Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halvány barna oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 300 mg okrelizumabot tartalmaz 10 ml oldatban, 30 mg/ml koncentrációban injekciós üvegenként. A gyógyszer végleges koncentrációja hígítás után megközelítőleg 1,2 mg/ml. Az okrelizumab kínai hörcsögpetefészek-sejtekben, rekombináns DNS-technológiával előállított, humanizált monoklonális antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-acetát-trihidrát (E 262) Jégecet Trehalóz-dihidrát Poliszorbát 20 (E 432) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Ocrevus a sclerosis multiplex relapszáló formáiban (RSM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, klinikailag vagy képalkotó vizsgálatokkal igazolt aktív betegség esetén (lásd 5.1 pont). Az Ocrevus a betegség fennállásának időtartama, a funkcióromlás mértéke, valamint a képalkotó vizsgálati lelet gyulladásos aktivitás jellemzői szerint korai primer progresszív sclerosis multiplexben (PPSM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a neurológiai betegségek diagnózisában és kezelésében jártas, valamint a súlyos reakciók, így például a súlyos infúziós reakciók (infusion-related reaction; IRR) ellátásához szükséges, megfelelő orvosi hátérrel rendelkező szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. Premedikáció az infúziós reakciók megelőzésére Minden okrelizumab-infúzió előtt a következő két premedikációt kell alkalmazni az infúziós reakció gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében (az infúziós reakciók csökkentése érdekében szükséges további lépéseket lásd a 4.4 pontban). • 100 mg intravénás metilprednizolon (vagy annak megfelelő készítmény) körülbelül 30 perccel minden egyes infúzió előtt; • antihisztamin körülbelül 30-60 perccel minden egyes infúzió előtt; Premedikációként ezenkívül szintén mérlegelhető lázcsillapító (pl. paracetamol) alkalmazása körülbelül 30-60 perccel minden egyes infúzió előtt. Adagolás: Kezdő dózis A kezdő 600 mg-os dózist két külön intravénás infúzióként kell alkalmazni; elsőként egy 300 mg-os infúziót, majd 2 hét elteltével egy második, 300 mg-os infúziót kell adni (lásd 1. táblázat). További dózisok Az okrelizumab további dózisait 6 havonta egyszeri 600 mg intravénás infúzióban alkalmazzák (1. táblázat). A kezdő dózist követő első 600 mg-os dózist hat hónappal a kezdő dózis első infúziója után kell beadni. Az egyes okrelizumab-dózisok között tartandó minimális időtartam 5 hónap. Az infúzió adagolásának módosításai infúziós reakciók esetén Életveszélyes infúziós reakciók Ha az infúzió során életveszélyes vagy maradandó károsodáshoz vezető infúziós reakció jelei, például akut túlérzékenység vagy akut respiratoricus distress szindróma figyelhetők meg, az infúziót azonnal le kell állítani, és a beteget a megfelelő kezelésben kell részesíteni. Az infúzió alkalmazását ezeknél a betegeknél véglegesen le kell állítani (lásd 4.3 pont). Súlyos infúziós reakciók Ha a beteg súlyos infúziós reakciót (mint például dyspnoe) vagy kipirulással, lázzal és torokfájással járó tünetegyüttest észlel, az infúziót azonnal le kell állítani, és a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni. Az infúziót csak akkor szabad újraindítani, ha minden tünet teljesen elmúlt. Az újraindításkor az infúzió sebességét felére kell csökkenteni ahhoz a sebességhez képest, amelyet a reakció jelentkezésekor alkalmaztak. Az ezt követő új infúziók esetében nem szükséges az infúzió módosítása, kivéve, ha a beteg infúziós reakciót észlel. Enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciók Ha a beteg enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciót (pl. fejfájás) észlel, akkor az infúzió sebességét felére kell csökkenteni ahhoz a sebességhez képest, amelyet az esemény jelentkezésekor alkalmaztak. Ezt a csökkentett sebességet legalább 30 percen át fent kell tartani. Ha a beteg tolerálja, akkor ezután az infúzió sebessége újra növelhető a betegnél alkalmazott kezdeti infúziós sebességre. Az ezt követő új infúziók esetében nem szükséges az infúzió módosítása, kivéve, ha a beteg infúziós reakciót észlel. A dózis módosítása a kezelés során A kezelés megszakítására és az infúzió beadásának lassítására vonatkozó fenti példák esetén (enyhe/közepesen súlyos vagy súlyos IRR következtében) az infúzió sebessége változni, az infúzió beadásának teljes időtartama nőni fog, de a teljes dózis változatlan marad. A dózis csökkentése nem javasolt. Késleltetett vagy kihagyott adagok Ha egy infúzió kimarad, akkor ezt a lehető leghamarabb pótolni kell; nem szabad megvárni a következő tervezett adagot. Az egyes dózisok közötti 6 hónapos (de legalább 5 hónapos) kezelési intervallumot fent kell tartani (lásd 1. táblázat). Különleges betegcsoportok 55 év feletti felnőttek és idősek A korlátozott számban rendelkezésre álló adatok alapján (lásd 5.1 pont és 5.2 pont) az 55 évesnél idősebb betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. A folyamatban levő klinikai vizsgálatokban a beválasztott betegek az 55 éves kor elérését követően továbbra is 600 mg-os dózisban 6 havonta kapják az okrelizumabot. Vesekárosodás Az okrelizumab biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegek esetében célzottan nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatokban részt vettek enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek tapasztalatok. Az okrelizumab egy monoklonális antitest, amely katabolizmussal ürül (azaz peptidekre és aminosavakra bomlik), és vesekárosodásban szenvedő betegek esetében várhatóan nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az okrelizumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében célzottan nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatokban részt vettek enyhe májkárosodásban szenvedő betegek. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek tapasztalatok. Az okrelizumab egy monoklonális antitest, ami katabolizmussal ürül (nem máj metabolizmus útján), és májkárosodásban szenvedő betegek esetében várhatóan nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az okrelizumab biztonságosságát és hatásosságát 0. és <18. éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Hígítás után intravénás infúzióban történik a kezelés egy erre a célra szolgáló infúziós szereléken keresztül. Az infúzió nem adható intravénás lökésterápiaként vagy bólusban. Ha a betegeknél nem fordult elő súlyos, infúzióval kapcsolatos reakció (IRR) bármely korábbi okrelizumab-infúzió során, a következő dózisoknál rövidebb (2 órás) infúzió adható (1. táblázat, 2. lehetőség). 1. táblázat: Az infúzió dózisai és azok ütemezése Az okrelizumab beadandó mennyisége Az infúzió beadására vonatkozó utasítások Kezdő dózis (600 mg) 2 infúzióra osztva 1. infúzió 300 mg 250 ml oldatban • Az infúziót 30 ml/óra sebességgel kezdje el adagolni, 30 percen át • A sebesség 30 percenként 30 ml/óra értékkel növelhető maximum 180 ml/óra értékig • Minden infúziót körülbelül 2,5 óra alatt kell beadni 2. infúzió (2 hét elteltével) 300 mg 250 ml oldatban További dózisok (600 mg) egyszeri infúzió 6 havonta egyszer 1. lehetőség Megközelítőleg 3,5 óra időtartamú infúzió 600 mg 500 ml oldatban • Az infúziót 40 ml/óra sebességgel kezdje el adagolni, 30 percen át • A sebesség 30 percenként 40 ml/óra értékekkel növelhető maximum 200 ml/óra értékig • Minden infúziót körülbelül 3,5 óra alatt kell beadni VAGY Az okrelizumab beadandó mennyisége Az infúzió beadására vonatkozó utasítások 2. lehetőség Megközelítőleg 2 óra időtartamú infúzió 600 mg 500 ml oldatban • Az infúziót 100 ml/óra sebességgel kezdje adagolni az első 15 percben • Növelje az infúzió sebességét 200 ml/órára a következő 15 percre • Növelje az infúzió sebességét 250 ml/órára a következő 30 percre • Növelje az infúzió sebességét 300 ml/órára a fennmaradó 60 percre • Minden infúziót körülbelül 2 óra alatt kell beadni Az intravénás oldatos infúziót a koncentrátum 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldatot tartalmazó infúziós zsákban történő hígításával kell elkészíteni úgy, hogy az okrelizumab-végkoncentráció körülbelül 1,2 mg/ml legyen. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az infúzió alatt és annak befejezése után még legalább egy órán át a betegeket megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Jelenleg fennálló aktív fertőzés (lásd 4.4 pont). • Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek (lásd 4.4 pont). • Ismert, aktív daganatos megbetegedések (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Infúziós reakciók (IRR) Az okrelizumab alkalmazása infúziós reakciók előfordulásával jár együtt, amelyek citokinfelszabadulással és/vagy más kémiai mediátorokkal lehetnek összefüggésben. Az infúziós reakciók tünetei bármely okrelizumab-infúzió alatt jelentkezhetnek, de azokat gyakrabban jelentették az első infúzió alatt. Az infúziós reakciók az infúzió beadása után 24 órán belül fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók a következők lehetnek: viszketés, kiütés, urticaria, erythema, torokirritáció, oropharyngealis fájdalom, dyspnoe, garat- vagy gégeödéma, kipirulás, hypotonia, láz, fáradtság, fejfájás, szédülés, hányinger, tachycardia és anaphylaxia. Az infúzió előtt: A súlyos reakciók ellátása: A súlyos reakciók, például a súlyos infúziós reakciók, a túlérzékenységi reakciók és/vagy anafilaxiás reakciók ellátására megfelelő erőforrásokkal kell rendelkezni. Hypotonia: Az infúziók során hypotonia alakulhat ki, mint az infúziós reakció egyik tünete. Ezért mérlegelni kell a vérnyomáscsökkentő kezelések leállítását 12 órával az egyes infúziók előtt és az infúziók alatt. Olyan betegeket, akiknek a kórtörténetében pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III. és IV. stádium) szerepel, nem vizsgáltak. Premedikáció: A betegeknek premedikációban kell részesülniük annak érdekében, hogy csökkentsék az infúziós reakciók gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.2 pont). Az infúzió közben: Azon betegek esetében, akik a tüdőt érintő súlyos tüneteket, például hörgőgörcsöt vagy asztma exacerbációt észlelnek, az alábbi intézkedések szükségesek: - az infúziót azonnal és véglegesen le kell állítani; - tüneti kezelést kell alkalmazni; - a beteget megfigyelés alatt kell tartani a tüdőt érintő tünetek megszűnéséig, mert a klinikai tünetek kezdeti javulását ismételt romlás követheti. A túlérzékenység és az infúziós reakció tünetei nehezen különböztethetőek meg. Ha az infúzió beadása közben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, akkor az infúziót azonnal és véglegesen le kell állítani (lásd alább a "Túlérzékenységi reakciók" c. részt). Az infúzió után: A betegeket az infúzió befejezése után legalább egy órán át megfigyelés alatt kell tartani az infúziós reakció bármely tünetének észlelése érdekében. Az orvosoknak fel kell hívniuk a betegek figyelmét arra, hogy infúziós reakció jelentkezhet az infúzió befejezése után 24 órán belül. Infúziós reakciók (IRR) esetén az infúzió adagolására vonatkozó útmutatót lásd a 4.2 pontban. Túlérzékenységi reakciók Túlérzékenységi reakció is előfordulhat (a gyógyszerrel szembeni akut allergiás reakció). Előfordulhat, hogy az 1-es típusú (IgE által mediált) akut túlérzékenységi reakciók klinikailag nem különböztethetők meg az infúziós reakciók tüneteitől. Túlérzékenységi reakció bármely infúzió során jelentkezhet, de általában az első infúzió alkalmával nem fordul elő. Ha a további infúziók során az előzőleg észleltekhez képest súlyosabb tünetek vagy új, súlyos tünetek jelentkeznek, akkor a túlérzékenységi reakció lehetőségét azonnal mérlegelni kell. Az okrelizumabbal szemben ismerten IgE-mediált túlérzékenységgel rendelkező betegeket tilos kezelni (lásd 4.3 pont). Fertőzés Az okrelizumab alkalmazását az aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében el kell halasztani a fertőzés megszűnéséig. Az alkalmazás előtt javasolt ellenőrizni a beteg immunstátuszát, ugyanis súlyosan legyengült immunrendszerű betegek (például lymphopenia, neutropenia, hypogammaglobulinaemia esetén) nem kaphatnak kezelést (lásd 4.3 és 4.8 pontok). A súlyos fertőzést tapasztaló betegek összesített aránya hasonló volt a komparátor csoportokéhoz (lásd 4.8 pont). A 4-es fokozatú (életveszélyes) és az 5-ös fokozatú (halálos) fertőzések előfordulási gyakorisága mindegyik kezelési csoportban alacsony volt, de PPSM-ben az okrelizumabbal kezelt betegeknél a placebo csoporthoz képest mind az életveszélyes (1,6% vs 0,4%), mind a halálos (0,6% vs 0%) kimenetelű fertőzések előfordulási gyakorisága magasabb volt. PPSM-ben a nyelési nehézségekkel küzdő betegek esetében az aspirációs pneumonia előfordulásának kockázata magasabb. Ezeknél a betegeknél az okrelizumab-kezelés tovább növelheti a súlyos pneumonia kialakulásának veszélyét. A pneumoniában szenvedő betegek esetében a kezelőorvosnak azonnali intézkedéseket kell tennie. Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) Nagyon ritkán PML-t okozó John Cunningham- vírusfertőzést (JCV) figyeltek meg anti-CD20 antitestekkel, közöttük okrelizumabbal kezelt betegek esetében, és ez leginkább kockázati tényezőkkel volt összefüggésben (mint pl. lymphopenia, időskorú és többszörös immunszuppresszív terápiában részesülő betegcsoportok). Az orvosoknak oda kell figyelniük a PML korai jeleire és tüneteire, így többek között az újonnan jelentkező vagy súlyosbodó neurológiai jelekre vagy tünetekre, mert ezek hasonlóak lehetnek az SM betegséghez. Ha felmerül a PML gyanúja, akkor az okrelizumab adagolását le kell állítani. Különböző vizsgálatok, így lehetőleg kontrasztanyaggal végzett mágneses rezonancia képalkotó (MR) vizsgálat (a kezelés előtti MR-vizsgálattal összevetve), a JCV-dezoxiribonukleinsav (DNS) kimutatására irányuló, megerősítő likvor- (cerebro-spinal fluid; CSF) vizsgálat és az ismételt neurológiai értékelés elvégzését mérlegelni kell. Ha a PML megerősítést nyer, akkor a kezelést véglegesen abba kell hagyni. A hepatitis B reaktiválódása A hepatitis B-vírus (HBV) esetenként fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozó reaktiválódásáról számoltak be anti-CD20 antitestekkel kezelt betegek esetében. A kezelés megkezdése előtt a helyi irányelveknek megfelelően minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. Aktív HBV-fertőzésben szenvedő betegek (azaz pozitív HBsAg és anti-HBV vizsgálati eredménnyel megerősített aktív fertőzésben szenvedő betegek) nem kezelhetők okrelizumabbal (lásd 4.3 pont). Pozitív szerológiai lelettel rendelkező betegeknek (azaz HBsAg negatív és HB mag antitest pozitív (HBcAb+), HBV-hordozó (felületi antigénre pozitív, HBsAg+) a kezelés megkezdése előtt hepatológus szakorvossal kell konzultálniuk, és ezeket a betegeket a hepatitis B reaktiválódásának megelőzése érdekében a helyi orvosi előírásoknak megfelelően kell monitorozni és ellátni. Neutropenia késői kialakulása A neutropenia késői megjelenésének eseteit jelentették az utolsó okrelizumab-infúzió után legalább 4 héttel (lásd 4.8 pont). Bár néhány eset 3-as és 4-es súlyossági fokozatú volt, a többségük 1-es és 2-es fokozatú volt. A fertőzés jeleit és tüneteit mutató betegeknél a neutrophilek számának meghatározása javasolt a vérből. Rosszindulatú betegségek A klinikai vizsgálatok során az okrelizumabbal kezelt betegek esetében a rosszindulatú betegségek (így az emlődaganatok) fokozott előfordulását figyelték meg, összehasonlítva a kontrollcsoportokkal. Ezek incidenciája az SM-populációban várható háttérgyakoriságon belül volt. Azok a betegek, akiknél aktív rosszindulatú megbetegedés áll fenn, nem kezelhetők okrelizumabbal (lásd 4.3 pont). Olyan betegek esetében, akiknél fennállnak a rosszindulatú betegségek kialakulásának ismert kockázatai, és olyan betegek esetében, akik folyamatos megfigyelés alatt állnak valamely rosszindulatú betegség kiújulása tekintetében, az előny-kockázat arány egyéni mérlegelése szükséges. A betegeknek az emlőrákszűrő-vizsgálat tekintetében követniük kell a helyi irányelveket. A klinikai vizsgálatok kontrollált szakaszában a nem melanoma bőrdaganatok előfordulási gyakorisága alacsony volt, és az egyes kezelési csoportok között nem volt jelentős eltérés. A 3. és a 4. kezelési év közötti időszakban a bazálsejtes karcinóma miatt a bőrdaganatok incidenciájának növekedése volt megfigyelhető, míg ezt a következő kezelési években már nem észlelték. Az incidencia az SM populációban várható háttérgyakoriságon belül volt. Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek kezelése A súlyosan legyengült immunrendszerű betegeket nem szabad kezelni mindaddig, amíg ez az állapot nem rendeződik (lásd 4.3 pont). Más autoimmun betegség fennállása esetén az okrelizumab és az immunszuppresszív szerek (pl. tartósan alkalmazott kotrikoszteroidok, nem biológiai és biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek [DMARDS], mikofenolát-mofetil, ciklofoszfamid, azatioprin) egyidejű alkalmazása a súlyos fertőzések, így az opportunista fertőzések előfordulásának növekedését eredményezte. A fertőzések többek között a következők voltak: atípusos pneumonia és pneumocystis jirovecii pneumonia, varicella pneumonia, tuberculosis, histoplasmosis. Ritka esetekben ezen fertőzések némelyike halálos kimenetelű volt. Egy feltáró elemzés során a súlyos fertőzések kialakulásának kockázatával összefüggésbe hozható következő tényezőket azonosították: az SM kezelésére javasoltnál nagyobb dózisban alkalmazott okrelizumab, más betegségek egyidejű előfordulása és immunszuppresszív szerek/kortikoszteroidok tartós alkalmazása. A relapszusok tüneti kezelésére adott kortikoszteriodokon kívül más immunszuppresszív szerek okrelizumabbal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. Arra vonatkozóan csak korlátozott információ áll rendelkezésre, hogy a relapszusok tüneti kezelésére alkalmazott szteroidok egyidejű adása vajon társul-e a klinikai gyakorlatban a fertőzések megnövekedett kockázatával. A SM-ben okrelizumabbal végzett pivotális vizsgálatokban a relapszusok kezelésére alkalmazott kortikoszteroidok adása nem járt együtt a súlyos fertőzések megnövekedett kockázatával. Ha az okrelizumab-kezelést immunszuppresszív terápia után kezdik meg vagy immunszuppresszív terápiát indítanak az okrelizumab-kezelést követően, az egymást átfedő farmakodinámiás hatások lehetőségét figyelembe kell venni (lásd 5.1 pont). Az okrelizumab felírásakor fokozott óvatossággal kell eljárni, figyelembe véve a többi betegségmódosító SM terápia farmakodinámiás hatását. Oltások A terápia után alkalmazott élő vagy élő, attenuált oltóanyagokkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták, és az élő, attenuált vagy élő kórokozókat tartalmazó oltóanyagok alkalmazása nem javasolt a kezelés alatt, illetve addig, amíg a B-sejtszám helyre nem áll. Klinikai vizsgálatokban a B-sejtszám helyreállásához szükséges medián időtartam 72 hét volt (lásd 5.1 pont). Egy nyílt, randomizált vizsgálatban az RSM-ben szenvedő betegek, csökkent mértékben ugyan, de humorális választ mutattak a tetanusz toxoiddal, az emlékeztető oltással vagy anélkül alkalmazott 23-valens pneumococcus poliszachariddal, a kürtcsiga (keyhole limpet) hemocianin neoantigénnel és a szezonális influenza elleni oltásokkal szemben. Lásd 4.5 és 5.1 pont. Az okrelizumab-kezelésben részesülő betegek oltásához inaktivált szezonális influenza elleni vakcinákat javasolt alkalmazni. Az orvosoknak ellenőrizniük kell az okrelizumab-kezelésre váró betegek immunizációs státuszát. Azoknál a betegeknél, akiknek oltást kell kapniuk, az immunizálást legalább 6 héttel a kezelés megkezdése előtt be kell fejezni. In utero okrelizumab-expozíció, és újszülöttek valamint csecsemők élő vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása A terhességük alatt okrelizumabbal kezelt anyák gyermekeinél a B-sejt-depléció esetleges előfordulása miatt az élő kórokozót vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő oltást el kell halasztani addig, amíg a csecsemő B-sejt-száma rendeződik. Ezért az újszülötteknél és csecsemőknél a vakcináció előtt javasolt a CD19-pozitív B-sejt-szám ellenőrzése. Az élő vagy élő, attenuált vakcinák kivételével minden egyéb oltás alkalmazása esetén javasolt a helyi immunizációs sémát követni, és javasolt mérni a vakcina által kiváltott válasz titereket annak ellenőrzése érdekében, hogy az egyénnél kialakult-e a protektív immunválasz, ugyanis a vakcináció hatásossága csökkenhet. A vakcináció biztonságosságára valamint időzítésére vonatkozóan a gyermekorvossal kell egyeztetni (lásd 4.6 pont). Nátrium Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Ocrevus nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az okrelizumab engedélyezett intravénás dózisánál magasabb adagokkal kapcsolatban korlátozottak a klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok. A mostanáig SM betegek esetében vizsgált legnagyobb dózis 2000 mg, amelyet kétszer 1000 mg dózisban alkalmaztak 2 hetes időközzel (II. fázisú dóziskereső vizsgálat RRSM esetében). A mellékhatások megfeleltek az okrelizumab kulcsfontosságú klinikai vizsgálataiban meghatározott biztonságossági profilnak. Túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum; azonnal hagyja abba az infúziót és tartsa megfigyelés alatt a beteget az infúziós reakciók tekintetében (lásd 4.4 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek, mert a citokróm P450 enzimeken vagy más metabolizáló enzimeken vagy transzportereken keresztüli interakció nem várható. Oltások Az okrelizumab-kezelés után alkalmazott, élő vagy élő, attenuált oltóanyagokkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. Az okrelizumabbal kezelt betegek esetében rendelkezésre állnak adatok a tetanusz toxoid, a 23-valens pneumococcus poliszacharid, a kürtcsiga (keyhole limpet) hemocianin neoantigén és a szezonális influenza oltások hatásairól (lásd 4.4 és 5.1 pont). Két éves kezelés után az S. pneumoniae, mumpsz, rubeola és varicella elleni pozitív antitest titerű betegek aránya általában hasonló volt a kiindulási arányhoz. Immunszuppresszánsok Az okrelizumabbal egyidejűleg egyéb immunszuppresszív terápia nem javasolt, kivéve a relapszusok kezelésére alkalmazott kortikoszteroidokat (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások A gyógyszerkészítmény és a poli-vinil-klorid- (PVC) vagy a poliolefin- (PO) zsákok és az intravénás adagoló szerelékek között inkompatibilitás nem volt megfigyelhető. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A legfontosabb és leggyakrabban jelentett mellékhatások az infúziós reakciók (34,3%, 40,1% RSMben, illetve PPSM-ben) és a fertőzések (58,5%, 72,2% RSM-ben, illetve PPSM-ben) voltak (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban jelentett és a spontán jelentésekből származó mellékhatásokat az alábbi 2. táblázat tartalmazza. A mellékhatások a MedDRA-rendszer szervrendszeri és gyakorisági kategóriái szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendekezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakorisági sorrendben szerepelnek. 2. táblázat Mellékhatások MedDRA Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert2 Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, influenza Sinusitis, bronchitis, szájherpesz, gastroenteritis, légúti fertőzés, vírusos fertőzés, herpes zoster, conjunctivitis, cellulitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia Késői kialakulású neutropenia2 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés, váladékképződés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Immunglobulin M vérszint csökkenés Immunglobulin G vérszint csökkenés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Infúziós reakciók1 1 Lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása részben. 2 A forgalomba hozatalt követően figyelték meg - a gyakoriság a rendelkezésre álló adatból nem állapítható meg. Kiválasztott mellékhatások leírása Infúziós reakciók Az RSM és PPSM vizsgálatokban az infúziós reakciókkal összefüggő tünetek többek között a következők voltak: viszketés, kiütés, csalánkiütés, erythema, kipirulás, hypotonia, láz, fáradékonyság, fejfájás, szédülés, torokirritáció, oropharyngealis fájdalom, dyspnoe, pharyngealis vagy laryngealis oedema, hányinger, tachycardia. A kontrollos vizsgálatokban nem fordult elő halálos kimenetelű infúziós reakció. Ezen felül a forgalomba hozatalt követően az infúziós reakciók tünetei közé tartozott az anaphylaxia. Az aktív kontrollos (RSM) klinikai vizsgálatokban az infúziós reakció volt a leggyakoribb nemkívánatos reakció az okrelizumabbal kezelt csoportban, melynek az összesített incidenciája 34,3% volt a béta-1a interferon kezelési csoportban (placebo infúzió) észlelt 9,9%-kal összehasonlítva. Az infúziós reakciók incidenciája az 1. dózis 1. infúziójának esetében volt a legmagasabb (27,5%) és idővel csökkent úgy, hogy a 4. dózisnál már 10% alatt volt. Az infúziós reakciók többsége mindkét kezelési csoportban enyhe vagy közepesen súlyos volt. Az okrelizumabbal kezelt betegek 21,7%-ánál észleltek enyhe, 10,1%-ánál közepesen súlyos infúziós reakciókat, 2,4%-uk tapasztalt súlyos infúziós reakciókat és 0,1%-uknál fordultak elő életveszélyes infúziós reakciók. A placebokontrollos (PPSM) klinikai vizsgálatban az infúziós reakció volt a leggyakoribb nemkívánatos reakció az okrelizumabbal kezelt csoportban, melynek az összesített incidenciája 40,1% volt, a placebo csoportban észlelt 25,5%-kal összehasonlítva. Az infúziós reakciók incidenciája az 1. dózis 1. infúziójának esetében volt a legmagasabb (27,4%) és a következő dózisok esetében csökkent úgy, hogy a 4. dózisnál már 10% alatt volt. Mindegyik csoportban a betegek nagyobb százaléka észlelt infúziós reakciókat az egyes dózisok első infúziója esetén, mint ugyanezen dózis második infúziójánál. Az infúziós reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. Az okrelizumabbal kezelt betegek 26,7%-ánál észleletek enyhe, és 11,9%-ánál közepesen súlyos infúziós reakciókat; 1,4%-uk tapasztalt súlyos infúziós reakciókat. Életveszélyes infúziós reakciók nem fordultak elő. Lásd 4.4 pont. A további dózisok alternatív rövidebb infúziója Egy vizsgálatban (MA30143 rövidebb infúziós alvizsgálat) ami az okrelizumab rövidebb (2 órás) infúziójának a biztonságossági profiljának jellemzésére terveztek relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél, az incidencia, az intenzitás és az infúziós reakciók tüneteinek típusai megegyezőek voltak a 3,5 óra alatt alkalmazott infúzióknál tapasztaltakkal (lásd 5.1 pont). A szükséges beavatkozások teljes száma mindkét infúziós csoportban alacsony volt, azonban több beavatkozás (lassítás vagy ideiglenes megszakítás) volt szükséges az infúziós reakciók kezelésére a rövidebb (2 órás) infúziós csoportban, mint a 3,5 órás infúziós csoportban (8,7% szemben a 4,8%-kal). Fertőzés Az RSM aktív kontrollos vizsgálatokban az okrelizumabbal kezelt betegek 58,5%-ánál, míg a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 52,5%-ánál fordultak elő fertőzések. Súlyos fertőzések az okrelizumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál fordultak elő, míg a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 2,9%-ánál alakultak ki. A placebo kontrollos PPSM vizsgálatban az okrelizumabbal kezelt betegek 72,2%-ánál, míg a placebót kapó betegek 69,9%-ánál alakultak ki fertőzések. Súlyos fertőzések az okrelizumabbal kezelt betegek 6,2%-ánál fordultak elő, míg a placebót kapó betegek 6,7%-ánál alakultak ki. Mind az RMS-, mind a PPMS-vizsgálatokban minden beteg át lett állítva okrelizumabra a nyílt szakaszban. RSM esetében, a 2. és 3. év közötti időszakban a súlyos fertőzések arányának növekedését figyelték meg, ám az ezt követő években már nem. PPSM esetén nem figyeltek meg növekedést. Légúti fertőzések A légúti fertőzések aránya magasabb volt az okrelizumabbal kezelt, mint a béta-1a-interferont vagy a placebót kapó betegeknél. Az RSM klinikai vizsgálatokban az okrelizumabbal kezelt betegek 39,9%-ánál és a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 33,2%-ánál észleltek felső légúti fertőzést, illetve az okrelizumabbal kezelt betegek 7,5%-ánál és a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 5,2%-ánál tapasztaltak alsó légúti fertőzést. A PPSM klinikai vizsgálatban az okrelizumabbal kezelt betegek 48,8%-ánál és a placebóval kezelt betegek 42,7%-ánál észleltek felső légúti fertőzést, illetve az okrelizumabbal kezelt betegek 9,9%-ánál és a placebóval kezelt betegek 9,2%-ánál tapasztaltak alsó légúti fertőzést. Az okrelizumabbal kezelt betegek esetében jelentett légúti fertőzések főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak (80 - 90%). Herpes Az aktív kontrollos (RSM) klinikai vizsgálatokban gyakrabban számoltak be herpes fertőzésről az okrelizumabbal kezelt betegeknél, mint a béta-1a-interferonnal kezelt betegek esetében, beleértve a következő fertőzéseket: herpes zoster (2,1% vs 1,0%), herpes simplex (0,7 % vs 0,1%), száj herpes (3,0% vs 2,2%), herpes genitalis (0,1% vs 0%) és herpes vírus-fertőzés (0,1% vs 0%). A fertőzések mindegyike enyhe és közepesen súlyos volt, kivéve egy 3-as súlyossági fokozatú eseményt, és a betegek a szokásos terápiák alkalmazásával meggyógyultak. A placebokontrollos (PPSM) vizsgálatban nagyobb arányban fordult elő szájherpes (2,7% vs 0,8%) az okrelizumab kezelési karon. Kóros laboratóriumi eltérések Immunglobulinok Az okrelizumab-kezelés a vizsgálatok kontrollos időszakában az össz immunglobulinszint csökkenését eredményezte, amely főként az IgM csökkenését jelentette. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy összefüggés van a súlyos fertőzések és az IgG- (kisebb mértékben az IgM- vagy IgA-) szintek csökkenése között. Lymphocyták RSM esetén az okrelizumabbal kezelt betegek 20,7%-ánál volt megfigyelhető a lymphocyták számának a normálérték alsó határa (LLN) alatti értékre történő csökkenése, míg ez a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 32,6%-ánál volt megfigyelhető. PPSM esetén a lymphocyták számának a normálérték alsó határa (LLN) alatti értékre történő csökkenését az okrelizumabbal kezelt betegek 26,3%-ánál figyelték meg, a placebóval kezelt betegek 11,7%-ával összehasonlítva. Az okrelizumab-kezelésben részesülő betegeknél a csökkenés súlyossága többnyire 1-es fokozatú (800-<LLN sejt/mm3) és 2-es fokozatú (500-800 sejt/mm3) volt a jelentések szerint. Az okrelizumab-csoportba tartozó betegek körülbelül 1%-ánál jelentkezett 3-as fokozatú lymphopenia (200-500 sejt/mm3). 4-es fokozatú lymphopeniát (< 200 sejt/mm3) egyetlen beteggel kapcsolatban sem jelentettek. Az okrelizumab-kezelésben részesülő betegeknél a súlyos fertőzések arányának növekedését figyelték meg a lymphocyták összesített számának igazolt csökkenésével járó epizódok során. A súlyos fertőzések száma túl alacsony volt ahhoz, hogy határozott következtetéseket lehessen levoni. Neutrophylek Az aktív kontrollos (RSM) kezelési időszakban a neutrophylek számának a normálérték alsó határa (LLN) alatti értékre csökkenését figyelték meg az okrelizumabbal kezelt betegek 14,7%-ánál, és a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 40,9%-ánál. A placebo kontrollos (PPSM) klinikai vizsgálatban azoknak az okrelizumabbal kezelt betegeknek az aránya, akiknél a neutrofilszám csökkenését figyelték meg, magasabb volt (12,9%), mint a placebóval kezelt betegeknél (10,0%). Ezek között a betegek között az okrelizumab-csoportban a betegek magasabb hányadánál (4,3%) figyeltek meg 2-es vagy azt meghaladó fokozatú neutropeniát, a placebocsoport 1,3%-ával összehasonlítva. Az okrelizumab-csoportban lévő betegek körülbelül 1%-a 4-es fokozatú neutropeniát mutatott, a placebo csoportba tartozó betegek 0%-ával összehasonlítva. A neutrofilszám-csökkenés az esetek többségében átmeneti (egy adott okrelizumabbal kezelt betegnél csak egyszer figyelték meg), és 1-es (1500-<LLN sejt/mm3) vagy 2-es (1000-1500 sejt/mm3) súlyossági fokozatú volt. Összességében az okrelizumab-csoportban a betegek körülbelül 1%-ánál fordult elő 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú neutropenia. Egy 3-as súlyossági fokozatú (500-1000 sejt/mm3) és egy 4-es súlyossági fokozatú (< 500 sejt/mm3) neutropeniában szenvedő beteg esetében granulocyta-kolónia stimuláló faktorral végzett specifikus kezelésre volt szükség, és az epizód után az okrelizumab-kezelés folytatódott. Neutropenia akár több hónappal az okrelizumab-kezelést követően is előfordulhat (lásd 4.4 pont). Egyéb Egy beteg, aki 2000 mg okrelizumabot kapott, az utolsó infúzió után 12 héttel végzett MR vizsgálatot követően ismeretlen etiológiájú szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) következtében meghalt. Az MR során használt gadolínium-kontrasztanyaggal szembeni anafilaktoid reakció szerepet játszhatott a SIRS kialakulásában. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, szelektív immunszuppresszív szerek, ATC-kód: L04AA36. Hatásmechanizmus Az okrelizumab egy rekombináns, humanizált monoklonális antitest, ami szelektíven célozza meg a CD20-expresszáló B-sejteket. A CD20 a pre-B-sejtek, az érett és a memória B-sejtek felszínén található antigén, amely azonban nem expresszálódik a lymphoid őssejteken és a plazmasejteken. Az okrelizumab SM-ben kifejtett terápiás hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de feltételezhetően szerepet játszik benne az immunmoduláció a CD20-expresszáló B-sejtek számának és funkciójának csökkentésén keresztül. A sejtfelszínhez történő kötődést követően az okrelizumab antitest-függő celluláris fagocitózis (ADCP), antitest-függő celluláris citotoxicitás (ADCC), komplement-függő citotoxicitás (CDC) és apoptózis útján szelektíven depletálja a CD20-expresszáló B-sejteket. A B-sejtek újraképződésének képessége, és az eleve meglévő humorális immunitás megőrzött. Ezen kívül, a veleszületett immunitás és az össz T-sejtszám nem érintett. Farmakodinámiás hatások Az okrelizumab-kezelés hatására a kezelés utáni 14. napra (az értékelés első időpontja) a vérben található CD19+ B-sejtek gyors depléciója következik be, amely egy várt farmakológiai hatás. Ez a hatás a kezelési időszak alatt végig megmaradt. A B-sejtszám meghatározására a CD19-et használják, mert az okrelizumab jelenléte zavarja a vizsgálat során a CD20 felismerését. A III. fázisú vizsgálatokban az okrelizumab egyes dózisai között a betegek legfeljebb 5%-ánál mutatkozott a B-sejtszám repléciója (a normálérték alsó határánál (LLN) vagy a kiindulási értéknél magasabb) legalább egy időpontban. A B-sejt depléció mértéke és időtartama a PPSM és az RSM vizsgálatokban azonos volt. Az utolsó infúziót követő leghosszabb utánkövetési idő (II. fázisú vizsgálat WA21493, N = 51) azt jelzi, hogy a B-sejtek repléciójáig (a kiindulási értékre/a normálérték alsó határára (LLN) való visszatérés, amelyik előbb következik be) eltelt medián időtartam 72 hét volt (tartomány 27-175 hét). Az összes beteg 90%-ánál a B-sejtek száma az utolsó infúzió után körülbelül két és fél évvel visszatért a normálérték alsó határára (LLN) vagy a kiindulási értékre. Klinikai hatásosság és biztonságosság A sclerosis multiplex relapszáló formái (RSM) Az okrelizumab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak ("double-dummy"), aktív összehasonlító készítménnyel kontrollált, azonos elrendezésű klinikai vizsgálatban (WA21092 és WA21093) értékelték, az SM relapszáló formáiban szenvedő (a 2010-es McDonald kritériumoknak megfelelően) és a megelőző két éven belül a betegségaktivitást (klinikai vagy képalkotó jellemzők alapján) igazoltan mutató betegek esetében. A vizsgálat elrendezését és a vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit a 3. táblázat foglalja össze. A demográfiai és a kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban jól kiegyensúlyozottak voltak. Az okrelizumabot kapó betegeknek (A csoport) 6 havonta 600 mg-os dózist adtak (az 1. dózist 2 × 300 mg intravénás infúzió formájában, 2 hetes időközzel alkalmazva, az ezt követő dózisokat pedig egyszeri, 600 mg-os intravénás infúzió formájában). A B csoportban lévő betegek béta-1ainterferont kaptak hetente háromszor 44 mikrogramm subcutan injekcióban. 3. táblázat A vizsgálat elrendezése, demográfiai- és kiindulási jellemzők 1. vizsgálat 2. vizsgálat A vizsgálat neve WA21092 (OPERA I) (n = 821) WA21093 (OPERA II) (n = 835) A vizsgálat elrendezése Vizsgálati populáció Az SM relapszáló formáiban szenvedő betegek Kórelőzmény a szűréskor Legalább két relapszus a megelőző két évben vagy egy relapszus a megelőző egy éven belül; EDSS* 0 és 5,5 között, a két szélsőértéket is beleértve A vizsgálat időtartama 2 év Kezelési csoportok A csoport: okrelizumab 600 mg B csoport: béta-1a-interferon 44 mikrogramm sc. (IFN) Kiindulási jellemzők okrelizumab 600 mg (n = 410) IFN 44 mcg (n = 411) okrelizumab 600 mg (n = 417) IFN 44 mcg (n = 418) Átlagéletkor (év) 37,1 36,9 37,2 37,4 Életkortartomány (év) a beválasztáskor 18-56 18-55 18-55 18-55 A nemek eloszlása (% férfi/% nő) 34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,0 A betegség átlagos/medián időtartama a diagnózis óta (év) 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,84 Korábban betegségmódosító terápiában (Dose Modification Therapy - DMT) nem részesült betegek (%)** 73,4 71,0 72,7 74,9 Az elmúlt évben előfordult relapszusok átlagos száma 1,31 1,33 1,32 1,34 Gd (gadolínium)-halmozó T1 léziókkal rendelkező betegek aránya 42,5 38,1 39,0 41,4 Átlagos EDSS* 2,82 2,71 2,73 2,79 * Expanded Disability Status Scale (kibővített rokkantsági állapot skála) ** Azok a betegek, akik a randomizálást megelőző 2 évben nem részesültek semmilyen betegségmódosító kezelésben (DMT). A kulcsfontosságú klinikai és MR hatásossági eredményeket a 4. táblázat és az 1. ábra mutatja be. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei azt mutatják, hogy az okrelizumab szignifikánsan csökkentette a relapszusokat, az MR-vizsgálattal mért szubklinikai betegségaktivitást és a betegség progresszióját a 44 mikrogramm subcutan béta-1a-interferonnal összehasonlítva. 4. táblázat A WA21092 és WA21093 vizsgálatokból származó kulcsfontosságú klinikai és MR végpontok (RSM) Végpontok 1. vizsgálat: WA21092 (OPERA I) 2. vizsgálat: WA21093 (OPERA II) okrelizumab 600 mg (n = 410) IFN 44 mcg (n = 411) okrelizumab 600 mg (n = 417) IFN 44 mcg (n = 418) Klinikai végpontok Éves relapszus ráta (ARR) (elsődleges végpont)8 Relatív csökkenés 0,156 0,292 0,155 0,290 46% (p < 0,0001) 47% (p < 0,0001) A 12 hetes igazolt, funkcióromláshoz vezető progressziót3 mutató betegek aránya Kockázatcsökkenés (összesített elemzés1) Kockázatcsökkenés (egyedi vizsgálatok2) 9,8% okrelizumab vs 15,2% IFN 40% (p = 0,0006)7 43% (p = 0,0139)7 37% (p = 0,0169)7 A 24 hetes igazolt, funkcióromláshoz vezető progressziót (CDP)3 mutató betegek aránya Kockázatcsökkenés (összesített elemzés1) Kockázatcsökkenés (egyedi vizsgálatok2) 7,6% okrelizumab vs 12,0% IFN 40% (p = 0,0025)7 43% (p = 0,0278)7 37% (p = 0,0370)7 A legalább 12 hetes, igazolt funkcionális javulást4 mutató betegek Relatív növekedés (összesített elemzés1) Relatív növekedés (egyedi vizsgálatok2) 20,7% okrelizumab vs 15,6% IFN 33% (p = 0,0194) 61% (p = 0,0106) 14% (p = 0,4019) Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nem mutatható ki relapszus a 96. héten 2 80,4% 66,7% 78,9% 64,3% (p < 0,0001) (p < 0,0001) Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nincs igazolt betegségaktivitás (NEDA)5 Relatív növekedés2 48% 29% 48% 25% 64% (p < 0,0001) 89% (p < 0,0001) MR végpontok A Gd (gadolínium)-halmozó T1 léziók átlagos száma MRfelvételenként Relatív csökkenés 0,016 0,286 0,021 0,416 94% (p < 0,0001) 95% (p < 0,0001) Végpontok 1. vizsgálat: WA21092 (OPERA I) 2. vizsgálat: WA21093 (OPERA II) okrelizumab 600 mg (n = 410) IFN 44 mcg (n = 411) okrelizumab 600 mg (n = 417) IFN 44 mcg (n = 418) Az új és/vagy növekvő T2 hiperintenzív léziók átlagos száma 0,323 1,413 0,325 1,904 f l é lRelatív csökkenés ké 77% (p < 0,0001) 83% (p < 0,0001) Az agy térfogatának százalékos változása a 24. és a 96. hét között Az agy térfogatvesztésének relatív csökkenése -0,572 -0,741 -0,638 -0,750 22,8% (p = 0,0042)6 14,9% (p = 0,0900) 1 Az 1. és 2. vizsgálatból prospektíven gyűjtött összesített adatok 2 Nem megerősítő p-érték-elemzés; nem része az előre meghatározott tesztelési hierarchiának 3 A CDP definíció szerint az Expanded Disability Status Scale- (EDSS) pontszám kiinduláshoz viszonyított ? 1,0 pontos növekedése azon betegek esetében, akiknél a kiindulási pontszám 5,5 vagy az alatti, illetve ? 0,5 pontos növekedése, amikor a kiindulási pontszám 5,5-nél nagyobb, a 96. héten elvégzett Kaplan-Meier-becslés szerint 4 A definíció szerint az EDSS-pontszám kiinduláshoz viszonyított ? 1,0 pontos csökkenése azoknál a betegeknél, akiknek kiindulási EDSS-pontszáma ? 2 és ? 5,5, illetve ? 0,5 pontos csökkenése, amikor a kiindulási pontszám 5,5-nél nagyobb. Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási pontszáma 2 alatt volt, nem vették figyelembe az elemzés során. 5 A definíció szerint a NEDA a protokollban meghatározott relapszusok, a 12 hetes igazolt, funkcióromláshoz vezető progresszió (CDP) és bármilyen MR aktivitás (akár Gd-halmozó T1 léziók, vagy új vagy növekvő T2 léziók) hiánya a teljes 96 hetes kezelés során. A feltáró eredmények a teljes ITT populáción alapulnak. 6 Nem megerősítő p-érték; a hierarchikus vizsgálati eljárás a végpont elérése előtt befejeződött. 7 Log-rang próba 8 Megerősített relapszus (az EDSS-pontszám klinikailag releváns változásával együtt). 1. ábra: A legalább 12 hétig fennálló igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió kezdetéig eltelt időt ábrázoló Kaplan-Meier-görbe, amennyiben a neurológiai rosszabbodás első eseménye a kettős vak kezelési időszakban fordult elő (összesített WA21092 és WA21093 ITT populáció)* *A WA21092 és WA21093 vizsgálat előre meghatározott összesített elemzése A legalább 12 hétig fennálló, igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió (CDP) megjelenéséig eltelt idő előre meghatározott összesített elemzéseinek eredményei (40%-os kockázatcsökkenés az okrelizumab esetében a béta-1a-interferonhoz képest (p = 0,0006)) nagymértékben egybe estek a legalább 24 hétig fennálló eredményekkel (40%-os kockázatcsökkenés az okrelizumab esetében a béta-1a-interferonhoz képest (p = 0,0025)). A vizsgálatokba aktív betegségben szenvedő betegeket vontak be. Ezek között a klinikai vagy képalkotó jellemzők alapján aktív, de kezelésben korábban nem részesült, valamint korábban már kezelt, de nem megfelelően reagáló betegek is voltak. A különböző kiindulási szintű betegségaktivitással rendelkező betegpopulációk elemzése alapján (beleértve az aktív és a nagyon aktív betegségben szenvedő betegeket is) az okrelizumab hatásossága az éves relapszus ráta (ARR) és a 12 hetes igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió (CDP) tekintetében megfelelt a teljes populáció eredményeinek. Primer progresszív sclerosis multiplex (PPSM) Az okrelizumab hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebo kontrollos klinikai vizsgálatban is értékelték, primer progresszív SM-ben szenvedő betegek esetében (WA25046 vizsgálat), akik a fő beválasztási kritériumok szerint a betegség korai szakaszában voltak, vagyis 18 - 55 év közötti életkorú betegek, beleértve a szélsőértékeket is; az EDSS értékük a szűrés időpontjában 3,0 és 6,5 pont közötti, beleértve a szélsőértékeket is; a betegség időtartama az SM tüneteinek fellépésétől számítva kevesebb mint 10 év azoknál a betegeknél, akiknél az EDSS a szűrés időpontjában ? 5,0, illetve kevesebb mint 15 év azoknál betegeknél, akiknél az EDSS a szűrés időpontjában > 5,0. A betegség aktivitás tekintetében, a gyulladásos aktivitás jellemzőinek kimutatása, még progresszív SM esetében is képalkotó vizsgálathoz (azaz T1 Gd (gadolinium)-halmozó léziók és/vagy aktív [új vagy növekvő] T2 léziók) köthető. Az MR vizsgálati lelet fokozottan javasolt minden beteg esetében a gyulladásos aktivitás igazolása céljából. 55 évesnél idősebb betegeket nem vizsgáltak. A vizsgálat elrendezését és a vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit az 5. táblázat mutatja be. A demográfiai és kiindulási jellemzők jól kiegyensúlyozottak voltak a két kezelési csoport között. A koponya MR vizsgálat a gyulladásos aktivitás képalkotó jellemzőit mutatta a T1 Gd (gadolinium)- halmozó léziók vagy a T2 léziók vizsgálata során. A 3. fázisú PPSM vizsgálatban a betegek a kezelési időszak teljes időtartama alatt 6 havonta 600 mg okrelizumabot kaptak, amit kétszer 300 mg infúzió formájában, 2 hetes időközzel alkalmaztak. Az RSM esetében alkalmazott 600 mg-os infúziók, valamint a PPSM esetében alkalmazott 2 × 300 mg-os infúziók hasonló PK/PD (farmakokinetikai/farmakodinámiás) profilt mutattak. Az infúziós reakciók profilja ugyancsak hasonló volt mindegyik infúzió esetében függetlenül attól, hogy a 600 mg dózist egyszer 600 mg-os infúzió vagy két hetes időközzel kétszer 300 mg-os infúzió formájában alkalmazták (lásd a 4.8 és 5.2 pontok), de mivel a 2 × 300 mg infúziós kezelési séma esetében összességében több infúziót kaptak a betegek, az infúziós reakciók száma összesen magasabb volt. Ezért az 1. dózist követően az okrelizumab alkalmazása egyszeri 600 mg-os infúzió formájában javasolt (lásd 4.2 pont), csökkentve ezzel az infúziók, (és a profilaktikus egyidejűleg alkalmazott metilprednizolon és egy antihisztamin expozícióját) és a velük összefüggő infúziós reakciók teljes számát. 5. táblázat A WA25046 vizsgálat elrendezése, demográfiai- és kiindulási jellemzői. A vizsgálat neve WA25046 ORATORIO vizsgálat (n=732) A vizsgálat felépítése Vizsgálati populáció Az SM primer progresszív formájában szenvedő betegek A vizsgálat időtartama Eseményvezérelt (Legalább 120 hét és 253 igazolt funkcióromláshoz vezető progressziós esemény) (Medián utánkövetési idő: okrelizumab 3,0 év, placebo 2,8 év Kórelőzmény a szűréskor Életkor: 18-55 év, EDSS pontszám: 3,0-6,5 Kezelési csoportok A csoport: okrelizumab 600 mg B csoport: placebo, 2:1 randomizálással Kiindulási jellemzők okrelizumab 600 mg (n = 488) placebo (n = 244) Átlag életkor (év) 44,7 44,4 Életkortartomány (év) a beválasztáskor 20-56 18-56 A nemek eloszlása (% férfi/% nő) 51,4/48,6 49,2/50,8 A betegség átlagos/medián időtartama a PPSM diagnózisa óta (év) 2,9/1,6 2,8/1,3 Átlagos EDSS-pontszám 4,7 4,7 A kulcsfontosságú klinikai és MR hatásossági eredményeket a 6. táblázat és a 2. ábra mutatja be. Ennek a vizsgálatnak az eredményei azt igazolják, hogy az okrelizumab szignifikánsan késlelteti a betegség progresszióját és csökkenti a járási sebesség romlását a placebóhoz képest. 6. táblázat A WA25046 (PPSM) vizsgálatból származó kulcsfontosságú klinikai és MR végpontok 3. vizsgálat Végpontok WA25046 (Oratorio) okrelizumab 600 mg (n = 488) placebo (n = 244) Klinikai végpontok Elsődleges hatásossági végpont Azon betegek aránya, akik 12 hetes igazolt, funkcióromláshoz vezető progressziót mutatnak 1 (elsődleges végpont) Kockázatcsökkenés 30,2% 34,0% 24% (p = 0,0321) Azon betegek aránya, akik 24 hetes igazolt, funkcióromláshoz vezető progressziót mutatnak 1 Kockázatcsökkenés 28,3% 32,7% 25% (p = 0,0365) Az időre történő 25 láb távolságú járás idejének százalékos változása a kiindulás és a 120. hét között A járási idő progresszió ráta relatív csökkenése 38,9 55,1 29,4% (p = 0,0404) MR-végpontok A T2 hiperintenzív léziók térfogatának százalékos változása a kiindulás és a 120. hét között -3,4 7,4 (p < 0,0001) Az agy térfogatának százalékos változása a 24. és a 120. hét között Az agytérfogatvesztés arányának relatív csökkenése -0,902 -1,093 17,5% (p = 0,0206) 2. ábra: A legalább 12 hétig fennálló igazolt, funkcióromláshoz vezető progresszió kezdetéig eltelt időt ábrázoló Kaplan-Meier-görbe, amennyiben a neurológiai rosszabbodás első eseménye a kettős vak kezelési időszakban fordult elő (WA25046 ITT populáció)* * Az utánkövetési idő az elemzésbe bevont összes beteg esetében legalább 120 hét volt. Az elsődleges elemzés az összes előforduló eseményen alapult. Az elsődleges végpont előzetesen meghatározott, nem megerősített alcsoport analízise felveti, hogy a fiatalabb betegek vagy azok, akik kiinduláskor T1 Gd (gadolinium)-halmozó lézióval rendelkeznek, nagyobb terápiás előnyhöz jutnak, mint a Gd (gadolinium)-halmozó T1 lézióval nem rendelkező, vagy az idősebb betegek [45 éves és ennél fiatalabb betegek esetében: HR (relatív hazárd) 0,64 (0,45; 0,92), a 45 évesnél idősebb betegek esetében: HR 0,88 (0,62; 1,26), a kiinduláskor Gd (gadolinium)-halmozó T1 lézióval rendelkező betegek esetében: HR 0,65 (0,40-1,06), a kiinduláskor Gd (gadolinium)-halmozó T1 lézióval nem rendelkező betegek esetében: HR 0,84 (0,62-1,13)]. Ezen felül a post-hoc analízisek felvetették, hogy azoknál a fiatalabb betegeknél, akik kiinduláskor Gd- (gadolinium) halmozó T1 léziókkal rendelkeznek, jobb terápiás hatékonyságot érnek el [45 éves és ennél fiatalabb betegek esetében: HR 0,52 (0,27-1,00), 46 éves és ennél fiatalabb betegek esetében (a WA25046 klinikai vizsgálatban a medián életkor): HR 0,48 (0,25-0,92), 51 évesnél fiatalabb betegek esetében: HR 0,53 (0,31-0,89)]. Post-hoc analíziseket végeztek a Kiterjesztett Kontrollos Időszakban (Extended Controlled Period (ECP)), ami kettős vak kezelést és megközelítőleg további 9 hónap kontrollos utánkövetést foglalt magába mielőtt nyílt elrendezésű kiterjesztéses fázissal folytatták volna, vagy amíg leállították a vizsgálati kezelést. A betegek aránya a kibővített rokkantsági állapot skálán (Expanded Disability Status Scale - EDSS) a 24. héten megerősített mozgáskorlátozottság progresszióval (Confirmed Disability Progression - CDP) ?7,0 (24. heti CDP az EDSS ?7,0, kerekesszékig tartó idő) 9,1% volt a placebocsoportban, szemben a 4,8%-al az okrelizumab-csoporttal a 144. héten, mely 47% kockázatcsökkentést eredményez a kerekesszékig tartó időben (HR 0,53, [0,31, 0,92]) a kiterjesztett kontrollos időszakban. Mivel ezek az eredmények felderítő jellegűek, és kódfeltörés utáni adatokat tartalmaz, az eredményeket kellő óvatossággal kell értelmezni. Rövidebb infúziós alvizsgálat A rövidebb (2 órás) okrelizumab-infúzió biztonságosságát egy prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős vak, kontrollos, párhuzamos karú alvizsgálatban értékelték az MA30143 (Ensemble) vizsgálatban, olyan relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél, akik nem részesültek korábban betegségmódosító kezelésekben. Az első dózist két 300 mg-os (összesen 600 mg) infúzió formájában alkalmazták 14 nap különbséggel. A betegeket a második dózistól randomizálták (a 2. dózistól a 6.-ig) 1:1 arányban vagy a konvencionális infúziós csoportba, ahol az okrelizumab-infúziót megközelítőleg 3,5 óra alatt alkalmazták minden 24. héten vagy a rövidebb infúziós csoportba, ahol az okrelizumab-infúziót megközelítőleg 2 óra alatt alkalmazták minden 24. héten. A randomizációt terület és azon dózis szerint stratifikálták, amin a betegeket először randomizálták. Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akiknél az infúziós reakciók az első randomizált infúzió során vagy az azt követő 24 óra alatt következtek be. Az elsődleges analízist akkor végezték el, amikor 580 beteget randomizáltak. Azon betegek aránya, akiknél az infúziós reakciók az első randomizált infúzió során vagy az azt követő 24 óra alatt következtek be, 24,6% volt a rövidebb infúziós csoportban összehasonlítva 23,1%-kal a konvencionális infúziós csoportban. A stratifikált csoportnál a különbség hasonló volt. Összességében az infúziós reakciók többsége minden randomizált dózisban enyhe vagy közepesen súlyos volt, és csak két súlyos intenzitású infúziós reakció következett be, mindegyik csoportban egy-egy. Nem voltak életet veszélyeztető, halált okozó vagy nagyon súlyos infúziós reakciók. Immunogenitás Az SM vizsgálatokban (WA21092, WA21093 és WA25046) részt vevő betegeket több időpontban vizsgálták (a kiinduláskor és a vizsgálat időtartama alatt a 6 havonta történő kezelést követően) a gyógyszer elleni antitestek (anti-drug antibody - ADA) tekintetében. Az 1311, okrelizumabbal kezelt beteg közül 12-nél (~1%) volt pozitív a kezelés során termelődött ADA-t kimutató teszt eredménye, ezek közül 2 beteg esetében volt pozitív az eredmény a neutralizáló antitestekre. A kezelés során termelődött ADA-k biztonságosságra és hatásosságra gyakorolt hatása nem értékelhető, mivel az okrelizumab-kezeléssel összefüggő ADA képződés incidenciája alacsony. Immunizálás Egy RSM-ben szenvedő betegekkel (N = 102) végzett nyílt, randomizált vizsgálat során 8 héttel a vakcina alkalmazását követően az okrelizumabbal kezelt csoportban a betegek 23,9%-ánál, míg a kontrollcsoportban (béta interferon kivételével nem alkalmaztak betegség-módosító kezelést) a betegek 54,5%-ánál alakult ki pozitív válasz a tetanusz vakcinával szemben. A tetanusz toxoid elleni specifikus antitesttiter geometriai átlaga a 8. héten 3,74 és 9,81 NE/ml volt az egyes vizsgálati karokon. A 23-valens pneumococcus poliszacharid vakcina (23-PPV) 5 vagy annál több szerotípusával szemben 4 héttel a vakcina alkalmazását követően az okrelizumabbal kezelt csoportban a betegek 71,6%-ánál, míg a kontrollcsoportban a betegek 100%-ánál alakult ki pozitív válasz. Az okrelizumabbal kezelt betegeknél 4 héttel a 23-PPV adását követően alkalmazott emlékeztető oltás (13-PCV: 13-valens pneumococcus vakcina) nem fokozta jelentősen a 23-PPV vakcinával közös 12 szerotípussal szembeni választ. Az öt influenzavírus-törzzsel szemben szeroprotektív titerrel rendelkező betegek aránya 20,0-60,0% és 16,7-43,8% volt a vakcinációt megelőzően, majd 4 héttel a vakcinációt követően az okrelizumab-kezelésben részesülő betegeknél 55,6-80,0% és a kontrollcsoportnál 75,0-97,0% volt. Lásd 4.4 és 4.5 pont. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Ocrevus vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a sclerosis multiplex kezelésében (lásd 4.2 pont, Gyermekek és serdülők esetén történő alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az SM-vizsgálatokban az okrelizumab farmakokinetikáját két kompartmentes modellel és időfüggő clearance-szel, valamint az IgG1 monoklonális antitestre jellemző PK paraméterekkel írták le. A teljes expozíció (AUC a 24 hetes adagolási intervallum alatt) azonos volt a PPSM vizsgálatban alkalmazott 2 × 300 mg és az RSM vizsgálatban alkalmazott 1 × 600 mg dózisok esetében, ahogy az várható volt az azonos dózis alkalmazása miatt. A negyedik 600 mg-os okrelizumab dózis alkalmazása után a görbe alatti terület (AUC?) 3510 µg/ml×nap, az átlagos maximális koncentráció pedig (Cmax) 212 µg/ml volt az RSM (600 mg-os infúzió) és 141 µg/ml a PPSM (300 mg infúzió) esetében. Felszívódás Az okrelizumab intravénás infúzió formájában alkalmazandó. Más alkalmazási módokkal vizsgálatokat nem végeztek. Eloszlás A centrális megoszlási térfogat populációs farmakokinetikai becslése 2,78 l volt. A perifériás térfogat és a kompartmentek közötti clearance becsült értéke 2,68 l és 0,294 l/nap volt. Biotranszformáció Az okrelizumab metabolizmusát közvetlenül nem vizsgálták, mivel az antitestek főként katabolizmussal (azaz peptidekre és aminosavakra történő lebomlás útján) ürülnek a szervezetből. Elimináció Az állandó clearance a becslés szerint 0,17 l/nap, a kezdeti időfüggő clearance pedig 0,0489 l/nap volt, amely 33 hetes felezési idővel csökkent. Az okrelizumab terminális eliminációs felezési ideje 26 nap volt. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az okrelizumab farmakokinetikájának gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél történő értékelésére nem végeztek vizsgálatokat. Idősek A korlátozott klinikai tapasztalatok miatt az okrelizumab 55 éves vagy annál idősebb betegeknél történő értékelését célzó farmakokinetikai vizsgálatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Célzott farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek részt vettek a klinikai vizsgálatokban, és ezeknél a betegeknél nem figyelték meg az okrelizumab farmakokinetikájának változását. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Májkárosodás Célzott farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek részt vettek a klinikai vizsgálatokban, és ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg változást a farmakokinetikában. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, embrionális-magzati fejlődésre vonatkozó - vizsgálatokból származó nem-klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény humán alkalmazása esetén különleges kockázat nem várható. Sem karcinogenitási, sem mutagenitási vizsgálatokat nem végeztek az okrelizumabbal. Két, cynomolgus majmokkal elvégzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban, az okrelizumab alkalmazása a 20. gesztációs naptól legalább az ellésig, glomerulopathiát, a csontvelőben lymphoid folliculus képződést, lymphoplasmacyticus vesegyulladást és a herék tömegének csökkenését eredményezte az utódokban. Ezekben a vizsgálatokban az anyaállatnak adott dózisok után kialakult maximális átlagos szérumkoncentráció (Cmax) a klinikai körülmények között várható érték 4,5- 21-szerese volt. Öt halálos eset fordult elő az újszülötteknél, amelyek közül egy a koraszülés miatti gyengeségnek és az ezzel egyidejűleg kialakuló opportunista bakteriális fertőzésnek volt tulajdonítható, egy másik az újszülött kisagyát érintő fertőző meningoencephalitis miatt következett be, amelyet az anyaállat aktív bakteriális fertőzése (mastitis) váltott ki, és három esetben sárgaságot és májkárosodást igazoltak, vélhetően vírus eredetű fertőzés, feltételezhetően polyoma vírus-fertőzés miatt. Mind az öt megerősített vagy feltételezett fertőzés lefolyására hatással lehetett a B-sejt-depléció. Az okrelizumabnak kitett anyaállatok újszülött utódjainál B-sejt depléciót figyeltek meg a postnatalis fázisban. A szoptatási időszakban az okrelizumab mérhető mennyiségben kimutatható volt az anyatejben (az egyensúlyi maradék szérumszintnek körülbelül 0,2%-a). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml koncentrátum injekciós üvegben (színtelen I. típusú üveg). Csomagolási egységenként 1 vagy 2 injekciós üveget tartalmaz. Nem feltét | 
