Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes, 2,5-4,5 közötti pH-értékű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóOrPha Devel Handels und Vertrielbs GmbH Ausztria Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 40 NE (133 mikrogramm) argipresszinnek megfelelő argipresszin-acetátot tartalmaz ampullánként (2 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumban). Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum 20 NE (66,5 mikrogramm) argipresszinnek megfelelő argipresszin-acetátot tartalmaz milliliterenként. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid, tömény ecetsav (pH beállításához), injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Embesyn septicus sokkot követő katekolamin-refrakter hypotonia kezelésére javallott 18 év feletti betegeknél. Katekolamin-refrakter hypotonia akkor áll fenn, ha az átlagos artériás vérnyomás megfelelő folyadékpótlás és katekolaminok alkalmazása ellenére sem stabilizálható a célértéken (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az alkalmazás módja Katekolamin-refrakter hypotoniában szenvedő betegeknél az argipresszin-terápiát lehetőleg a septicus sokk kezdetét követő első hat órán belül vagy nagy dózisú katekolamin-kezelésben részesülő betegeknél a septicus sokk kezdetét követő 3 órán belül kell megkezdeni (lásd 5.1 pont). Az argipresszint folyamatos intravénás infúzióban, perfuzorral/motoros pumpával kell beadni 0,01 NE/perc sebességgel. A dózis a klinikai választól függően 15-20 percenként, legfeljebb 0,03 NE/percre emelhető. Intenzív ellátásban részesülő betegeknél a vérnyomás szokásos célértéke 65-75 Hgmm. Az argipresszin kizárólag katekolaminokkal végzett hagyományos vazopresszor terápia kiegészítéseként alkalmazható. 0,03 NE/perc feletti dózisokat csak sürgősségi kezelésként szabad alkalmazni, mivel bél- és bőrnekrózist okozhat, és fokozhatja a szívmegállás kockázatát (lásd 4.4 pont). A kezelés időtartamát a beteg klinikai képének függvényében kell meghatározni, de lehetőleg legalább 48 órán át kell tartania. Az argipresszin-kezelést tilos hirtelen abbahagyni, hanem a kórkép klinikai lefolyásának megfelelően fokozatosan kell leépíteni. Az argipresszinnel végzett kezelés teljes időtartamát a kezelőorvos határozza meg. Adagolás Infúziós sebességek az ajánlott dózisok szerint: Embesyn-dózis/perc Embesyn-dózis/óra Infúziós sebesség 0,01 NE 0,6 NE 0,75 ml/óra 0,02 NE 1,2 NE 1,50 ml/óra 0,03 NE 1,8 NE 2,25 ml/óra Gyermekek és serdülők Az argipresszint gyermekeknél és csecsemőknél vasodilatatióval járó sokk kezelésére alkalmazták intenzív osztályokon és műtétek alatt. Mivel a szokásos kezeléssel összehasonlítva az argipresszin nem eredményezte a túlélés javulását, valamint nagyobb gyakorisággal fordultak elő nemkívánatos események, alkalmazása gyermekeknél és csecsemőknél nem ajánlott. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A készítmény és eltérő hatáserősségű (például a presszor egység [P.E.] tekintetében) argipresszint tartalmazó más gyógyszerek nem helyettesíthetők egymással. Az argipresszint katekolamin-refrakter sokk kezelésére tilos bólusban alkalmazni. Az argipresszin kizárólag a hemodinamikai és szervspecifikus paraméterek szoros és folyamatos monitorozása mellett adható. Az argipresszin-terápiát csak akkor szabad megkezdeni, ha a megfelelő perfúziós nyomás kellő folyadékpótlás és katekolaminerg vazopresszorok alkalmazása mellett nem tartható fenn. Az argipresszin szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegeknél különös elővigyázatossággal alkalmazandó. Beszámoltak arról, hogy az egyéb javallatokban alkalmazott magas argipresszin-dózisok myocardium- és bélischaemiát, myocardialis infarctust és bélinfarctust, valamint a végtagok csökkent perfúzióját idézi elő. Az argipresszin ritka esetekben vízmérgezést okozhat. A korai jeleket, vagyis az álmosságot, kedvetlenséget és fejfájást időben fel kell ismerni a terminális kóma és a görcsök megelőzése érdekében. Az argipresszin elővigyázatossággal alkalmazandó epilepszia, migrén, asztma, szívelégtelenség vagy olyan állapotok fennállása esetén, amelyekben az extracellularis vízmennyiség gyors megnövekedése veszélyt jelenthet a már egyébként is túlterhelt szervezet számára. A gyermekgyógyászati populációban nem igazoltak kedvező előny/kockázat profilt. Az agripresszin alkalmazása gyermekeknél és újszülötteknél ebben a javallatban nem ajánlott (lásd 5.1 pont). A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Amennyiben vízmérgezés jelentkezik, nem szabad folyadékot adni, és az argipresszin-terápia átmenetileg felfüggeszthető a polyuria jelentkezéséig. Súlyos esetekben ozmotikus diuresis idézhető elő furoszemiddel együtt vagy anélkül alkalmazott mannit, hipertóniás dextrózoldat, illetve karbamid adásával. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Karbamazepinnel, klórpropamiddal, klofibráttal, karbamiddal, fludrokortizonnal vagy triciklusos antidepresszánsokkal történő egyidejű alkalmazása erősítheti az argipresszin antidiuretikus hatását. Demeklociklin, noradrenalin, lítium, heparin vagy alkohol egyidejű alkalmazása csökkentheti az argipresszin antidiuretikus hatását. A furoszemid növeli az ozmotikus clearance-t, és csökkenti a vazopresszin renalis clearance-ét. Mivel a vazopresszin plazmaszintjei változatlanok maradnak, ennek a kölcsönhatásnak csekély a klinikai jelentősége. A ganglion-blokkoló gyógyszerek az argipresszin presszor hatásával szembeni érzékenység jelentős fokozódását idézhetik elő. A tolvaptán és az argipresszin egyaránt csökkenthetik egymás diuretikus, illetve antidiuretikus hatását. A vérnyomást emelő gyógyszerek erősíthetik az argipresszin által kiváltott vérnyomás-emelkedést. A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek csökkenthetik az argipresszin által kiváltott vérnyomás-emelkedést. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az argipresszin alkalmazásával esetlegesen vagy valószínűleg összefüggésben állónak tekintett alábbi mellékhatásokról számoltak be 1588, septicus sokkot követő hypotoniában szenvedő beteg ellátása kapcsán, akik közül 909 beteget vontak be kontrollos klinikai vizsgálatokba. A leggyakoribb súlyos mellékhatások (10% alatti incidencia) a következők voltak: életveszélyes arrhythmia, mesenterialis ischaemia, digitalis ischaemia és akut myocardialis infarctus. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban található azoknak a mellékhatásoknak a szervrendszeri kategória szerinti és gyakorisági kategória szerinti összefoglalása, amelyek az Embesyn-kezelés kapcsán előfordulhatnak. Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) MedDRA szervrendszeri kategória (system organ class, SOC) Mellékhatás gyakoriság Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: hyponatraemia Nem ismert: Vízmérgezés, az alkalmazás abbahagyása után fellépő diabetes insipidus Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: tremor, vertigo, fejfájás Szívbetegségek- és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: arrhythmia, angina pectoris, myocardialis ischaemia Nem gyakori: csökkent perctérfogat, életveszélyes arrhythmia, szívmegállás Érbetegségek és tünetek Gyakori: perifériás vasoconstrictio, nekrózis, perioralis sápadtság Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: bronchoconstrictio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasi görcsök, a belek ischaemiája Nem gyakori: hányinger, hányás, flatulencia, bélnekrózis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: bőrnekrózis, digitalis ischaemia* Nem gyakori: verejtékezés, urticaria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka: anaphylaxiát (szívmegállás és/vagy sokk) figyeltek meg röviddel az argipresszin befecskendezése után Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: két klinikai vizsgálatban néhány vasodilatatiós sokkban szenvedő betegnél fokozott bilirubin- és transzamináz-plazmaszinteket, valamint csökkent thrombocytaszámot észleltek az argipresszinnel végzett terápia alatt. * A digitalis ischaemia egyes betegeknél műtéti beavatkozást tehet szükségessé. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vazopresszin és analógjai, ATC kód: H01BA01 Hatásmechanizmus Az argipresszin (arginin-vazopresszin) ozmoregulációs, vazopresszor, hemosztatikus és központi idegrendszeri hatásokkal rendelkező endogén hormon. Az arginin-vazopresszin perifériás hatásait különböző vazopresszin-receptorok közvetítik, mégpedig a V1a-, V1b- és V2-vazopresszin-receptorok. A V1a-receptorok az artériákban találhatók meg, és aktiválásuk a foszfatidil-inozitol-biszfoszfonát kaszkádon keresztül a citoplazmában található kalciumion koncentrációjának megnövelésével vazokonstrikciót idéz elő, amely az argipresszin legjelentősebb hatása. Vazopresszin-infúzió alatt a vasodilatatiós sokkban (septicus sokk, vasoplegiás sokk és szisztémás gyulladásos válaszreakció szindróma [SIRS, systemic inflammatory response syndrome]) lévő betegeknél lineáris vérnyomásválasz észlelhető. Kifejezetten jelentős korreláció volt igazolható az artériás középnyomás (MAP) kiindulási értékre korrigált változása és a vazopresszin dózisa között. Hasonló jelentős lineáris összefüggés volt kimutatható a vazopresszin-dózisok és a perifériás rezisztencia növekedése, valamint a noradrenalin-igény csökkenése között. Septicus sokkban szenvedő betegeknél a szívfrekvencia csökkenését figyelték meg, miközben megkezdték a vazopresszin alkalmazását, és ezzel párhuzamosan csökkentették a katekolaminok dózisát. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban, amelyben a vazopresszin hatását vizsgálták lizinopril adása után, a szívfrekvencia 67 +/- 6,5/percről 62 +/- 4,5/percre csökkent (p < 0,05). A szívfrekvencia és a szívindex (CI) gátlása csak 0,1 NE/perc és ennél magasabb dózisok mellett várható. Klinikai hatásosság Az argipresszin hatásosságának klinikai bizonyítéka a katekolamin-refrakter septicus sokkot követő hypotonia javallatában számos klinikai vizsgálat és publikáció elemzésén alapul. Összesen 1588, septicus sokkban szenvedő olyan beteget vontak be ebbe az elemzésbe, akiket kontrollált körülmények között vazopresszinnel kezeltek. A vazopresszin septikus sokk javallatában végzett legnagyobb vizsgálata egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat (VASST vizsgálat) volt, amelynek során összesen 778, septicus sokkban szenvedő beteget randomizáltak vazopresszorok nyílt alkalmazása mellett adott alacsony dózisú vazopresszinre (0,01-0,03 NE/perc) vagy noradrenalinra (5-15 mikrogramm/perc). Azoknál a betegeknél mérlegelték a vizsgálatban való részvételt, akik 16 évesek vagy ennél idősebbek voltak, és folyadékpótlásra rezisztens septicus sokkban szenvedtek - ami a meghatározás szerint 500 ml fiziológiás sóoldatra adott válasz hiányát jelentette -, illetve vazopresszorokat vagy alacsony dózisú noradrenalint igényeltek. Feltétel volt, hogy a beteg legalább 5 mikrogramm/perc dózisú noradrenalint vagy ezzel egyenértékű presszor dózist kellett, hogy kapjanak az elmúlt 24 órában legalább hat órán át, és hogy a randomizáció előtti egy órán belül legalább 5 mikrogramm/perc noradrenalin dózist kapjon vagy három egymást követő órában több mint 15 mikrogramm/óra noradrenalinnal ekvivalens dózist kapjon. Az elsődleges végpont a bármilyen okból bekövetkező halál volt, amelyet a vizsgálati készítmény alkalmazásának megkezdése után 28 nappal értékeltek. A vazopresszin (35,4%) és a noradrenalin (39,3%) csoportok között nem volt szignifikáns különbség (95%-os konfidencia-intervallum: -2,9% - +10,7%; p=0,26). Ehhez hasonlóan, a 90 napos mortalitási rátában sem volt szignifikáns különbség (43,9% és 49,6%; p=0,11). Egy közelmúltban végzett kettős vak, randomizált vizsgálatban (VANISH), amelyben a noradrenalint korán megkezdett argipresszin-kezeléssel (legfeljebb 0,06 NE/perc) hasonlították össze, az argipresszin-csoportban 30,9%, a noradrenalin-csoportban pedig 27,5% volt a mortalitás. Egy vagy több súlyos nemkívánatos eseményt az argipresszinnel kezelt betegek 10,7%-ánál, a noradrenalinnal kezelt betegeknek pedig 8,3%-ánál észleltek. Az argipresszin-csoportban vesepótló kezelés alkalmazása szignifikánsan kevesebbszer vált szükségessé, mint a noradrenalin-csoportban (25,4% vs 35,3%). A QT- és QTc-intervallumra gyakorolt hatások Állatkísérletekben igazolták, hogy a vazopresszin nagy dózisokban alkalmazva ventricularis arrhythmiákat idéz elő. A javasolt dózistartományban és alkalmazási formában (lassú infúzió) a QT- és QTc-intervallum megnyúlását nem írták le. Oesophagus varixból származó vérzés kezelésére az ajánlott dózis 10-szeresét meghaladó dózisokkal végzett vazopresszin-kezelésben részesülő betegeknél torsade de pointes típusú tachycardia egyedi eseteiről számoltak be, de a torsade de pointes típusú szívritmuszavart előidéző hatás tekintetében végső következtetéseket nem lehet levonni. Gyermekek és serdülők Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (Choong et al, 2009), amelybe 69, vasodilatatiós sokkban szenvedő gyermekgyógyászati beteget (életkortartomány: 4-14 év, 54 beteg esetében állt fenn septicus sokk) vontak be, 35 beteg kapott vazopresszint (a 0,0005 E/ttkg/perc kezdő dózist legfeljebb 0,002 E/ttkg/percre titrálták fel), és 34 beteg kapott placebót. Sem az elsődleges hatásossági paraméter (a vazoaktív vegyületek alkalmazása nélküli hemodinamikai stabilitás időtartama, amely 49,7 óra volt a vazopresszin-csoportban és 47,1 óra a placebocsoportban), sem a másodlagos hatásossági paraméter, például a lélegeztetés nélküli napok stb. tekintetében nem volt különbség a vazopresszin és a placebo között, és 10 beteg (30,3%) halt meg a vazopresszin-csoportban, és 5 beteg (15,6%) a placebocsoportban. Nem tisztázott, hogy ez az eredmény milyen mértékben függ össze a kiindulási jellemzőkben fennálló különbségekkel. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációkat 10 és 350 mikroE/ttkg/perc (vagyis 0,007-0,0245 NE/perc) közötti dózisok folyamatos infúzióban történt beadásának megkezdése után 30 perc elteltével sikerült elérni, ami kevesebb mint 10 perces felezési időnek felel meg. Ebben a dózistartományban a dózissal közel lineáris volt az plazmaexpozíció. Biotranszformáció A vazopresszin metabolizmusa humán máj- és vese-homogenizátumokban volt kimutatható. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a farmakokinetika (PK) értékelésére célzott vizsgálatokat nem végeztek. Az életkor, a nem és a rassz farmakokinetikára gyakorolt hatásairól nincsenek információk. Gyermekek és serdülők esetében farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre Elimináció Az argipresszin subcutan beadott adagjának körülbelül 5%-a választódott ki változatlan formában a vizelettel, négy órával a beadást követően. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A preklinikai biztonságosság, ismételt adagolás melletti dózistoxicitás, reprodukcióra kifejtett toxicitás, genotoxicitás és karcinogén potenciál tekintetében szisztematikus kutatási eredmények nem állnak rendelkezésre. Az argipresszin alkalmazásával kapcsolatos klinikai tapasztalatok humán vonatkozásban különleges kockázatot nem mutatnak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum, átlátszó üvegampullában (I-es típusú üveg, az ampulla elkeskenyedő részén törőgyűrűvel ellátva). Kiszerelés: 5 vagy 10 db ampulla dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az Embesyn koncentrátumot tilos hígítás nélkül beadni! Alkalmazás előtt ellenőrizni kell, hogy az oldat tartalmaz-e látható részecskéket vagy mutat-e elszíneződést. Kizárólag tiszta és színtelen oldat használható fel. Az oldatos infúzió elkészítéséhez hígítson fel 2 ml koncentrátumot 48 ml 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldattal (0,8 NE/ml argipresszinnek felel meg). A hígítás utáni össztérfogatnak 50 ml-nek kell lennie. Egyszer használatos ampullák. A megmaradt oldatot meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? ? (két keresztes) Osztályozás: II./3. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. A gyógyszer első felbontása utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Felnyitás után azonnal hígítandó és felhasználandó. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH Wintergasse 85/1B 3002 Purkersdorf Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23361/01 5× I-es típusú üvegampulla OGYI-T-23361/02 10× I-es típusú üvegampulla 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. március 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. november 24. 7 OGYÉI/46704/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az argipresszinnel nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokkal. Rokon vegyületekkel végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok során vetéléseket és fejlődési rendellenességeket figyeltek meg. Az argipresszin terhesség alatt méhösszehúzódásokat és fokozott intrauterin nyomást idézhet elő, és csökkentheti a méh perfúzióját. Az argipresszin terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha egyértelműen szükséges. Szoptatás Nem ismert, hogy az argipresszin kiválasztódik-e az anyatejbe, és hatással van-e a gyermekre. Az argipresszin szoptató betegeknél elővigyázatosan alkalmazandó. Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok. | 
