Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Fehér liofilizált por. Az oldószer átlátszó, színtelen folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg kaplacizumabot tartalmaz port tartalmazó injekciós üvegenként*. 1 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz oldószerrel előretöltött fecskendőnként. * A kaplacizumab egy humanizált bivalens nanotest, amit Escherichia coliban állítanak elő rekombináns DNS technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por szacharóz vízmentes citromsav trinátrium-citrát-dihidrát poliszorbát 80 Oldószer injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Cablivi olyan felnőttek és 12 éves vagy idősebb, legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők kezelésére javallott, akik plazmacserével és immunszupresszióval összefüggésben szerzett thromboticus thrombocytopeniás purpura („acquired thrombotic thrombocytopenic purpura”; aTTP)- epizódot tapasztalnak. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Cablivi-kezelést a thromboticus microangiopathiákban szenvedő betegek kezelésében jártas orvosoknak kell elkezdeni és felügyelni. Adagolás Első adag 10 mg kaplacizumab, intravénás injekcióban, plazmacsere-kezelés előtt. További adagok A napi plazmacsere-kezelés időtartamára napi 10 mg, subcutan alkalmazott kaplacizumab a plazmacsere-kezelések befejezését követően, majd a napi plazmacsere-kezelések leállítása után 30 napon át napi 10 mg kaplacizumab subcutan injekció formájában. Ha ezen időszak végén immunológiai betegség bizonyítottan fennáll, javasolt az immunszuppressziós adagolási rend optimalizálása, és a napi 10 mg kaplacizumab subcutan alkalmazásának folytatása mindaddig, amíg az immunológiai alapbetegség tünetei megszűnnek (pl. az ADAMTS13-aktivitás szintjének tartós normalizálódása). A klinikai fejlesztési programban a kaplacizumabot legfeljebb 65 napon át adták naponta. Az ismételt kaplacizumab-kezelésről nem állnak rendelkezésre adatok. Kihagyott adag Ha egy adag Cablivi-t kihagynak, az 12 órán belül beadható. Ha több mint 12 óra telt el azóta, hogy az adagot be kellett volna adni, a kihagyott adagot NEM szabad beadni, és a következő adagot a szokásos adagolási rend szerint kell alkalmazni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Nincs szükség adagmódosításra vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség adagmódosításra májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó különleges megfontolások tekintetében lásd a 4.4 pontot. Idősek Míg a kaplacizumab időseknél való alkalmazása terén a tapasztalat korlátozott, az adagmódosítás vagy különleges óvintézkedések szükségességére vonatkozóan nincs bizonyíték (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A kaplacizumab biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A 12 éves vagy idősebb és legalább 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a Cablivi adagolása megegyezik a felnőttekével (lásd 5.2 pont). Nincs 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra vonatkozó adagolási javaslat. Az alkalmazás módja A Cablivi első adagját intravénás injekció formájában kell alkalmazni. A további adagokat hasba adott subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Az injekciókat nem szabad a köldök körüli területen alkalmazni, az egymást követő injekciókat pedig nem szabad ugyanazon hasi kvadráns területére beadni. A betegek vagy gondozók beadhatják a gyógyszert, ha megfelelő képzést kaptak a subcutan injekció beadásának technikájáról. A Cablivi alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vérzés Aktív, klinikailag jelentős vérzés Aktív, klinikailag jelentős végzés esetén a Cablivi-kezelést meg kell szakítani. Ha szükséges, megfontolható von Willebrand-faktort tartalmazó koncentrátum alkalmazását a hemosztázis 4 korrigálása érdekében. A Cablivi alkalmazását csak a thromboticus mikroangiopathiák kezelésében jártas orvos tanácsára szabad újrakezdeni. Vérzés fokozott kockázata Orális antikoagulánsok vagy nagy dózisú heparin egyidejű alkalmazása esetén A vérzés potenciálisan fokozott kockázata miatt orális antikoagulánsokkal vagy nagy dózisú heparinnal történő kezelés elkezdése vagy folytatása előny/kockázat értékelést és szoros klinikai ellenőrzést igényel. A thrombocytaaggregáció-gátló szerek és/vagy a kis molekulasúlyú heparin (low molecular weight heparin; LMWH) egyidejű alkalmazása esetén Bár a vérzés fokozott kockázatát nem figyelték meg a klinikai vizsgálatok során, a thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel és/vagy az LMWH-val történő egyidejű kezelés előny/kockázat értékelést és szoros klinikai ellenőrzést igényel. Coagulopathiában szenvedő betegeknél A vérzés potenciálisan fokozott kockázata miatt a Cablivi alkalmazását coagulopathiákban (pl. hemofília, egyéb véralvadási faktor hiányok) szenvedő betegeknél szorosan ellenőrizni kell. Műtéten átesett betegek A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben tervezett műtéten vagy fogászati eljáráson esik át, tájékoztassa az orvost vagy a fogorvost, hogy Cablivi-t alkalmaz, és a kezelést legalább 7 nappal a tervezett beavatkozás előtt abba kell hagynia. A betegnek a tervezett eljárásról tájékoztatnia kell azt az orvost is, aki a Cablivi-kezelést felügyeli. Ha sürgősségi műtétre van szükség, megfontolható von Willebrand-faktor-koncentrátum alkalmazása a hemosztázis korrigálása érdekében. Súlyos májkárosodás Nem végeztek hivatalos vizsgálatot kaplacizumabbal súlyos akut, vagy krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél, és nem állnak rendelkezésre adatok a kaplacizumab ezen betegcsoportnál történő alkalmazásával kapcsolatban. A Cablivi ezen populációban történő alkalmazása előny/kockázat értékelést, és szoros klinikai ellenőrzést igényel. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Cablivi nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén a kaplacizumab farmakológiai hatása alapján fennáll a vérzés fokozott kockázatának lehetősége. A beteg szoros megfigyelése javasolt a vérzés jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (lásd 4.4 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a kaplacizumab orális antikoagulánsokkal (pl. K-vitamin-antagonisták, direkt orális antikoagulánsok [DOAC], pl. thrombin-inhibitorok vagy Xa faktor-inhibitorok) vagy nagy dózisú heparinnal történő együttes alkalmazásának az értékelésére (lásd 4.4 pont: Orális antikoagulánsok vagy a nagy dózisú heparin egyidejű alkalmazása esetén) 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában a Cablivi nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatok során a leggyakoribb mellékhatás az orrvérzés, fejfájás és fogínyvérzés volt. A leggyakoribb súlyos mellékhatás az orrvérzés volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások az alábbi táblázatban kerülnek felsorolásra MedDRA-szervrendszer és a gyakoriság szerint csoportosítva. A mellékhatások előfordulási gyakoriságainak meghatározása: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 – <1/10); nem gyakori (?1/1000 –<1/100); ritka (?1/10 000 –<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás agyi infarktus Szembetegségek és szemészeti tünetek szembevérzés* Érbetegségek és tünetek haematoma* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek orrvérzés* dyspnoe, haemoptysis* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek fogínyvérzés* haematemesis*, haematochezia*, melaena*, felső gastrointestinalis vérzés*, aranyeres vérzés*, végbélvérzés*, hasfali haematoma* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei urticaria A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek haematuria* 6 Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek menorrhagia*, hüvelyi vérzés* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók láz, kimerültség vérzés az injekció beadásának helyén*, pruritus az injekció beadásának helyén, erythema az injekció beadásának helyén, az injekció beadásának helyén fellépő reakció Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények subarachnoidalis vérzés* *Vérzési események: lásd lent Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Vérzés A klinikai vizsgálatok során különböző szervrendszereket érintő vérzési események jelentkeztek, a kezelés időtartamától függetlenül. Habár bizonyos esetekben ezek az események súlyosak voltak és orvosi beavatkozást igényeltek, legtöbbjük önmagától megszűnt. Aktív, klinikailag jelentős vérzés esetén fontolóra kell venni a 4.4 és 4.9 pontban kifejtett intézkedéseket. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb anticoagulansok, ATC kód: B01AX07. Hatásmechanizmus A kaplacizumab egy humanizált bivalens nanotest, ami két azonos, humanizált, háromalaninos linkerrel genetikailag összekapcsolt szerkezeti elemből (PMP12A2hum1) áll, ami a von Willebrand-faktor A1-es doménjét célozza, és gátolja a von Willebrand-faktor és a vérlemezkék közötti kölcsönhatást. Ennek megfelelően a kaplacizumab akadályozza, az ultranagy von Willebrand-faktor mediálta vérlemezke adhéziót, ami az aTTP jellemzője. Befolyásolja a von Willebrand-faktor eloszlását is, ami a teljes von Willebrand-faktor antigénszintek átmeneti csökkenéséhez, és a VIII:C faktor szintjeinek egyidejű csökkenéséhez vezet a kezelés alatt. Farmakodinámiás hatások Célgátlás A kaplacizumab farmakológiai hatását a célgátlásra, a von Willebrand-faktor aktivitását jelző két biomarker, a risztocetin által kiváltott vérlemezke-aggergáció (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) és a risztocetin-kofaktor (ristocetin cofactor, RICO) segítségével értékelték. A von Willebrand-faktor mediálta vérlemezke-aggregáció kaplacizumab okozta teljes gátlását a RIPA-, és a RICO-szintek 10%, illetve 20% alá való csökkenése jelzi. Minden, kaplacizumabbal folytatott klinikai vizsgálat a RIPA- és/vagy RICO-szintek gyors csökkenését mutatta a kezelés kezdete után, amik a kezelés abbahagyásától számított 7 napon belül visszatértnek a kiindulási szintre. Az aTTP-ben szenvedő betegeknél alkalmazott 10 mg subcutan adag a von Willebrand-faktor mediálta vérlemezke-aggregáció teljes gátlását váltotta ki, amit a teljes kezelési időszak alatti < 20%-os RICO-szintek igazolnak. Céldiszpozíció A kaplacizumab farmakológiai hatását a céldiszpozícióra a von Willebrand-faktor antigén és a VIII-as faktor véralvadási aktivitásának (VIII:C faktor) – mint biomarkerek – segítségével mérték. A kaplacizumab ismételt alkalmazásakor a von Willebrand-faktor-antigén szintjeinek 30–50%-os csökkenést figyelték meg a klinikai vizsgálatok során, amely a maximumát 1–2 napos kezelés alatt érte el. Mivel a von Willebrand-faktor a VIII-as faktor hordozófehérjéje, a von Willebrand-faktor csökkent antigénszintjei a VIII:C faktor-szintek hasonló csökkenését eredményezték. A von Willebrand-faktor antigén- és FVIII:C-szintek csökkenése átmeneti volt, és a kezelés befejezése után visszatértek a kiindulási értékre. Klinikai hatásosság és biztonságosság A kaplacizumab hatásosságát és biztonságosságát aTTP-epizódokat tapasztaló felnőtteknél 2 randomizált, kontrollos vizsgálatban állapították meg: a III. fázisú ALX0681-C301 „HERCULES” vizsgálatban és a II. fázisú ALX-0681-2.1/10 „TITAN” vizsgálatban. Hatásosság ALX0681-C301-es vizsgálat Ebben a kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban az aTTP-epizódot tapasztaló betegeket 1:1 arányban randomizálták kaplacizumabra vagy placebóra, a napi plazmacserén és immunszuppresszión túl. A betegek 10 mg kaplacizumabot vagy placebót kaptak egyetlen intravénás bolus injekció formájában, még a vizsgálat során történő első plazmacsere előtt. Ezt követte napi 10 mg kaplacizumab vagy placebo alkalmazása subcutan injekció formájában a napi plazmacsere- kezelés időszaka alatt az egyes plazmacsere-kezelések befejezése után, és utána még 30 napon át. Ha ezen kezelési időszak végén az alapbetegség tartós aktivitása bizonyított (ami a kiújulás közvetlen kockázatára utal), a kezelés hetente, legfeljebb 4 hétig meghosszabbítható, az immunszuppresszió optimalizálása mellett. Ha a vizsgálati készítménnyel történő kezelés közben kiújulás történt, a betegeket kaplacizumabra állították át nyílt elrendezésben. Utána ismét kaptak kezelést a napi plazmacsere-kezelés időszakában, és utána még 30 napon át. Ha ezen kezelési időszak végén az alapbetegség aktivitása bizonyított, a nyílt elrendezésben adott kaplacizumab-kezelés hetente, legfeljebb 4 hétig meghosszabbítható az immunszuppresszió optimalizálása mellett. A betegeket 1 hónapig utánkövették a kezelés abbahagyása után. Az utánkövetési időszak alatt történő kiújulás esetén (azaz miután a vizsgálati készítménnyel történő minden kezelést leállították) a vizsgálati készítmény alkalmazását nem kezdték el újra, a kiújulást pedig a szokásos ellátásnak megfelelően kellett kezelni. Ebben a vizsgálatban az aTTP egy epizódját tapasztaló 145 beteget randomizáltak (72-t kaplacizumabra és 73-at placebóra). A betegek életkora 18 és 79 év között volt, az átlagéletkor 46 év. A betegek felénél az aTTP-epizód először jelentkezett. A kiindulási betegség jellemzők megfeleltek az aTTP-nek. A kettős vak kezelési időszakban a kaplacizumab-kezelés medián időtartama 35 nap volt. A kaplacizumab-kezelés a vérlemezkeszám-válaszig eltelt idő statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte (p < 0,01). A kaplacizumabbal kezelt betegek 1,55-ször nagyobb valószínűséggel értek el vérlemezkeszám-választ bármely adott időpontban a placebóval kezelt betegekhez képest. A kaplacizumab-kezelés az összesített végpontok 74%-os csökkenését eredményezte azon betegek százalékos arányában, akiknél aTTP okozta halálozás (0/72; placebo 3/73), az aTTP-exacerbatio (3/72; placebo 28/73) vagy legalább egy jelentős thromboemboliás esemény jelentkezett a vizsgálati készítménnyel történő kezelés során (6/72; placebo 6/73) (p < 0,0001). Nem történt elhalálozás a kaplacizumabot kapó csoportban, és 3 elhalálozás történt a placebót kapó csoportban a vizsgálati készítménnyel történő kezelési időszakban. A teljes vizsgálati időszak alatt (beleértve a vizsgálati készítménnyel történő kezelés abbahagyását követő 28 napos utánkövetést is) az aTTP kiújulását (exacerbatiót vagy relapszust) tapasztaló betegek aránya 67%-kal alacsonyabb volt a kaplacizumabot kapó csoportban (9/72; relapszus: 6/72) a placebót kapó csoporthoz képest (28/73; relapszus 0/73) (p < 0,001). Egyetlen kaplacizumabbal kezelt beteg sem (0/72) bizonyult refrakternek (a következők alapján meghatározva: a vérlemezkeszám megduplázódásának elmaradása a 4 napos szokásos kezelés után, és a megemelkedett LDH) a kezeléssel szemben, a placebóval kezelt 3 beteggel (3/73) összehasonlítva. A kaplacizumab-kezelés csökkenést eredményezett a plazmacsere napjainak átlagos számában, az alkalmazott plazma mennyiségében, az intenzív osztályon való tartózkodás átlagidőtartamában, és a kórházi tartózkodás átlagidőtartamában a vizsgálati készítménnyel történő kezelési időszak alatt. placebo kaplacizumab Plazmacsere napjainak száma (nap) N átlag (SE) 73 9,4 (0,81) 71 5,8 (0,51) Alkalmazott plazma mennyisége (liter) N átlag (SE) 73 35,93 (4,17) 71 21,33 (1,62) Kórházi tartózkodás hossza (nap) N átlag (SE) 73 14,4 (1,22) 71 9,9 (0,70) ITO-n töltött napok száma N átlag (SE) 27 9,7 (2,12) 28 3,4 (0,40) N: értékelt betegek száma; SE: standard hiba (Standard Error); ITO: intenzív terápiás osztály Immunogenitás A klinikai vizsgálatok során a betegek legfeljebb 9%-ánál termelődtek a hatóanyaggal szembeni antitestek (anti-drug antibody, ADA). Klinikai hatásosságra gyakorolt hatást nem figyeltek meg, és súlyos nemkívánatos eseményt sem észleltek az ilyen ADA-válaszokkal összefüggésben. Gyermekek és serdülők Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk, és 5.2 pont modellezett és szimulációs vizsgálatok eredményei gyermekeknél és serdülőknél. Nincsenek gyermekekre és serdülőkre vonatkozó klinikai adatok. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A kaplacizumab farmakokinetikáját egészséges alanyoknál egyszeri intravénás infúzió, valamint egyszeri és ismételt subcutan injekció után vizsgálták. Az aTTP-ben szenvedő betegeknél a farmakokinetikát egyszeri intravénás és ismételt subcutan injekciók alkalmazást követően vizsgálták. A kaplacizumab farmakokinetikája nem dózisarányos, amit a célmediált diszpozíció jellemez. A napi egyszeri subcutan 10 mg kaplacizumabot kapó egészséges önkénteseknél a maximális koncentrációt 6–7 órával a dózis alkalmazása után figyelték meg, a dinamikus egyensúlyi állapotot pedig az első alkalmazást követően érték el, minimális akkumuláció mellett. Felszívódás A subcutan alkalmazást követően a kaplacizumab gyorsan és szinte teljesen felszívódott (becsült F > 0,901) a szisztémás keringésbe. Eloszlás A felszívódást követően a kaplacizumab kötődik a célmolekulához, és eloszlik a jól perfundált szervekben. Az aTTP-ben szenvedő betegeknél a centrális megoszlási térfogatot 6,33 l-re becsülték. Biotranszformáció/elimináció A kaplacizumab farmakokinetikája függ a célmolekula (a von Willebrand-faktor) expressziójától. A von Willebrand-faktor-antigén magasabb szintjei, mint például az aTTP-ben szenvedő betegek esetén, növelik a keringésben visszatartott gyógyszer–célmolekula komplex arányát. Ezért a kaplacizumab felezési ideje (t1/2) függ a koncentrációtól és a célmolekula szintjétől is. A célhoz kötődött kaplacizumab feltehetően a májban bomlik le, míg a nem kötődött kaplacizumab feltehetően a vesén keresztül ürül. Különleges betegcsoportok jellemzői A kaplacizumab farmakokinetikáját összevont farmakokinetikai adatokon alapuló, populációs farmakokinetikai elemzéssel határozták meg. A testsúlyt allometrikusan szerepeltették a modellben. A különböző alcsoportok különbségeit vizsgálták. A vizsgált populációknál a nem, az életkor, a vércsoport, és a rassz nem befolyásolta a kaplacizumab farmakokinetikáját. Vese- vagy májkárosodás Nem végeztek célzott vizsgálatot arra nézve, hogy a máj- vagy vesekárosodásnak milyen hatása van a kaplacizumab farmakokinetikájára. Populációs PK-/PD-modellben a vesefunkciónak (CRCL) statisztikailag jelentős hatása volt, ami súlyos veseelégtelenség esetén a várható expozíció (AUCss) korlátozott emelkedését eredményezte. A TTP-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban, a vesekárosodásban szenvedőknél nem mutatták a nemkívánatos események további kockázatát. Gyermekek és serdülők Felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján egy farmakokinetikai- farmakodinamikai (PK/PD) populációs modellt fejlesztettek ki, mely a kaplacizumab és a von Willebrand-faktor-antigén (vWF Ag) közötti kölcsönhatást írja le különböző felnőtt populációkban, kaplacizumab különböző dózisszinteken történő, intravénás és subcutan alkalmazását követően. 2–18 éves gyermekeknél és serdülőknél a szimulációt ezen PK/PD modell alapján végezték; a szimuláció azt jelezte, hogy az expozíció és a vWF AG szuppressziója várhatóan hasonló, mint a felnőtteknél, ha 10 mg/nap dózist alkalmaznak a 40 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, valamint 5 mg/nap dózist alkalmaznak a 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Hatásmódjával összhangban, a kaplacizumabbal végzett toxikológiai vizsgálatok fokozott vérzési hajlamot mutattak tengerimalacoknál (subcutan szövetvérzés az injekciók beadásának helyén) és cynomolgus majmoknál (subcutan szövetvérzés, orrvérzés, fokozott menstruációs vérzés, haematoma az állatkezelési- vagy kísérleti eljárások helyén, elhúzódó vérzés az injekciók beadásának helyén). Továbbá, a von Willebrand-faktor-antigén, és következésképpen a VIII:C faktor szintjének farmakológiai vonatkozású csökkenését figyelték meg cynomolgus majmoknál, és a VIII:C faktor vonatkozásában kisebb mértékben tengerimalacoknál. Egy, az embrio-foetalis fejlődést érintő vizsgálatot végeztek tengerimalacokon, amely során nem jelentettek toxicitásra vonatkozó jeleket. Egy, vemhes tengerimalacokkal végzett utánkövetéses toxikokinetikai vizsgálatban értékelték a kaplacizumab-expozíciót az anyaállatoknál és a magzatoknál. Az eredmények kaplacizumab-expozíciót jeleztek az anyaállatoknál és – sokkal kisebb mértékben – a magzatoknál, és nem számoltak be a magzat fejlődését érintő hatásokról. A magzati kaplacizumab-10 expozíció főemlősöknél és embereknél továbbra is bizonytalan, mivel nem valószínű, hogy az Fc-szakasszal nem rendelkező fehérjék szabadon átjutnak a placentán. Nem végeztek vizsgálatokat a kaplacizumab mutagén potenciáljának értékelésére, mivel az ilyen vizsgálatok biológiai gyógyszereknél nem relevánsak. A karcinogenitásra vonatkozó kockázatértékelés alapján, célzott vizsgálatokat nem tartottak szükségesnek. A kaplacizumab férfi és női termékenységre gyakorolt hatását értékelő, célzott állatkísérleteket nem végeztek. A cynomolgus majmokkal végzett, ismételt adagolású toxicitásvizsgálatok során nem figyelték meg a kaplacizumab termékenységi paraméterekre gyakorolt hatását hím (hereméret, spermafunkció, a herék és mellékherék hisztopatológiai vizsgálata), és nőstény (a szaporítószervek hisztopatológiai vizsgálata, időszakos hüvelycitológia) állatoknál. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Por 10 mg kaplacizumabot tartalmazó injekciós üveg (I. típusú üveg), (butilgumi) dugóval, (alumínium) zárral, és (polipropilén) kupakkal lezárva. Oldószer 1 ml injekcióhoz való vizet tartalmazó előretöltött fecskendő (I. típusú üvegpatron, brómbutil- gumidugóval lezárva). Kiszerelés • Egyes csomagolás, ami a következőket tartalmazza: 1, port tartalmazó injekciós üveg, 1, oldószerrel előretöltött fecskendő, 1 adapter, injekciós üveghez, 1 injekciós tű (30-as méret), 2 alkoholos törlő. • 7 darab egyes csomagolást tartalmazó gyűjtőcsomagolás. • Többadagos csomagolás, ami a következőket tartalmazza: 7, port tartalmazó injekciós üveg, 7, oldószerrel előretöltött fecskendő, 7 adapter, injekciós üveghez, 7 injekciós tű (30-as méret) és 14 alkoholos törlő. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Mind az intravénás, mind a subcutan alkalmazás esetén az injekciós üvegben lévő port az injekciós üveghez tartozó adapter és az előretöltött fecskendőben lévő összes oldószer felhasználásával kell feloldani. Az oldószert lassan kell hozzáadni, és óvatosan kell keverni, hogy elkerüljék az oldat habosodását. Az injekciós üveget a csatlakoztatott fecskendővel együtt hagyja állni valamilyen felületen 5 percig, szobahőmérsékleten. Az elkészített oldat átlátszó, színtelen vagy enyhén sárgás színű. Szemmel látható részecskék jelenlétét ki kell zárni. A részecskéket tartalmazó oldatot tilos felhasználni! Az elkészített oldat teljes mennyiségét szívja fel az üvegfecskendőbe, majd azonnal adja be a fecskendő teljes tartalmát (lásd 6.3 pont). A Cablivi kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A Cablivi legfeljebb 25 °C-on, legfeljebb 2 hónapig tárolható. A lejárati időn túl nem tárolható. Miután szobahőmérsékleten tárolta, ne tegye vissza a Cablivi-t a hűtőszekrénybe. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üveg 4 év. Elkészített oldat A kémiai és fizikai stabilitás az alkalmazás során 25 °C-on 4 óráig biztosított. Mikrobiológiai szempontból, hacsak a feloldási módszer eleve nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni.. Ha nem használják fel azonnal, a tárolási idő és feltételek biztosítása a felhasználó felelőssége. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Ablynx NV Technologiepark 21 9052 Zwijnaarde Belgium 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/18/1305/001 EU/1/18/1305/002 EU/1/18/1305/003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. augusztus 31. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincsenek adatok a kaplacizumab terhes nőknél történő alkalmazásáról. Tengerimalacokkal végzett vizsgálatok nem mutattak ki kaplacizumab okozta hatást az anyaállatokban vagy a magzatokban (lásd 5.3 pont). A Cablivi alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nincsenek adatok a kaplacizumab szoptató nőknél történő alkalmazásáról. Nem ismert, hogy a kaplacizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A gyermekre vonatkozó kockázat nem zárható ki. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől, illetve megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A kaplacizumab emberi termékenységre gyakorolt hatásai nem ismertek. A toxikológiai állatkísérletek során nem figyeltek meg kaplacizumab okozta, férfi és női termékenységi paraméterekre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). | 
