Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta) Segluromet 2,5 mg/850 mg filmtabletta Bézs, 18 × 10 mm, ovális, egyik oldalán „2.5/850” mélynyomású jelzéssel ellátott, a másik oldalán jelöletlen filmtabletta. Segluromet 2,5 mg/1000 mg filmtabletta Rózsaszín, 19,1 × 10,6 mm, ovális, egyik oldalán „2.5/1000” mélynyomású jelzéssel ellátott, a másik oldalán jelöletlen filmtabletta. Segluromet 7,5 mg/850 mg filmtabletta Sötétbarna, 18 × 10 mm, ovális, egyik oldalán „7.5/850” mélynyomású jelzéssel ellátott, a másik oldalán jelöletlen filmtabletta. Segluromet 7,5 mg/1000 mg filmtabletta Piros, 19,1 × 10,6 mm, ovális, egyik oldalán „7.5/1000” mélynyomású jelzéssel ellátott, a másik oldalán jelöletlen filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMerck Sharp & Dohme BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Segluromet 2,5 mg/850 mg filmtabletta 2,5 mg ertugliflozin (ertugliflozin L-piroglutaminsav formájában) és 850 mg metformin-hidroklorid. Segluromet 2,5 mg/1000 mg filmtabletta 2,5 mg ertugliflozin (ertugliflozin L-piroglutaminsav formájában) és 1000 mg metformin-hidroklorid. Segluromet 7,5 mg/850 mg filmtabletta 7,5 mg ertugliflozin (ertugliflozin L-piroglutaminsav formájában) és 850 mg metformin-hidroklorid. Segluromet 7,5 mg/1000 mg filmtabletta 7,5 mg ertugliflozin (ertugliflozin L-piroglutaminsav formájában) és 1000 mg metformin-hidroklorid. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Povidon K29-32 (E1201) Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszpovidon (E1202) Nátrium-lauril-szulfát (E487) Magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat Segluromet 2,5 mg/850 mg filmtabletta és Segluromet 7,5 mg/850 mg filmtabletta Hipromellóz (E464) Hidroxipropil-celulóz (E463) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Karnaubaviasz (E903) Segluromet 2,5 mg/1000 mg filmtabletta és Segluromet 7,5 mg/1000 mg filmtabletta Hipromellóz (E464) Hidroxipropil-cellulóz (E463) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Karnaubaviasz (E903) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Segluromet 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 18 éves és idősebb felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott diéta és testmozgás mellett: • olyan betegeknél, akiknek a glykaemiás kontrollja nem megfelelő a metformin maximálisan tolerálható adagjának önmagában történő alkalmazása mellett. • olyan betegeknél, akik a metformin maximálisan tolerálható adagját egyéb, diabetes kezelésére alkalmazott gyógyszerekkel együtt szedik. • azoknál a betegeknél, akik már különálló tabletták formájában ertugliflozin és metformin kombinációs kezelésben részesülnek. (A kombinációkkal és a glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásokkal kapcsolatos vizsgálati eredményeket lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban.) Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A javasolt adag naponta kétszer egy tabletta. Az adagot a javasolt napi 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin adag alkalmazása mellett, egyénileg kell megállapítani a beteg mindenkori gyógyszerelése, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében, úgy, hogy a metformin maximálisan javasolt napi adagját ne lépjék túl. A Segluromet-kezelés megkezdése előtt az olyan betegeknél, akiknél volumen-depléció áll fenn, az állapot rendezése javasolt (lásd 4.4 pont). Ha egy adag kimaradt, azt a lehető leghamarabb be kell venni, amint azt a beteg észreveszi. A betegeknek nem szabad egyidejűleg két adag Seglurometet bevenniük. Normál veseműködésű felnőttek (glomerulus filtrációs ráta [GFR] ? 90 ml/perc) Azoknál a betegeknél, akiknél a metformin monoterápia vagy metformin és a glükózszintet csökkentő egyéb gyógyszerek – ide értve az inzulint is – kombinációja mellett a glykaemiás kontroll nem megfelelő A Segluromet javasolt kezdő adagjának naponta kétszer 2,5 mg ertugliflozint (5 mg napi adag) és a már szedett dózishoz hasonló metformin adagot kell tartalmaznia. Ha a glykaemiás kontroll további javítására van szükség, az 5 mg teljes napi adag ertugliflozint toleráló betegeknél az ertugliflozin dózisa felemelhető 15 mg teljes napi adagra. Azoknál a betegeknél, akik az ertugliflozint és a metformint korábban különálló tabletták formájában szedték Azoknak a betegeknek, akik a különálló tablettaként szedett ertugliflozin (5 mg vagy 15 mg teljes napi adag) és metformin helyett váltanak Seglurometre, a már szedett, ugyanolyan teljes napi adag ertugliflozint és metformint, vagy a metformin ehhez legközelebb eső, megfelelő terápiás adagját kell kapniuk. Amikor a Seglurometet inzulinnal vagy az inzulin szekréciót fokozó hatóanyaggal kombinálva alkalmazzák, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy inzulin szekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.4, 4.5, és 4.8 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A GFR értékét a metformintartalmú készítményekkel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. A készítménnyel történő terápia indítása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a glomerulus filtrációs ráta (GFR) alacsonyabb mint 60 ml/perc (lásd 4.4 pont). A metformin maximális napi adagját lehetőleg naponi 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metforminkezelés megkezdése felmerül. Amennyiben nem áll rendelkezésre a Segluromet megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni. GFR ml/perc Metformin Ertugliflozin 60-89 A maximális napi adag 3000 mg. A csökkenő veseműködéshez mérten megfontolandó az adagolás csökkentése. A maximális napi adag 15 mg. 45-59 A maximális napi adag 2000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. A készítmény szedésének megkezdése nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a glomerulus filtrációs ráta kevesebb mint 60 ml/perc (lásd 4.4 pont). Az alkalmazást abba kell hagyni, ha a GFR tartósan alacsonyabb mint 45 ml/perc. 30-44 A maximális napi adag 1000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. Nem javasolt. < 30 A metformin ellenjavallt. Nem javasolt. Májkárosodás A Segluromet májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Idős kor (? 65 év) Az idős betegeknél gyakrabban fordul elő vesekárosodás. Mivel az ertugliflozin szedésének megkezdése után vesefunkciós rendellenességek léphetnek fel, és ismert, hogy a metformin főként a veséken keresztül ürül ki, a Seglurometet idős betegeknél körültekintően kell alkalmazni. A vesefunkció rendszeres monitorozása a főként idős betegeknél előforduló, és metforminnal összefüggésbe hozható laktátacidózis megelőzése érdekében szükséges (lásd 4.4 pont). A vesefunkciót és a volumen-depléció kockázatát figyelembe kell venni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A Segluromettel a 75 éves és idősebb betegeknél korlátozott a tapasztalat. Gyermekek és serdülők A Segluromet biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Seglurometet a metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében naponta kétszer, szájon át, étellel együtt kell bevenni,. Nyelészavar esetén a tabletta kettétörhető vagy összetörhető, mivel ez egy azonnali hatóanyag-leadású adagolási forma. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidosis [DKA]); - diabeteses comát megelőző állapot; - súlyos veseelégtelenség (GFR alacsonyabb mint 30 ml/perc), végstádiumú vesebetegség (ESRD) vagy dialízisre szoruló betegek (lásd 4.4 pont); - a vesefunkció befolyásolására képes akut állapotok, például: - kiszáradás, - súlyos fertőzés, - sokk, - olyan akut vagy krónikus betegség, mely szöveti hypoxiát okozhat, például: - szív- vagy légzésleállás, - nemrég lezajlott myocardialis infarctus, - sokk; - májkárosodás; - akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus; Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános információk A Segluromet nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Laktátacidózis A laktátacidózis egy olyan nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, amely leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hányás, hasmenés, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti- inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketosis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidoticus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az ashtenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A Segluromet adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Veseműködés Az ertugliflozin hatásossága függ a veseműködéstől. A hatásosság csökkent az olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vesekárosodásban szenvednek, és valószínűleg hiányzik az olyan betegeknél, akiknek súlyos vesekárosodásuk van (lásd 4.2 pont). A Segluromet adását nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknél a GFR alacsonyabb mint 60 ml/perc. A hatásosság csökkenése miatt a Segluromet adását abba kell hagyni, ha a GFR tartósan alacsonyabb mint 45 ml/perc. A GFR értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A vesefunkció gyakoribb ellenőrzése javasolt az olyan betegeknél, akiknél a GFR alacsonyabb mint 60 ml/perc. A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Sebészeti beavatkozások A Segluromet adását általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az oralis táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Hypotensio/Volumen-depléció Az ertugliflozin ozmotikus diuresist idéz elő, ami az intravascularis volumen csökkenéséhez vezethet. Ezért a Segluromet szedésének megkezdése után tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet (lásd 4.8 pont), különösen a csökkent vesefunkciójú betegeknél (az eGFR alacsonyabb mint 60 ml/perc/1,73 m2 vagy a kreatinin-clearance értéke alacsonyabb mint 60 ml/perc), az idős betegeknél (? 65 év), a diuretikumokat kapó betegeknél, vagy az olyan, vérnyomás-csökkentő terápiában részesülő betegeknél, akiknek kórtörténetében hypotensio szerepel. A Segluromet adásának megkezdése előtt a volumen státuszt értékelni, és ha az indokolt, korrigálni kell. A kezelés megkezdését követően az erre utaló jeleket és tüneteket monitorozni kell. Hatásmechanizmusa miatt az ertugliflozin ozmotikus diuresist indukál, és növeli a szérum kreatininszintet, valamint csökkenti az eGFR-t. A szérum kreatininszint emelkedése és az eGFR csökkenése nagyobb volt a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Az esetlegesen folyadékvesztéshez vezető állapotok (pl. gastrointestinalis kórképek) esetén az ertugliflozint kapó betegeknél a volumen státusz (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérések, laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a hematokritot is) és az elektrolitok gondos monitorozása javasolt. A folyadékvesztés korrigálásáig a Segluromet-kezelés átmeneti felfüggesztése mérlegelendő. Diabeteses ketoacidosis Diabeteses ketoacidosis ritka eseteit, köztük életveszélyes és halálos kimenetelű eseteket is jelentettek a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2-)-gátlókkal kezelt betegeknél, valamint az ertugliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban is jelentettek ilyen eseteket. Számos esetben az állapot megjelenése atípusos volt, a vércukorértékek mindössze mérsékelt, 14 mmol/l (250 mg/dl) alatti emelkedésével. Nem ismert, hogy a diabeteses ketoacidosis nagyobb valószínűséggel jelentkezik-e a magasabb ertugliflozin dózisok esetén. A diabeteses ketoacidosis kockázatát a nem specifikus tünetek, mint például a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, fokozott szomjúságérzet, nehézlégzés, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság esetén mérlegelni kell. Ha ezek a tünetek megjelennek, a betegeknél a ketoacidosist azonnal – a vércukorszinttől függetlenül –vizsgálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél feltételezhető vagy diagnosztizált diabeteses ketoacidosis áll fenn, a Segluromet-kezelést azonnal abba kell hagyni. Nagy műtéti beavatkozás vagy akut, súlyos betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell szakítani. A Segluromet-kezelést mindkét esetben újra lehet kezdeni, ha a beteg állapota stabilizálódott. A Segluromet-kezelés megkezdésekor a beteg anamnézisében szereplő, a ketoacidosisra esetleg predisponáló tényezőket mérlegelni kell. A következő betegcsoportok esetén magasabb lehet a diabeteses ketoacidosis kockázata: alacsony rezerv béta-sejt funkciójú betegek (pl. alacsony C-peptid szintű 2-es típusú diabeteses betegek vagy látens autoimmun diabeteses felnőttek (LADA) vagy olyan betegek, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel), korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezető kórképekben szenvedők, azok a betegek, akiknél csökkentették az inzulin adagokat, valamint azok a betegek, akiknél egy akut betegség, műtét vagy alkohol abúzus miatt fokozott az inzulinigény. Az SGLT2-gátlókat ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Az SGLT2-gátló-kezelés ismételt elkezdése nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi SGLT2-gátló-kezelés alatt diabeteses ketoacidosis alakult ki, kivéve, ha egy másik, egyértelmű kiváltó tényezőt azonosítottak, és azt meg is szüntették. A Segluromet biztonságosságát és hatásosságát az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem igazolták, és a Seglurometet nem szabad 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek kezelésére alkalmazni. A klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a diabeteses ketoacidosis előfordulása gyakori, amikor az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeket SGLT2-gátlókkal kezelik. Alsó végtag amputációk Egy másik SGLT2-gátlóval végzett hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi (elsősorban a lábujj) amputáció eseteinek növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez a gyógyszercsoportra jellemző hatás-e. Mint minden diabeteses betegnél, fontos a betegek rutinszerű, preventív lábápolással kapcsolatos felvilágosítása. Hypoglykaemia inzulin és inzulin szekréciót fokozó hatóanyagok egyidejű alkalmazása mellett Az ertugliflozin növelheti a hypoglykaemia kockázatát, amikor inzulinnal és/vagy egy inzulin szekréciót fokozó hatóanyaggal kombinációban alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy hypoglykaemiát okoznak (lásd 4.8 pont). Ezért a Segluromettel kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy inzulin szekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.2 és 4.5 pont). Genitalis mycoticus infekciók Az ertugliflozin növeli a genitalis mycoticus infekciók kockázatát. Az SGLT2-gátlókkal végzett vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében genitalis mycoticus infekciók szerepelnek, valamint a nem körülmetélt férfiaknál nagyobb valószínűséggel alakultak ki genitalis mycoticus infekciók (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni és megfelelő módon kezelni kell. Húgyúti fertőzések A vizeletbe történő cukor kiválasztás a húgyúti fertőzés fokozott kockázatával járhat. A húgyúti fertőzések előfordulási gyakorisága nem különbözött jelentősen az 5 mg és a 15 mg ertugliflozin-csoportban (4,0% és 4,1%) és a placebo-csoportban (3,9%). A legtöbb esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt, és súlyos esetről nem számoltak be. A pyelonephritis vagy urosepsis kezelésekor az ertugliflozin adásának átmeneti abbahagyását kell mérlegelni. Idős betegek Idős betegeknél fokozott lehet a volumen-depléció kockázata. Az ertugliflozinnal kezelt 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb volt a volumen-deplécióval összefüggő mellékhatások előfordulási gyakorisága, mint a fiatalabb betegeknél. A metforminnal összefüggő laktátacidózis kockázata az életkorral együtt nő, mivel az idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő máj- és vesekárosodás vagy szívrendellenesség, mint a fiatal betegeknél. A Segluromet hatásossága várhatóan csökken az idős, csökkent vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont). Idős betegeknél a vesefunkciók gyakoribb ellenőrzésére van szükség. Szívelégtelenség Az ertugliflozinnal a New York Heart Association (NYHA) I – II. stádiumú betegek bevonásával szerzett tapasztalat korlátozott, a NYHA III – IV. stádiumú betegekkel pedig nincs klinikai vizsgálatokban szerzett tapasztalat. Laboratóriumi vizeletvizsgálatok Az ertugliflozin hatásmechanizmusa miatt a Seglurometet szedő betegek vizelet glükózvizsgálata pozitív lesz. A glykaemiás kontroll monitorozására ezért egyéb módszereket kell alkalmazni. Interferencia az 1,5-anhidroglucitol (1,5 AG) méréssel A glykaemiás kontroll 1,5-AG méréssel történő monitorozása nem javasolt, mivel az 1,5-AG mérése nem megbízható a glykaemiás kontroll vizsgálatára az SGLT2-gátlókat szedő betegeknél. A glykaemiás kontroll monitorozására ezért egyéb módszereket kell alkalmazni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Segluromet nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amikor a Seglurometet inzulinnal vagy egy, az inzulin szekréciót fokozó hatóanyaggal kombinálva alkalmazzák, valamint a volumen-deplécióval összefüggő mellékhatások, mint például a posturalis szédülés emelkedett kockázatára (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A Segluromettel történő túladagolás esetén a szokásos szupportív intézkedéseket kell alkalmazni (pl. a nem felszívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai monitorozás alkalmazása, és szupportív kezelés elkezdése), amelyeket a beteg klinikai státusza határoz meg. Ertugliflozin Az ertugliflozin egészséges alanyoknál egyetlen, legfeljebb 300 mg-os per os dózisig és 2 héten át tartó, legfeljebb napi 100 mg-os többszöri adagig nem mutatott semmilyen toxicitást. A túladagolás okozta potenciális akut tüneteket és jeleket nem azonosítottak. Az ertugliflozin haemodialysissel történő eltávolítását nem vizsgálták. Metformin Előfordultak metformin-hidrokloriddal történt túladagolási esetek, beleértve a több mint 50 g feletti mennyiségek bevitelét. Az esetek hozzávetőleg 10%-ában hypoglykaemiát jelentettek, de nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést a metformin-hidrokloriddal. A metformin túladagolási esetek hozzávetőleg 32%-ában laktátacidózist jelentettek (lásd 4.4 pont). A laktátacidózis vészhelyzetnek minősül, és kórházi kezelést igényel. A metformin jó hemodinamikus feltételek mellett legfeljebb 170 ml/perc clearance értékig dializálható. Ezért a hemodialízis hasznos eszköze lehet az összegyűlt hatóanyag eltávolításának a gyaníthatóan metformin túladagolásban szenvedő betegek szervezetéből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Segluromettel nem végeztek farmakokinetikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokat, azonban a Segluromet önálló hatóanyagaival, az ertugliflozinnal és a metforminnal folytattak ilyen jellegű vizsgálatokat. Ertugliflozin Farmakodinámiás kölcsönhatások Diuretikumok Az ertugliflozin hozzájárulhat a diuretikumok vízhajtó hatásához, és növelheti a dehydratio és a hypotensio kockázatát (lásd 4.4 pont). Inzulin és inzulin szekréciót fokozó hatóanyagok Az inzulin és az inzulin szekréciót fokozó hatóanyagok, mint például a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Az ertugliflozin növelheti a hypoglykaemia kockázatát, amikor inzulinnal és/vagy egy inzulin szekréciót fokozó hatóanyaggal kombinációban alkalmazzák. Ezért a Segluromettel kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy inzulin szekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). Farmakokinetikai kölcsönhatások Más gyógyszerek hatásai az ertugliflozin farmakokinetikájára Az ertugliflozin elsődleges clearance-mechanizmusa az UGT1A9 és UGT2B7 általi metabolizmus. Egészséges alanyokkal végzett, egyszeri adagolást alkalmazó interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az ertugliflozin farmakokinetikáját nem változtatja meg a szitagliptin, a metformin, a glimepirid vagy a szimvasztatin. A rifampin (egy UGT- és CYP-induktor) többszöri adagjának alkalmazása az ertugliflozin AUC-t 39%-kal, és a Cmax-ot 15%-kal csökkenti. Az expozíció ilyen csökkenése klinikailag nem jelentős, ezért a dózis módosítása nem javasolt. Más induktorokkal (pl. karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál) klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható. Az UGT-gátlóknak az ertugliflozin farmakokinetikájára gyakorolt hatását klinikailag nem vizsgálták, de az ertugliflozin-expozíció UGT-gátlás miatti bármilyen potenciális növekedését nem tekintik klinikailag jelentősnek. Az ertugliflozin hatásai egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára Egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az ertugliflozinnak nincs klinikailag jelentős hatása a szitagliptin, a metformin és a glimepirid farmakokinetikai tulajdonságaira. A szimvasztatin és az ertugliflozin egyidejű alkalmazása a szimvasztatin AUC-értékének 24%-os és Cmax értékének 19%-os emelkedését, valamint a szimvasztatinsav AUC-értékének 30%-os és Cmax értékének 16%-os növekedését eredményezte. A szimvasztatin és a szimvasztatinsav kisfokú emelkedésének mechanizmusa nem ismert, és az nem az ertugliflozin általi OATP-gátláson keresztül valósul meg. Ezeket az emelkedéseket nem tartják klinikailag jelentősnek. Metformin Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció a laktátacidózis fokozott kockázatával jár együtt, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A Segluromet adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Óvatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-gátlók, az ACE- gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. Organikus kation transzporterek (OCT) A metformin az OCT1 és OCT2 transzporternek is szubsztrátja. A metformin együttadása: ? Az OCT1 gátlókkal (pl.: verapamil) csökkentheti a metformin hatásosságát. ? Az OCT1 induktorokkal (pl.: rifampicin) fokozhatja a metformin tápcsatornából történő felszívódását és hatásosságát. ? Az OCT2 gátlókkal (pl.: cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkentheti a metformin vesén keresztül történő kiválasztását, és ez a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. ? Az OCT1 és OCT2 gátlókkal (pl.: krizotinib és olaparib) megváltoztathatja a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját. Ezért óvatosan kell eljárni, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózismódosítása, mivel az OCT gátlók/induktorok megváltoztathatják a metformin hatásosságát. A (szisztémásan és helyileg alkalmazott) glükokortikoidok, a béta-2 agonisták és a vízhajtók intrinsic hypergykaemiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket tájékoztatni kell erről, és vércukorszintjüket gyakrabban kell monitorozni, főként az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdeti szakaszában. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Ertugliflozin és metformin Az együttesen alkalmazott ertugliflozin és metformin biztonságosságát 26 héten keresztül, 1083, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg bevonásával értékelték két összesített, placebo-kontrollos vizsgálatban: egy metforminhoz kiegészítésként adott ertugliflozinnal végzett vizsgálatban, és egy szitagliptinhez és metforminhoz kiegészítésként adott ertugliflozinnal végzett vizsgálatban (lásd 5.1 pont). Az ebben a két vizsgálatban megfigyelt mellékhatások előfordulási gyakorisága és típusa hasonló volt az ertugliflozin mellett megfigyelt mellékhatásokhoz. Ebben a metformint alkalmazó két, összesített, placebo-kontrollos vizsgálatban nem azonosítottak további mellékhatásokat a három placebo-kontrollos, ertugliflozin vizsgálattal összehasonlítva (lásd alább). Ertugliflozin A placebo-kontrollos vizsgálatok összesítése A biztonságosság elsődleges értékelését három 26 hetes, placebo-kontrollos vizsgálat összesítése alapján végezték. Az ertugliflozint egy vizsgálatban monoterápiában, és két vizsgálatban kiegészítő kezelésként alkalmazták (lásd 5.1 pont). Ezek az adatok 1029 beteg ertugliflozin-expozícióját tükrözik, és az expozíció átlagos időtartama megközelítőleg 25 hét volt. A betegek naponta egyszer kaptak 5 mg ertugliflozint (N = 519), 15 mg ertugliflozint (N = 510) vagy placebót (N = 515). A klinikai programban leggyakrabban jelentett mellékhatás a vulvovaginalis mycoticus fertőzés és más, női genitalis mycoticus infekciók voltak. Ritkán súlyos diabeteses ketoacidosis fordult elő. A gyakoriságokat lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” részben, és lásd 4.4 pont. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek osztályozásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: Mellékhatások Szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Gyakori Vulvovaginalis mycoticus infekciók és egyéb női genitalis mycoticus infekciók*,†,1 Candida balanitis és egyéb férfi genitalis mycoticus infekciók*,†,1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Ritka Nagyon ritka Hypoglykaemia*,†,1 Diabeteses ketoacidosis*,†,1 Laktátacidózis*,2 , B12 vitaminhiány‡,2 Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Ízérzékelési zavarok2 Érbetegségek és tünetek Gyakori Volumen-depléció*,†,1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gastrointestinalis tünetek§,2 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények2 , Hepatitis 2 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka Erythema2 , pruritus 2 , urticaria2 12 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori Gyakoribb vizeletürítés ¶,1 Dysuria1 , emelkedett kreatininszint a vérben/csökkent glomerulus filtrációs ráta†,1 A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori Vulvovaginalis pruritus 1 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Szomjúságérzet #M,1 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Megváltozott szérum lipidszint ?,1 , emelkedett hemoglobinszint ß,1 , emelkedett karbamidnitrogénszint a vérbena,1 1 Az ertugliflozin mellett megfigyelt mellékhatás. 2 A metformin mellett megfigyelt mellékhatás. * Lásd 4.4 pont. † További információkért lásd az alábbi alpontokat. ‡ A metforminnal történő hosszú távú kezelés a B12 vitamin csökkent felszívódásával jár, mely nagyon ritkán klinikailag jelentős B12 vitamin-hiányt okozhat (pl.: megaloblastos anaemia). § Az emésztőrendszeri tünetek, mint pl. a hányinger, hányás, hasmenés, hasfájás és étvágycsökkenés leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben önmaguktól elmúlnak. ¶ Beleértve: pollakisuria, sürgető vizelési inger, polyuria, megnövekedett vizeletmennyiség és nocturia. #M Beleértve: szomjúságérzet és polydipsia. ? Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos százalékos változás a következő volt: LDL-koleszterinszint 5,8% és 8,4%, vs. 3,2%; összkoleszterinszint 2,8% és 5,7%, vs 1,1%, azonban HDL-C 6,2% és 7,6% vs. 1,9%. Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékhez képest bekövetkezett százalékos változás középértéke a következő volt: trigliceridek -3,9% és -1,7%, vs. 4,5%. ß Azon alanyok aránya, akiknél a hemoglobinszint emelkedése legalább 1 alkalommal > 2,0 g/dl volt, magasabb volt az 5 mg és 15 mg ertugliflozin-csoportokban (4,7% és 4,1%), mint a placebo-csoportban (0,6%). a Azon alanyok aránya, akiknél a vér karbamidnitrogénszint értékei bármikor ? 50%-os, és a normálérték felső határát meghaladó emelkedést mutattak, számszerűen magasabb volt az ertugliflozin 5 mg és 15 mg csoportban (7,9% és 9,8%), mint a placebo-csoportban (5,1%). Kiválasztott mellékhatások leírása Volumen-depléció (ertugliflozin) Az ertugliflozin ozmotikus diuresist idéz elő, ami az intravascularis volumen csökkenéséhez, valamint a volumen-deplécióval összefüggő mellékhatásokhoz vezethet. Az összesített placebo-kontrollos vizsgálatokban a volumen-deplécióval összefüggő nemkívánatos események (dehydratio, posturalis szédülés, presyncope, ájulás, hypotensio és orthostaticus hypotensio) előfordulási gyakorisága alacsony volt (< 2%), és nem különbözött jelentősen az ertugliflozin- és a placebo-csoportok esetén. A III. fázisú vizsgálatok szélesebb körű összesítésének alcsoport-analíziseiben azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2 volt, azoknál a betegeknél, akiknek a kora ? 65 év volt, valamint a diuretikumokat kapó betegeknél magasabb volt a volumen-depléció előfordulási gyakorisága az ertugliflozin-csoportban, mint a komparátor-csoportban (lásd 4.2 és 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2 volt, az előfordulási gyakoriság 5,1% volt az 5 mg ertugliflozin, 2,6% volt a 15 mg ertugliflozin, és 0,5% volt a komparátor-csoportban, és azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR 45 - < 60 ml/perc/1,73 m2 volt, az incidencia 6,4%, 3,7% és 0% volt. Hypoglykaemia (ertugliflozin) A placebo-kontrollos összesített vizsgálatokban a dokumentált hypoglykaemia előfordulási aránya magasabb volt az 5 mg és 15 mg ertugliflozin csoportokban (5,0% és 4,5%) a placebóval összehasonlítva (2,9%). Ebben a populációban a súlyos hypoglykaemia előfordulási gyakorisága minden csoportban 0,4% volt. Amikor az ertugliflozint monoterápiában alkalmazták, a hypoglykaemiás események előfordulási gyakorisága az ertugliflozin-csoportban 2,6% volt mindkét csoportban, és 0,7% volt a placebo-csoportban. Amikor a metformin mellé kiegészítésként adva alkalmazták, a hypoglykaemiás események előfordulási gyakorisága az 5 mg ertugliflozin-csoportban 7,2%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 7,8%, és a placebo-csoportban 4,3% volt. Amikor az ertugliflozint metformin mellé adták, és a szulfonilureával hasonlították össze, a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága magasabb volt a szulfonilurea (27%), mint az ertugliflozin esetén (5,6% az 5 mg és 8,2% a 15 mg ertugliflozin esetén). Az inzulint, szulfonilureát vagy meglitinideket háttérkezelésként kapó, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dokumentált hypoglykaemia 36%, 27% és 36% volt az 5 mg ertugliflozint, 15 mg ertugliflozint és placebót kapó betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont). Diabeteses ketoacidosis (ertugliflozin) Az ertugliflozinnal végzett klinikai program alatt ketoacidosist azonosítottak a 3409, ertugliflozinnal kezelt beteg közül 3-nál (0,1%), és a komparátorral kezelt betegek 0,0%-ánál (lásd 4.4 pont). Emelkedett kreatininszint a vérben/csökkent glomerulus filtrációs ráta és vesével összefüggő események (ertugliflozin) Az átlagos kreatininszint kezdeti emelkedése és az átlagos eGFR csökkenése az ertugliflozinnal kezelt betegeknél a folyamatos kezelés alatt rendszerint átmeneti volt. A vizsgálat megkezdésekor közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél az átlagos változás nagyobb volt, és a 26. hétre nem tért vissza a kiindulási értékre. Ezek a változások a kezelés abbahagyása után normalizálódtak. A vesével összefüggő mellékhatások (pl. akut vesekárosodás, károsodott vesefunkció, akut prerenalis insufficencia) jelentkezhetnek az ertugliflozinnal kezelt betegeknél, különösen a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ahol a vesével összefüggő mellékhatások előfordulási gyakorisága 2,5%, 1,3% és 0,6% volt az 5 mg ertugliflozinnal, a 15 mg ertugliflozinnal és a placebóval kezelt betegeknél. Genitalis mycoticus infekciók (ertugliflozin) Három placebo-kontrollos klinikai vizsgálat összesítésében a női genitalis mycoticus infekciók (pl. genitalis candidiasis, genitalis gombás fertőzés, hüvelyi fertőzés, vulvitis, vulvovaginalis candidiasis, vulvovaginalis mycoticus fertőzés, vulvovaginitis) az 5 mg ertugliflozinnal, a 15 mg ertugliflozinnal és placebóval kezelt betegek 9,1%-ánál, 12%-ánál és 3,0%-ánál fordult elő. Nőknél a kezelés genitalis mycoticus infekciók miatti abbahagyása az ertugliflozinnal kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál fordult elő (lásd 4.4 pont). Ugyanebben az összesítésben a férfi genitalis mycoticus infekciók (pl. a candida balanitis, balanoposthitis, genitalis fertőzés, genitalis gombás fertőzés) az 5 mg ertugliflozinnal, a 15 mg ertugliflozinnal és placebóval kezelt betegek 3,7%-ánál, 4,2%-ánál és 0,4%-ánál fordultak elő. A férfi genitalis mycoticus infekciók gyakrabban fordultak elő a nem körülmetélt férfiaknál. Férfiaknál a kezelés genitalis mycoticus infekciók miatti abbahagyása az ertugliflozinnal kezelt betegek 0,2%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál fordult elő. Ritka esetekben phimosisról számoltak be, és egyes esetekben circumcisiót is végeztek (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorcsökkentő szerek (per os) kombinációi, ATC kód: A10BD23. Hatásmechanizmus A Segluromet két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vércukorcsökkentő szer, az SGLT2-gátlók közé tartozó ertugliflozin és a biguanidok osztályába tartozó metformin-hidroklorid kombinációja, melyek a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek glykaemiás kontrollját javítják. Ertugliflozin Az SGLT2 a glomeruláris filtrátumból a keringésbe történő glükóz reabszorpcióért felelős legfőbb transzporter. Az ertugliflozin egy potens, szelektív és reverzibilis SGLT2-gátló. Az SGLT2 gátlásával az ertugliflozin csökkenti a filtrálódott glükóz renalis reabszorpcióját, és csökkenti a glükóz renalis küszöbértékét, ennek következtében növeli a vizelettel történő glükózkiválasztást. Metformin A metformin egy antihyperglykaemiás szer, amely 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a bazális és posztprandiális plazma glükózszintek csökkentésével javítja a glükóztoleranciát. Farmakológiai hatásmechanizmusa különbözik a más osztályokba tartozó oralis antihyperglykaemiás szerekétől. A metformin csökkenti a máj glükóztermelését, csökkenti a glükóz felszívódását a belekből, valamint a perifériás glükózfelvétel és felhasználás elősegítésével javítja az inzulinérzékenységet. A metformin a szulfonilureáktól eltérően, és a különleges esetektől eltekintve (lásd 4.5 pont), sem a 2-es típusú diabetesben szenvedő, sem az egészséges alanyoknál nem idéz elő hypoglykaemiát, és nem okoz hyperinsulinaemiát. A metformin-kezelés mellett az inzulin-kiválasztás változatlan marad, az éhomi inzulinszintek valamint napközben a plazma inzulinválaszok pedig csökkenhetnek. Farmakodinámiás hatások Ertugliflozin Vizelettel történő glükózkiválasztás és vizeletmennyiség Az ertugliflozin egyszeri és többszöri adagolású alkalmazását követően egészséges vizsgálati alanyoknál és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a vizeletbe kiválasztódó glükóz mennyiségének dózisfüggő növekedését figyelték meg. A dózis-válasz modellezése azt mutatja, hogy az 5 mg és 15 mg ertugliflozin a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél közel maximális, vizelettel történő glükózkiválasztást eredményez, ami a maximális gátlás 87%-ának illetve 96%-ának biztosítását jelenti. Klinikai hatásosság és biztonságosság Ertugliflozin metforminnal kombinációban alkalmazva A metforminnal kombinációban adott ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát 4 multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo- és aktív komparátor-kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban vizsgálták, amelyekben 3643, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt. A négy vizsgálatban a rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 66,2%–80,3% fehér bőrű, 10,6%–20,3% ázsiai, 1,9%–10,3% fekete bőrű és 4,5%–7,4% egyéb. Hispán és latino betegek adták a populáció 15,6%–34,5%-át. E négy vizsgálatban a betegek átlagéletkora 55,1 év–59,1 év (szélső értékek 21 év - 86 év) volt; a betegek 15,6%–29,9%-a ? 65 éves és a betegek 0,6%–3,8%-a ? 75 éves volt. A metformin mellett kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin Összesen 621, metformin monoterápiával (? 1500 mg/nap) nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 26 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatban, ami a metforminnal kombinált ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A betegeket napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták, amit a háttérkezelésként adott metformin terápia folytatása mellett adtak kiegészítésként (lásd 2. táblázat). 2. táblázat: A 26 hetes, metforminnal kombinált ertugliflozin placebo-kontrollos vizsgálatának eredményei* Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo HbA1c (%) N = 207 N = 205 N = 209 Kiindulási érték (átlag) 8,1 8,1 8,2 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag† ) -0,7 -0,9 -0,0 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag† , 95%-os CI) -0,7‡ (-0,9, -0,5) -0,9‡ (-1,1, -0,7) Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 73 (35,3) § 82 (40,0) § 33 (15,8) Testtömeg (kg) N = 207 N = 205 N = 209 Kiindulási érték (átlag) 84,9 85,3 84,5 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag† ) -3,0 -2,9 -1,3 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag† , 95%-os CI) -1,7‡ (-2,2, -1,1) -1,6‡ (-2,2, -1,0) * Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént. † A legkisebb négyzetes becslés kezelésre, időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre (metformin monoterápia vagy metformin + egy másik AHA), a kiindulási eGFR-re (folyamatos), a randomizációkor a menopauza státusz sztrátumra (férfiak, premenopauzában lévő nők, a perimenopauzában lévő vagy < 3 éve posztmenopauzában lévő nők, a ? 3 éve posztmenopauzában lévő nők) és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga. ‡ p ? 0,001 a placebóhoz viszonyítva. § p < 0,001 a placebóhoz képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből származtak). A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin és szitagliptin faktoriális vizsgálata Összesen 1233, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 26 hetes, aktív kontrollos vizsgálatban, ami a 100 mg szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte, és hasonlította össze az egyes összetevőkével. A metformin monoterápiával (? 1500 mg/nap) nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses betegeket az öt, aktív terápiás kar valamelyikébe randomizálták: naponta egyszer 5 mg vagy 15 mg ertugliflozint, 100 mg szitagliptint vagy 5 mg vagy 15 mg ertugliflozinnal kombinált 100 mg szitagliptint adtak, a háttérkezelésként adott metformin terápia folytatása mellett, kiegészítésként (lásd 3. táblázat). 3. táblázat: A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozint és szitagliptint, valamint a monoterápiában adott egyes összetevőket összehasonlító faktoriális vizsgálat eredményei a 26. héten* Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Szitagliptin 100 mg Ertugliflozin 5 mg + Szitagliptin 100 mg Ertugliflozin 15 mg + Szitagliptin 100 mg HbA1c (%) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244 Kiindulási érték (átlag) 8,6 8,6 8,5 8,6 8,6 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag† ) -1,0 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5 Placebóhoz viszonyított Szitagliptin Ertugliflozin 5 mg -0,4‡ (-0,6, -0,3) -0,5‡ (-0,6, -0,3) -0,5‡ (-0,6, -0,3) Ertugliflozin 15 mg (LS átlag† , 95%-os CI) -0,4‡ (-0,6, -0,3) Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127§ (52,3) 120§ (49,2) Testtömeg (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244 Kiindulási érték (átlag) 88,6 88,0 89,8 89,5 87,5 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag† ) -2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9 Eltérés a szitagliptinhez képest (LS átlag† , 95%-os CI) -1,8‡ (-2,5, -1,2) -2,3‡ (-2,9, -1,6) * Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént. † A legkisebb négyzetes becslés kezelésre, időre, a kiindulási eGFR-re és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga. ‡ p < 0,001 a kontroll-csoporthoz hasonlítva. § p < 0,001 az ertugliflozin vagy a szitagliptin megfelelő dózisához képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből származtak). A metformin és szitagliptin mellett kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin Összesen 463, metforminnal (? 1500 mg/nap) és naponta egyszer adott 100 mg szitagliptinnel nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 26 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatban, ami az ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A betegeket napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták, amit a háttérkezelésként adott metformin és szitagliptin terápia folytatása mellett adtak kiegészítésként (lásd 4. táblázat). 4. táblázat: A 26 hetes, metforminnal és szitagliptinnel kombinált, kiegészítésként adott ertugliflozin vizsgálatának eredményei* Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153 Kiindulási érték (átlag) 8,1 8,0 8,0 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag† ) -0,8 -0,9 -0,1 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag† , 95%-os CI) -0,7‡ (-0,9, -0,5) -0,8‡ (-0,9, -0,6) Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 50 (32,1) ‡ 61 (39,9) ‡ 26 (17,0) Testtömeg (kg) N = 156 N = 153 N = 153 Kiindulási érték (átlag) 87,6 86,6 86,5 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag† ) -3,3 -3,0 -1,3 A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag† , 95%-os CI) -2,0‡ (-2,6, -1,4) -1,7‡ (-2,3, -1,1) * Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént. † A legkisebb négyzetes becslés kezelésre, időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre korrigált átlaga. ‡ p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva. A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozint és glimepiridet összehasonlító, aktív-kontrollos vizsgálat Összesen 1326, metformin monoterápiával nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 52 hetes, aktív komparátor-kontrollos vizsgálatban, ami a metforminnal kombinált ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. Ezeket a metformin monoterápiát (? 1500 mg/nap) kapó betegeket naponta egyszer adott 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy glimepiridre randomizálták, amit a háttérkezelésként adott metformin terápia folytatása mellett adtak kiegészítésként. A glimepirid adását napi 1 mg-mal kezdték el, amit 6 mg-os vagy 8 mg-os maximális napi adagig (az adott országban engedélyezett maximális adagtól függően) vagy a maximális tolerált dózisig emeltek, vagy a hypoglykaemia elkerülése vagy kezelése érdekében csökkentettek. A glimepirid átlagos napi adagja 3,0 mg volt (lásd 5. táblázat). 5. táblázat: A metforminnal nem megfelelően kontrollált betegek kiegészítő ertugliflozin és glimepirid kezelését összehasonlító aktív-kontrollos vizsgálat eredményei az 52. héten* Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Glimepirid HbA1c (%) N = 448 N = 440 N = 437 Kiindulási érték (átlag) 7,8 7,8 7,8 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag† ) -0,6 -0,6 -0,7 A glimepiridhez viszonyított különbség (LS átlag† , 95%-os CI) 0,2 (0,1, 0,3) 0,1‡ (-0,0, 0,2) Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 154 (34,4) 167 (38,0) 190 (43,5) Testtömeg (kg) N = 448 N = 440 N = 437 Kiindulási érték (átlag) 87,9 85,6 86,8 A kiindulási értékhez viszonyított változás (LS átlag† ) -3,0 -3,4 0,9 A glimepiridhez viszonyított különbség (LS átlag† , 95%-os CI) -3,9 (-4,4, -3,4) -4,3§ (-4,8, -3,8) * Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént. † A legkisebb négyzetes becslés kezelésre, időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre (monoterápia vagy kettős kezelés), a kiindulási eGFR-re (folyamatos) és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga. Az időt kategória változóként kezelték. ‡ A non-inferioritást akkor jelentették ki, amikor az átlagos különbségre vonatkozó kétoldalas 95%-os konfidencia intervallum (CI) felső határa kevesebb mint 0,3%. § p < 0,001 a glimepiridhez viszonyítva. Éhomi plazma glükózszint Három placebo-kontrollos vizsgálatban az ertugliflozin az éhomi plazma glükózszint statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte. Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén az éhomi plazma glükózszint placebóra korrigált csökkenése 1,92 és 2,44 mmol/l volt a monoterápia, 1,48 és 2,12 mmol/l volt a metformin mellé kiegészítésként adott kezelés, és 1,40 és 1,74 mmol/l volt a metformin és szitagliptin mellé kiegészítésként adott kezelés esetén. A háttérkezelésként adott metformin terápiával egyidejűleg kombinációban alkalmazott ertugliflozin és szitagliptin az éhomi plazma glükózszint jelentősen nagyobb csökkenését eredményezte, mint az önmagában adott szitagliptin vagy ertugliflozin. Az 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin és a szitagliptin kombinációja 0,46- illetve 0,65 mmol/l értékű járulékos éhomi plazma glükózszint csökkenést eredményezett az önmagában alkalmazott ertugliflozin adásával összehasonlítva, vagy 1,02- illetve 1,28 mmol/l értékű járulékos éhomi plazma glükózszint csökkenést az önmagában alkalmazott szitagliptin adásával összehasonlítva. Hatásosság ? 9% kiindulási HbA1c-szintű betegeknél A diétából és testmozgásból álló kezelést kapó, 7,0-10,5%-os kiindulási HbA1c-szintű betegekkel végzett monoterápiás vizsgálat során a ? 9% kiindulási HbA1c-szintű betegek alcsoportjában a HbA1c placebóra korrigált csökkenése 1,31% volt az 5 mg ertugliflozin, és 1,43% volt a 15 mg ertugliflozin esetén. Az olyan, metforminnal nem megfelelően kontrollált betegek vizsgálata során, akiknek a kiindulási HbA1c-szintje 7,5% és 11,0% közé esett, a ? 10% kiindulási HbA1c-szintű betegek alcsoportjában a szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin a HbA1c 2,35%-os és 2,66%-os csökkenését eredményezte, szemben az önmagában adott 5 mg ertugliflozin, 15 mg ertugliflozin és szitagliptin mellett, észlelt 2,10%-os, 1,30%-os és 1,82%-os csökkenéssel. Vérnyomás Metformin mellé kiegészítő kezelésként adva az 5 mg és 15 mg ertugliflozin a szisztolés vérnyomás 3,7 Hgmm és 4,5 Hgmm-es, placebóra korrigált, statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte. Metformin és szitagliptin mellé kiegészítő kezelésként adva az 5 mg és 15 mg ertugliflozin a szisztolés vérnyomás 2,9 Hgmm és 3,9 Hgmm-es, placebóra korrigált, statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte. Egy 52 hetes, aktív-kontrollos, glimepiriddel összehasonlító vizsgálatban a szisztolés vérnyomás kiindulási értékhez viszonyított csökkenése 2,2 Hgmm és 3,8 Hgmm volt az 5 mg és a 15 mg ertugliflozin esetén, miközben a glimepiriddel kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás 1,0 Hgmm-rel emelkedett a kiindulási értékhez képest. Alcsoport analízis A metforminnal kombinációban adott ertugliflozinnal kezelt 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a HbA1c klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg az életkor, nemi hovatartozás, rassz, etnikai hovatartozás, földrajzi régió, kiindulási BMI, kiindulási HbA1c, valamint a 2-es típusú diabetes mellitus időtartama által meghatározott alcsoportokban. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Segluromet vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Segluromet A Segluromet bizonyítottan bioekvivalens a megfelelő dózisú, együttesen alkalmazott ertugliflozin és metformin tablettákkal. Ertugliflozin Általános bevezető Az ertugliflozin farmakokinetikai tulajdonságai egészséges vizsgálati alanyoknál és 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél hasonlóak. A dinamikus egyensúlyi állapotú plazma AUC és Cmax 398 ng•óra/ml és 81 ng/ml volt a napi egyszeri 5 mg ertugliflozin-kezelés, és 1193 ng•óra/ml és 268 ng/ml volt a napi egyszeri 15 mg ertugliflozin-kezelés esetén. A dinamikus egyensúlyi állapot az ertugliflozin napi egyszeri adagolása mellett 4–6 nap után került elérésre. Az ertugliflozin nem mutat időfüggő farmakokinetikát, és többszöri adagolás után legfeljebb 10–40%-a akkumulálódik a plazmában. Felszívódás 5 mg és 15 mg ertugliflozin egyszeri dózisú oralis alkalmazása után az ertugliflozin plazma csúcskoncentrációja (medián Tmax) éhomi körülmények között 1 órával a bevétel után alakult ki. Az ertugliflozin plazma Cmax és AUC-értéke 0,5 mg – 300 mg közé eső egyszeri dózisok és 1 mg – 100 mg közé eső többszöri dózisok adása után a dózissal arányos módon növekszik. Egy 15 mg-os dózis alkalmazása után az ertugliflozin abszolút oralis biohasznosulása megközelítőleg 100%. Az ertugliflozin nagy zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étellel történő adása az ertugliflozin Cmax értékét 29%-kal csökkenti, és a Tmax értékét 1 órával megnyújtja, de az éhomi állapothoz képest nem változtatja meg az AUC-t. Az étel ertugliflozin farmakokinetikájára gyakorolt, megfigyelt hatását nem tartják klinikailag jelentősnek, és az ertugliflozin alkalmazható étellel vagy anélkül is. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az ertugliflozint az étkezésre való tekintet nélkül adták. A nagy zsírtartalmú ételek hatása a Segluromet tabletták formájában adott ertugliflozin és metformin farmakokinetikájára hasonló a különálló tabletták adása mellett megfigyeltekhez. Az étel nem gyakorolt jelentős hatást az ertugliflozin vagy a metformin AUCinf értékére, de az ertugliflozin átlagos Cmax-értékét hozzávetőleg 41%-kal, és a metformin Cmax-értékét hozzávetőleg 29%-kal csökkentette az éhomi állapothoz képest. Az ertugliflozin in vitro a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák rezisztencia protein (BCRP) transzporterek szubsztrátja. Eloszlás Az ertugliflozin dinamikus egyensúlyi állapotú, átlagos megoszlási térfogata egy intravénás dózis után 86 l volt. Az ertugliflozin plazma fehérjekötődése 93,6%, és az ertugliflozin plazmakoncentrációjától független. A plazmafehérje kötődés nem változik jelentősen a vese- vagy májkárosodott betegeknél. Az ertugliflozin vér-/plazmakoncentráció aránya 0,66. Az ertugliflozin in vitro nem szubsztrátja a szerves anion transzportereknek (OAT1, OAT3), a szerves kation transzportereknek (OCT1, OCT2), vagy a szerves anion transzporter polipeptideknek (OATP1B1, OATP1B3). Biotranszformáció Az ertugliflozin elsődleges clearance-mechanizmusa a metabolizmus. Az ertugliflozin fő metabolikus útvonala az UGT1A9 és az UGT2B7-mediált, két glükuroniddá történő O-glükuronidáció, amelyek a klinikailag releváns koncentrációkban farmakológiailag inaktívak. Az ertugliflozin CYP-mediált (oxidatív) metabolizmusa minimális (12%). Elimináció Egy intravénás 100 µg-os dózis adása után az átlagos szisztémás plazma-clearance 11 l/óra volt. A 2-es típusú diabetesben szenvedő, egészséges veseműködésű betegeknél az átlagos eliminációs felezési időt a populációs farmakokinetikai analízis alapján 17 órának becsülték. Egy [14C]-ertugliflozin belsőleges oldat egészséges vizsgálati alanyoknak történő adása után a gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás megközelítőleg 41%-a eliminálódott a székletben, és 50%-a a vizeletben. Az alkalmazott dózis mindössze 1,5%-a választódott ki változatlan ertugliflozin formájában a vizeletben, és 34%-a változatlan ertugliflozin formájában a székletben, ami valószínűleg a glükuronid metabolitok biliaris excretiojának, majd azt követő, anyavegyületté történő hidrolízisének a következménye. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel (az eGFR alapján meghatározva) végzett I. fázisú klinikai farmakológiai vizsgálatban 15 mg ertugliflozin egyszeri dózisának adása után az ertugliflozin AUC átlagos növekedése ? 1,7-szeres volt, az egészséges veseműködésű betegekéhez képest. Az ertugliflozin AUC ezen növekedését nem tartják klinikailag jelentősnek. Nem volt klinikailag jelentős különbség az ertugliflozin Cmax-értékei között a különböző vesefunkciójú csoportok esetén. A 24 órás, vizelettel történő glükózkiválasztás a vesekárosodás súlyosságának növekedésével párhuzamosan csökkent (lásd 4.4 pont). Az ertugliflozin plazmafehérje kötődése változatlan volt a vesekárosodott betegeknél. Májkárosodás A közepesen súlyos májkárosodás (a Child–Pugh stádiumbeosztás alapján) nem eredményezte az ertugliflozin-expozíció növekedését. Az ertugliflozin AUC megközelítőleg 13%-kal csökkent, és a Cmax körülbelül 21%-kal csökkent az egészséges májműködésű betegeknél észlelthez képest. Az ertugliflozin-expozíció ilyen csökkenését nem tartják klinikailag jelentősnek. Nincs klinikai tapasztalat a Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel. Az ertugliflozin plazmafehérje kötődése változatlan volt a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati betegekkel nem végeztek ertugliflozin vizsgálatokat. Az életkor, a testtömeg, a nem és a rassz hatásai A populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkornak, a testtömegnek, a nemnek és a rassznak nincs klinikailag jelentős hatása az ertugliflozin farmakokinetikai tulajdonságaira. Gyógyszerkölcsönhatások Az ertugliflozin in vitro vizsgálata In vitro vizsgálatokban az ertugliflozin és az ertugliflozin-glükuronidok nem gátolták és nem inaktiválták a CYP 1A2-t, 2C9-et, 2C19-et, 2C8-at, 2B6-ot, 2D6-ot vagy 3A4-et, és nem indukálták a CYP 1A2-t, 2B6-ot vagy 3A4-et. Az ertugliflozin és az ertugliflozin-glükuronidok in vitro nem gátolták az UGT 1A6, 1A9 vagy 2B7 aktivitását. Az ertugliflozin magasabb koncentrációkban in vitro az UGT 1A1 és 1A4 gyenge inhibitora volt, ami klinikailag nem jelentős. Az ertugliflozin-glükuronidoknak nem volt hatása ezekre az izoenzimekre. Összességében nem valószínű, hogy az ertugliflozin befolyásolja az ezen enzimek által eliminált, egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságait. Az ertugliflozin vagy az ertugliflozin-glükuronidok klinikailag releváns koncentrációkban in vitro nem gátolják jelentősen a P-gp-, OCT2-, OAT1- vagy OAT3-transzportereket vagy az OATP1B1 és OATP1B3 transzportáló polipeptideket. Összességében nem valószínű, hogy az ertugliflozin befolyásolja az olyan, egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságait, amelyek az ilyen transzporterek szubsztrátjai. Metformin Felszívódás Az éhomi állapotban adott, 500 mg metformin-hidroklorid tabletta abszolút biohasznosulása hozzávetőleg 50-60%. A metformin-hidroklorid tabletták egyszeri, 500 mg – 1500 mg-os és 850 mg - 2550 mg-os oralis dózisait alkalmazó vizsgálatok azt jelzik, hogy a növekvő dózisok mellett nem alakul ki dózisarányosság, mely inkább a csökkent felszívódás, és nem az elimináció megváltozásának tulajdonítható. A metformin-hidroklorid tabletták szokásos adagolás és adagolási terv szerint történő adása mellett a metformin dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja 24-48 órán belül érhető el, és általában kevesebb mint 1 µg/ml. A metforminnal végzett kontrollált klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin plazmaszintek még maximális dózisok esetén sem haladták meg az 5 µg/ml szintet. Táplálék hatására a metformin felszívódása csökken, és némileg lelassul, melyet az alábbiak mutatnak: egy 850 mg-os metformin tabletta egyszeri, étellel együtt történő alkalmazását követően hozzávetőleg 40%-kal alacsonyabb átlagos csúcs plazmakoncentrációt (Cmax), a plazmakoncentráció versus időgörbe alatti terület (AUC) 25%-os csökkenését, és a csúcs plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő (Tmax) 35 perccel történő meghosszabbodását figyelték meg, ugyanezen hatáserősségű tabletta éhomi állapotban történő alkalmazásával összehasonlítva. Az ilyen csökkenések klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás 850 mg-os metformin-hidroklorid tabletták egyszeri, oralis adagjának alkalmazá | 
