Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum) Átlátszó, színtelen folyadék pH: 7 és 8 között 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMerck Sharp & Dohme BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL PREVYMIS 240 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Injekciós üvegenként 240 mg (egy injekciós üvegben 12 ml) letermovirt tartalmaz. Milliliterenként 20 mg letermovirt tartalmaz. PREVYMIS 480 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Injekciós üvegenként 480 mg (egy injekciós üvegben 24 ml) letermovirt tartalmaz. Milliliterenként 20 mg letermovirt tartalmaz. Ismert hatású segédanyag(ok) Ez a gyógyszer 23 mg (1,0 mmol) nátriumot tartalmaz 240 mg-os injekciós üvegenként, ami megfelel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,15%-ának felnőtteknél. Ez a gyógyszer 46 mg (2,0 mmol) nátriumot tartalmaz 480 mg-os injekciós üvegenként, ami megfelel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,30%-ának felnőtteknél. A készítmény 240 mg-os adagonként (12 ml-es injekciós üveg) 1800 mg hidroxipropil-betadexet (ciklodextrin) tartalmaz. A készítmény 480 mg-os adagonként (24 ml-es injekciós üveg) 3600 mg hidroxipropil-betadexet (ciklodextrin) tartalmaz. A további információkat lásd a 4.2 pontban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hidroxipropil-betadex (ciklodextrin) Nátrium-klorid Nátrium-hidroxid (E524) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A PREVYMIS a cytomegalovírus (CMV) reaktiváció és betegség profilaxisára javallott allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT, haematopoietic stem cell transplant) részesülő CMV-szeropozitív [R+] felnőttek számára. A vírusellenes szerek megfelelő alkalmazásáról szóló hivatalos útmutatást figyelembe kell venni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A PREVYMIS-kezelést az allogén haemopoeticus őssejt átültetésben részesült betegek kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás A PREVYMIS szájon át történő alkalmazásra is elérhető (240 mg és 480 mg filmtabletták formájában). A PREVYMIS tabletták és a koncentrátum oldatos infúzióhoz a kezelőorvos megítélése szerint helyettesíthető egymással, dózismódosításra nincs szükség. A PREVYMIS ajánlott adagja 480 mg naponta egyszer. A PREVYMIS-kezelést a HSCT után kell megkezdeni. A PREVYMIS-kezelés megkezdhető a transzplantáció napján, illetve legkésőbb 28 nappal a transzplantáció után. A PREVYMIS-kezelés megkezdhető a graft megtapadás előtt és után is. A PREVYMIS-szel végzett profilaxist a transzplantációt követő 100 napon át folytatni kell. A 100 napnál tovább tartó letermovir alkalmazás biztonságosságát és hatásosságát klinikai vizsgálatokban nem értékelték. A transzplantációt követően tartósan, 100 napnál hosszabban alkalmazott letermovirral végzett profilaxis előnyös hatású lehet néhány, a késői CMV reaktiváció tekintetében magas kockázatú betegnél (lásd 5.1 pont). A letermovir 100 napnál hosszabban tartó profilaktikus alkalmazásakor az előny/kockázat profilt körültekintően mérlegelni kell. Dózismódosítás A PREVYMIS ciklosporinnal történő együttes alkalmazása esetén a PREVYMIS adagját naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 és 5.2 pont). ? A PREVYMIS-kezelés elkezdése után megkezdett ciklosporin-kezelés esetén a PREVYMIS következő adagját naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkenteni. ? A PREVYMIS-kezelés elkezdése után leállított ciklosporin-kezelés esetén a PREVYMIS következő adagját naponta egyszer 480 mg-ra kell emelni. ? A magas ciklosporin-szintek miatt átmenetileg megszakított ciklosporin-kezelés esetén nincs szükség a PREVYMIS adagjának módosítására. Kihagyott adag Ha kimaradt egy adag, mielőbb be kell adni a betegnek. Ha már elérkezett a következő adag alkalmazásának ideje, a kihagyott adagot ki kell hagyni és a szokásos adagolásra kell visszatérni. Nem szabad kétszeres adagot alkalmazni, vagy az előírt adagnál többet beadni. Különleges betegcsoportok Idősek A PREVYMIS életkor alapján történő dózismódosítására nincs szükség (lásd 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás A PREVYMIS dózismódosítására az enyhétől (Child-Pugh A stádium) közepesen súlyosig (Child-Pugh B stádium) terjedő májkárosodás alapján nincs szükség. A PREVYMIS nem ajánlott súlyos (Child -Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegek részére (lásd 5.2 pont). Kombinált máj- és vesekárosodás A PREVYMIS alkalmazása nem ajánlott az olyan betegeknél, akiknél a közepesen súlyos májkárosodás közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodással társul (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A PREVYMIS dózismódosítása nem ajánlott enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. ESRD-ben (end stage renal disease, végstádiumú vesebetegség) szenvedő, dializált vagy dialízisben nem részesülő betegeknél az adagolásra vonatkozóan nincs ajánlás. ESRD-ben szenvedő betegeknél a hatásosságot és biztonságosságot nem bizonyították. A PREVYMIS koncentrátum oldatos infúzióhoz hidroxipropil-betadexet tartalmaz. Az intravénásan alkalmazott letermovirnál a várható hidroxipropil-betadex-expozíció hozzávetőleg naponta 3600 mg a 480 mg-os letermovir adag esetében. Az intravénásan alkalmazott letermovirral végzett humán vizsgálatokban a legfeljebb 47 napig történő kezelési időszakok során nem fordultak elő hidroxipropil- betadex okozta vesekárosodással járó esetek. A PREVYMIS-t kapó, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance kevesebb mint 50 ml/perc) előfordulhat a hidroxipropil-betadex akkumulációja (lásd 5.3 pont). A szérum kreatinin-szinteket szorosan monitorozni kell ezeknél a betegeknél. Gyermekek és serdülők A PREVYMIS biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja Kizárólag intravénás alkalmazásra. A PREVYMIS koncentrátumot oldatos infúzióhoz az alkalmazás előtt fel kell hígítani (lásd 6.6 pont). A PREVYMIS kizárólag intravénás infúzióként (iv.) alkalmazható. A PREVYMIS-t nem szabad intravénás lökés vagy bolus formájában beadni! Hígítást követően a PREVYMIS-t intravénás infúzióban kell beadni perifériás vagy centrális vénás katéterben, összesen körülbelül 60 perc alatt. Az infúziós zsák teljes tartalmát be kell adni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Pimoziddal történő együttes alkalmazás (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ergot alkaloidokkal történő együttes alkalmazás (lásd 4.4 és 4.5 pont). A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor: A dabigatránnal, atorvasztatinnal, szimvasztatinnal, rozuvasztatinnal vagy pitavasztatinnal történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A CMV DNS monitorozása A negatív CMV DNS teszteredménnyel rendelkező betegeknél a letermovir biztonságosságát és hatásosságát a profilaxis megkezdése előtt állapították meg. A CMV-DNS-t a transzplantációt követő 14. hétig hetente, majd ezt követően a 24. hétig kéthetente monitorozták. Klinikailag jelentős CMV DNS vérszint (DNAemia) vagy megbetegedés esetén a letermovir profilaxist leállították, és standard, preemptív terápiát (PET) vagy kezelést kezdtek meg. Azoknál a letermovir profilaxist megkezdő betegeknél, akiknél a CMV DNS teszt később pozitív eredményt mutatott, a profilaxis akkor folytatódhatott, ha a preemptív terápia kritériumai nem teljesültek (lásd 5.1 pont). Mellékhatások- vagy csökkent terápiás hatás kockázata gyógyszer-interakciók miatt A PREVYMIS és bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása ismert vagy potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciókhoz vezehet. Ezek némelyike eredményezhet: ? az együttesen alkalmazott gyógyszerek vagy a letermovir nagyobb expozíciójából eredő, esetleg klinikailag jelentős mellékhatásokat. ? az együttesen alkalmazott gyógyszer plazmakoncentrációinak jelentős csökkenését, ami az együttesen alkalmazott gyógyszer csökkent terápiás hatásához vezethet. Az 1. táblázatban találhatóak az ismert vagy potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciók megelőzésére vagy kezelésére vonatkozó információk, beleértve az adagolásra vonatkozó ajánlásokat is (lásd 4.3 és 4.5 pont). Gyógyszerinterakciók A PREVYMIS körültekintéssel alkalmazandó szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrát gyógyszerekkel (pl. alfentanil, fentanil, és kinidin), mivel az együttes alkalmazás a CYP3A szubsztrátok plazmakoncentrációinak emelkedéséhez vezethet. Szoros monitorozás és/vagy az együttesen alkalmazott CYP3A szubsztrátok dózisának módosítása ajánlott (lásd 4.5 pont). Általában a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz fokozott monitorozása ajánlott a letermovir-kezelés megkezdését és annak leállítását követő első 2 hét során (lásd 4.5 pont), valamint 2 hétig a letermovir alkalmazási módjának megváltoztatását követően. A letermovir az enzimek és transzporterek közepesen erős induktora. Az indukció néhány metabolizált és transzportált gyógyszer plazmakoncentrációinak csökkenését idézheti elő (lásd 4.5 pont). Emiatt a vorikonazol és a fenitoin terápiás gyógyszer-monitorozása ajánlott. A dabigatrán csökkent hatásosságának kockázata miatt kerülendő a dabigatrán együttes alkalmazása. A letermovir növelheti az OATP1B1/3 által transzportált gyógyszerek plazmakoncentrációit, például sok sztatinét (lásd 4.5 pont és 1. táblázat). Segédanyagok A PREVYMIS 240 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 23 mg (vagy 1,0 mmol) nátriumot tartalmaz adagonként, amit kontrollált nátriumdiéta esetén figyelembe kell venni. A PREVYMIS 480 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 46 mg (vagy 2,0 mmol) nátriumot tartalmaz adagonként, amit kontrollált nátriumdiéta esetén figyelembe kell venni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A PREVYMIS kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhány betegnél fáradtságot és szédülést jelentettek a PREVYMIS-szel történő kezelés alatt, mely befolyásolhatja a betegek gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A PREVYMIS humán túladagolásával kapcsolatban nincs tapasztalat. I. fázisú klinikai vizsgálatokban 86 egészséges vizsgálati alany kapott naponta 720 mg és naponta 1440 mg közötti PREVYMIS adagokat legfeljebb 14 napig. A mellékhatásprofil hasonló volt a naponta adott 480 mg klinikai adag mellett megfigyelthez. A PREVYMIS túladagolásának nincs specifikus ellenszere. Túladagolás esetén a beteget a mellékhatások észlelése érdekében ajánlott megfigyelés alatt tartani, és a megfelelő tüneti kezelést alkalmazni. Nem ismert, hogy a dialízis a PREVYMIS érdemi eltávolítását eredményezi-e a szisztémás keringésből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Általános információk a különböző letermovir kezelési tervek közötti expozíciós különbségekről: -A letermovir becsült plazmaexpozíciója az alkalmazott adagolási rend függvényében változó (lásd a táblázatot az 5.2 pontban). Emiatt a letermovirra vonatkozó gyógyszerinterakciók klinikai következményei függnek az alkalmazott letermovir kezelési rendtől, valamint attól, hogy a letermovirt ciklosporinnal kombinálják vagy sem. -A ciklosporin és a letermovir kombinációja az önmagában alkalmazott letermovirhoz képest az együttesen adott gyógyszerekre gyakorolt kifejezettebb vagy további hatásokat eredményezhet (lásd 1. táblázat). Egyéb gyógyszerek hatása a letermovirra A letermovir in vivo eliminációs útvonalai az epén keresztül történő kiürülés és a glükuronidáció. Ezeknek az útvonalaknak a relatív jelentősége ismeretlen. Mindkét eliminációs útvonal a hepatocytákba történő aktív felvétellel jár az OATP1B1/3 hepaticus felvétel transzportereken keresztül. A felvételt követően a letermovir glükuronidációját az UGT1A1 és 3 mediálja. Úgy tűnik, hogy a P-gp- és a BCRP-mediált efflux hatással van a letermovirra a májban és a belekben is (lásd 5.2 pont). Gyógyszermetabolizáló enzimek vagy transzporterek induktorai A PREVYMIS induktorokkal történő együttes alkalmazása várhatóan csökkent letermovir-plazmakoncentrációkat eredményez. Szájon át alkalmazott letermovir ciklosporin nélkül: A közepesen erős és erős induktorokkal történő együttes kezelés szubterápiás letermovir-expozíciót idézhet elő. Szájon át alkalmazott letermovir ciklosporinnal, vagy intravénásan alkalmazott letermovir ciklosporinnal vagy anélkül: Az erős induktorok szubterápiás letermovir-expozíciót idézhetnek elő. -Az erős induktorok közé tartozik a rifampicin, a fenitoin, a karbamazepin, a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), a rifabutin és a fenobarbitál. -A közepesen erős induktorok közé tartozik a tioridazin, a modafinil, a ritonavir, a lopinavir, az efavirenz és az etravirin. Egyéb készítmények letermovirra gyakorolt további hatásai, amelyek a ciklosporinnal történő együttes alkalmazáskor jelentősek OATP1B1- vagy 3-inhibitorok A PREVYMIS együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek OATP1B1/3 transzporterek gátlói, emelkedett letermovir plazmakoncentrációkat eredményezhet. A PREVYMIS ciklosporinnal (erős OATP1B1/3 gátló) történő együttes alkalmazásakor, a PREVYMIS ajánlott adagja 240 mg naponta egyszer (lásd 1. táblázat, valamint 4.2 és 5.2 pont). Körültekintően kell eljárni az egyéb OATP1B1/3-inhibitorok ciklosporinnal kombinált letermovirral történő együttes alkalmazásakor. -Az OATP1B1-inhibitorok közé tartozikpéldául a rifampicin, a gemfibrozil, az eritromicin, a klaritromicin és számos proteáz-inhibitor (atazanavir, lopinavir, ritonavir, szimeprevir). P-gp/BCRP-inhibitorok Az in vitro eredmények azt mutatják, hogy a letermovir a P-gp/BCRP szubsztrátja. A P-gp/BCRP gátlás miatti letermovir plazmakoncentrációkban bekövetkező változások várhatóan klinikailag nem jelentősek. Körültekintően kell eljárni azonban a P-gp/BCRP-inhibitorok ciklosporinnal kombinált letermovirral történő együttes alkalmazásakor. -A P-gp/BCRP-inhibitorok közé tartozik például a klaritromicin, az eritromicin, az azitromicin, az itrakonazol, a ketokonazol, a verapamil, a kinidin, a fluvoxamin, a ranolazin és néhány HIV-proteáz-inhibitor. A letermovir hatása egyéb gyógyszerekre Gyógyszerek, amelyek elsősorban metabolizmuson keresztül eliminálódnak vagy amelyekre hatásal van az aktív transzport A letermovir in vivo enzimek és transzporterek általános induktora. Amennyiben egy bizonyos enzim vagy transzporter gátlása nem következik be (lásd alább), indukció várható. Emiatt a letermovir potenciálisan csökkent plazmaexpozíciót, és esetleg az együttesen alkalmazott, főleg metabolizmuson keresztül vagy aktív transzport által kiürülő gyógyszerek csökkent hatásosságát idézheti elő. Az indukciós hatás mértéke függ a letermovir alkalmazási módjától, valamint a ciklosporinnal történő együttes alkalmazástól. A teljes indukciós hatás a letermovir-kezelés 10–14. napja után várható. Egy bizonyos érintett gyógyszer dinamikus egyensúlyi állapotának eléréséhez szükséges idő szintén befolyásolja a plazmakoncentrációkra gyakorolt teljes hatás eléréséhez szükséges időt. In vitro a letermovir a CYP3A, a CYP2C8, a CYP2B6, a BCRP, az UGT1A1, az OATP2B1 és az OAT3 inhibitora in vivo jelentős koncentrációknál. Rendelkezésre állnak a CYP3A4-re, a P-gp-re, az OATP1B1/3-ra és ezen kívül a CYP2C19-re gyakorolt nettó hatást értékelő in vivo vizsgálatok. Az egyéb felsorolt enzimekre és transzporterekre gyakorolt in vivo nettó hatás nem ismert. A részletes információkat lásd alább. Nem ismert, hogy a letermovir hatással lehet-e a piperacillin/tazobaktám-, amfotericin B- és mikafungin-expozícióra.A letermovir és e gyógyszerek közötti potenciális interakciót nem vizsgálták. Az indukció miatt csökkent expozíció elméleti kockázata fennáll, azonban a hatás mértéke, és ezáltal a klinikai jelentősége jelenleg ismeretlen. A CYP3A által metabolizált gyógyszerek A letermovir in vivo a CYP3A közepesen erős inhibitora. A PREVYMIS szájon át alkalmazott midazolámmal (egy CYP3A szubsztrát) történő együttes alkalmazása 2–3-szorosan emelkedett midazolám plazmakoncentrációkat eredményez. A PREVYMIS együttes alkalmazása a kombinációban adott CYP3A szubsztrátok plazmakoncentrációinak klinikailag jelentős mértékű emelkedését eredményezheti (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). -Ilyen gyógyszerek például bizonyos immunszuppresszánsok (pl.: ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz), a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok és az amiodaron (lásd 1. táblázat). A pimozid és az ergot-alkaloidok ellenjavalltak (lásd 4.3 pont). A CYP3A gátló hatásának mértéke függ a letermovir alkalmazási módjától, valamint a ciklosporinnal történő együttes alkalmazástól. Az időfüggő gátlás és az egyidejű indukció miatt lehet, hogy nettó enzimgátló hatás csak a 10–14. nap után érhető el. Egy bizonyos érintett gyógyszer dinamikus egyensúlyi állapotának eléréséhez szükséges idő befolyásolja a plazmakoncentrációkra gyakorolt teljes hatás eléréséhez szükséges időt is. A kezelés befejezésekor a gátló hatás megszűnése 10–14 napot vesz igénybe. Ha monitorozást alkalmaznak, ez a letermovir-kezelés megkezdését és annak leállítását követő első 2 hét során ajánlott (lásd 4.4 pont), valamint 2 hétig a letermovir alkalmazási módjának megváltoztatását követően is. Az OATP1B1/3 által transzportált gyógyszerek A letermovir az OATP1B1/3 transzporterek gátlója. A PREVYMIS alkalmazása az együttesen alkalmazott OATP1B1/3 szubsztrát gyógyszerek plazmakoncentrációinak klinikailag jelentős mértékű emelkedését eredményezheti. -Ilyen gyógyszerek például a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, a fexofenadin, a repaglinid és a gliburid (lásd 1. táblázat). A ciklosporin nélkül alkalmazott letermovir-kezelési rendekkel összehasonlítva az intravénás alkalmazást követően kifejezettebb a hatás, mint szájon át adott letermovirnál. A PREVYMIS ciklosporinnal (egy potens OATP1B1/3-inhibitor) történő együttes alkalmazásakor az OATP1B1/3 gátlás mértéke az együttesen alkalmazott gyógyszereknél valószínűleg nagyobb. Ezt figyelembe kell venni a letermovir kezelési rendjének megváltoztatásakor egy OATP1B1/3 szubsztráttal történő kezelés során. A CYP2C9 és/vagy a CYP2C19 által metabolizált gyógyszerek A PREVYMIS együttes alkalmazása vorikonazollal (egy CYP2C19 szubsztrát) jelentősen csökkent vorikonazol plazmakoncentrációkat eredményez, ami azt mutatja, hogy a letermovir indukálja a CYP2C19-et. Várhatóan a CYP2C9 szintén indukálódik. A letermovir csökkentheti a CYP2C9 és/vagy a CYP2C19 szubsztrátok expozícióját, amely ezek terápiásnál alacsonyabb vérszintjéhez vezethet. -Ilyen gyógyszerek például a warfarin, a fenitoin, a vorikonazol, a diazepám, a lanzoprazol, az omeprazol, az ezomeprazol, a pantoprazol, a tilidin és a tolbutamid (lásd 1. táblázat). A hatás várhatóan kevésbé kifejezett a ciklosporin nélkül szájon át adott letermovirnál, mint a ciklosporinnal vagy anélkül intravénásan adott letermovirnál vagy a ciklosporinnal szájon át alkalmazott letermovirnál. Ezt egy CYP2C9 vagy egy CYP2C19 szubsztráttal történő kezelés alatt a letermovir kezelési rendjének megváltoztatásakor figyelembe kell venni. Lásd még fent az indukcióról szóló általános információkat az interakciók időtartamával kapcsolatban. A CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek A letermovir in vitro gátolja a CYP2C8-at de indukciós potenciálja alapján indukálhatja is a CYP2C8-at. Az in vivo nettó hatás ismeretlen. -A főleg CYP2C8 által eliminált gyógyszerre példa a repaglinid (lásd 1. táblázat). A repaglinid és a ciklosporinnal vagy anélkül adott letermovir együttes alkalmazása nem ajánlott. A bélben a P-gp által transzportált gyógyszerek A letermovir az intestinalis P-gp induktora. A PREVYMIS alkalmazása az olyan együttesen alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációinak klinikailag jelentős csökkenéséhez vezethet, amelyeket a bélben főként a P-gp transzportál. Ilyen például a dabigatrán és a szofoszbuvir. A CYP2B6, UGT1A1 által metabolizált vagy a BCRP vagy OATP2B1 által transzportált gyógyszerek A letermovir in vivo egy általános induktor, azonban megfigyelték azt is, hogy in vitro a CYP2B6-ot, az UGT1A1-et, a BCRP-t és az OAT2B1-et gátolja. Az in vivo nettó hatás ismeretlen. Emiatt a letermovirral történő együttes alkalmazáskor emelkedhetnek vagy csökkenhetnek az olyan gyógyszerek plazmakoncentrációi, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek a szubsztrátjai. Ajánlott lehet a további monitorozás. Olvassa el az ilyen készítmények Alkalmazási előírását. -A CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek közé tartozik például a bupropion és az efavirenz. -Az UGT1A1 által metabolizált gyógyszerek például a raltegravir és a dolutegravir. -A BCRP által transzportált gyógyszerek közé tartozik például a rozuvasztatin és a szulfaszalazin. -Az OATP2B1 által transzportált gyógyszer például a celiprolol. Az OAT3 vesetranszporter által transzportált gyógyszerek Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a letermovir az OAT3 inhibitora, tehát a letermovir in vivo OAT3-inhibitor lehet. Az OAT3 által transzportált gyógyszerek plazmakoncentrációi megnövekedhetnek. -Az OAT3 által transzportált gyógyszerek közé tartozik például a ciprofloxacin, a tenofovir, az imipenem és a cilasztatin. Általános információk Amennyiben a PREVYMIS-szel történő kezelés miatt az együttesen alkalmazott gyógyszerek dózismódosítására kerül sor, az adagolást a PREVYMIS-szel történő kezelés befejezését követően vissza kell állítani. A dózismódosítás az alkalmazási mód vagy az immunszuppresszáns váltásakor is szükséges lehet. Az 1. táblázat tartalmazza a megállapított vagy a lehetséges, klinikailag jelentős gyógyszerinterakciók felsorolását. Az ismertetett gyógyszerinterakciók a PREVYMIS-szel végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy olyan várható gyógyszerinterakciók, amelyek a PREVYMIS-szel összefüggésben fordulhatnak elő (lásd 4.3, 4.4, 5.1 és 5.2 pont). 1. táblázat: Interakciók és az adagolásra vonatkozó ajánlások egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazáskor. Megjegyzés: a táblázat nem teljeskörű, de a klinikailag jelentős interakciókra példákat hoz. Lásd a gyógyszerinterakciókról szóló általános információkat is fent. Amennyiben másként nincs feltüntetve, az interakciós vizsgálatokat ciklosporin nélkül adott, szájon át alkalmazott letermovirral végezték. Kérjük figyelembe venni, hogy az interakciós potenciál és a klinikai következmények eltérőek lehetnek, attól függően, hogy a letermovir szájon át vagy intravénásan van-e adagolva, és hogy ciklosporinnal együttesen kerül-e alkalmazásra. Az alkalmazási mód megváltoztatásakor vagy az immunszuppresszáns váltásakor vissza kell térni az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlásokra. Együttesen alkalmazott gyógyszer A koncentrációra gyakorolt hatás † Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC, Cmax esetén (várható hatásmechanizmus) A PREVYMIS-szel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Gomba elleni készítmények flukonazol (400 mg egyszeri adag)/letermovir (480 mg egyszeri adag) - flukonazol AUC 1,03 (0,99; 1,08) Cmax 0,95 (0,92; 0,99) - letermovir AUC 1,11 (1,01; 1,23) Cmax 1,06 (0,93; 1,21) Dinamikus egyensúlyi állapotban az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: - flukonazol - letermovir Dózismódosítás nem szükséges. pozakonazol ‡ (300 mg egyszeri adag)/letermovir (480 mg naponta) - pozakonazol AUC 0,98 (0,82; 1,17) Cmax 1,11 (0,95; 1,29) Dózismódosítás nem szükséges. vorikonazol ‡ (200 mg naponta kétszer)/letermovir (480 mg naponta) ˇ vorikonazol AUC 0,56 (0,51; 0,62) Cmax 0,61 (0,53; 0,71) (CYP2C9/19 indukció) Amennyiben együttes alkalmazásra van szükség, a vorikonazol terápiás gyógyszer-monitorozása (TDM, therapeutic drug monitoring) javasolt a letermovir-kezelés megkezdését vagy annak leállítását követő 2 hét során, valamint a letermovir vagy az immunszuppresszáns alkalmazási módjának megváltoztatását követő első 2 hétben. Vírusellenes szerek aciklovir ‡ (400 mg egyszeri adag) /letermovir (480 mg naponta) - aciklovir AUC 1,02 (0,87; 1,2) Cmax 0,82 (0,71; 0,93) Dózismódosítás nem szükséges. valaciklovir Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: - valaciklovir Dózismódosítás nem szükséges. 36 Együttesen alkalmazott gyógyszer A koncentrációra gyakorolt hatás † Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC, Cmax esetén (várható hatásmechanizmus) A PREVYMIS-szel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok atorvasztatin‡ (20 mg egyszeri adag)/ letermovir (480 mg naponta) ^ atorvasztatin AUC 3,29 (2,84; 3,82) Cmax 2,17 (1,76; 2,67) (CYP3A, OATP1B1/3 gátlás) A sztatinokkal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, mint pl. a myopathiát szorosan monitorozni kell. Az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a naponta 20 mg-ot a PREVYMIS-szel történő együttes alkalmazáskor #M . Bár nem vizsgálták, a PREVYMIS ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor az atorvasztatin plazmakoncentrációkban bekövetkezett emelkedés mértéke várhatóan magasabb, mint az önmagában alkalmazott PREVYMIS mellett. Ciklosporinnal együtt adott PREVYMIS mellett az atorvasztatin alkalmazása ellenjavallt. szimvasztatin, pitavasztatin, rozuvasztatin Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ^ HMG-CoA-reduktáz-inhibitor koncentrációk (CYP3A OATP1B1/3 gátlás) A letermovir jelentősen emelheti e sztatinok plazmakoncentrációit. A PREVYMIS-szel történő együttes alkalmazás nem javasolt. A PREVYMIS ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor ellenjavallt ezeket a szatinokat adni. fluvasztatin, pravasztatin Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ^ HMG-CoA-reduktáz-inhibitor koncentrációk (OATP1B1/3 és/vagy BCRP gátlás) A letermovir emelheti a sztatin plazmakoncentrációkat. A PREVYMIS és e sztatinok együttes alkalmazásakor szükség lehet a sztatinok dózismódosítására #M . A sztatinokkal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, mint pl. a myopathiát szorosan monitorozni kell. A PREVYMIS ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor nem javasolt a pravasztatin adása, míg a fluvasztatin esetében szükség lehet a dózismódosításra #M . A sztatinokkal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, mint pl. a myopathiát szorosan monitorozni kell. Együttesen alkalmazott gyógyszer A koncentrációra gyakorolt hatás † Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC, Cmax esetén (várható hatásmechanizmus) A PREVYMIS-szel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Immunszuppresszánsok ciklosporin (50 mg egyszeri adag)/ letermovir (240 mg naponta) ^ ciklosporin AUC 1,66 (1,51; 1,82) Cmax 1,08 (0,97; 1,19) (CYP3A gátlás) A PREVYMIS ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a PREVYMIS adagját naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 és 5.1 pont). ciklosporin (200 mg egyszeri adag)/ letermovir (240 mg naponta) ^ letermovir AUC 2,11 (1,97; 2,26) Cmax 1,48 (1,33; 1,65) (OATP1B1/3 gátlás) A ciklosporin teljesvér-koncentrációkat gyakran monitorozni kell a kezelés alatt, a PREVYMIS alkalmazási módjának megváltoztatásakor és a PREVYMIS-kezelés befejezésekor, és a ciklosporin adagját ennek megfelelően kell módosítani #M . mikofenolát-mofetil (1 g egyszeri adag)/ letermovir (480 mg naponta) -mikofenolsav AUC 1,08 (0,97; 1,20) Cmax 0,96 (0,82; 1,12) - letermovir AUC 1,18 (1,04; 1,32) Cmax 1,11 (0,92; 1;34) Dózismódosítás nem szükséges. szirolimusz ‡ (2 mg egyszeri adag)/letermovir (480 mg naponta) ^ szirolimusz AUC 3,40 (3,01; 3,85) Cmax 2,76 (2,48; 3,06) (CYP3A gátlás) Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: - letermovir A szirolimusz teljesvér-koncentrációkat gyakran monitorozni kell a kezelés alatt, a PREVYMIS alkalmazási módjának megváltoztatásakor és a PREVYMIS-kezelés befejezésekor, és a szirolimusz adagját ennek megfelelően kell módosítani #M . A szirolimusz koncentrációk gyakori monitorozása ajánlott a ciklosporin PREVYMIS-szel történő együttes alkalmazásának megkezdésekor vagy befejezésekor. A PREVYMIS ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor olvassa el a szirolimusz Alkalmazási előírásában is a szirolimusz ciklosporinnal történő együttes alkalmazására vonatkozó specifikus adagolási ajánlásokat. A PREVYMIS ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a szirolimusz koncentrációk emelkedésének mértéke nagyobb lehet, mint a csak PREVYMIS-szel történő együttes alkalmazásakor. 38 Együttesen alkalmazott gyógyszer A koncentrációra gyakorolt hatás † Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC, Cmax esetén (várható hatásmechanizmus) A PREVYMIS-szel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás takrolimusz (5 mg egyszeri adag)/ letermovir (480 mg naponta) ^ takrolimusz AUC 2,42 (2,04; 2,88) Cmax 1,57 (1,32; 1,86) (CYP3A gátlás) A takrolimusz teljesvér-koncentrációkat gyakran monitorozni kell a kezelés alatt, a PREVYMIS alkalmazási módjának megváltoztatásakor és a PREVYMIS-kezelés befejezésekor, és a takrolimusz adagját ennek megfelelően kell módosítani #M . takrolimusz (5 mg egyszeri adag)/ letermovir (80 mg naponta kétszer) - letermovir AUC 1,02 (0,97; 1,07) Cmax 0,92 (0,84; 1,00) Orális fogamzásgátlók etinilösztradiol (EE) (0,03 mg)/ levonorgesztrel (LNG) ‡ (0,15 mg egyszeri adag)/ letermovir (480 mg naponta) - EE AUC 1,42 (1,32; 1,52) Cmax 0,89 (0,83; 0,96) - LNG AUC 1,36 (1,30; 1,43) Cmax 0,95 (0,86; 1,04) Dózismódosítás nem szükséges. Egyéb szisztémásan ható orális fogamzásgátló szteroidok A fogamzásgátló szteroidok ˇ koncentrációinak kockázata A letermovir csökkentheti az egyéb orális fogamzásgátló szteroidok plazmakoncentrációit, és ezáltal befolyásolja hatásosságukat. A megfelelő fogamzásgátló hatás szájon át adott fogamzásgátlóval való biztosítása érdekében EE és LNG tartalmú készítményeket kell választani. Antidiabetikus gyógyszerek repaglinid Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ^ vagy ˇrepaglinid koncentrációk (CYP2C8 indukció, CYP2C8 és OATP1B gátlás) A letermovir emelheti vagy csökkentheti a repaglinid plazmakoncentrációit. A nettó hatás nem ismert. Az együttes alkalmazás nem javasolt. A ciklosporin további OATP1B gátlása miatt a PREVYMIS ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a repaglinid plazmakoncentrációk várhatóan emelkednek. Az együttes alkalmazás nem javasolt #M . Együttesen alkalmazott gyógyszer A koncentrációra gyakorolt hatás † Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC, Cmax esetén (várható hatásmechanizmus) A PREVYMIS-szel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás gliburid Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ^ gliburid koncentrációk (OATP1B1/3 gátlás CYP3A gátlás, CYP2C9 indukció) A letermovir emelheti a gliburid plazmakoncentrációit. A glükózkoncentrációk gyakori monitorozása ajánlott a letermovir-kezelés megkezdését és annak leállítását követő 2 hét során, valamint a letermovir alkalmazási módjának megváltoztatását követő első 2 hétben. A PREVYMIS ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor olvassa el a gliburid Alkalmazási előírásában a specifikus adagolási ajánlásokat. Antiepileptikus gyógyszerek (lásd az általános információkat is) fenitoin Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ˇ fenitoin koncentrációk (CYP2C9/19 indukció) ˇ letermovir koncentrációk A letermovir csökkentheti a fenitoin plazmakoncentrációit. A fenitoin koncentrációkat gyakran monitorozni kell a fenitoin PREVYMIS-kezeléssel együtt történő alkalmazásakor. Terápiás gyógyszer-monitorozás javasolt az a letermovir-kezelés megkezdését vagy annak leállítását követő 2 hét során, valamint a letermovir vagy az immunszuppresszáns alkalmazási módjának megváltoztatását követő első 2 hétben. A letermovir koncentrációk csökkenése hatásvesztést eredményezhet. Orális antikoagulánsok warfarin Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ˇ warfarin koncentrációk (CYP2C9 indukció) A letermovir csökkentheti a warfarin plazmakoncentrációit. A Nemzetközi Normalizált Arányt (INR) gyakran monitorozni kell a warfarin PREVYMIS-kezeléssel történő együttes alkalmazása alatt #M . Monitorozás ajánlott az a letermovir-kezelés megkezdését vagy annak leállítását követő 2 hét során, valamint a letermovir vagy az immunszuppresszáns alkalmazási módjának megváltoztatását követő első 2 hétben. Együttesen alkalmazott gyógyszer A koncentrációra gyakorolt hatás † Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC, Cmax esetén (várható hatásmechanizmus) A PREVYMIS-szel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás dabigatrán Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ˇ dabigatrán koncentrációk (intestinalis P-gp-indukció) A letermovir csökkentheti a dabigatrán plazmakoncentrációit és csökkentheti a dabigatrán hatásosságát. A dabigatrán csökkent hatásosságának kockázata miatt kerülendő a dabigatrán együttes alkalmazása. A PREVYMIS ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a dabigatrán adása ellenjavallt. Nyugtatók midazolám (1 mg egyszeri adag iv.)/ letermovir (240 mg naponta egyszer per os) midazolám (2 mg egyszeri adag per os)/ letermovir (240 mg naponta egyszer per os) ^ midazolám iv.: AUC 1,47 (1,37; 1,58) Cmax 1,05 (0,94; 1,17) per os: AUC 2,25 (2,04; 2,48) Cmax 1,72 (1,55; 1,92) (CYP3A gátlás) A légzésdepressziót és/vagy az elhúzódó szedációt szoros klinikai monitorozás alatt kell tartani a PREVYMIS midazolámmal történő együttes alkalmazásakor. A midazolám adagjának módosítását fontolóra kell venni #M . A midazolám plazmakoncentráció emelkedése nagyobb lehet a szájon át adott midazolám letermovirral történő alkalmazásakor a klinikai adagnál, mint a vizsgált adagnál. Opioid agonisták Például: alfentanil, fentanil Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ^ CYP3A metabolizált opioid koncentrációk (CYP3A gátlás) Az e gyógyszerekkel összefüggő mellékhatások gyakori monitorozása ajánlott az együttes alkalmazás alatt. Szükség lehet a CYP3A metabolizált opioidok adagjának módosítására #M (lásd 4.4 pont). Az alkalmazási mód megváltoztatásakor szintén javasolt a monitorozás. A PREVYMIS ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a CYP3A metabolizált opioidok plazmakoncentrációiban bekövetkezett emelkedés mértéke nagyobb lehet. A légzésdepressziót és/vagy az elhúzódó szedációt szoros klinikai monitorozás alatt kell tartani a ciklosporinnal együtt adott PREVYMIS alfentanillal vagy fentanillal történő együttes alkalmazásakor. Olvassa el a vonatkozó Alkalmazási előírásokat (lásd 4.4 pont). Együttesen alkalmazott gyógyszer A koncentrációra gyakorolt hatás † Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC, Cmax esetén (várható hatásmechanizmus) A PREVYMIS-szel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szívritmuszavar elleni gyógyszerek amiodaron Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ^ amiodaron koncentrációk (elsődlegesen CYP3A gátlás és CYP2C8 gátlás vagy indukció) A letermovir emelheti az amiodaron plazmakoncentrációit. Az együttadás alatt ajánlott az amiodaron mellékhatásainak gyakori monitorozása. Az amiodaron koncentrációkat rendszeresen monitorozni kell az amiodaron PREVYMIS-szel történő együttes alkalmazásakor #M . kinidin Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ^ kinidin koncentrációk (CYP3A gátlás) A letermovir emelheti a kinidin plazmakoncentrációit. A PREVYMIS kinidinnel történő együttes alkalmazásakor szoros klinikai monitorozást kell végezni. Olvassa el a vonatkozó Alkalmazási előírást #M . Cardiovascularis gyógyszerek digoxin‡ (0,5 mg egyszeri adag)/ letermovir (240 mg naponta kétszer) - digoxin AUC 0,88 (0,80; 0,96) Cmax 0,75 (0,63; 0,89) (P-gp indukció) Dózismódosítás nem szükséges. Protonpumpa gátlók omeprazol Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ˇomeprazol (CYP2C19 indukció) Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: - letermovir A letermovir csökkentheti a CYP2C19 szubsztrátok plazmakoncentrációit. Dózismódosításra és klinikai monitorozásra lehet szükség. pantoprazol Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ˇ pantoprazol (valószínűleg a CYP2C19 indukció miatt) Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: - letermovir A letermovir csökkentheti a CYP2C19 szubsztrátok plazmakoncentrációit. Klinikai monitorozásra és dózismódosításra lehet szükség. *A táblázat nem teljeskörű. † ˇ = csökkenés, ^ = emelkedés - = nincs klinikailag jelentős változás ‡ A letermovir együttesen alkalmazott gyógyszerre gyakorolt hatásának értékelésére végzett egyirányú interakciós vizsgálat. #M Olvassa el a vonatkozó Alkalmazási előírásokat. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek bevonásával végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Inkompatibilis gyógyszerek A PREVYMIS koncentrátum oldatos infúzióhoz fizikailag inkompatibilis az amiodaron-hidrokloriddal, az amfotericin B-vel (liposzómás), az aztreonámmal, a cefepim-hidrokloriddal, a ciprofloxacinnal, a ciklosporinnal, a diltiazém-hidrokloriddal, a filgrasztimmal, a gentamicin-szulfáttal, a levofloxacinnal, a linezoliddal, a lorazepámmal, a midazolám-hidrogén-kloriddal, a mikofenolát mofetil-hidrokloriddal, az ondánszetronnal, a palonoszetronnal. A gyógyszert tilos egyéb gyógyszerekkel keverni, kivéve a 6.6 pontban felsoroltakat. Inkompatibilis infúziós zsákok és infúziós szerelék anyagok A PREVYMIS koncentrátum oldatos infúzióhoz inkompatibilis a poliuretán tartalmú infúziós szerelékkel. A gyógyszert tilos egyéb infúziós zsákokkal és infúziós szerelékanyagokkal használni, kivéve a 6.6 pontban felsoroltakat. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A PREVYMIS biztonságosságának értékelése III. fázisú klinikai vizsgálat (P001) alapján történt olyan, a transzplantációt követő 14. hétig PREVYMIS-t vagy placebót kapó, HSCT recipiensek bevonásával, akiknél a biztonságosságot a transzplantációt követő 24. hétig követték (lásd 5.1 pont). A PREVYMIS-csoportban a vizsgálati alanyok legalább 1%-ánál előforduló és a placebónál tapasztaltnál nagyobb gyakorisággal jelentkező leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (7,2%), a hasmenés (2,4%) és a hányás (1,9%) voltak. A PREVYMIS alkalmazásának abbahagyását eredményező leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger (1,6%), a hányás (0,8%) és a hasi fájdalom volt (0,5%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban PREVYMIS-kezelést kapó betegeknél azonosították. Az alább felsorolt mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000) vagy nagyon ritka (<1/10 000). 2. táblázat: A PREVYMIS alkalmazása mellett azonosított mellékhatások Gyakoriság Mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori étvágycsökkenés Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori dysgeusia, fejfájás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori vertigo Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger, hasmenés, hányás Nem gyakori hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori magas kreatininszint a vérben Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori fáradtság, perifériás oedema Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, közvetlenül ható vírusellenes szerek, ATC kód: J05AX18 Hatásmechanizmus A letermovir gátolja az utódvírus DNS hasításához és csomagolásához szükséges CMV DNS termináz komplexet. A letermovir hatással van a megfelelő egységnyi hosszúságú genomok kialakulására, és befolyásolja a virionok érését. Antivirális aktivitás A letermovir EC50 középértéke, amelyet egy fertőzés sejtkultúra modellben nyert klinikai CMV izolátumokkal szemben mértek, 2,1 nM volt (tartomány: 0,7 nM és 6,1 nM között, n = 74). Vírus rezisztencia Sejtkultúrában Az UL56 és UL89 CMV gének kódolják a CMV DNS termináz alegységeit. Sejtkultúrában a letermovirral szemben csökkent érzékenységű CMV mutánsok jelenlétét igazolták. A mutációk az UL56-hoz társulnak és a 231 és 369 közötti aminosav maradékokban fordulnak elő (V231A, V231L, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, M329T, R369G, R369M, R369S). Az e mutációkra vonatkozó EC50-értékek 13–8262-szer magasabbak, mint a vad típusú referenciavírusok esetén. Nincs olyan ismert letermovir rezisztencia-mutáció, amely az UL89-hez társul. Klinikai vizsgálatokban Egy 131 HSCT-recipiens bevonásával végzett, a letermovir naponta adott 60, 120, vagy 240 mg-os adagját vagy placebót legfeljebb 84 napig értékelő IIb. fázisú vizsgálatban 12, profilaktikus kezelésben eredménytelenül részesülő, és a vizsgálathoz mintával rendelkező, letermovirral kezelt vizsgálati alanytól nyert mintákon végezték el az UL56 (231 és 369 közötti aminosav) egy kiválasztott régiójának DNS szekvencia elemzését. Egy (naponta 60 mg-ot kapó) vizsgálati alany rendelkezett letermovir-rezisztens genotípusú variánssal (GV) (V236M). Egy III. fázisú vizsgálatban (P001) 22, a teljes elemzési csoportból (full analysis set, FAS) származó, profilaktikus kezelésben eredménytelenül részesülő, és a vizsgálathoz mintával rendelkező, letermovir-kezelésben részesülő vizsgálati alanytól nyert mintákon végezték el az UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS szekvencia elemzését. Egy vizsgálati alany rendelkezett letermovir-rezisztens genotípusú variánssal (GV) (V236M). Keresztrezisztencia A keresztrezisztencia előfordulása nem valószínű eltérő hatásmechanizmusú gyógyszerekkel szemben. A letermovir teljes mértékben aktív a CMV DNS polimerázgátlókra (ganciklovir, cidofovir és foszkarnet) rezisztenciát mutató, szubsztitúciókkal rendelkező víruspopulációkkal szemben. Ezek a DNS polimerázgátlók teljes mértékben aktívak a letermovirra rezisztenciát mutató, szubsztitúciókkal rendelkező víruspopulációkkal szemben. Szív-elektrofiziológia Az intravénásan alkalmazott, legfeljebb 960 mg-os letermovir adagok QTc-szakaszra gyakorolt hatását egy randomizált, egyszeres dózisú, placebo- és aktív-kontrollos (400 mg szájon át adott moxifloxacin) 4 periódusú, keresztezett, részletes QT vizsgálatban értékelték, 38 egészséges vizsgálati alany bevonásával. A letermovir nem okoz klinikailag jelentős mértékű QTc megnyúlást az intravénásan alkalmazott, legfeljebb 960 mg-os adag alkalmazását követően, mely adag mellett a plazmakoncentrációk hozzávetőleg 2-szer magasabbak az intravénásan alkalmazott 480 mg-os adagnál megfigyelteknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT) részesülő CMV-szeropozitív [R+] felnőttek A CMV-fertőzés vagy -betegség megelőzésére alkalmazott letermovir-profilaxis értékelése céljából a letermovir hatásosságát egy multicentrikus, kettősvak, placebo-kontrollos, III. fázisú vizsgálatban (P001) allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT) részesülő CMV-szeropozitív [R+] felnőttek bevonásával vizsgálták. A betegeket (2:1 arányban) randomizálták vagy naponta egyszer alkalmazott 480 mg letermovirra, amelyet 240 mg-ra változtattak ciklosporinnal történő együttes alkalmazáskor, vagy placebóra. A randomizációt a vizsgálati hely és a CMV reaktiváció vizsgálatba való belépéskor fennálló kockázata (magas vs. alacsony) szerint stratifikálták. A letermovir alkalmazását a HSCT után (0.-28. nap a transzplantáció után) kezdték meg, és azt a transzplantációt követő 14. hétig folytatták. A letermovirt szájon át vagy intravénásan alkalmazták. A letermovir adagja azonos volt, függetlenül az alkalmazás módjától. A vizsgálati alanyoknál az elsődleges hatásossági végpontot a transzplantációt követő 24. hétig monitorozták, a transzplantációt követő 48. hétig tartó tovább követéssel. A CMV DNS-t a transzplantációt követő 14. hétig hetente, és azután a transzplantációt követő 24. hétig kéthetente monitorozták a vizsgálati alanyoknál, standard ellátásként CMV preemptív kezelés megkezdése mellett, amennyiben a CMV DNAemia-t klinikailag jelentősnek ítélték. A vizsgálati alanyokat a transzplantációt követő 48. hétig tovább követték. Az 565 kezelt vizsgálati alany közül 373 vizsgálati alany kapott letermovirt (beleértve a legalább egy intravénás adagot kapó 99 vizsgálati alanyt is), és 192 kapott placebót (beleértve a legalább egy intravénás adagot kapó 48 vizsgálati alanyt is). A letermovir-kezelés megkezdésének medián ideje a transzplantációt követő 9 nap volt. A vizsgálati alanyok 37%-ánál volt graft megtapadás a vizsgálat elkezdésekor. A medián életkor 54 év volt (tartomány: 18–78 év); 56 vizsgálati alany (15,0%) volt 65 éves vagy idősebb; 58%-uk férfi, 82%-uk fehérbőrű, 10%-uk ázsiai, 2%-uk feketebőrű vagy afrikai, és 7%-uk spanyol vagy latin volt. Kiinduláskor a vizsgálati alanyok 50%-a kapott myeloablatív-kezelést, 52%-uk kapott ciklosporint, és 42%-uk kapott takrolimuszt. A transzplantáció leggyakoribb elsődleges oka az akut myeloid leukaemia (38%), a myeloblasticus szindróma (15%) és a lymphoma (13%) volt. A vizsgálati alanyok tizenkét százaléka (12%) volt CMV DNS pozitív a vizsgálatba történő belépéskor. A vizsgálatba történő belépéskor a vizsgálati alanyok 31%-a volt a reaktiváció szempontjából magas kockázatú a következő kritériumok közül egy vagy több szerint: humán leukocyta-antigén (HLA)-rokon (testvér) donor legalább egy eltéréssel a következő három HLA allél egyikénél: HLA-A, -B vagy –DR, haploidentikus donor; nem rokon donor legalább egy eltéréssel a következő négy HLA allél egyikénél: HLA-A, -B, -C és -DRB1; őssejt forrásként köldökzsinórvér használata; ex vivo T-sejt depletált graftok használata; szisztémás kortikoszteroidokat igénylő 2. vagy magasabb fokú graft-versus-host betegség (Graft-Versus-Host Disease, GVHD). Elsődleges hatásossági végpont A P001 vizsgálatban a klinikailag jelentős CMV-fertőzés elsődleges hatásossági végpontját a CMV-ellenes preemptív-terápiát (PET) igénylő CMV DNAemia előfordulásával vagy a CMV végszerv betegség előfordulásával definiálták. A vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő (Non-Completer = Failure, NC = F) módszert alkalmazták, mely alapján sikertelennek tekintették azoknak a vizsgálati alanyoknak a kezelését, akik a transzplantációt követő 24. hét előtt léptek ki a vizsgálatból, vagy akiknél a transzplantációt követő 24. héten hiányzott az eredmény. Az elsődleges végpont elemzésekor a letermovir hatásosabbnak bizonyult a placebónál, lásd 3. táblázat. A -23,5%-os becsült kezelési különbség statisztikailag jelentős volt (egyoldalas p-érték < 0,0001). 3. táblázat: P001: Hatásossági eredmények HSCT recipienseknél (NC = F módszer, FAS populáció) Letermovir Placebo (N = 325) (N = 170) Paraméter n (%) n (%) Elsődleges hatásossági végpont (Profilaktikus kezelésben eredménytelenül részesülő vizsgálati alanyok aránya a 24. hétig) 122 (37,5) 103 (60,6) Az eredménytelenség okai † Klinikailag jelentős CMV-fertőzés 57 (17,5) 71 (41,8) CMV-ellenes PET-et igénylő CMV DNAemia 52 (16,0) 68 (40,0) CMV végszerv betegség 5 (1,5) 3 (1,8) Kilépés a vizsgálatból 56 (17,2) 27 (15,9) Hiányzó eredmény 9 (2,8) 5 (2,9) Alcsoportokra korrigált kezelési különbség (letermovir-placebo) § Különbség (95%-os CI) -23,5 (-32,5, -14,6) p-érték <0,0001 † Valamennyi sikertelenségi kategória kölcsönösen kizárólagos, és a kategória hierarchián alapul a feltüntetett sorrendben. § Alcsoportokra korrigált Mantel-Haenszel módszert alkalmaztak a százalékos válaszokban a kezelési különbségekre vonatkozó 95%-os CI és p-érték kiszámolására; az egyes alcsoportokban (magas vagy alacsony kockázat) a különbséget a karonkénti mintanagyság harmonikus átlagával súlyozták. Egy egyoldalas p-értéket ? 0,0249 alkalmaztak a statisztikai szignifikancia feltüntetésére. FAS=Full analysis set = teljes elemzési csoport; a FAS-be tartoznak azok a randomizált vizsgálati alanyok, akik a vizsgálati készítményből legalább egy adagot kaptak, és kizárja a vizsgálatba történő belépéskor kimutatható CMV DNS-sel rendelkező vizsgálati alanyokat. A hiányzó adatok kezelésének szempontjai: a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő (NC = F) módszer. A NC = F módszernél a sikertelenség definíciója: valamennyi vizsgálati alany, aki klinikailag jelentős CMV-fertőzésben szenved, vagy a vizsgálatból idő előtt kilépett, vagy a transzplantációt követő 24. hétig tartó vizitig hiányzott nála az eredmény. N = A vizsgálati alanyok száma kezelési csoportonként. n (%) = A vizsgálati alanyok száma (százalék) alkategóriánként. Megjegyzés: Az 1. napon kimutatható CMV DNS-sel rendelkező vizsgálati alanyok aránya, akiknél a transzplantációt követő 24. hétig klinikailag jelentős CMV fertőzés lépett fel, 64,6% (31/48) volt a letermovir-csoportban, összehasonlítva a placebo-csoportban megfigyelt 90,9%-kal (20/22). A becsült különbség (95% CI a különbség tekintetében) -26,1% (-45,9%, -6,3%) volt, <0,0048 nominális egyoldalas p-értékkel. A letermovirral kezelt vizsgálati alanyoknál a transzplantációt követő 14. hét után a CMV DNAemiával összefüggő tényezők közé tartozott a CMV reaktiváció magas kockázata a vizsgálatba történő belépéskor, a graft-versus-host betegség, a kortikoszteroidok alkalmazása, és a CMV-negatív donor szerostátusz. 1. ábra: P001: A CMV-ellenes PET megkezdéséig vagy a CMV végszerv betegség kialakulásáig eltelt idő ábrázolása Kaplan-Meier görbén a transzplantációt követő 24. hétig HSCT recipienseknél (FAS populáció) CMV DNAemiában vagy -betegségben szenvedő vizsgálati alanyok összesített aránya (%) 0 10 20 30 40 50 60 Transzplantáció óta eltelt hetek száma 0.hét 14.hét 24.hét Kockázati csoportba tartozók száma Letermovir Placebo 325 270 212 170 85 70 Letermovir vs. placebo Stratifikált log-rank teszt, kétoldalú p-érték <0,0001 6,8% 18,9% 41,3% 44,3% Letermovir Placebo A PREVYMIS- és a placebo-csoportok között nem volt különbség a graft megtapadás előfordulásában vagy az addig eltelt idő tekintetében. A letermovir hatásossága következetesen kedvezőbb volt az alcsoportokban, beleértve a CMV reaktiváció szempontjából alacsony és magas kockázatúakat, a kondicionáló kezelést kapókat, és az egyidejű immunszuppresszáns kezelést kapókat is (lásd 2. ábra). 2. ábra: P001: Fasor ábra a CMV-ellenes PET-et megkezdő vagy a CMV végszerv betegségben szenvedő vizsgálati alanyok arányára vonatkozóan a transzplantációt követő 24. hétig a kiválasztott alcsoportokban (NC = F módszer, FAS populáció) NC = F, Non-Completer = Failure, a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő módszer. A NC = F módszernél sikertelenséget állapítottak meg azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik kiléptek a vizsgálatból a transzplantációt követő 24. hét előtt vagy a transzplantációt követő 24. héten hiányzott náluk az eredmény. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a PREVYMIS vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a cytomegalovírus-fertőzés profilaxisára vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A letermovir farmakokinetikáját a szájon át történő és az intravénás alkalmazást követően jellemezték egészséges vizsgálati alanyok és HSCT-recipiensek bevonásával. A letermovir expozíciója a dózisarányosnál nagyobb mértékben növekedett mind a szájon át történő, mind az intravénás alkalmazásnál. E mechanizmus valószínűleg az OATP1B1/3 szaturáció/autoinhibíció. Egészséges alanyoknál a geometriai átlag dinamikus egyensúlyi állapot AUC-értéke 71 500 ng•h/ml, és Cmax-értéke 13 000 ng/ml volt a 480 mg, naponta egyszer, szájon át alkalmazott letermovirnál. A letermovir a dinamikus egyensúlyi állapotot 9–10 nap alatt érte el, 1,2 értékű AUC- és 1,0 értékű Cmax-akkumulációs aránnyal. HSCT-recipienseknél a letermovir AUC-értéket III. fázis adatok felhasználásával, populációs farmakokinetikai elemzések alkalmazásával becsülték meg (lásd 4. táblázat). A kezelési rendeknél -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 Letermovir - placebo különbség (%) és 95%-os CI A letermovirnak kedvez Takrolimusz (n=145, 69) A placebónak kedvez Csökkentett intenzitású kondicionálás (n=86, 48) Ciklosporin A (n=162, 90) Haploidentikus donor Nem myeloablatív (n=85, 37) Immunoszuppresszív kezelés Kondicionáló kezelés Myeloablatív (n=154, 85) Nem (n=276, 153) Igen (n=49, 17) Nem egyeztetett nem rokon (n=43, 24) Nem egyeztetett rokon (n=52, 18) Egyeztetett nem rokon (n=122, 70) Egyeztetett rokon (n=108, 58) Donor nem egyezés Csontvelő (n=72, 43) Perifériás vér (n=241, 117) Őssejt forrás Magas kockázat (n=102, 45) Alacsony kockázat (n=223, 125) Kockázati alcsoport Összesen (N=325, 170) jelentkező expozíció-eltérések klinikailag nem jelentősek. A hatásosság konzisztens volt a P001 vizsgálatban megfigyelt expozíciós tartományokban. 4. táblázat: Letermovir AUC (ng•h/ml)-értékek HSCT-recipienseknél Kezelési rend Medián (90% predikciós intervallum)* 480 mg szájon át adva, ciklosporin nélkül 34 400 (16 900, 73 700) 480 mg intravénásan, ciklosporin nélkül 100 000 (65 300, 148 000) 240 mg szájon át adva, ciklosporinnal 60 800 (28 700, 122 000) 240 mg intravénásan, ciklosporinnal 70 300 (46 200, 106 000) * Populációs post-hoc predikciók a populációs PK elemzésből, III. fázis adatok felhasználásával Felszívódás A letermovir gyorsan felszívódott, melynek medián ideje a maximális plazmakoncentráció (tmax) eléréséhez 1,5 óra–3,0 óra volt és bifázisos módon csökkent. HSCT-recipienseknél a letermovir biohasznosulását hozzávetőlegesen 35%-ra becsülték a naponta egyszer, szájon át, ciklosporin nélkül alkalmazott 480 mg letermovirnál. A biohasznosulás egyének közötti variabilitását hozzávetőlegesen 37%-ra becsülték. A ciklosporin hatása HSCT-recipienseknél a ciklosporinnal történő együttes alkalmazás az OATP1B-gátlás miatt emelte a letermovir plazmakoncentrációit. A letermovir biohasznosulását a betegeknél hozzávetőleg 85%-ra becsülték a naponta egyszer, szájon át, ciklosporinnal alkalmazott 240 mg letermovirnál. A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a letermovir ajánlott adagja 240 mg naponta egyszer (lásd 4.2 pont). Étkezés hatása Egészséges vizsgálati alanyoknál a letermovir egyszeri, 480 mg-os adagjának szájon át történő alkalmazása standard magas zsír- és kalóriatartalmú étellel együtt adva nem volt hatással az össz-expozícióra (AUC), és a letermovir csúcskoncentrációinak (Cmax) hozzávetőleg 30%-os emelkedését eredményezte. A letermovir szájon át alkalmazható étellel vagy anélkül, ahogyan ezt a klinikai vizsgálatokban tették (lásd 4.2 pont). Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzések alapján HSCT-recipienseknél az eloszlás átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata becslések szerint 45,5 l az intravénás alkalmazást követően. A letermovir in vitro nagymértékben kötődik (98,2%) a humán plazmafehérjékhez, az értékelt koncentrációs tartománytól (3 – 100 mg/l) függetlenül. Alacsonyabb koncentrációknál megfigyeltek némi szaturációt. A letermovir in vitro értékelt vér-plazma megoszlása 0,56, és független a koncentrációs tartománytól (0,1–10 mg/l). Preklinikai eloszlási vizsgálatokban a letermovir az emésztőrendszerben, az epevezetékben és a májban megfigyelt legmagasabb koncentrációkkal, és az agyban megfigyelt alacsony koncentrációkkal jut el a szervekhez és szövetekhez. Biotranszformáció A plazmában a letermovirral összefüggő összetevők többsége változatlan naiv vegyület (96,6%). Jelentős metabolitokat nem lehet kimutatni a plazmában. A letermovir részben az UGT1A1/1A3 által mediált glükuronidáción keresztül ürül ki. Elimináció A letermovir átlagos látszólagos felezési ideje hozzávetőleg 12 óra az egészséges vizsgálati alanyoknál, 480 mg intravénásan alkalmazott letermovir esetében. A letermovir elsődleges eliminációs útvonalai az epén keresztül történő kiürülés, valamint a direkt glükuronidáció. A folyamat az OATP1B1 és 3 transzporterek májba történő felvételével jár, melyet az UGT1A1/3 által katalizált glükuronidáció követ. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a letermovir látszólagos dinamikus egyensúlyi állapotú clearance-értéke becslések szerint a HSCT-recipienseknél 4,84 l/h, 480 mg intravénás adag alkalmazását követően. A CL egyének közötti variabilitása becslések szerint hozzávetőleg 24,6%. Kiválasztás A radioaktív izotóppal jelzett letermovir szájon át történő alkalmazását követően a radioaktivitás 93,3%-a volt visszanyerhető a székletből. A letermovir túlnyomó része az epén keresztül ürül ki változatlan naiv vegyületként, ezen belül a székletben kis mennyiségben (az adag 6%-a) acil-glükuronid metabolitként. A székletbe ürülő acil-glükuronid nem stabil. A letermovir vizelettel történő kiürülése elhanyagolható volt (az adag <2%-a). Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Májkárosodás A letermovir szabad AUC-értéke hozzávetőleg 81%-kal és 4-szer volt magasabb azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium [CP-B], pontszám: 7–9) és súlyos (Child-Pugh C stádium [CP-C], pontszám: 10–15) májkárosodásban szenvedtek, mint az egészséges vizsgálati alanyoknál. A letermovir-expozíció változásai közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál klinikailag nem jelentősek. A letermovir szabad expozíciójának kifejezett emelkedése várható azoknál a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik közepesen sú | 
