoztatását, valamint a Nerlynx megfelelő dózismódosításait. A Nerlynx dózisának hasmenés esetén történő módosítására vonatkozó útmutatást a 3. táblázat tartalmazza. 3. táblázat: Dózismódosítások hasmenés miatt A hasmenés súlyossága* Intézkedés ? 1. fokozatú hasmenés [naponta legfeljebb 4-gyel nő meg a székletürítések száma a kezelés előtti állapothoz képest] ? 2. fokozatú hasmenés [naponta 4-6-tal nő meg a székletürítések száma a kezelés előtti állapothoz képest], amely 5 napnál rövidebb ideig tart ? 3. fokozatú hasmenés [naponta legalább 7-tel nő meg a székletürítések száma a kezelés előtti állapothoz képest; inkontinencia; hospitalizáció indikált; korlátozza a napi önellátást], amely legfeljebb 2 napig tart ? A hasmenésellenes kezelés módosítása ? Étrendmódosítások ? A kiszáradás elkerülése érdekében ~ 2 l folyadékbevitelt kell fenntartani. ? Ha az esemény visszatér az 0-1. fokozatra, illetve a kezelés előtti állapotra, adott esetben a Nerlynx minden ezt követő alkalmazása esetén meg kell fontolni a hasmenésellenes profilaxis újraindítását (lásd 4.4 pont). A hasmenés súlyossága* Intézkedés ? Bármilyen, szövődménnyel járó fokozat † ? 2. fokozatú hasmenés, amely legalább 5 napig tart ‡ ? 3. fokozatú hasmenés, amely 2 nap és 3 hét közötti ideig tart ‡ ? A Nerlynx-kezelés megszakítása ? Étrendmódosítások ? A kiszáradás elkerülése érdekében ~ 2 l folyadékbevitelt kell fenntartani. ? Ha a hasmenés legfeljebb egy hét alatt 0-1. fokozatúra javul, akkor ugyanazzal a dózissal folytatható a Nerlynx-kezelés. ? Ha a hasmenés egy hétnél hosszabb idő alatt javul 0-1. fokozatúra, akkor a Nerlynx-kezelést csökkentett dózissal kell folytatni (lásd az 1. táblázatot). ? Ha az esemény visszaáll 0-1. fokozatra, illetve a kezelés előtti állapotra, adott esetben a Nerlynx minden ezt követő alkalmazása esetén megfontolandó a hasmenésellenes profilaxis újraindítása (lásd 4.4 pont). ? Ha a 3. fokozatú hasmenés 3 hétnél tovább marad fenn, a Nerlynx alkalmazását végleg abba kell hagyni. ? 4. fokozatú hasmenés [életveszélyes következmények; sürgős beavatkozás javallott] ? A Nerlynx alkalmazását végleg abba kell hagyni. ? Napi 120 mg esetén a hasmenés ismét 2. fokozatú vagy súlyosabb lesz ? A Nerlynx alkalmazását végleg abba kell hagyni. *A CTCAE v4.0 alapján †A szövődmények közé tartozik a kiszáradás, láz, hypotensio, veseelégtelenség, illetve a 3. vagy 4. fokozatú neutropenia ‡ Az optimális kezelés ellenére Dózismódosítások hepatotoxicitás miatt A Nerlynx dózisának hepatotoxicitás esetén történő módosítására vonatkozó útmutatást a 4. táblázat tartalmazza (lásd 4.4 pont). 4. táblázat: Dózismódosítások hepatotoxicitás miatt Hepatotoxicitás súlyossága* Intézkedés ? 3. fokozatú GPT (ALAT) (>5– 20 × ULN) VAGY ? 3. fokozatú bilirubin (>3–10 × ULN) ? Le kell állítani a Nerlynx-kezelést a 0-1. fokozatra való visszatérésig ? Értékelni kell az alternatív okokat ? A Nerlynx adagolását a következő, alacsonyabb dózissal kell folytatni, ha a 0-1. fokozatra való visszatérés 3 héten belül megtörténik. Amennyiben a dóziscsökkentés ellenére ismét fennáll a 3. fokozatú GPT (ALAT) vagy bilirubin, a Nerlynx alkalmazását végleg abba kell hagyni. ? Amennyiben a 3. fokozatú hepatotoxicitás 3 hétnél tovább marad fenn, a Nerlynx alkalmazását végleg abba kell hagyni. ? 4. fokozatú GPT (ALAT) (>20 × ULN) VAGY ? 4. fokozatú bilirubin (>10 × ULN) ? A Nerlynx alkalmazását végleg abba kell hagyni ? Értékelni kell az alternatív okokat ULN = normálérték felső határa; GPT (ALAT) = alanin-aminotranszferáz *A CTCAE v4.0 alapján Kihagyott adag A kihagyott adagokat nem szabad pótolni, és a kezelést a következő tervezett napi adaggal kell folytatni (lásd 4.9 pont). Grépfrút és gránátalma Neratinib egyidejű beadása grépfúttal vagy gránátalmával/grépfrútlével vagy gránátalmalével nem ajánlott (lásd 4.4 és 4.5 pont). CYP3A4-/P-gp-inhibitorok alkalmazása Ha nem kerülhető el az inhibitor alkalmazása, a Nerlynx dózist csökkenteni kell: - 40 mg-ra (egy 40 mg-os tabletta), amelyet naponta egy erős CYP3A4-/P-gp-inhibitorral kell bevenni. - 40 mg-ra (egy tabletta), amelyet naponta egy közepes CYP3A4/P-gp- inhibitorral kell bevenni. Megfelelő tolerálás esetén meg kell emelni 80 mg-ra legalább 1 hétig, majd 120 mg-ra legalább 1 hétig, és 160 mg-ra, amely a maximális napi dózis. A beteget gondosan monitorozni kell, különösen a gyomor- és bélrendszeri hatásokat, beleértve a hasmenést és a hepatotoxicitást. Az erős vagy közepes CYP3A4-/P-gp-inhibitor abbahagyását követően újrakezdhető a Nerlynx korábbi 240 mg dózisának az alkalmazása (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). H2-receptor-antagonisták és savkötők Ha H2-receptor-antagonistát alkalmaznak, a Nerlynx-et a H2-receptor-antagonista bevételét megelőzően legalább 2 órával vagy utána 10 órával kell bevenni. Legalább 3 órának kell eltelnie a Nerlynx és a savlekötő adagolása között (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe/közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A Nerlynx-et nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a dialízisben részesülő betegeket is beleértve. A súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy dialízisben részesülő betegek kezelése nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Child-Pugh A vagy B stádiumú (enyhe–közepesen súlyos) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Idősek Adagmódosítás nem szükséges. A 85 éves vagy idősebb betegeknél nem áll rendelkezésre adat. Gyermekek és serdülők A Nerlynx-nek gyermekeknél nincs releváns alkalmazása az emlőrákra. Az alkalmazás módja A Nerlynx szájon át alkalmazandó. A tablettákat lehetőleg vízzel, egészben kell lenyelni, és nem szabad összetörni vagy feloldani. Továbbá étkezés közben kell bevenni őket, lehetőleg reggel (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Együttes alkalmazás a következő gyógyszerekkel, amelyek a citokróm P450 CYP3A4/P- gp izoformájának erős induktorai, mint például (lásd 4.5 és 5.2 pont): ? karbamazepin, fenitoin (antiepileptikumok) ? közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) (gyógynövénykészítmény) ? rifampicin (mycobacterium elleni szer) Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádium) (lásd 5.2 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hasmenés A Nerlynx-kezelés alatt hasmenést jelentettek (lásd 4.2 és 4.8 pont). A hasmenés súlyos lehet, és kiszáradással járhat. A hasmenés általában a Nerlynx-kezelés első vagy második hetében jelentkezik, és visszatérő lehet. A betegeket utasítani kell, hogy a hasmenés elleni gyógyszerrel végzett profilaktikus kezelést a Nerlynx első adagjával kezdjék el, és a Nerlynx-kezelés első 1–2 hónapja alatt folytassák a hasmenés elleni szer rendszeres adagolását, a napi székletürítések számát 1–2-re beállítva. Időskorúak Az idős (65 éves vagy annál idősebb) betegek a hasmenés szövődményeként megjelenő veseelégtelenség és kiszáradás magasabb kockázatának vannak kitéve, így ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell. Jelentős krónikus gyomor-bélrendszeri betegségekben szenvedő betegek A pivotális vizsgálatban nem vettek részt olyan jelentős, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségekben szenvedő betegek, akiknél a fő tünet a hasmenés, így gondosan monitorozni kell őket. Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabb a kiszáradás szövődményeinek kockázata, ha hasmenés alakul ki náluk, így ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májfunkció A Nerlynx-kezelés alatt hepatotoxicitást jelentettek. A májfunkciós vizsgálatokat, beleértve az alanin-aminotranszferáz-GPT (ALAT), aszpartát-aminotranszferáz- GOT (ASAT) és az összbilirubinszint ellenőrzését 1 hét elteltével el kell végezni, utána az első 3 hónapban havonta, majd azt követően 6 hetente, amíg a kezelés zajlik, vagy ameddig klinikailag javallott (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél iv. folyadékpótlást igénylő 3. vagy annál nagyobb fokozatú hasmenést, illetve a hepatotoxicitás okozta bármely egyéb panaszt vagy tünetet, mint például fáradtságot, émelygést, hányást, sárgaságot, a jobb felső kvadránsban érzett fájdalmat vagy érzékenységet, lázat, kiütést vagy eozinofíliát tapasztalnak, vizsgálni kell a májfunkciós vizsgálatokban bekövetkezett változásokat. A hepatotoxicitás értékelése során a frakcionált bilirubint és protrombin időt is mérni kell. Bal kamra funkció A bal kamra működési zavar összefügg a HER2-gátlással. A Nerlynx-et nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek a bal kamrai ejekciós frakciójuk (LVEF) a normálérték alsó határa alatt van vagy kórtörténetükben jelentős szívbetegség szerepel. Ismert kardiális kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a szívműködés monitorozását kell végezni, beleértve az LVEF értékelését, amennyiben az klinikailag indikált. Protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor-antagonisták és savkötők A gyomor-bélrendszeri pH-t növelő kezelések ronthatják a neratinib felszívódását, így csökkentve a szisztémás expozíciót. Együttes alkalmazás protonpumpa-inhibitorokkal (PPI-k) nem ajánlott (lásd 4.5 és 5.2 pont). H2-receptor-antagonisták vagy antacidumok esetén az alkalmazás módját módosítani kell (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pontok). Terhesség A neratinib terhes nőknél magzatkárosodást okozhat (lásd 4.6 pont). A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei A Nerlynx alkalmazásához a bőr és a bőr alatti szövetek betegségei társulnak. Gondosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél a bőr és a bőr alatti szövetek betegségeinek tünetei jelentkeznek (lásd 4.8 pont). Egyidejű kezelés CYP3A4- és P-gp-inhibitorokkal Az erős vagy közepes CYP3A4- és P-gp-inhibitorokkal való egyidejű kezelés nem ajánlott a megnövekedett neratinib-expozíció kockázata miatt. Ha az inhibitor nem kerülhető el, módosítani kell a Nerlynx dózisát (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont). A Nerlynx-kezelés alatt kerülendő a grépfrút- vagy gránátalmalé fogyasztása (lásd 4.2 és 4.5 pont). Egyidejű kezelés közepes CYP3A4- és P-gp-induktorokkal A közepes CYP3A4- és P-gp-induktorokkal való egyidejű kezelés nem ajánlott, mivel a neratinib hatékonyságvesztését okozhatja (lásd 4.5 és 5.2 pont). Egyidejű kezelés a P-gp szubsztrátjaival Gondosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiket egyidejűleg olyan szűk terápiás tartományú anyagokkal kezelnek, amelyek felszívódása P-gp-transzporterekkel jár a gyomor-bél traktusban (lásd 4.5 és 5.2 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Nerlynx kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A neratinib mellékhatásaként fáradtságról, szédülésről, kiszáradásról és ájulásról számoltak be. Figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát annak értékelésekor, hogy a beteg képes-e az ítélőképességet, motoros vagy kognitív készségeket igénylő feladatok végrehajtására. 4.9 Túladagolás Nincs specifikus ellenszer, és a Nerlynx-túladagolás kezelése érdekében végzett hemodialízis kedvező hatása nem ismert. Túladagolás esetén fel kell függeszteni az alkalmazást, és általános szupportív intézkedéseket kell tenni. A klinikai vizsgálati környezetben a túladagolással összefüggésbe hozható mellékhatások között a leggyakoribb a hasmenés volt, émelygéssel, hányással és kiszáradással vagy ezek nélkül. Egy egészséges önkéntesek körében végzett dóziseszkalációs vizsgálat során a Nerlynx legfeljebb 800 mg egyszeri orális dózisait alkalmazták. Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek (hasmenés, hasi fájdalom, émelygés és hányás) gyakorisága és súlyossága dózisfüggőnek tűnt. A klinikai vizsgálatokban nem alkalmaztak 800 mg-nál nagyobb egyszeri Nerlynx-dózisokat. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb anyagok hatása a neratinibre A neratinib metabolizációja elsősorban a CYP3A4 révén történik. A neratinib P-gp-szubsztrát. CYP3A4-/P-gp-induktorok Egy klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az erős CYP3A4-/P-gp-induktorok egyidejű alkalmazása szignifikánsan csökkentette a neratinib-expozíciót, ezért ellenjavallott a neratinib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-/P-gp-induktorokkal (pl. fenitoinnal, karbamazepinnel, rifampicinnel vagy orbáncfű/Hypericum perforatum tartalmú gyógynövénykészítményekkel). Közepes CYP3A4-/P-gp- induktorokkal (pl. boszentánnal, efavirenzzel, etravirinnel, fenobarbitállal, primidonnal és dexametazonnal) szintén nem javallott, mivel ez a neratinib hatékonyságvesztését okozhatja (lásd 4.3 és 5.2 pont). CYP3A4-/P-gp-inhibitorok Egy klinikai vizsgálat és a modellalapú előrejelzések kimutatták, hogy az erős vagy közepes CYP3A4- /P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása szignifikánsan növelte a neratinib szisztémás expozícióját, ezért nem ajánlott a neratinib egyidejű alkalmazása az erős vagy közepes CYP3A4-/P- gp-inhibitorokkal (erős inhibitorok például: atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, lopinavir, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, troleandomicin, vorikonazol és kobicisztát; közepes inhibitorok például: ciprofloxacin, ciklosporin, diltiazem, flukonazol, eritromicin, fluvoxamin és verapamil). Ha az inhibitor nem kerülhető el, módosítani kell a Nerlynx dózisát (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). A grépfrút/gránátalma, vagy grépfrút/gránátalmalé is növelheti a neratinib plazmakoncentrációit, így fogyasztásuk kerülendő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor-antagonisták és savlekötők A neratinib in vitro oldhatósága pH-függő. A gyomor-pH-t növelő hatóanyagokkal való együttes kezelés ronthatja a neratinib felszívódását, így csökkentve a szisztémás expozíciót. A protonpumpa-inhibitorokkal (PPI-k) (pl. omeprazol vagy lanzoprazol) való együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Nerlynx-et a H2-receptor-antagonista bevételét megelőzően legalább 2 órával vagy utána 10 órával kell bevenni (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Legalább 3 órának kell eltelnie a Nerlynx és a savlekötő adagolása között (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). A hasmenés elleni loperamid Egy klinikai vizsgálat igazolta, hogy nem voltak klinikailag szignifikáns különbségek az alanyok neratinibnek való expozíciója között loperamid egyidejű alkalmazásával vagy anélkül (lásd 5.2 pont). A neratinib hatása más hatóanyagokra Hormonális fogamzásgátlók Jelenleg nem ismert, hogy a Nerlynx csökkenti-e a szisztémás hatású hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért a szisztémás hatású hormonális fogamzásgátlót használó nők alkalmazzanak barrier-elvű fogamzásgátló módszert is (lásd 4.6 pont). P-glikoprotein efflux-transzporterek In vitro vizsgálatok igazolták, hogy a neratinib a P-glikoprotein (P-gp) efflux-transzporterek inhibitora. Ezt egy, a digoxint próbaszubsztrátként használó klinikai vizsgálat erősítette meg, amely a Cmax és az AUC 54 %-os, illetve 32 %-os növekedését mutatta ki. Ez klinikailag releváns lehet olyan betegek számára, akiket egyidejűleg olyan szűk terápiás tartományú anyagokkal kezelnek, amelyek felszívódása P-gp-transzporterekkel jár a gyomor-bél traktusban (pl. digoxin, kolkicin, dabigatran, fenitoin, sztatinok, ciklosporin, everolimusz, szirolimus és takrolimusz). Ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Emlőrák-rezisztencia fehérje efflux-transzporterek Az in vitro vizsgálatok tanúsága szerint a neratinib a bélrendszer szintjén gátolhatja az emlőrák-rezisztencia fehérjét (BCRP). BCRP-szubsztrátokkal nem végeztek klinikai vizsgálatot. A neratinib együttes alkalmazása BCRP-szubsztrátokkal az expozíciójuk megnövekedéséhez vezethet, ezért a BCRP-szubsztrátokkal (pl. rozuvasztatinnal, szulfaszalazinnal és irinotekánnal) kezelt betegeket gondosan monitorozni kell (5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Fokozattól függetlenül a leggyakoribb mellékhatások között szerepelt a hasmenés (93,6%), az émelygés (42,5%), a fáradtság (27,3%), a hányás (26,8%), a hasi fájdalom (22,7%), a kiütés (15,4%), a csökkent étvágy (13,7%), a felhasi fájdalmak (13,2%), a stomatitis (11,2%) és az izomgörcsök (10,0%). A leggyakoribb 3-4. fokozatú mellékhatás a hasmenés (3. fokozatú 36,9%, illetve 4. fokozatú 0,2%) és a hányás (3. fokozatú 3,4%, illetve 4. fokozatú 0,1%) volt. A súlyosként jelentett mellékhatások között szerepelt a hasmenés (1,9%), a hányás (1,3%), a kiszáradás (1,1%), az émelygés (0,5%), az alanin-aminotranszferáz növekedése (0,4%), az aszpartát-aminotranszferáz növekedése (0,4%), a hasi fájdalom (0,3%), a fáradtság (0,3%) és a csökkent étvágy (0,2%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat felsorolja a neratinib esetében megfigyelt mellékhatásokat az 1710 beteg összesített adatainak értékelése alapján. A gyakoriság osztályozására a MedDRA gyakorisági konvencióját és a szervrendszereket osztályozó adatbázist használtuk: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 – <1/10) Nem gyakori (?1/1000 – <1/100) Ritka (?1/10 000 – <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az egyes gyakorisági kategóriákban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint szerepelnek. 5. táblázat: A Nerlynx monoterápia okozta mellékhatások emlőrák-vizsgálatokban Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Húgyúti fertőzés Nagyon gyakori Csökkent étvágy Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Kiszáradás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Orrvérzés Nagyon gyakori Hasmenés, hányás, émelygés, hasi fájdalom, felhasi fájdalom és stomatitis 1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Haspuffadás, szájszárazság és dyspepsia Gyakori Emelkedett alanin-aminotranszferáz és emelkedett aszpartát-aminotranszferáz Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Emelkedett bilirubinszint Nagyon gyakori Bőrkiütés 2 A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Gyakori Köröm-rendellenesség3 , cutan fissurák és száraz bőr A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Izomgörcsök Gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Testsúlycsökkenés 1 Beleértve a szájgyulladást, a stomatitis aphtosát, a szájüregi fekélyt, a szájnyálkahártya felhólyagosodását és a nyálkahártya-gyulladást. 2 Magában foglalja a kiütést, az erythemás bőrkiütést, a follicularis kiütést, a generalizált kiütést, a viszkető kiütést és a gennyes kiütést. 3 Magában foglalja a köröm-rendellenességet, a paronychiát, az onychoclasiát és a körömelszíneződést. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Hasmenés A Nerlynx monoterápiával, loperamid-profilaxis nélkül kezelt 1660 beteg 94,6%-ánál fordult elő a hasmenés legalább 1 epizódja. 3. fokozatú hasmenést a Nerlynx-szel kezelt betegek 37,5%-ánál jelentettek. A betegek 0,2%-ának volt 4. fokozatú hasmenése. A hasmenés a Nerlynx-szel kezelt betegek 1,9%-ánál kórházi felvételhez vezetett. A hasmenés általában az első hónapban alakult ki, a betegek 83,6%-a az első héten, 46,9%-uk a második héten, 40,2%-uk a harmadik héten, 43,2%-uk pedig a negyedik héten számolt be ilyen toxicitásról (a hasmenés első jelentkezésének medián ideje 2 nap volt). Fokozattól függetlenül a hasmenés egyetlen epizódja időtartamának mediánja 2 nap volt. Fokozattól függetlenül az összesített hasmenéses időtartam mediánja 59 nap, a 3. fokozatú hasmenés összesített időtartamának mediánja pedig 5 nap volt. A hasmenés volt egyúttal a gyógyszer alkalmazásának abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás. A loperamid-profilaxis nélkül Nerlynx-szel kezelt betegek 14,4%-a hagyta abba a kezelést a hasmenés miatt. Dóziscsökkentésre a Nerlynx-szel kezelt betegek 24,7%-ánál került sor. Bőrkiütés A Nerlynx monoterápiával kezelt csoportban a betegek 16,7%-a tapasztalt bőrkiütést. Az 1., illetve 2. fokozatú esetek előfordulási aránya 13,3%, illetve 2,9% volt. A Nerlynx-szel kezelt betegek 0,4%-ánál tapasztaltak 3. fokozatú kiütést. Köröm-rendellenességek A Nerlynx monoterápiával kezelt csoportban a betegek 7,8%-a tapasztalt köröm-rendellenességeket. Az 1., illetve 2. fokozatú esetek előfordulási aránya 6,2%, illetve 1,4% volt. A Nerlynx-szel kezelt betegek 0,2%-a tapasztalt 3. fokozatú köröm-rendellenességet. A bőrkiütés és a köröm-rendellenességek is a Nerlynx-szel kezelt betegek 0,6%-ánál vezettek a kezelés megszakításához. Hepatotoxicitás A pivotális ExteNET (3004) III. fázisú vizsgálatban gyakrabban jelentettek hepaticus mellékhatást a Nerlynx-szel kezelt csoportban, mint a placebóval kezelt csoportban (12,4%, szemben a 6,6%-kal), elsősorban a magasabb alanin-aminotranszferáz GPT (ALAT) (8,5%, szemben a 3,2%-kal), a magasabb aszpartát-aminotranszferáz GOT (ASAT) (7,4%, szemben a 3,3%-kal), valamint az alkalkus-foszfatáz vérben mért magasabb szintje (2,1%, szemben az 1,1%-kal) miatt. 3. fokozatú mellékhatásokat a Nerlynx-szel kezelt betegek 1,6%-nál jelentettek, míg a placebóval kezelt betegek 0,5%-ánál, 4. fokozatú mellékhatásokat pedig 0,2%-nál jelentettek, szemben a 0,1%-kal. A Nerlynx-szel kezelt betegeknél 3. fokozatú emelkedett GPT (ALAT)-értéket 1,1%-ban jelentettek, szemben a placebóval kezelt betegek 0,2%-ával, 4. fokozatú emelkedett GPT (ALAT)-értékről pedig 0,2%-nál számoltak be, szemben a 0,0%-kal. A Nerlynx-szel kezelt betegeknél 3. fokozatú emelkedett GOT (ASAT)-értékről 0,5%-nál szmoltak be, szemben a placebóval kezelt betegek 0,3%-ával, 4. fokozatú emelkedett GOT (ASAT)-értékről pedig 0,2%-nál számoltak be, szemben a 0,0%-kal. 3., illetve 4. fokozatú emelkedett bilirubinszint mellékhatást nem jelentettek. Egyéb különleges betegcsoportok Idősek A pivotális ExteNET (3004) III. fázisú vizsgálatban az átlagos életkor a Nerlynx-szel kezelt csoportban 52 év volt, 1236 beteg volt 65 évesnél fiatalabb, 172 beteg 65 éves vagy annál idősebb, közülük pedig 25 beteg volt 75 éves vagy annál idősebb. A 65 éves vagy annál idősebb korcsoportban gyakrabban fordult elő a kezelés mellékhatások miatti abbahagyása, mint a 65 évesnél fiatalabb korcsoportban, a Nerlynx-szel kezelt csoportban a vonatkozó százalékarány 44,8% volt a 25,2%-hoz képest. A Nerlynx-szel kezelt csoportban a súlyos mellékhatások előfordulási gyakorisága (a 65 évesnél fiatalabbak körében) 7,0% volt, míg a placebóval kezelt csoport ez az arány 5,7%-ot ért el, míg a gyakoriság a 65 évesek vagy annál idősebbek körében 9,8%, illetőleg a 8,1% volt. A 65 éves vagy annál idősebb csoportban leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a hányás (2,3%), a hasmenés (1,7%), a kiszáradás (1,2%) és a veseelégtelenség (1,2%) volt. A kezelés alatt kialakuló, hospitalizációhoz vezető mellékhatások aránya a 65 évesnél fiatalabbak körében a Nerlynx-szel kezelt csoportban 6,3%, míg a placebóval kezelt csoportban 4,9% volt, a 65 éves vagy annál idősebb korcsoportban pedig 8,7%, illetőleg 8,1% volt. A rassz hatása A pivotális ExteNET (3004) III. fázisú vizsgálatban a kezelés hatására kialakuló nemkívánatos események gyakorisága a bőr és a bőr alatti szövetek betegségeinek és tüneteinek szervrendszeri csoportjában magasabb volt a Nerlynx-szel kezelt ázsiai betegeknél, mint a fehér bőrű betegeknél (56,4%, szemben a 34,5%-kal), de hasonló a placebóval kezelt betegeknél (24,9%, szemben a 22,8%-kal). A Nerlynx monoterápiával kezelt 1710 beteg összetett biztonsági adatai a dermatológiai toxicitások nagyobb előfordulási arányát mutatták az ázsiai betegeknél (57,1%), mint a fehér bőrű betegeknél (34,6%). Az összesített biztonsági adatok elemzése során az ázsiai betegeknél a bőr és a bőr alatti szövetek betegségeinek és tüneteinek szervrendszeri csoportjában jelentkező, a kezelés nyomán fellépő nemkívánt események többsége 1. fokozatú (43,3%), illetve 2. fokozatú (12,3%) volt; a fehér bőrű betegeknél pedig az 1., illetve a 2. fokozatú események előfordulási gyakorisága 25,6%, illetve 7,8% volt. A 3. fokozatú események gyakorisága hasonló volt az ázsiai, illetve a fehér bőrű betegeknél (1,6%, illetve 1,0%). A súlyos mellékhatások gyakoriságában nem volt különbség a bőr és a bőr alatti szövetek betegségeinek és tüneteinek szervrendszeri csoportjában az ázsiai és a fehér bőrű alcsoportok között. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségeinek és tüneteinek szervrendszeri csoportjában azok a kezelés nyomán fellépő leggyakoribb nemkívánt események, amelyek az ázsiai betegeknél gyakrabban jelentkeztek, mint a fehér bőrű betegeknél, a bőrkiütés (29,4% a 13,5%-kal szemben), a palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (9,9% az 1,0%-kal szemben), valamint a dermatitis acneiformis (6,0% az 1,0%-kal szemben) voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, más daganatellenes szerek, fehérjekináz-inhibitorok, ATC-kód: L01XE45 Hatásmechanizmus A neratinib irreverzibilis pan-eritroblasztos laeukemia virális onkogén homológ (ERBB) tirozinkináz-inhibitor (TKI), amely azáltal blokkolja a mitogén növekedési faktor szignál transzdukciót, hogy nagy affinitással kovalensen kötődik a következő 3 epidermális növekedési faktor receptorainak (EGFR-ek) ATP kötőhelyére: az (ERBB1 által kódolt) EGFR, az (ERBB2 által kódolt) HER2 és az (ERBB4 által kódolt) HER4, illetve az (ERBB3 által kódolt) HER3-mal képzett aktív heterodimerek. Ez a fenti, növekedést segítő utak tartós gátlását eredményezi a HER2-amplifikációval vagy -overexpresszióval jellemezhető, illetve a HER2-mutáns emlőrákok esetében. A neratinib a HER2-receptorhoz köt, csökkenti az EGFR és a HER2, majd ennélfogva az MAPK és az AKT jelátviteli útvonalainak autofoszforilációját, és in vitro erőteljesen gátolja a daganatsejtek proliferációját. A neratinib az EGFR-t és/vagy HER2-t expresszáló daganatos sejtvonalakat cellularis IC50 < 100 nM-lal gátolta. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ExteNET (3004) pivotális multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos III. fázisú vizsgálatban 2840, korai stádiumú, HER2-pozitív (helyben vizsgálattal megerősített) emlőrákban szenvedő, a trasztuzumab adjuváns kezelésben részesült nőt randomizáltak 1:1 arányban, hogy egy éven át naponta Nerlynx-et, illetve placebót kapjanak. A kezelni szándékozott (ITT) csoportban az életkori medián 52 év volt (59,9% volt 50 éves vagy idősebb, 12,3% volt 65 éves vagy idősebb); 81,0% volt fehér bőrű, 2,6% fekete vagy afroamerikai, 13,6% ázsiai és 2,9% egyéb. A vizsgálat megkezdésekor 57,7%-uknak volt hormonreceptor-pozitív betegsége (definíció szerint ER-pozitív és/vagy PgR-pozitív volt), 27,2% volt nyirokcsomó-negatív, 41,5%-uknak volt egy-három pozitív nyirokcsomója, 29,4%-uknak pedig négy vagy több pozitív nyirokcsomója. A betegek körülbelül 10%-ának volt I. stádiumú daganata, körülbelül 40%-ának II. stádiumú daganata, és körülbelül 30%-ának volt III. stádiumú daganata. Az utolsó adjuváns trasztuzumab-kezeléstől a randomizálásig eltelt medián időtartam 4,5 hónap volt. A vizsgálat elsődleges végpontja az invazív betegségtől mentes túlélés (invasive disease-free survival – iDFS) volt. A vizsgálat másodlagos végpontjai közé tartozott a betegségmentes túlélés (disease-free survival – DFS), beleértve az in situ duktális karcinómát is (ductal carcinoma in situ – DFS-DCIS), a távoli recidíváig eltelt idt (time to distant recurrence – TTDR), a távoli betegségtől mentes túlélés (distant disease-free survival – DDFS), a központi idegrendszeri recidíva kumulált előfordulási gyakorisága és a teljes túlélési (overall survival – OS). A vizsgálat randomizálás után 2 évvel elvégzett elsődleges elemzése azt mutatta, hogy a Nerlynx szignifikáns módon, 33%-kal csökkentette az invazív betegség kiújulásának, illetve a haláleseteknek a kockázatát (HR = 0,67, 95%-os CI mellett (0,49, 0,91), kétoldalas p = 0,011) az ITT csoportban. 6. táblázat: Elsődleges kétéves hatékonysági eredmények – ITT és hormonreceptor-pozitív csoportok, amelyeknél kevesebb mint egy év telt el a trasztuzumab-terápia befejezése óta Változó Becsült 2 éves eseménymentes arány1 (%) Kockázati arány (95%-os CI) 2 P-érték3 ITT populáció Nerlynx (N = 1420) Placebo (N = 1420) Invazív betegségtől mentes túlélés 94,2 91,9 0,67 (0,49, 0,91) 0,011 Betegségtől mentes túlélés, beleértve az in situ duktális karcinómát 94,2 91,3 0,62 (0,46, 0,84) 0,002 Későbbi betegségtől mentes túlélés 95,3 94,0 0,75 (0,53, 1,06) 0,110 Későbbi kiújulásig eltelt idő 95,5 94,2 0,74 (0,52, 1,06) 0,102 Központi idegrendszeri kiújulás 0,92 1,16 – 0,586 Hormonreceptor-pozitív csoport, amelynél kevesebb mint egy év telt el a trasztuzumab-terápia befejezése óta Nerlynx (N = 671) Placebo (N = 668) Kockázati arány (95% CI) 4 P-érték5 Invazív betegségtől mentes túlélés 95,3 90,9 0,50 (0,31, 0,78) 0,003 Betegségtől mentes túlélés, beleértve az in situ duktális karcinómát 95,3 90,1 0,45 (0,28, 0,71) < 0,001 13 Változó Becsült 2 éves eseménymentes arány1 (%) Kockázati arány (95%-os CI) 2 P-érték3 Későbbi betegségtől mentes túlélés 96,1 93,0 0,53 (0,31, 0,88) 0,015 Későbbi kiújulásig eltelt idő 96,3 93,3 0,53 (0,30, 0,89) 0,018 Központi idegrendszeri kiújulás 0,34 1,01 – 0,189 1 Eseménymentes arányok minden végpont esetén, kivéve a központi idegrendszeri kiújulást, amelynél a kumulált előfordulási arány szerepel. 2 Rétegzett Cox-féle arányos kockázati modell 3 Rétegzett 2-oldalas lograng próba minden végpontra, kivéve a központi idegrendszeri kiújulást, amelyre a Gray-féle módszert alkalmazták. 4 Nem rétegzett Cox-féle arányos kockázati modell 5 Nem rétegzett 2-oldalas lograng próba minden végpontra, kivéve a központi idegrendszeri kiújulást, amelyre a Gray-féle módszert alkalmazták. 1. ábra: Az invazív betegségtől mentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje – a hormonreceptor-pozitív csoport, amelynél kevesebb mint egy év telt el a trasztuzumab-terápia befejezése óta Azoknál a hormonreceptor-pozitív betegeknél, akiknél kevesebb mint egy év telt el a trasztuzumab- terápia befejezése óta, a Nerlynx-kezelés relatív előnyét az előre meghatározott betegalcsoportokban a 2. ábra mutatja be. 2. ábra: Hormonreceptor-pozitív betegek, akiknél kevesebb mint egy év telt el a trasztuzumab-terápia befejezése óta, invazív betegségtől mentes túlélés betegalcsoportonként Megjegyzés: Azon betegek (n = 30), akiknél a nyirokcsomóállapota ismeretlen volt, nem szerepelnek, mivel náluk a HR nem volt értékelhető. Hormonreceptor-negatív betegeknél a trasztuzumab-terápia óta eltelt időtől függetlenül 95%-os CI mellett 0,94 (0,61, 1,46) volt az iDFS relatív hazárdja 2 év elteltével. Ebben a csoportban a hatékonyság nem bizonyított. A betegek körülbelül 75%-a újra beleegyezését adta a 24 hónapnál hosszabb ideig tartó utólagos követéshez. A hiányzó adatokat tartalmazó megfigyeléseket a legutolsó vizsgálat időpontjában törölték. Bár a Nerlynx-kezelés placebóval szembeni előnye öt év múltán is fennmaradt, a hatás nagyságát nem lehet megbízhatóan megbecsülni. Az ITT populáció teljes túlélésének medián utólagos követési időtartama 8,06 év volt: 8,03 év a neratinibbel kezelt csoportban és 8,10 év a placebóval kezelt csoportban. Összesen 1542 (54,3 %) beteget követtek nyomon a 8 éves vagy hosszabb túlélésük alatt: 746-at (52,5 %) a neratinibbel kezelt csoportban és 796-at (56,1 %) a placebóval kezelt csoportban. Összesen 264 beteg (9,3 %) halt meg: 127 (8,9 %) a neratinibbel kezelt csoportban és 137 (9,6 %) a placebóval kezelt csoportban. Nem mutatkozott jelentős statisztikai eltérés a Nerlynx-szel kezelt csoport és a placebóval kezelt csoport teljes túlélésében [HR 0,96 (95 % CI: 0,75, 1,22)] az ITT populáció 8,06 éves medián utólagos követése során. A hormonreceptor-pozitív betegeknél, akiknél kevesebb mint egy év telt el a trasztuzumab-terápia befejezése óta, a medián utólagos követési időtartam 8,0 év volt a neratinibbel kezelt csoportban és 8,1 év a placebóval kezelt csoportban. Összesen 1339 (47,1 %) beteget követtek nyomon a 8 éves vagy hosszabb túlélésük alatt: 671-et (23,6 %) a neratinibbel kezelt csoportban és 668-at (23,5 %) a placebóval kezelt csoportban. Ebben az alpopulációban 55 beteg (8,2 %) halt meg a neratinibbel kezelt csoportban és 68 (10,2 %) a placebóval kezelt csoportban [HR 0,83 (95 % CI, 0,58, 1,18)]. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségétől az emlőrák kezelése esetében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A 200 mg neratinib egyszeri orális dózisának alkalmazása utáni tömegegyensúlyt hat egészséges vizsgálati személynél vizsgálták. Felszívódás 240 mg neratinib szájon át történő beadását követően a neratinib felszívódása lassú, és plazma csúcskoncentrációja körülbelül 7 órával az alkalmazás után következett be. A 240 mg neratinib egyszeri, étellel bevett dózisa a Cmax, illetve az AUC értéket körülbelül 17%, illetve 13 %-kal növelte az éhgyomorra történő alkalmazáshoz képest. A 240 mg neratinib egyszeri, magas zsírtartalmú étellel bevett orális dózisa körülbelül 100%-kal növelte mind a Cmax, mind az AUC értéket. Egy tömegegyensúly-vizsgálat során az érintetlen neratinib és a metabolitok teljes helyreállása (vizelet és széklet kiválasztása útján) azt mutatja, hogy a neratinib miatt felszívódó frakció legalább 10%, és valószínűleg több, mint 20%. Ezenkívül a modellalapú előrejelzések arra utaltak, hogy a bélből (fa) a teljes abszorbeált frakció 26%. A neratinib in vitro oldhatósága pH-függő. A gyomor-bélrendszeri pH-t növelő kezelések ronthatják a neratinib felszívódását, így csökkentve a szisztémás expozíciót. Eloszlás A neratinib humán plazmaproteinekhez való kötődése, beleértve a humán szérumalbuminhoz (HSA) való kovalens kötést is, több mint 98%-os volt, a tesztelt neratinib-koncentrációtól függetlenül. A neratinib elsősorban a HSA-hoz és a humán alfa-1 glikoproteinsavhoz (AAG) kötődött. Az M6 fő metabolit (M6) humán plazmaproteinekhez való kötődése meghaladta a 99%-ot, függetlenül a tesztelt M6-koncentrációktól. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a neratinib a P-glikoprotein (P-gp) (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 4.5 pont) és a BCRP szubsztrátja. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a neratinib és az M6 fő metabolitja nem szubsztrátjai az OATP1B1*1a és az OATP1B3 at 10 µM máj-uptake-transzportereknek. Biotranszformáció A neratinib metabolizációja elsősorban a máj mikroszómáiban történik a CYP3A4 révén, kisebb mértékben pedig a flavintartalmú monooxigenáz (FMO) révén. Az emberi plazmában végzett előzetes metabolitprofil-meghatározás azt mutatja, hogy a szájon át történő beadás után a neratinib a CYP3A4 révén oxidatív metabolizmuson megy keresztül. A keringő metabolitok közé tartozik a neratinib-piridin-N-oxid (M3), az N-demetil-neratinib (M6), a neratinib-dimetil-amin-N-oxid (M7) és nyomokban a hidroxil-neratinib-N-oxid és a neratinib-bisz-N-oxid (M11). A plazmában a legszembetűnőbb összetevő a neratinib, és a keringő metabolitok (M2, M3, M6, M7 és M11) közül egyik sincs a neratinib plusz metabolit teljes expozíciójának 8%-a felett a neratinib szájon át történő beadását követően. A neratinib M3, M6, M7 és M11 metabolitjairól kimutatták, hogy az in vitro enzim- (kötődési vizsgálatok), illetve a sejtalapú vizsgálatok esetén is a neratinibhez hasonló a hatékonyságuk az ERBB1, ERBB2 (HER2) és ERBB4 expresszáló sejtekkel szemben. Az egyensúlyi állapoti expozíció alapján a neratinib biztosítja a farmakológiai aktivitás többségét (73%), ebből 20%-ot tesz ki az M6-expozíció, 6%-ot az M3, és elhanyagolható mértékű (<1%) az M7 és M11 AUC hozzájárulása. Elimináció A neratinib egyszeri dózisai után a neratinib átlagos látszólagos plazma felezési ideje 17 óra volt a betegeknél. A neratinib kiválasztása elsődlegesen a széklettel történik Izotóppal jelölt 240 mg neratinib belsőleges oldat egyszeri alkalmazását követően az alkalmazott dózis 95,5%-a a székletből, míg 0,96%-a a vizeletből volt visszanyerhető. A kiválasztás gyors és teljes volt, a dózis legnagyobb részét visszanyerték a székletben 48 órán belül, és a teljes radioaktivitás 96,5%-át visszanyerték a kiválasztott anyagokban 8 nap elteltével. A kiválasztott anyagok közül a legbőségesebb fajta a változatlan neratinib volt, amely a kiválasztott anyagokból visszanyert teljes dózis 62,1%-át tette ki. A székletben a legbőségesebb metabolit az M6 volt (az alkalmazott dózis 19,7%-a), amelyet az M2, az M3 és az M7 követett, mind az alkalmazott dózis 10%-a alatt. Gyógyszerkölcsönhatások A CYP3A4-/P-gp-induktor hatása a neratinibre A 240 mg neratinib és az ismételt dózisú 600 mg rifampicin (amely egy erős CYP3A4-/P-gp-induktor) egyidejű adagolását követően a neratinib-expozíció szignifikánsan, 76%-kal, illetve 87%-kal csökkent a Cmax és az AUC esetén a kizárólag neratinib alkalmazásához képest (lásd 4.3 és 4.5 pont). A CYP3A4-/P-gp-inhibitor hatása a neratinibre A 240 mg neratinib egyszeri orális dózisának együttes alkalmazása ketokonazol jelenlétében (napi egyszeri 400 mg 5 napig) – amely egy erős CYP3A4-/P-gp-inhibitor – 3,2-szeres, illetve 4,8-szoros mértékben növelte a neratinib szisztémás expozícióját Cmax és AUC esetén a kizárólag neratinib alkalmazásához képest. A modellalapú előrejelzések alapján a 240 mg neratinib egyszeri orális dózisának együttes alkalmazása flukonazol jelenlétében (napi egyszeri 200 mg 8 napig) – amely egy közepes CYP3A4- inhibitor – 1,3-szoros, illetve 1,7-szeres mértékben növelte a neratinib szisztémás expozícióját Cmax és AUC esetén a kizárólag neratinib alkalmazásához képest. A modellalapú előrejelzések alapján a 240 mg neratinib egyszeri orális dózisának együttes alkalmazása verapamil jelenlétében (napi egyszeri 120 mg 8 napig) – amely egy közepes CYP3A4- /erős P-gp-inhibitor –3,0-szoros, illetve 4,0-szoros mértékben növelte a neratinib szisztémás expozícióját Cmax és AUC esetén a kizárólag neratinib alkalmazásához képest (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont). Gyomor-pH-módosítók hatása a neratinibre A lanzoprazol vagy ranitidin (1x300 mg) és 240 mg egyszeri dózis neratinib együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél körülbelül 70%-kal, illetve 50%-kal alacsonyabb neratinib-expozíciót eredményezett. A ranitidin kölcsönhatásának mértéke a neratinib-AUC-re körülbelül 25%-kal csökkent a ranitidin szakaszos alkalmazásával (2x150 mg) a neratinib beadása után 2 órával (lásd 4.2 pont, 4.4 pont és 4.5 pont). Egyéb kezelések hatása a neratinibre Neratinib esetében nem voltak észlelhetők klinikailag releváns gyógyszer–gyógyszer kölcsönhatások kapecitabin, paklitaxel, trasztuzumab, vinorelbin vagy hasmenés elleni szerek (loperamid) egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). A neratinib hatása a CYP-szubsztrátokra A neratinib és az M6 metabolit nem volt hatékony közvetlen inhibitor a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 vagy 3A4 esetén. A CYP3A4 és CYP2B6 időfüggő gátlása a neratinib és M6 által nem zárható ki. A neratinib nem indukálta a CYP1A2-t, a 2B6-ot, a 2C9-et vagy a 3A4-et. A neratinib hatása a transzporterekre A jelentett >10 µm-es IC50 értékkel in vitro nem volt klinikailag releváns gátló hatás a humán BSEP efflux-transzporter aktivitására. Úgy tűnik, hogy a neratinib 10 µM-os koncentrációban gátolta a BCRP efflux-transzportert, amely klinikailag releváns lehet a bélrendszer szintjén (lásd 4.5 pont). Az in vitro vizsgálatokban a neratinib a P-glikoprotein (P-gp) efflux-transzporterek inhibitora volt, amit egy klinikai vizsgálat is megerősített. A neratinib 240 mg többszöri orális dózisa növelte a digoxin-expozíciót (a Cmax értéket 54%-kal, az AUC értéket pedig 32%-kal) anélkül, hogy befolyásolta volna a vese-clearance szintjét (lásd 4.4 és 4.5 pont). A neratinib nem fejtett ki gátló hatást az OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 és OCT2 uptake- transzporterekre a jelentett >10 µm-es IC50 értékekkel. A neratinib gátló hatást fejtett ki az OCT1 uptake-transzporterre 2,9 µM-es IC50 értékkel. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő vagy dialízisben részesülő betegekkel nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.A csoport farmakokinetikai modellezése feltárta, hogy a kreatinin-clearance nem magyarázza meg a betegek közötti variabilitást, ezért nem ajánlott dózismódosítást végrehajtani a közepesen súlyos vesekárosodással rendelkező betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás A neratinib a májban széleskörűen metabolizálódik. A rákmentes, már fennálló súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő vizsgálati alanyoknál a neratinib clearance 36%-kal csökkent, és a neratinib-expozíció körülbelül 3-szorosával nőtt az egészséges önkéntesekhez képest (lásd 4.2 és 4.3 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciósszintekhez hasonló expozíciósszinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőségűek, a következők voltak: Karcinogenezis, mutagenezis A Nerlynx a standard genotoxicitási vizsgálatsorozatokban nem volt sem klasztogén, sem mutagén. Az M3, M6, M7 és M11 metabolitok az in vitro standard genotoxicitási vizsgálatsorozatok standardban negatívak. A Tg.rasH2 transzgénikus egereken végzett 6 hónapos, és a patkányokkal nyert 2 éves karcinogenitási vizsgálati adatok nem mutattak karcinogén potenciálra utaló jeleket. Reprodukciós toxicitás Nyulaknál nem volt a párzásra vagy az állatok vemhessé válására gyakorolt hatása, de embrionális-magzati halálozást és magzati morfológiai rendellenességeket (pl. kúpos fej, az agykamrák dilatációja, valamint deformált anterior kutacsok, illetve megnagyobbodott anterior és/vagy posterior kutacsok) figyeltek meg klinikailag relevánsnak tekinthető dózisok mellett. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Fehér, kerek, 60 ml-es nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztos, polipropilén zárással és belső indukciós fólia tömítéssel. Minden tartályban 1 g szilikagélt tartalmazó HDPE nedvességmegkötő tasak van a tablettákhoz mellékelve. Tartályonként 180 tablettát tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pierre Fabre Médicament 45 place Abel Gance 92100 Boulogne-Billancourt Franciaország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál Az állatkísérletek során nyert eredmények alapján a neratinib terhesség alatt történő alkalmazása magzati károsodást okozhat. A nőknek kerülniük kell a teherbe esést a Nerlynx-kezelés alatt, és legfeljebb 1 hónapig azt követően. A fogamzóképes korban lévő nőknek ezért nagyon hatékony fogamzásgátlástt kell alkalmazniuk a Nerlynx-kezelés alatt, és 1 hónapig azt követően. Jelenleg nem ismert, hogy a neratinib csökkenti-e a szisztémás hatású hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a szisztémás hatású hormonális fogamzásgátlókat használó nőknek barrier-elvű fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell. A férfiaknak a kezelés alatt és 3 hónapig azt követően barrier-elvű fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A Nerlynx terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során embrionális-magzati halálozást és magzati morfológiai rendellenességeket igazoltak (lásd 5.3 pont). Az emberekre vonatkozó potenciális kockázat nem ismert. A Nerlynx kizárólag akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a nő klinikai állapota feltétlenül szükségessé teszi a neratinib-kezelést. Ha a neratinibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a Nerlynx-kezelés alatt esik teherbe, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyről. Szoptatás Nem ismert, hogy a neratinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Nerlynx-kezelést, figyelembe véve a Nerlynx fontosságát az anyára, valamint a szoptatás előnyét a gyermekre nézve. Termékenység Nem végeztek termékenységi vizsgálatokat nők, illetve férfiak esetében. Legfeljebb 12 mg/kg/nap dózis alkalmazása esetén nem mutattak ki jelentős változást a hím és nőstény patkányok termékenységi paramétereiben (lásd 5.3 pont). | 
