Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Nyolc, IIIa fázisú klinikai vizsgálat során 4792 beteg kapott szemaglutid kezelést. A klinikai
vizsgálatok során leggyakrabban észlelt mellékhatások emésztőrendszeri betegségek és tünetek voltak,
többek között émelygés (nagyon gyakori), hasmenés (nagyon gyakori) és hányás (gyakori). Ezek a
mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és rövid ideig tartottak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1. táblázat a 2-es típusú diabetes mellitusos betegek részvételével végzett összes IIIa fázisú klinikai
vizsgálatban azonosított mellékhatást tartalmazza (további leírás található az 5.1 pontban). A
mellékhatások gyakorisága a IIIa fázisú klinikai vizsgálatok összességén alapul, kivéve a
cardiovascularis kimenetelekre irányuló klinikai vizsgálatot (további részletekért lásd a táblázat alatti
szöveget).
A mellékhatások szervrendszer és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági
kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 – < 1/10); nem
gyakori (? 1/1000 – < 1/100); ritka (? 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes
gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: Hosszú távú, kontrollos, IIIa fázisú vizsgálatokból származó mellékhatások,
beleértve a cardiovascularis kimenetelekre irányuló vizsgálatot is
MedDRA
szervrendszer
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
Immunrendszeri
betegségek és
tünetek
Anaphylaxiás
reakció
Anyagcsere- és
táplálkozási
betegségek és
tünetek
Hypoglykaemia
a
inzulinnal vagy
szulfonilureával
együtt történő
alkalmazáskor
Hypoglykaemia
a
más orális
antidiabetikummal
együtt történő
alkalmazáskor
Csökkent étvágy
Idegrendszeri
betegségek és
tünetek
Szédülés Ízérzés zavara
Szembetegségek
és szemészeti
tünetek
Diabeteses
retinopathia
szövődményei
b
Szívbetegségek
és a szívvel
kapcsolatos
tünetek
Szapora
szívverés
7
MedDRA
szervrendszer
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
Emésztőrend-
szeri betegségek
és tünetek
Émelygés
Hasmenés
Hányás
Hasi fájdalom
Hasfeszülés
Székrekedés
Emésztési zavar
Gastritis
GORD (Gastro-
oesophageális reflux
betegség)
Eructatio
Flatulencia
Máj- és
epebetegségek,
illetve tünetek
Cholelithiasis
Általános
tünetek, az
alkalmazás
helyén fellépő
reakciók
Kimerültség Reakciók a
beadás helyén
Laboratóriumi
és egyéb
vizsgálatok
eredményei
Megemelkedett
lipázszint
Megemelkedett
amilázszint
Testtömegcsökkené
s
a)
A hypoglykaemia definíciója: súlyos hypoglykaemia (más személy segítségét igényli), vagy pedig tüneteket
okozó hypoglykaemia 3,1 mmol/l-nél alacsonyabb vércukorértékkel
b)
A diabeteses retinopathia szövődményei a következők lehetnek: retinalis fotokoaguláció, intravitrealis
szerekkel történő kezelés, üvegtesti vérzés, diabetesszel kapcsolatos vakság (nem gyakori). A cardiovascularis
kimenetelekre irányuló klinikai vizsgálat alapján meghatározott gyakoriság.
2 éves, cardiovascularis kimenetelekre irányuló és biztonságossági klinikai vizsgálat
A magas cardiovascularis kockázatú betegpopulációban megfigyelt mellékhatásprofil hasonló volt a
többi IIIa fázisú klinikai vizsgálatban megfigyelthez (leírása az 5.1 pontban található).
Kiválasztott mellékhatások leírása
Hypoglykaemia
Nem észleltek súlyos hypoglykaemiás epizódot a szemaglutid monoterápiaként történő
alkalmazásakor. Súlyos hypoglykaemiát elsősorban akkor figyeltek meg, amikor a szemaglutidot
szulfonilureával (a betegek 1,2%-a, 0,03 esemény/betegév) vagy inzulinnal (a betegek 1,5%-a,
0,02 esemény/betegév) együttesen alkalmazták. Szulfonilureától eltérő más orális antidiabetikummal
kombinált szemaglutidkezelés során kevés hypoglykaemiás epizódot észleltek (a betegek 0,1%-a,
0,001 esemény/betegév).
Emésztőrendszeri mellékhatások
0,5 mg, illetve 1 mg szemaglutiddal történő kezelés esetén a betegek 17,0%-ánál, illetve 19,9%-ánál
jelent meg émelygés; a betegek 12,2%-ánál, illetve 13,3%-ánál fordult elő hasmenés; és a betegek
6,4%-ánál, illetve 8,4%-ánál lépett fel hányás. Az események többsége enyhe vagy közepesen súlyos
volt, és rövid ideig tartott. A betegek 3,9%-ánál, illetve 5%-nál kellett leállítani a kezelést ilyen
események miatt. Az eseményeket leggyakrabban a kezelés első hónapjaiban jelentették.
Az alacsony testtömegű betegek több emésztőrendszeri mellékhatást tapasztalhatnak a
szemaglutid-kezelés során.
A diabeteses retinopathia szövődményei 8
Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban 3297 olyan beteget vizsgáltak, akik régóta 2-es típusú
diabetesben szenvedtek, magas cardiovascularis kockázatúak voltak és rosszul kontrollált volt a
vércukorértékük. Ebben a klinikai vizsgálatban a diabeteses retinopathia szövődményének tekintett
események nagyobb számban jelentkeztek a szemaglutiddal kezelt betegek körében (3,0%), mint a
placebóval kezelt betegek körében (1,8%). Ezt ismert diabeteses retinopathiaban szenvedő, inzulinnal
kezelt betegek körében figyelték meg. A kezelési különbség korán jelentkezett és a klinikai vizsgálat
során végig fennmaradt. A diabetes retinopathia szövődményeinek módszeres kiértékelése csak a
cardiovascularis kimenetelekre irányuló klinikai vizsgálatnál történt meg. A legfeljebb 1 évig tartó,
4807 fő 2-es típusú diabeteses beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban diabeteses
retinopathiához kapcsolódó nemkívánatos eseményeket hasonló arányban jelentettek a szemaglutiddal
kezelt (1,7%), mint a komparátor készítményekkel kezeltek körében (2,0%).
A kezelés leállítása nemkívánatos esemény miatt
A kezelést nemkívánatos események miatt a 0,5 mg szemaglutiddal kezelt betegek 6,1%-ánál, illetve
az 1 mg-mal kezelt betegek 8,7%-ánál állították le, míg placebo esetében ez az arány 1,5% volt. A
kezelés leállítása leggyakrabban emésztőrendszeri mellékhatások miatt volt szükséges.
Reakciók a beadás helyén
A 0,5 mg szemaglutiddal kezelt betegek 0,6%-a, illetve az 1 mg-mal kezelt betegek 0,5%-a számolt be
a beadás helyén fellépő reakciókról (pl. bőrkiütés vagy erythema). Ezek a reakciók általában enyhék
voltak.
Immunogenitás
A fehérjéket vagy peptideket tartalmazó gyógyszerek potenciálisan immunogén tulajdonságaival
összhangban a szemaglutidkezelést követően a betegeknél antitestek fejlődhetnek ki. Alacsony (1–2%)
volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a klinikai vizsgálat megkezdését követő bármely
időpontban pozitívnak bizonyult az antiszemaglutid antitestekre vonatkozó vizsgálat, és a vizsgálat
végén egyetlen betegnél sem észleltek antiszemaglutid neutralizáló antitesteket vagy endogén GLP-1
neutralizáló hatású antiszemaglutid antitesteket.
A pulzusszám emelkedése
A GLP-1 receptor agonisták alkalmazásakor a pulzusszám emelkedését figyelték meg. A IIIa fázisú
klinikai vizsgálatokban az Ozempic injekcióval kezelt betegek 72 – 76 ütés/perc kiindulási pulzusa
átlagosan 1 – 6 ütés/perc értékkel nőtt. Cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegekkel
végzett hosszú távú klinikai vizsgálatban, 2 éves kezelés után, az Ozempic injekcióval kezelt betegek
16%-ánál jelentkezett több mint 10 ütés/perc értéket meghaladó pulzusszám emelkedés, szemben a
placebo készítményt kapó betegek 11%-ával.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére való gyógyszerek, glükagonszerű
peptid-1-analógok (GLP-1-analógok), ATC kód: A10BJ06
Hatásmechanizmus
A szemaglutid egy GLP-1-analóg, a humán GLP-1-hez viszonyított 94%-os szekvenciahomológiával.
A szemaglutid GLP-1 receptor agonistaként hat, amely szelektíven kötődik a GLP-1 receptorhoz, a
natív GLP-1 célpontjához, és aktiválja azt.
A GLP-1 egy olyan fiziológiás hormon, amely többféle szerepet tölt be a glükóz- és
étvágyszabályozásban, valamint a cardiovascularis rendszerben. A glükóz- és étvágyszabályozó
hatásokat a hasnyálmirigyben és az agyban GLP-1 receptorok közvetítik specifikusan.
A szemaglutid glükózfüggő jelleggel csökkenti a vér glükózszintjét oly módon, hogy stimulálja az
inzulinelválasztást és csökkenti a glükagonelválasztást, amikor magas a vér glükózszintje. A
vércukorszint csökkentésének mechanizmusában szerepet játszik a gyomor ürülésének kismértékű
késleltetése is a korai postprandialis fázisban. Hypoglykaemia alatt a szemaglutid csökkenti az
inzulinelválasztást, de nem mérsékeli a glükagonelválasztást.
A szemaglutid az étvágy általános csökkentésével mérsékli az energiabevitelt és ezáltal csökkenti a
testtömeget és a testzsírtömeget. Emellett a szemaglutid csökkenti azt a késztetést, hogy a beteg a
magas zsírtartalmú ételeket részesítse előnyben.
GLP-1 receptorok a szívben, az érrendszerben, az immunrendszerben és a vesékben is
expresszálódnak.
Klinikai vizsgálatokban a szemaglutid jótékony hatást gyakorolt a plazmalipidekre, csökkentette a
szisztolés vérnyomást és gyulladáscsökkentő hatása is volt. Állatkísérletekben a szemaglutid oly
módon csökkentette az atherosclerosis kialakulását, hogy megelőzte az aorta plakk progresszióját és a
plakkon belül csökkentette a gyulladást.
Farmakodinámiás hatások
Minden farmakodinámiás kiértékelésre (a dózisemeléssel együtt) 12 hétig tartó, heti egyszer 1 mg
szemaglutidkezelést követően, dinamikus egyensúlyi állapotban került sor.
Éhomi és postprandialis glükózszint
A szemaglutid csökkenti az éhomi és a postprandialis glükózkoncentrációt. 2-es típusú diabeteses
betegekben az 1 mg szemaglutiddal végzett kezelés a következők szerint csökkentette a
glükózszinteket: az éhomi glükózszintet (1,6 mmol/l; 22% csökkenés) a vizsgálat megkezdésekor mért
értékhez (mmol/l) képest az abszolút változást, illetve a placebóhoz viszonyított relatív csökkenést (%)
tekintve, a 2 órás postprandialis glükózszint et (4,1 mmol/l; 37% csökkenés), a 24 órás átlagos
glükózkoncentrációt (1,7 mmol/l; 22% csökkenés) és placebóval összehasonlítva a postprandialis
glükózfluktuációt (0,6–1,1 mmol/l) 3 étkezés alatt. A szemaglutid már az első dózis után csökkentette
az éhomi glükózszintet.
Béta-sejt funkció és inzulin-elválasztás
A szemaglutid javítja a béta-sejt funkciót. Placebóval összehasonlítva a szemaglutid 3-szoros, illetve
2-szeres növekedéssel javította az inzulinválasz első, illetve második fázisát, és 2-es típusú diabeteses
betegeknél növelte a béta-sejtek maximális elválasztási kapacitását. A szemaglutidkezelés emellett
növelte az inzulin éhomi koncentrációját a placebóhoz képest.
Glükagonelválasztás
A szemaglutid csökkenti az éhomi és a postprandialis glükagonkoncentrációt. 2-es típusú diabeteses
betegekben a szemaglutid placebóhoz képest a glükagonszint relatív csökkenését érte el a következő
vizsgálatoknál: éhomi glükagon (8–21%), postprandialis glükagonválasz (14–15%), valamint 24 órás
átlagos glükagonkoncentráció (12%). 10
Glükózfüggő inzulin- és glükagonelválasztás
A szemaglutid glükózfüggő jelleggel stimulálta az inzulin-elválasztás, csökkentette a
glükagon-elválasztást, és ezáltal csökkentette a vér magas glükózkoncentrációját. Szemaglutid
alkalmazásakor a 2-es típusú diabeteses betegek inzulinelválasztási sebessége az egészségesekéhez
hasonló volt (1. ábra).
Indukált hypoglykaemia alatt a szemaglutid a placebóval összehasonlítva nem módosította az
ellenszabályozásként működő fokozott glükagonelválasztást és nem rontotta a C-peptid csökkenését
2-es típusú diabeteses betegekben.
Gyomorürülés
A szemaglutid enyhén lassította a korai postprandialis gyomorürülést, ezáltal lassítva azt a sebességet,
amellyel a glükóz postprandialisan megjelenik a keringésben.
Étvágy, energiabevitel és ételválasztás
A szemaglutid a placebóval összehasonlítva 18–35%-kal csökkentette 3 egymást követő, tetszés
szerinti mennyiségű étkezés energiabevitelét. Ezt alátámasztotta az étvágy szemaglutid által kiváltott
csökkentése mind az éhomi, mind a postprandialis állapotban, továbbá a kontrolláltabb táplálkozás, az
ételek iránti vágyakozás csökkenése és az, hogy a betegek viszonylag kevébé részesítették előnyben a
nagy zsírtartalmú ételeket.
Éhomi és postprandialis lipidek
A szemaglutid a placebóval összehasonlítva 12%-kal csökkentette az éhomi trigliceridek, illetve
21%-kal a VLDL (nagyon kis sűrűségű lipoprotein) koleszterin koncentrációját. Nagy zsírtartalmú
étkezésre adott postprandialis triglicerid- és VLDL koleszterin-válasz több mint 40%-kal csökkent.
Szív-elektrofiziológia (QTc)
A szemaglutid cardialis repolarizációra kifejtett hatását egy QTc-re irányuló átfogó klinikai
vizsgálatban értékelték. A szemaglutid nem nyújtotta meg a QTc intervallumot a terápiás dózist
meghaladó (akár 1,5 mg-os) adagok (után elért dinamikus egyensúlyi állapot) esetén sem.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A 2-es típusú diabetes kezelésének elengedhetetlen része mind a cardiovascularis morbiditás és
mortalitás csökkentése, mind a glykaemiás kontroll javítása.
A heti egyszer 0,5 mg, illetve 1 mg Ozempic hatásosságát és biztonságosságát hat randomizált,
kontrollos, IIIa fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekben 7215, (ebből 4107 szemaglutiddal
kezelt) 2-es típusú diabeteses beteg vett részt. Öt klinikai vizsgálatnak („SUSTAIN 1–5”) a
glykaemiás hatásosság felmérése volt az elsődleges célja, míg egy klinikai vizsgálatban („SUSTAIN
6”) az elsődleges cél a cardiovascularis kimenetel értékelése volt.
1201 beteg részvételével további klinikai vizsgálatot végeztek, heti egyszeri gyógyszeralkalmazással,
az Ozempic 0,5 mg injekció és a 0,75 mg dulaglutid injekció, illetve az 1 mg Ozempic injekció és a
1,5 mg dulaglutid injekció hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására.
Igazolódott, hogy a szemaglutidkezelés tartós, statisztikailag szuperior és klinikailag jelentős
csökkenést ért el a HbA1c értékében és a testtömegben akár 2 éven át, placebóval és aktív kontroll
kezelésekkel (szitagliptin, glargin inzulin, exenatid ER és dulaglutid) összehasonlítva.
A szemaglutid hatásosságát nem befolyásolta az életkor, a nem, a rassz, az etnikum, a klinikai
vizsgálat megkezdésekor mért testtömeg (kg) és az ugyanakkor számított BMI (testtömegindex),
továbbá a diabetes fennállásának időtartama és a vesefunkció károsodásának mértéke sem.
SUSTAIN 1 – Monoterápia
Egy 30 hetes, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban 388, diétával és testmozgással nem
megfelelően kontrollált beteget randomizáltak heti egyszer 0,5 mg Ozempic, heti egyszer 1 mg
Ozempic vagy placebo kezelésre.
2. táblázat: A SUSTAIN 1 klinikai vizsgálat eredményei a 30. héten
Szemaglutid
0,5 mg
Szemaglutid
1 mg
Placebo
Kezelni tervezett (ITT – Intent-to-treat)
populáció (N)
128 130 129
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 8,1 8,1 8,0
Változás a 30. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhez
képest
-1,5 -1,6 0
Eltérés a placebóhoz képest
[95%-os CI]
-1,4 [-1,7; -1,1]
a
-1,5 [-1,8;
-1,2]
a
-
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek
(%-os) aránya
74 72 25
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 9,7 9,9 9,7
Változás a 30. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhez
képest
-2,5 -2,3 -0,6
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 89,8 96,9 89,1
Változás a 30. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhez
képest
-3,7 -4,5 -1,0
Eltérés a placebóhoz képest
[95%-os CI]
-2,7 [-3,9; -1,6]
a
-3,6 [-4,7;
-2,4]
a
-
a
p < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz
SUSTAIN 2 – Ozempic vs. szitagliptin, mindkettő együtt alkalmazva 1-2 orális antidiabetikummal
(metforminnal és/vagy tiazolidindionokkal)
Egy 56 hetes, aktív kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban 1231 beteget randomizáltak heti
egyszer 0,5 mg Ozempic, heti egyszer 1 mg Ozempic vagy napi egyszer 100 mg szitagliptin kezelésre,
melyek mindegyikét metforminnal (94%) és/vagy tiazolidindionokkal (6%) kombinálva alkalmazták.
3. táblázat: A SUSTAIN 2 klinikai vizsgálat eredményei az 56. héten
Szemaglutid
0,5 mg
Szemaglutid
1 mg
Szitagliptin
100 mg
Kezelni tervezett (ITT – Intent-to-treat)
populáció (N)
409 409 407
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 8,0 8,0 8,2
Változás az 56. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhez képest
-1,3 -1,6 -0,5
Eltérés a szitagliptinhez képest
[95%-os CI]
-0,8 [-0,9; -0,6]
a
-1,1 [-1,2;
-0,9]
a
-
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek
(%-os) aránya
69 78 36
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 9,3 9,3 9,6
Változás az 56. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhezképest
-2,1 -2,6 -1,1
Testtömeg (kg)
Szemaglutid
0,5 mg
Szemaglutid
1 mg
Szitagliptin
100 mg
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 89,9 89,2 89,3
Változás az 56. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhezképest
-4,3 -6,1 -1,9
Eltérés a szitagliptinhez képest
[95%-os CI]
-2,3 [-3,1; -1,6]
a
-4,2 [-4,9;
-3,5]
a
-
a
p < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz
Randomizálás óta eltelt idő (hét)
Ozempic 0,5 mg
Szitagliptin
Ozempic 1 mg
HbA1c (%)
Változás a kiinduláshoz képest
Randomizálás óta eltelt idő (hét)
Testtömeg (kg)
Változás a kiinduláshoz képest
Ozempic 0,5 mg
Szitagliptin
Ozempic 1 mg
1. ábra: A HbA1c (%) és a testtömeg (kg) átlagos változása az 56. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhez képest
SUSTAIN 7 – Ozempic vs. dulaglutid, mindkettő metforminnal együtt alkalmazva
Egy 40 hetes, nyílt klinikai vizsgálatban 1201 metformin terápián lévő beteget randomizáltak 1:1:1:1
arányban heti egyszer 0,5 mg Ozempic, 0,75 mg dulaglutid, 1 mg Ozempic vagy 1,5 mg dulaglutid
kezelésre. A klinikai vizsgálatban a 0,5 mg Ozempic kezelést a 0,75 mg dulaglutid kezeléssel és az
1 mg Ozempic kezelést a 1,5 mg dulaglutid kezeléssel hasonlították össze.
Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek voltak a leggyakoribb mellékhatások és hasonló arányban
fordultak elő a 0,5 mg Ozempic (129 beteg [43%]), az 1 mg Ozempic (133 [44%]) és a 1,5 mg
dulaglutid (143 [48%]) terápiát kapó betegeknél; a 0,75 mg dulaglutid terápián lévő betegek közül
kevesebbnél (100 [33%]) jelentkezett emésztőrendszeri betegség és tünet.
A 40. hétre, a Ozempic (0,5 mg és 1 mg) illetve a dulaglutid (0,75 mg és 1,5 mg) terápián lévő betegek
pulzusszáma 2,4, és 4,0 illetve 1,6 és 2,1 ütés/perc értékkel emelkedett.
4. táblázat: A SUSTAIN 7 klinikai vizsgálat eredményei a 40. héten
szemaglutid
0,5 mg
szemaglutid
1 mg
dulaglutid
0,75 mg
dulaglutid
1,5 mg
Kezelni tervezett (ITT – Intent-to-
treat) populáció (N)
301 300 299 299
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor
(átlag)
8,3 8,2 8,2 8,2
Változás a 40. hétre a
vizsgálat megkezdésekor
mért értékhez képest
-1,5 -1,8 -1,1 -1,4
Eltérés a dulaglutidhoz
képest [95%-os CI]
-0,4b
[-0,6; -0,2]
a
-0,4c
[-0,6; -0,3]
a
- -
A HbA1c < 7% eredményt elérő
betegek (%-os) aránya
68 79 52 67
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor
(átlag)
9,8 9,8 9,7 9,6
szemaglutid
0,5 mg
szemaglutid
1 mg
dulaglutid
0,75 mg
dulaglutid
1,5 mg
Változás a 40. hétre a
vizsgálat megkezdésekor
mért értékhezképest
-2,2 -2,8 -1,9 -2,2
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor
(átlag)
96,4 95,5 95,6 93,4
Változás a 40. hétre a
vizsgálat megkezdésekor
mért értékhezképest
-4,6 -6,5 -2,3 -3,0
Eltérés a dulaglutidhoz
képest [95%-os CI]
-2,3b
[-3,0; -1,5]
a
-3,6c
[-4,3; -2,8]
a
- -
a
p < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz
b
0,5 mg Ozempic vs. 0,75 mg dulaglutid
c
1 mg Ozempic vs. 1,5 mg dulaglutid
Randomizálás óta eltelt idő (hét)
0,5 mg Ozempic
HbA1c (%)
Változás a kiinduláshoz képest
1 mg Ozempic
0,75 mg dulaglutid 1,5 mg dulaglutid
Randomizálás óta eltelt idő (hét)
0,5 mgOzempic
Testtömeg (kg)
Változás a kiinduláshoz képest
1 mg Ozempic
0,75 mg dulaglutid 1,5 mg dulaglutid
2. ábra: A HbA1c (%) és a testtömeg (kg) átlagos változása a 40. hétre a vizsgálat megkezdésekor
mért értékhez képest
SUSTAIN 3 – Ozempic vs. exenatid ER, mindkettő csak metforminnal vagy metforminnal és
szulfonilureával együtt alkalmazva
Egy 56 hetes, nyílt klinikai vizsgálatban 813, csak metforminnal (49%), metforminnal és
szulfonilureával (45%) vagy más gyógyszerrel (6%) kezelt beteget randomizáltak heti egyszer 1 mg
Ozempic vagy heti egyszer 2 mg exenatid ER kezelésre.
5. táblázat: A SUSTAIN 3 klinikai vizsgálat eredményei az 56. héten
Szemaglutid
1 mg
Exenatid ER
2 mg
Kezelni tervezett (ITT – Intent-to-treat)
populáció (N)
404 405
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 8,4 8,3
Változás az 56. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhez képest
-1,5 -0,9
Eltérés az exenatidhoz képest
[95%-os CI]
-0,6 [-0,8; -0,4]
a
-
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek
(%-os) aránya
67 40
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 10,6 10,4
Változás az 56. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhez képest
-2,8 -2,0 14
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 96,2 95,4
Változás az 56. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhez képest
-5,6 -1,9
Eltérés az exenatidhoz képest
[95%-os CI]
-3,8 [-4,6; -3,0]
a
-
a
p < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz
SUSTAIN 4 – Ozempic vs. glargin inzulin, mindkettő 1-2 orális antidiabetikummal (csak metforminnal
vagy metforminnal és szulfonilureával) együtt alkalmazva
Egy 30 hetes, nyílt, komparátoros klinikai vizsgálatban 1089 beteget randomizáltak heti egyszer
0,5 mg Ozempic, heti egyszer 1 mg Ozempic vagy napi egyszeri glargin inzulin kezelésre, metformin
(48%) vagy metformin és szulfonilurea (51%) háttérterápia mellett.
6. táblázat: A SUSTAIN 4 klinikai vizsgálat eredményei a 30. héten
Szemaglutid
0,5 mg
Szemaglutid
1 mg
Glargin
inzulin
Kezelni tervezett (ITT – Intent-to-treat) populáció
(N)
362 360 360
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 8,1 8,2 8,1
Változás a 30. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhez képest
-1,2 -1,6 -0,8
Eltérés a glargin inzulinhoz képest
[95%-os CI]
-0,4 [-0,5;
-0,2]
a
-0,8 [-1,0; -0,7]
a
-
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek (%)-os
aránya
57 73 38
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 9,6 9,9 9,7
Változás a 30. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhez képest
-2,0 -2,7 -2,1
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 93,7 94,0 92,6
Változás a 30. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhez képest
-3,5 -5,2 +1,2
Eltérés a glargin inzulinhoz képest
[95%-os CI]
-4,6 [-5,3;
-4,0]
a
-6,34 [-7,0;
-5,7]
a
-
a
p < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz
SUSTAIN 5 – Ozempic vs. placebo, mindkettő bázis inzulinnal együtt alkalmazva
Egy 30 hetes, kettős vak, placebo kontrollos klinikai vizsgálatban 397, bázis inzulinnal és
metforminnal vagy metformin nélkül nem megfelelően kontrollált beteget randomizáltak heti egyszer
0,5 mg Ozempic, heti egyszer 1 mg Ozempic vagy placebo kezelésre.
7. táblázat: A SUSTAIN 5 klinikai vizsgálat eredményei a 30. héten
Szemaglutid
0,5 mg
Szemaglutid
1 mg
Placebo
Kezelni tervezett (ITT – Intent-to-treat)
populáció (N)
132 131 133
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 8,4 8,3 8,4
Változás a 30. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhez
képest
-1,4 -1,8 -0,1
Eltérés a placebóhoz képest
[95%-os CI]
-1,4 [-1,6; -1,1]
a
-1,8 [-2,0;
-1,5]
a
-
Szemaglutid
0,5 mg
Szemaglutid
1 mg
Placebo
A HbA1c < 7% eredményt elérő betegek
(%-os) aránya
61 79 11
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 8,9 8,5 8,6
Változás a 30. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhez
képest
-1,6 -2,4 -0,5
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor (átlag) 92,7 92,5 89,9
Változás a 30. hétre a vizsgálat
megkezdésekor mért értékhez
képest
-3,7 -6,4 -1,4
Eltérés a placebóhoz képest
[95%-os CI]
-2,3 [-3,3; -1,3]
a
-5,1 [-6,1;
-4,0]
a
-
a
p < 0,0001 (2 oldalas) a szuperioritáshoz
Együttes alkalmazás szulfonilurea monoterápiával
A SUSTAIN 6 klinikai vizsgálatban (lásd a „Cardiovascularis betegségek” című szakaszt) 123 beteg
volt szulfonilurea-monoterápián a vizsgálat megkezdésekor. A vizsgálat megkezdésekor a HbA1c
értéke a 0,5 mg Ozempic, az 1 mg Ozempic, illetve a placebo esetében 8,2%, 8,4%, illetve 8,4% volt .
A 30. hétre a HbA1c változása a 0,5 mg Ozempic, az 1 mg Ozempic, illetve aplacebo esetében -1,6%,
-1,5%, illetve 0,1% volt.
Együttes alkalmazás premix inzulinnal ± 1-2 orális antidiabetikummal
A SUSTAIN 6 klinikai vizsgálatban (lásd a „Cardiovascularis betegségek” című szakaszt) 867 beteg
volt premix inzulin terápián a vizsgálat megkezdésekor (egy vagy több orális antidiabetikummal vagy
anélkül). A vizsgálat megkezdésekor a HbA1c értéke a 0,5 mg Ozempic, az 1 mg Ozempic, illetve a
placebo esetében 8,8%, 8,9%, illetve 8,9% volt. A 30. hétre a HbA1c változása -1,3%, -1,8%, illetve
-0,4% volt a 0,5 mg Ozempic, 1 mg Ozempic, illetve placebo esetében.
Cardiovascularis betegségek
Egy 104 hetes, kettős vak klinikai vizsgálatban (SUSTAIN 6) 3297, 2-es típusú diabeteses, magas
cardiovascularis kockázatú beteget randomizáltak heti egyszer 0,5 mg Ozempic, heti egyszer 1 mg
Ozempic vagy placebo kezelésre a standard kezelés kiegészítésére, és 2 évig követték az állapotukat.
A betegeknek összesen 98%-a fejezte be a vizsgálatot, és a vizsgálat végén a betegek 99,6%-ának volt
ismert a vitális állapota.
A vizsgálati populációt életkor szerint osztották fel: 1598 beteg (48,5%) ? 65 éves, 321 beteg (9,7%)
? 75 éves, 20 beteg (0,6%) ? 85 éves. 2358 betegnek normál vesefunkciója vagy enyhe
vesekárosodása, 832 betegnek közepes és 107 betegnek súlyos vagy végstádiumú vesekárosodása volt.
A betegek 61%-a volt férfi, az átlagéletkor 65 év, a testtömegindex (BMI) átlaga pedig 33 kg/m2
volt.
A diabetes átlagos időtartama 13,9 év volt.
Az elsődleges végpont a randomizálástól az első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig
(MACE – major adverse cardiovascular events): cardiovascularis elhalálozásig, nem fatalis
myocardialis infarctusig vagy nem fatalis stroke-ig eltelt idő volt.
Az elsődleges összetett MACE végpontok teljes száma 254 volt, ebből 108 (6,6%) a szemaglutid, míg
146 (8,9%) a placebo esetében. Az elsődleges és másodlagos cardiovascularis végpontok eredményeit
lásd a 4. ábrán. A szemaglutid-kezelés 26%-os kockázatcsökkentést ért el a cardiovascularis okból
bekövetkező elhalálozásból, nem fatalis myocardialis infarctusból és nem fatalis stroke-ból álló
elsődleges összetett kimenetelt illetően. A cardiovascularis elhalálozások, nem fatalis myocardialis
infarctusok, illetve nem fatalis stroke-ok száma 90, 111, illetve 71 volt, ebből 44 (2,7%), 47 (2,9%),
illetve 27 (1,6%) a szemaglutid esetében (4. ábra). Az elsődleges összetett kimenetel
kockázatcsökkenését főként a nem fatalis stroke arányának (39%) csökkenése és a nem fatalis
myocardialis infarctus arányának (26%) csökkenése okozta (3. ábra).
Randomizálás óta eltelt idő (hét)
Ozempic
Eseményt tapasztaló betegek (%)
Placebo
Ozempic
Placebo
HR: 0,74
95% CI 0,58: 0,95
Kockázatnak kitett betegek száma
3. ábra: Az összetett kimenetel (cardiovascularis elhalálozás, nem fatalis myocardialis infarctus
vagy nem fatalis stroke) első előfordulásáig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje (SUSTAIN 6)
Elsődleges végpont – MACE
MACE összetevői
Teljes elemzési csoport (FAS)
Cardiovascularis elhalálozás
Nem fatalis stroke
Nem fatalis myocardialis infarctus
Kockázati arány
(95%-os CI)
0,74
(0,58- 0,95)
0,98
(0,65-1,48)
0,61
(0,38-0,99)
0,74
(0,51-1,08)
Ozempic
N (%)
108
(6,6)
44
(2,7)
27
(1,6)
47
(2,9)
1648
(100)
Placebo
N (%)
146
(8,9)
46
(2.8)
44
(2,7)
64
(3,9)
1649
(100)
Az Ozempic
a kedvezőbb
A placebo
a kedvezőbb
0,2 1 5
Egyéb másodlagos végpontok
Bármely okból bekövetkező elhalálozás
1,05
(0,74-1,50)
62
(3,8)
60
(3,6)
4. ábra: Fasor-ábra: az összetett kimenetel első megjelenéséig eltelt idő, az összetett kimenetelt
alkotó komponensek és a bármely okból bekövetkező elhalálozás analízise (SUSTAIN 6)
158 új vagy rosszabbodó nephropathiás esemény történt. A nephropathiáig – tartós macroalbuminuria
új megjelenése, serum kreatinin kétszeresre emelkedése tartósan, folyamatos vesepótló terápia (CRRT
– continuous renal replacement therapy) szükségessége, valamint vesebetegség miatti elhalálozás –
eltelő idő kockázati aránya [95%-os CI] 0,64 [0,46; 0,88] volt, melynek fő oka a tartós
macroalbuminuria új megjelenése volt.
Testtömeg
Egy évnyi kezelés után legalább 5%-os, illetve legalább 10%-os testtömegcsökkenést a 0,5 mg
Ozempic kezeléssel (46%, illetve 13%) és az 1 mg Ozempic kezeléssel (52–62%, illetve 21–24%)
több beteg ért el, mint az aktív komparátor szitagliptin kezeléssel (18%, illetve 3%) és exenatid ER
kezeléssel (17%, illetve 4%).
A dulaglutiddal végzett 40 hetes összehasonlító vizsgálat alatt legalább 5%-os, illetve legalább 10%-os
testtömegcsökkenést a 0,5 mg Ozempic kezeléssel (44%, illetve 14%) és az 1 mg Ozempic kezeléssel
(legfeljebb 63%, illetve 27%) több beteg ért el, mint a 0,75 mg dulaglutid kezeléssel (23%, illetve 3%)
és a 1,5 mg dulaglutid kezeléssel (30%, illetve 8%).
A testtömeg szignifikáns és tartós csökkenését figyelték meg a SUSTAIN 6 vizsgálatban, annak
megkezdésétől a 104. hétig a 0,5 mg Ozempic, illetve az 1 mg Ozempic esetében a 0,5 mg, illetve
1 mg placebóhoz képest, standard kezelés mellett (ugyanebben a sorrendben: -3,6 kg és -4,9 kg vs
-0,7 kg és -0,5 kg).
Vérnyomás
Az átlagos szisztolés vérnyomás szignifikáns csökkenését figyelték meg, amikor 0,5 mg Ozempic
(3,5–5,1 Hgmm), illetve 1 mg Ozempic (5,4–7,3 Hgmm) kezelést alkalmaztak orális
antidiabetikumokkal vagy bázis inzulinnal együtt. A diasztolés vérnyomás tekintetében nem volt
szignifikáns különbség a szemaglutid és a komparátorok között.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást
engedélyez a szemaglutid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es típusú
diabetes mellitus esetén (lásd 4.2 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A natív GLP-1-hez viszonyítva a szemaglutidnak hosszabb a felezési ideje, kb. 1 hét, így alkalmas heti
egyszeri subcutan beadásra. A megnyúlt felezési idő elsődleges magyarázata az albuminkötődés,
amely csökkenti a renális clearance-et, és védelmet nyújt a metabolikus lebomlás ellen. Ezenkívül a
szemaglutid stabil a DPP-4 enzim révén bekövetkező lebontással szemben.
Felszívódás
A maximális koncentráció a beadás után 1–3 nappal alakult ki. A dinamikus egyensúlyi expozíció heti
egyszeri beadás mellett 4-5 hétig tartó kezelés után alakult ki. 2-es típusú diabeteses betegeknél az
átlagos dinamikus egyensúlyi koncentráció 0,5 mg, illetve 1 mg szemaglutid subcutan beadása után
kb. 16 nmol/l, illetve 30 nmol/l volt. A 0,5 mg-os és 1 mg-os dózis esetében a szemaglutid expozíciója
a dózissal arányosan nőtt. A hasba, a combba és a felkarba történő subcutan beadás hasonló expozíciót
eredményezett. A subcutan szemaglutid abszolút biohasznosulása 89% volt.
Eloszlás
2-es típusú diabeteses betegeknél a subcutan beadott szemaglutid átlagos eloszlási térfogata kb. 12,5 l
volt. A szemaglutid nagymértékben kötődött a plazmaalbuminhoz (> 99%).
Metabolizmus/Biotranszformáció
Kiválasztás előtt a szemaglutid a peptidgerinc proteolitikus hasításával és a zsírsav-oldallánc sorozatos
béta oxidációjával metabolizálódik. Úgy tűnik, hogy a neutrális endopeptidáz (NEP) enzim részt vesz
a szemaglutid metabolizmusában.
Elimináció
Egy klinikai vizsgálatban radioaktív izotóppal megjelölt egyszeri subcutan szemaglutid dózist
vizsgáltak, és azt találták, hogy a szemaglutiddal kapcsolatos anyagok fő kiválasztási útvonala a
vizelet és a széklet; a szemaglutiddal kapcsolatos anyagok kb. 2/3-a választódott ki a vizeletben, 1/3-a
pedig a székletben. A dózis kb. 3%-a választódott ki intakt szemaglutidként a vizeletben. 2-es típusú
diabeteses betegeknél a szemaglutid clearance kb. 0,05 l/h volt. A kb. 1 hetes eliminációs felezési idő
miatt a szemaglutid az utolsó dózistól számítva kb. még 5 hétig van jelen a keringésben.
Különleges betegcsoportok
Idősek
20–86 éves betegek részvételével végzett IIIa fázisú klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján
az életkor nem befolyásolja a szemaglutid farmakokinetikáját.
Nem, rassz és etnikum
A nem, a rassz (fehér, fekete vagy afroamerikai, ázsiai) és az etnikum (spanyol vagy latin, nem
spanyol vagy nem latin) nem befolyásolta a szemaglutid farmakokinetikáját.
Testtömeg
A testtömeg befolyásolja a szemaglutid expozícióját. A magasabb testtömeg alacsonyabb expozíciót
eredményez; 20%-os testtömegkülönbség két személy között kb. 16%-os különbséget okoz az
expozícióban. A 0,5 mg és 1 mg szemaglutid adagok elegendő szisztémás expozíciót biztosítanak a
40–198 kg testtömegtartományban.
Vesekárosodás
A vesekárosodás klinikailag nem befolyásolta érdemben a szemaglutid farmakokinetikáját. Ezt
különböző (enyhe, mérsékelt, súlyos) fokú, valamint dialízist igénylő vesekárosodás esetén, illetve
normál vesefunkciójú betegeknél mutatták ki egyszeri 0,5 mg szemaglutid adag alkalmazását
követően. Ugyanezt mutatták ki vesekárosodásban szenvedő 2-es típusú diabeteses betegeknél is
IIIa fázisú klinikai vizsgálatok adatai alapján, jóllehet a végstádiumú vesebetegségben szerzett
tapasztalatok korlátozottak voltak.
Májkárosodás
A májkárosodás egyáltalán nem befolyásolta a szemaglutid expozícióját. Egy egyszeri 0,5 mg
szemaglutid dózissal végzett vizsgálatban a szemaglutid farmakokinetikáját különböző (enyhe,
mérsékelt vagy súlyos) fokú májkárosodásban értékelték, normál májfunkciójú betegekével
összehasonlítva.
Gyermekek és serdülők
A szemaglutidot nem vizsgálták gyermekgyógyászati betegek körében.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási
– vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény
alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A rágcsálókban megfigyelt nem letális C-sejtes pajzsmirigytumorok a GLP-1 receptoragonisták
osztályhatásai. Egerek és patkányok 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatai során a szemaglutid nem
letális C-sejtes pajzsmirigytumorokat okozott klinikailag releváns expozíciók esetén. A kezeléssel
összefüggő egyéb tumort nem észleltek. A rágcsálok C-sejtes tumorait egy olyan nem genotoxikus,
specifikus GLP-1 receptor által közvetített mechanizmus okozza, amelyre a rágcsálók különösen
érzékenyek. Ennek jelentősége az emberre vonatkoztatva alacsonynak minősíthető, de teljesen nem
zárható ki.
Patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatokban a szemaglutid nem volt hatással a párzó
képességre, illetve a hím patkányok termékenységére. Nőstény patkányoknál az ivarzási ciklus
meghosszabbodását és a sárgatest (peteérés) enyhe csökkenését figyelték meg olyan adagok esetén,
amelyek maternális testtömegcsökkenést okoztak.
Patkányokkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokban a szemaglutid a klinikailag releváns
expozíciónál kisebb expozíció estén is okozott embryotoxicitást. A szemaglutid határozott maternális
testtömegcsökkenést okozott, és csökkent az embriók túlélése és növekedése is. A
patkánymagzatokban jelentős csontrendszeri és zsigeri malformatiókat észleltek, többek között a
hosszú csontokra, a bordákra, a csigolyákra, a farokra, a vérerekre és az agykamrákra kifejtett
hatásokat. Mechanisztikus kiértékelések azt mutatták, hogy az embryotoxicitásban az embryo felé a
petezsákon át irányuló tápanyagellátás GLP-1 receptor által közvetített romlása játszik szerepet. Mivel
a petezsák anatómiája és funkciója fajonként eltérő, és mivel a főemlős majmok petezsákjában
hiányzik a GLP-1 receptor expressziója, ez a mechanizmus humán vonatkozásban valószínűleg nem
releváns. Jóllehet a szemaglutid magzatra gyakorolt közvetlen hatását nem lehet kizárni.
Nyulakkal és közönséges makákókkal végzett fejlődési toxicitási vizsgálatokban a vemhesség
elvesztésének emelkedését és a magzati rendellenességek incidenciájának enyhe emelkedését észlelték
klinikailag releváns expozícióknál. Ezek a leletek egybeestek a határozott, akár 16%-os maternális
testtömegcsökkenéssel. Nem ismert, hogy ezek a hatások a GLP-1 közvetlen hatásaként a csökkent
maternális táplálékfogyasztással kapcsolatosak-e.
Közönséges makákóknál kiértékelték a postnatális növekedést és fejlődést. Elléskor az utódok némileg
kisebbek voltak, de a szoptatási időszakban behozták a lemaradást.
Fiatal patkányokban a szemaglutid késleltette a nemi érést mind hím, mind nőstény egyedek esetén. Ez
a késés nem volt hatással egyik nem termékenységére, illetve reproduktív kapacitására sem, és nem
befolyásolta azt sem, hogy a nőstények képesek-e megtartani a vemhességet.
