Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy halványsárga liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSamsung Bioepis NL B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy injekciós üveg 150 mg trasztuzumabot, egy humanizált IgG1 monoklonális antitestet tartalmaz, amelyet emlős (kínai hörcsög ovárium) sejtszuszpenzió tenyészetben állítanak elő, és több kromatográfiás lépésben tisztítanak, melyek specifikus vírus inaktiválási és eltávolítási eljárásokat is magukban foglalnak. Az elkészített Ontruzant oldat 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-hisztidin ?,?-trehalóz-dihidrát poliszorbát 20 Javallat4.1 Terápiás javallatok Emlőcarcinoma Metastaticus emlőcarcinoma Az Ontruzant HER2-pozitív metastaticus emlőcarcinomában (metastatic breast cancer, MBC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott: - monoterápia formájában olyan betegek kezelésére, akik metastaticus betegségük miatt már legalább 2 kemoterápiás kezelésben részesültek. A korábbi kemoterápiának tartalmaznia kellett legalább egy antraciklin és egy taxán készítményt, kivéve, ha a betegeknél ezek a kezelések nem alkalmazhatók. Hormonreceptor-pozitív betegek esetében a hormonkezelésnek is sikertelennek kellett lennie, kivéve, ha a betegeknél ezek a kezelések nem alkalmazhatók. - paklitaxellel kombinálva olyan betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metastaticus betegségük kezelésére és nem kezelhetők antraciklinnel. - docetaxellel kombinálva olyan betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metastaticus betegségük kezelésére. - aromatáz-inhibitorral kombinálva olyan hormonreceptor-pozitív, metastaticus emlőcarcinomában szenvedő, posztmenopauzás betegek kezelésére, akik trasztuzumab-kezelésben korábban nem részesültek. Korai emlőcarcinoma Az Ontruzant korai emlőcarcinomában (early breast cancer, EBC) szenvedő, HER2-pozitív felnőtt betegek kezelésére javallott: - műtétet, kemoterápiát (neoadjuváns vagy adjuváns) és radioterápiát (adott esetben) követően (lásd 5.1 pont). - doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó adjuváns kemoterápiát követően, paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva. - docetaxelből és karboplatinból álló adjuváns kemoterápiával kombinálva. - neoadjuváns kemoterápiával kombinálva, amelyet adjuváns Ontruzant-kezelés követ, lokálisan előrehaladott betegség (beleértve a gyulladásos betegséget is) vagy 2 cm-nél nagyobb átmérőjű tumor esetén (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az Ontruzant csak olyan metastaticus vagy korai emlőcarcinomában szenvedő betegeknek adható, akiknél a tumor vagy fokozott HER2-expressziót mutat vagy pontos és validált vizsgálati eljárással a HER2 gén amplifikációja mutatható ki benne (lásd 4.4 és 5.1 pont) Metastaticus gyomorcarcinoma Az Ontruzant kapecitabinnal vagy 5-fluorouracillal és ciszplatinnal kombinálva HER2-pozitív, metastaticus gyomorcarcinomában vagy a gastroesophagealis junctio adenocarcinomájában szenvedő olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban nem kaptak daganatellenes kezelést metastaticus betegségükre. Az Ontruzant csak olyan, metastaticus gyomorcarcinomában (metastatic gastric cancer, MGC) szenvedő betegeknek adható, akiknek a tumora fokozott HER2-expressziót mutat, amely meghatározás szerint IHC2+ intenzitást és megerősítő SISH vagy FISH eredményt vagy IHC 3+ intenzitást jelent. Pontos és validált vizsgálati módszereket kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A HER2 vizsgálata kötelező a terápia megkezdése előtt (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az Ontruzant-kezelést csak olyan orvos kezdheti meg, aki jártas a citotoxikus kemoterápia alkalmazásában (lásd 4.4 pont), és a készítményt csak egészségügyi szakember adhatja be. Az intravénás Ontruzant-ot nem szabad subcutan adni, és kizárólag intravénás infúzió formájában alkalmazható. A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer az Ontruzant (trasztuzumab), nem pedig a trasztuzumab emtanzin. Adagolás Metastaticus emlőcarcinoma Három hetente történő adagolás Az ajánlott kezdő telítő adag 8 mg/testtömeg-kilogramm (ttkg). Az ajánlott fenntartó adag 6 mg/ttkg háromhetente ismételve, három héttel a telítő adag után elkezdve. Hetente történő adagolás Az Ontruzant ajánlott kezdő telítő adagja 4 mg/ttkg. Az ajánlott heti fenntartó adag 2 mg/ttkg Ontruzant, egy héttel a telítő adag után elkezdve. Alkalmazás paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva A pivotális vizsgálatokban (H0648g, M77001) a paklitaxelt vagy docetaxelt a trasztuzumab első adagjának beadása utáni napon (az adagot lásd a paklitaxel vagy docetaxel Alkalmazási előírásában), és közvetlenül a további trasztuzumab dózisok beadása után alkalmazták, ha az előző trasztuzumab dózist a beteg jól tolerálta. Alkalmazás aromatáz-inhibitorral kombinálva A pivotális vizsgálatban (BO16216) az 1. naptól adták a trasztuzumabot és az anasztrozolt. Nem volt megkötés a trasztuzumab és az anasztrozol egymáshoz viszonyított beadásának időzítésére vonatkozóan (az adagra vonatkozóan lásd az anasztrozol vagy más aromatáz-inhibitorok Alkalmazási előírását). Korai emlőcarcinoma Háromhetente és hetente történő adagolás A háromhetenkénti adagolási sémában az Ontruzant ajánlott kezdő telítő adagja 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó adag 6 mg/ttkg Ontruzant háromhetente ismételve, három héttel a telítő adag után elkezdve. Heti adagolási sémában (kezdő telítő adag 4 mg/ttkg, melyet hetente 2 mg/kg adag követ), paklitaxellel egyidejűleg adva doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó kemoterápiát követően. A kemoterápiás kombináció adagolását lásd az 5.1 pontban. Metastaticus gyomorcarcinoma Három hetente történő adagolás Az ajánlott kezdő telítő adag 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó adag 6 mg/ttkg háromhetente ismételve, három héttel a telítő adag után elkezdve. Emlőcarcinoma és gyomorcarcinoma A kezelés időtartama Az MBC-ben vagy MGC-ben szenvedő betegeket a betegség progressziójáig kell Ontruzant-tal kezelni. Az EBC-ben szenvedő betegeket 1 évig vagy a betegség kiújulásáig kell Ontruzant-tal kezelni, attól függően, hogy melyik következik be előbb. A kezelés egy éven túli meghosszabbítása EBC-ben nem ajánlott (lásd 5.1 pont). Dóziscsökkentés A klinikai vizsgálatok során a trasztuzumab adagját nem csökkentették. A betegek a reverzibilis, kemoterápia-indukálta myelosuppressio időszakaiban is folytathatják a terápiát, de gondosan figyelemmel kell kísérni, hogy ez idő alatt kialakulnak-e a neutropenia szövődményei. A paklitaxel, a docetaxel vagy az aromatáz-inhibitorok dóziscsökkentésével vagy dózishalasztásával kapcsolatos információkat lásd a készítmények Alkalmazási előírásában. Ha a bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) százalékos értéke a kiindulási értékhez képest legalább 10 ponttal csökken, ÉS így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni, és az LVEF meghatározását körülbelül 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, vagy tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó az Ontruzant-kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell. Kihagyott adagok Ha egy betegnél az Ontruzant adag beadása legfeljebb egy hetet késett, az Ontruzant szokásos fenntartó adagját (hetente történő adagolásnál 2 mg/ttkg; háromhetente történő adagolásnál 6 mg/ttkg) kell beadni a lehető legrövidebb időn belül. Nem szabad a következő tervezett ciklusig várni. A további fenntartó adagokat 7, illetve 21 nap múlva kell beadni a hetenkénti, illetve a háromhetenkénti adagolási séma szerint. Ha egy betegnél egy hétnél hosszabb ideig késett az Ontruzant adag beadása, újra a telítő adagot kell beadni körülbelül 90 perc alatt (hetente történő adagolásnál 4 mg/ttkg; háromhetente történő adagolásnál 8 mg/ttkg), amint lehetséges. A további fenntartó Ontruzant adagokat (hetente történő adagolásnál 2 mg/ttkg; háromhetente történő adagolásnál 6 mg/ttkg) 7, illetve 21 nap múlva kell beadni a hetenkénti, illetve a háromhetenkénti adagolási séma szerint. Különleges populációk Célzott farmakokinetikai vizsgálatokat idős embereknél és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. Egy populációs farmakokinetikai elemzésben az életkor és a vesekárosodás nem befolyásolta a trasztuzumab eloszlását. Gyermekek és serdülők Az Ontruzant-nak gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az Ontruzant intravénás alkalmazásra való. A telítő adagot 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. Tilos intravénás lökés vagy bolus formájában adni. Az Ontruzant intravénás infúziót olyan egészségügyi szakembernek kell beadnia, aki felkészült az anaphylaxia ellátására, és elsősegély készletnek rendelkezésre kell állnia. A betegeket az első infúzió elkezdése után legalább hat órán át, majd a további infúziók elkezdése után két órán át meg kell figyelni, hogy olyan tünetek, mint láz és hidegrázás, vagy az infúzió által kiváltott egyéb tünetek jelentkeznek-e (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az infúzió megszakítása vagy az infúzió sebességének csökkentése segíthet ezen tünetek enyhítésében. A tünetek csökkenése után az infúzió tovább folytatható. Ha a kezdő telítő adagot a beteg jól tolerálta, a további adagokat már 30 perces infúzióban is be lehet adni. Az Ontruzant intravénás alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • Trasztuzumabbal, egér eredetű fehérjékkel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Súlyos nyugalmi dyspnoe, amely az előrehaladott rosszindulatú folyamat szövődményeként jelentkezik, vagy oxigénpótló terápiát igényel. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott készítmény kereskedelmi nevét és gyártási számát egyértelműen rögzíteni kell (vagy fel kell tüntetni) a beteg orvosi dokumentációjában. A HER2 meghatározást olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások megfelelő validációja biztosított (lásd 5.1 pont). Jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok olyan betegek ismételt kezelésével kapcsolatosan, akik korábban adjuváns trasztuzumab-kezelésben részesültek. Szívműködési zavar Általános szempontok A trasztuzumabbal kezelt betegeknél fokozott a pangásos szívelégtelenség (congestive heart failure, CHF) (NYHA [New York Heart Assotiation] II-IV. stádium), illetve a tünetmentes szívműködési zavar kialakulásának kockázata. Ezeket az eseményeket olyan betegeknél figyelték meg, akik trasztuzumab-kezelést kaptak önmagában vagy paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva, különösen antraciklint (doxorubicin vagy epirubicin) tartalmazó kemoterápia után. Ezek az események közepesen súlyosak vagy súlyosak lehetnek, és halálhoz is vezethetnek (lásd 4.8 pont). Ezen túlmenően elővigyázatosnak kell lenni a fokozott cardialis kockázatú, például hypertoniában, dokumentált coronaria-betegségben, CHF-ben szenvedő, 55%-nál alacsonyabb LVEF értékkel rendelkező vagy idősebb betegek kezelésekor. Minden betegnél, akiknél trasztuzumab-kezelést terveznek, de különösen azoknál, akiket előzőleg antraciklinnel és ciklofoszfamiddal (AC) kezeltek, a kezelés megkezdése előtt el kell végezni a szívműködés vizsgálatát, beleértve az anamnézis felvételét, a fizikális vizsgálatot, az elektrokardiogram (EKG), az echokardiográfiás és/vagy a MUGA (multiple gated acquisition) vagy mágneses rezonancia vizsgálatot. A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. A szívműködés vizsgálatát – a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon – a kezelés során 3 havonta, majd a kezelés befejezése után 6 havonta kell megismételni, a trasztuzumab utolsó adagjától számított 24 hónapon keresztül. Gondos kockázat-előny elemzést kell végezni, mielőtt a trasztuzumab-kezelés megkezdése mellett döntenek. Az összes rendelkezésre álló adat populációs farmakokinetikai elemzése alapján a trasztuzumab még 7 hónappal a trasztuzumab-kezelés befejezése után is jelen lehet a keringésben (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik a trasztuzumab-kezelés abbahagyása után kapnak antraciklint, ugyancsak fokozott lehet a szívműködési zavar kockázata. Ezért amennyiben lehetséges, a kezelőorvosnak a trasztuzumab-kezelés abbahagyása után legalább 7 hónapig kerülnie kell az antraciklin alapú terápiát. Ha antraciklineket alkalmaznak, a beteg szívműködését gondos megfigyelés alatt kell tartani. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése előtti szűrővizsgálatok alapján cardiovascularis szövődményekre lehet számítani, megfontolandó az előírások szerinti kardiológiai vizsgálat elvégzése. A kezelés során a szívműködés további ellenőrzése minden betegnél szükséges (például 12 hetente). A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. Azoknál a betegeknél, akiknél tünetmentes szívműködési zavar alakul ki, célszerű a gyakoribb ellenőrzés (például 6-8 hetente). Ha a balkamra-funkció tovább csökken, ugyanakkor a beteg tünetmentes marad, megfontolandó a kezelés abbahagyása abban az esetben, ha a trasztuzumab-kezelés klinikai előnye nem észlelhető. A trasztuzumab-kezelés folytatásának vagy visszaállításának biztonságosságát szívműködési zavart mutató betegeknél nem vizsgálták prospektív módon. Ha az LVEF százalékos értéke a kiindulási értékhez képest legalább 10 ponttal csökken, ÉS így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni, és az LVEF meghatározását körülbelül 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, vagy tünetekkel járó CHF alakult ki, erősen megfontolandó a trasztuzumab-kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a trasztuzumab-kezelés során tünetekkel járó szívelégtelenség alakul ki, akkor a CHF-ben alkalmazott szokásos gyógyszeres kezelést kell alkalmazni. A legtöbb beteg, akinél a pivotális vizsgálatokban CHF vagy tünetmentes szívműködési zavar alakult ki, a CHF-ben alkalmazott szokásos gyógyszeres kezelés hatására – mely egy angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlóból vagy angiotenzin-receptor blokkolóból (ARB) és béta-blokkolóból állt – javulást mutatott. A legtöbb olyan beteg, akinek cardialis tünetei voltak és a trasztuzumab-kezelésből igazoltan klinikai előnye származott, a kezelést további klinikai cardialis események kialakulása nélkül folytatta. 7 Metastaticus emlőcarcinoma Trasztuzumab és antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban az MBC kezelése során. A trasztuzumab-kezeléssel összefüggő szívműködési zavar kockázata azoknál az MBC-ben szenvedő betegeknél is fennáll, akik a trasztuzumab-kezelés előtt kaptak antraciklint, bár a kockázat kisebb, mint a trasztuzumab és az antraciklinek egyidejű alkalmazása esetén. Korai emlőcarcinoma EBC-ben szenvedő betegeknél a szívműködés vizsgálatát – a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon – a kezelés során 3 havonta, majd a kezelés befejezése után 6 havonta kell megismételni, a trasztuzumab utolsó adagjától számított 24 hónapon keresztül. Azoknál a betegeknél, akik antraciklin tartalmú kemoterápiát kapnak, további ellenőrzés javasolt, amit évente kell elvégezni az utolsó adagtól számított 5 éven át, illetve még tovább, amennyiben az LVEF folyamatos csökkenése figyelhető meg. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében myocardialis infarctus (MI), gyógyszeres kezelést igénylő angina pectoris szerepel, illetve akiknek a vizsgálatba történő beválasztásakor vagy azt megelőzően szívelégtelenségük (NYHA II–IV stádium), 55%-nál alacsonyabb LVEF-értékük, más típusú cardiomyopathiájuk, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavaruk, klinikailag jelentős szívbillentyű-betegségük, nem megfelelően beállított hypertoniájuk (szokásos gyógyszeres kezeléssel megfelelően beállított hypertonia esetén beválasztható) és haemodinamikai eltérést okozó pericardialis folyadékgyülemük volt, ki voltak zárva a trasztuzumab EBC-ben végzett adjuváns és neoadjuváns pivotalis vizsgálataiból, ezért a kezelés ilyen betegeknél nem ajánlható. Adjuváns kezelés Trasztuzumab és antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban az adjuváns kezelés során. EBC-ben szenvedő betegeknél a tünetekkel járó és a tünetmentes cardialis események nagyobb gyakoriságát figyelték meg, amikor a trasztuzumabot antraciklin tartalmú kemoterápia után adták, szemben az antraciklint nem tartalmazó, docetaxel és karboplatin sémákkal együtt történő alkalmazással, és ezek kifejezettebbek voltak abban az esetben, ha a trasztuzumabot taxánokkal egyidejűleg alkalmazták, mint amikor a trasztuzumabot a taxánokat követően adagolták. Az alkalmazott sémától függetlenül a legtöbb, tünetekkel járó cardialis esemény az első 18 hónapon belül fordult elő. A 3 elvégzett pivotális vizsgálat egyikében, amelyben 5,5 éves medián időtartamú utánkövetés adatai álltak rendelkezésre (BCIRG006), a tünetekkel járó cardialis vagy LVEF események kumulatív arányának folyamatos növekedését (legfeljebb 2,37%-ig) figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg adott trasztuzumabbal és taxánnal kezeltek antraciklin terápiát követően, szemben a két komparátor karon (antraciklin plusz ciklofoszfamid, majd taxán, illetve taxán, karboplatin és trasztuzumab) tapasztalt körülbelül 1%-os aránnyal. A négy nagy adjuváns vizsgálatban a cardialis események azonosított kockázati tényezői a következők voltak: előrehaladott életkor (>50 év), alacsony LVEF (<55%) a vizsgálat megkezdésekor, a paklitaxel-kezelés megkezdése előtt vagy azt követően, az LVEF 10-15 százalékpontos csökkenése, valamint antihipertenzívumok korábbi vagy egyidejű alkalmazása. Azoknál a betegeknél, akik a trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezése után kapták, a szívműködési zavar kockázata összefüggést mutatott a trasztuzumab-kezelés megkezdése előtt alkalmazott antraciklin magasabb kumulatív dózisával, valamint a 25 kg/m2 -t meghaladó testtömegindexszel (BMI). Neoadjuváns-adjuváns kezelés EBC-ben szenvedő és neoadjuváns-adjuváns kezelésre alkalmas betegeknél trasztuzumabot csak akkor szabad antraciklinekkel együtt alkalmazni, ha a beteg korábban nem kapott 8 kemoterápiát, és ekkor is csak alacsony dózisú antraciklin-protokollok alkalmazhatók, azaz doxorubicin 180 mg/m2 vagy epirubicin 360 mg/m2 maximális kumulatív dózisban. Amennyiben a beteg neoadjuváns kezelésként alacsony dózisú antraciklinekből és trasztuzumabból álló teljes kúrát kapott egyidejűleg, a műtét után további citotoxikus kemoterápia nem adható. Egyéb esetekben a további citotoxikus kemoterápia szükségességéről az egyéni tényezők alapján kell dönteni. A trasztuzumab és alacsony dózisú antraciklin-protokollok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban jelenleg rendelkezésre álló tapasztalatok az MO16432 vizsgálatra korlátozódnak. Az MO16432 pivotális vizsgálatban a trasztuzumabot együtt alkalmazták neoadjuváns kemoterápiával, mely három ciklus doxorubicint (kumulatív dózis 180 mg/m2 ) tartalmazott. A tünetekkel járó szívműködési zavar incidenciája 1,7% volt a trasztuzumab-karon. 65 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan korlátozott a klinikai tapasztalat. Infúziós reakciók és túlérzékenység A trasztuzumab infúzió következtében fellépő súlyos infúziós reakciókat jelentettek, amelyek közé a következők tartoztak: dyspnoe, hypotonia, sípoló légzés, hypertonia, bronchospasmus, supraventricularis tachyarrhythmia, csökkent oxigénszaturáció, anaphylaxia, respiratoricus distressz, urticaria és angiooedema (lásd 4.8 pont). Az ilyen reakciók kialakulásának kockázata premedikáció alkalmazásával csökkenthető. Ezen események többsége az első infúzió elkezdésekor, vagy az azt követő 2,5 órán belül jelentkezik. Ha infúziós reakció jelentkezik, az infúziót le kell állítani, vagy az infúzió sebességét csökkenteni kell, és a beteget minden észlelt tünet megszűnéséig monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Ezek a tünetek analgetikummal/antipiretikummal (például meperidin vagy paracetamol) vagy antihisztaminnal (például difenhidramin) kezelhetők. A betegek többségénél a tünetek megszűntek és tovább kapták a trasztuzumab infúziókat. A súlyos reakciókat sikeresen kezelték szupportív terápiával, például oxigénnel, béta-agonistákkal és kortikoszteroidokkal. Ritka esetben ezen reakciók klinikai lefolyása halálos kimenetellel végződhet. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek szövődményeként nyugalmi dyspnoéjuk van, fokozott lehet a halálos kimenetelű infúziós reakció kockázata. Ezért ezeket a betegeket nem szabad trasztuzumabbal kezelni (lásd 4.3 pont). Kezdeti javulás után a klinikai állapot rosszabbodását és a klinikai állapot gyors romlásával járó, késői reakciókat szintén jelentettek. A halál az infúzió után órákon vagy legfeljebb egy héten belül bekövetkezett. Nagyon ritkán a betegek az infúziós tünetek és a pulmonalis tünetek jelentkezését több mint 6 órával a trasztuzumab infúzió megkezdése után észlelték. A betegek figyelmét fel kell hívni a tünetek ilyen késői jelentkezésének lehetőségére, és figyelmeztetni kell őket, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, ha ezek a tünetek jelentkeznek. Pulmonalis események Súlyos pulmonalis eseményeket jelentettek a trasztuzumab forgalomba hozatalt követő alkalmazása kapcsán (lásd 4.8 pont). Ezek az események esetenként halálos kimenetelűek voltak. Ezen kívül interstitialis tüdőbetegség eseteiről, köztük tüdőinfiltrátumok, akut respiratoricus distressz-szindróma, pneumonia, pneumonitis, pleuralis folyadékgyülem, respiratoricus distressz, akut pulmonalis oedema és légzési elégtelenség fellépéséről is beszámoltak. Az interstitialis tüdőbetegséggel összefüggő kockázati tényezők közé tartoznak a korábban vagy egyidejűleg alkalmazott egyéb daganatellenes kezelések, amelyekről ismert, hogy összefüggésben állnak az interstitialis tüdőbetegséggel, például taxánok, gemcitabin, vinorelbin és radioterápia. Ezek az események az infúziós reakció részeként is felléphetnek, de késve is jelentkezhetnek. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek szövődményeként nyugalmi dyspnoéjuk van, fokozott lehet a halálos kimenetelű pulmonalis események kockázata. Ezért ezeket a betegeket nem szabad trasztuzumabbal kezelni (lásd 4.3 pont). Óvatosan kell eljárni pneumonitis esetén, különösen azoknál a betegeknél, akik egyidejű taxán-kezelésben részesülnek. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A trasztuzumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azok a betegek azonban, akik infúzió okozta tüneteket észlelnek (lásd 4.4 pont), a tünetek mérséklődéséig ne vezessenek, és ne dolgozzanak gépeken. 4.9 Túladagolás A humán klinikai vizsgálatokban nem fordult elő túladagolás. A trasztuzmabot klinikai vizsgálatokban 10 mg/ttkg-ot meghaladó egyszeri adagban nem alkalmazták. Egy metastaticus gyomorcarcinomában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a 8 mg/ttkg-os telítő adagot követően háromhetente adott 10 mg/ttkg-os fenntartó adagot tanulmányozták. Eddig az adagig a betegek a gyógyszert jól tolerálták. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Szabályszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatokban a trasztuzumab és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között klinikailag jelentős interakciókat nem figyeltek meg. A trasztuzumab hatása más daganatellenes szerek farmakokinetikájára A HER2-pozitív MBC-ben szenvedő nők bevonásával végzett BO15935 és M77004 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok szerint a paklitaxel és doxorubicin (és ezek fő metabolitjai, a 6-?-hidroxi-paklitaxel [POH] és a doxorubicinol [DOL]) expozícióját nem befolyásolta a trasztuzumab jelenléte (intravénás infúzióban adott 8 mg/ttkg, illetve 4 mg/ttkg telítő dózist követően 6 mg/ttkg 3 hetente egyszer, illetve 2 mg/ttkg hetente egyszer adott infúzióban). A trasztuzumab hatására azonban megemelkedhet az egyik doxorubicin-metabolit (7-dezoxi-13-dihidro-doxorubicin [D7D]) teljes expozíciója. A D7D bioaktivitása, valamint a D7D-szint emelkedésének klinikai jelentősége nem volt tisztázott. A HER2-pozitív MBC-ben szenvedő japán nőknél végzett trasztuzumab- (intravénás infúzióban adott 4 mg/ttkg telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg infúzióban) és docetaxel-kezelés (60 mg/m2 intravénás infúzióban.) JP16003 számú, egykarú vizsgálatából származó adatok szerint a trasztuzumab egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a docetaxel egyszeri dózisának farmakokinetikáját. A JP19959 vizsgálat a BO18255 (ToGa) vizsgálat alvizsgálata volt, amelyben a trasztuzumabbal kombinációban, illetve anélkül adott kapecitabin és ciszplatin farmakokinetikáját vizsgálták előrehaladott gyomorcarcinomában szenvedő japán férfi- és nőbetegeknél. Ezen alvizsgálat eredményei szerint a kapecitabin bioaktív metabolitjainak (például 5-FU) expozícióját nem befolyásolta a ciszplatin vagy a ciszplatin-trasztuzumab kombináció egyidejű alkalmazása. Magának a kapecitabinnak azonban megemelkedett a koncentrációja és megnövekedett a felezési ideje, ha trasztuzumabbal kombinációban alkalmazták. Az adatok arra is utalnak, hogy a ciszplatin farmakokinetikáját nem befolyásolja a kapecitabin vagy a kapecitabin-trasztuzumab kombináció egyidejű alkalmazása. A HER2-pozitív metastaticus vagy lokálisan előrehaladott inoperábilis emlőcarcinomában szenvedő betegekkel végzett H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a trasztuzumab nem befolyásolja a karboplatin farmakokinetikáját. Daganatellenes szerek hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára A trasztuzumab-monoterápiát (intravénás infúzióban adott 4 mg/ttkg telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg) követő szimulációs szérumkoncentrációkat és HER2-pozitív MBC-ben szenvedő japán nőknél ténylegesen mért szérumkoncentrációkat (JP16003 vizsgálat) összehasonlítva nem találtak bizonyítékot arra, hogy a docetaxel egyidejű alkalmazása hatással lenne a trasztuzumab farmakokinetikájára. A trasztuzumabbal és paklitaxellel egyidejűleg kezelt betegeknél végzett két fázis II. (BO15935 és M77004) és egy fázis III. (H0648g) vizsgálatból származó farmakokinetikai eredményeket összehasonlították két olyan fázis II. vizsgálat (W016229 és MO16982) farmakokinetikai eredményeivel, amelyekben HER2-pozitív MBC-ben szenvedő nőbetegek trasztuzumab-monoterápiában részesültek. Az egyéni, illetve az átlagos trasztuzumab-völgykoncentrációk vizsgálatonként és vizsgálatokon belül is változóak voltak, azonban a paklitaxel egyidejű alkalmazásának nem volt egyértelmű hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára. Amikor a trasztuzumab M77004 vizsgálatból – amelyben HER2-pozitív MBC-ben szenvedő nőket kezeltek egyidejűleg alkalmazott trasztuzumabbal, paklitaxellel és doxorubicinnel – származó farmakokinetikai adatait összehasonlították azokkal a farmakokinetikai 10 adataival, amelyek a trasztuzumabot monoterápia formájában (H0649g) vagy antraciklin-ciklofoszfamid kombinációval vagy paklitaxellel együtt (H0648g) alkalmazó vizsgálatokból származnak, azt tapasztalták, hogy a doxorubicin és a paklitaxel nem befolyásolja a trasztuzumab farmakokinetikáját. A H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok arra utaltak, hogy a karboplatin nem befolyásolja a trasztuzumab farmakokinetikáját. Az egyidejűleg alkalmazott anasztrozol nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy hígítható. Glükóz oldattal nem hígítható, mert a fehérje kicsapódását idézi elő. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az Ontruzant alkalmazása kapcsán mostanáig jelentett legsúlyosabb és/vagy gyakori mellékhatások között a szívműködési zavar, az infúziós reakciók, a haematotoxicitás (különösen neutropenia), a fertőzések és a pulmonalis mellékhatások szerepeltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása Ebben a pontban a következő gyakorisági kategóriák kerültek alkalmazásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 – <1/10), nem gyakori (?1/1000 – <1/100), ritka (?1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat a pivotális klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették az inravénás trasztuzumab önmagában történő vagy kemoterápiával kombinált alkalmazása kapcsán. Minden felsorolt mellékhatás a pivotális klinikai vizsgálatokban megfigyelt legmagasabb százalékérték szerint került feltüntetésre. 1. táblázat: A trasztuzumab monoterápia formájában vagy kemoterápiával kombinálva történt alkalmazása kapcsán a pivotális klinikai vizsgálatokban (n = 8386) és a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos események Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés Nagyon gyakori Nasopharyngitis Nagyon gyakori Neutropeniás sepsis Gyakori Cystitis Gyakori Herpes zoster Gyakori Influenza Gyakori Sinusitis Gyakori Bőrfertőzés Gyakori Rhinitis Gyakori Felső légúti fertőzés Gyakori Húgyúti fertőzés Gyakori Orbánc Gyakori Cellulitis Gyakori Pharyngitis Gyakori Sepsis Nem gyakori Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Malignus neoplasia progressziója Nem ismert Neoplasia progressziója Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lázas neutropenia Nagyon gyakori Anaemia Nagyon gyakori Neutropenia Nagyon gyakori Csökkent fehérvérsejtszám/leukopenia Nagyon gyakori Thrombocytopenia Nagyon gyakori Hypoprothrombinaemia Nem ismert Immun thrombocytopenia Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Gyakori + Anaphylaxiás reakció Nem ismert + Anaphylaxiás sokk Nem ismert 12 Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Testtömegcsökkenés/testtömegvesztés Nagyon gyakori Étvágytalanság Nagyon gyakori Hyperkalaemia Nem ismert Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Nagyon gyakori Szorongás Gyakori Depresszió Gyakori Kóros gondolkodás Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek 1 Tremor Nagyon gyakori Szédülés Nagyon gyakori Fejfájás Nagyon gyakori Paraesthesia Nagyon gyakori Dysgeusia Nagyon gyakori Perifériás neuropathia Gyakori Hypertonia Gyakori Aluszékonyság Gyakori Ataxia Gyakori Paresis Ritka Agyoedema Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis Nagyon gyakori Fokozott könnyezés Nagyon gyakori Szemszárazság Gyakori Papilla-oedema Nem ismert Retinabevérzés Nem ismert A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Süketség Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek 1 Csökkent vérnyomás Nagyon gyakori 1 Emelkedett vérnyomás Nagyon gyakori 1 Szabálytalan szívverés Nagyon gyakori 1 Palpitatio Nagyon gyakori 1 Pitvari flattern Nagyon gyakori Csökkent ejekciós frakció* Nagyon gyakori + Szívelégtelenség (pangásos) Gyakori +1 Supraventricularis tachyarrhythmia Gyakori Cardiomyopathia Gyakori Pericardialis folyadékgyülem Nem gyakori Cardiogen sokk Nem ismert Pericarditis Nem ismert Bradycardia Nem ismert Gallop ritmus Nem ismert Érbetegségek és tünetek Hőhullámok Nagyon gyakori +1 Hypotonia Gyakori Vasodilatatio Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek +1 Sípoló légzés Nagyon gyakori + Dyspnoea Nagyon gyakori Köhögés Nagyon gyakori Epistaxis Nagyon gyakori Rhinorrhoea Nagyon gyakori + Pneumonia Gyakori Asztma Gyakori Tüdőbetegség Gyakori + Pleuralis folyadékgyülem Gyakori Pneumonitis Ritka + Pulmonalis fibrosis Nem ismert Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság + Respiratoricus distressz Nem ismert + Légzési elégtelenség Nem ismert + Tüdőinfiltrátum Nem ismert + Akut tüdőödéma Nem ismert + Akut respiratoricus distressz-szindróma Nem ismert + Bronchospasmus Nem ismert + Hypoxia Nem ismert + Csökkent oxigénszaturáció Nem ismert Gégeödéma Nem ismert Orthopnoea Nem ismert Tüdőödéma Nem ismert Interstitialis tüdőbetegség Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori Hányás Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori 1 Ajakduzzanat Nagyon gyakori Hasi fájdalom Nagyon gyakori Dyspepsia Nagyon gyakori Székrekedés Nagyon gyakori Stomatitis Nagyon gyakori Pancreatitis Gyakori Aranyeres csomók Gyakori Szájszárazság Gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatocellularis károsodás Gyakori Hepatitis Gyakori Nyomásérzékeny máj Gyakori Icterus Ritka Májelégtelenség Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Erythema Nagyon gyakori Kiütés Nagyon gyakori 1 Arcduzzanat Nagyon gyakori Alopecia Nagyon gyakori Körömelváltozás Nagyon gyakori Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma Nagyon gyakori Acne Gyakori Bőrszárazság Gyakori Ecchymosis Gyakori Hyperhydrosis Gyakori Maculopapularis kiütés Gyakori Pruritus Gyakori Onychoclasis Gyakori Dermatitis Gyakori Urticaria Nem gyakori Angiooedema Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Nagyon gyakori 1 Izomfeszülés Nagyon gyakori Myalgia Nagyon gyakori Arthritis Gyakori Hátfájás Gyakori Csontfájdalom Gyakori Izomgörcsök Gyakori Nyakfájás Gyakori Végtagfájdalom Gyakori Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vese rendellenesség Gyakori Membranosus glomerulonephritis Nem ismert Glomerulonephropathia Nem ismert Veseelégtelenség Nem ismert A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Oligohydramnion Nem ismert Renalis hypoplasia Nem ismert Pulmonalis hypoplasia Nem ismert A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Emlőgyulladás/mastitis Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Nagyon gyakori Mellkasi fájdalom Nagyon gyakori Hidegrázás Nagyon gyakori Fáradtság Nagyon gyakori Influenzaszerű tünetek Nagyon gyakori Infúziós reakció Nagyon gyakori Fájdalom Nagyon gyakori Láz Nagyon gyakori Nyálkahártya-gyulladás Nagyon gyakori Perifériás oedema Nagyon gyakori Rossz közérzet Gyakori Oedema Gyakori Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Zúzódás Gyakori + Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyeket halálos kimenetelűként is jelentettek. 1 Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyeket nagyrészt infúziós reakciókkal összefüggésben jelentettek. Ezekre vonatkozóan konkrét százalékarányok nem állnak rendelkezésre. * Antraciklineket követő kombinációs terápia során és taxánokkal kombinálva észlelték Kiválasztott mellékhatások ismertetése Szívműködési zavar A pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV-es stádium) a trasztuzumab alkalmazásával járó gyakori mellékhatás, melynek kapcsán halálos kimentelűis előfordult (lásd 4.4 pont). Trasztuzumabbal kezelt betegeknél a szívműködési zavar okozta olyan panaszokat és tüneteket figyeltek meg, mint például dyspnoe, orthopnoe, fokozott köhögés, pulmonalis oedema, S3 galoppritmus vagy csökkent kamrai ejekciós frakció (lásd 4.4 pont). Három pivotális klinikai vizsgálatban, amelyekben adjuváns trasztuzumabot adtak kemoterápiával kombinálva, a 3/4-es fokozatú szívműködési zavar (különösen a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség) gyakorisága hasonló volt azoknál a betegeknél, akik csak kemoterápiát kaptak (tehát nem kaptak trasztuzumabot) és azoknál, akik a trasztuzumabot egy taxánt követően kapták (0,3-0,4%). Az előfordulási gyakoriság azoknál a betegeknél volt a legmagasabb, akik a trasztuzumabot taxánnal egyidejűleg kaptak (2,0%). Neoadjuváns kezelés esetén a trasztuzumab és alacsony dózisú antraciklin-protokoll egyidejű alkalmazásával kapcsolatban jelenleg korlátozott a tapasztalat (lásd 4.4 pont). Ha a trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezését követően adták, 12 hónapos medián utánkövetési idő után a betegek 0,6%-ánál tapasztaltak NYHA III-IV-es stádiumú szívelégtelenséget az egy éves kezelési karon. A BO16348 vizsgálatban 8 éves medián időtartamú utánkövetés után a súlyos CHF (NYHA III-IV-es stádium) incidenciája az 1 éves trasztuzumab-kezelési karon 0,8%, míg az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció gyakorisága 4,6% volt. A súlyos CHF a trasztuzumab-kezelésben részesülő betegek 71,4%-ánál volt egyértelműen reverzibilis (a reverzibilitás definíció szerint az esemény után legalább két, egymást követő alkalommal mért 50%-os vagy azt meghaladó LVEF értéket jelentett). Az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció a trasztuzumabbal kezelt betegek 79,5%-ánál bizonyult reverzibilisnek. A szívműködési zavarral összefüggő események körülbelül 17%-a következett be a trasztuzumab-kezelés befejezése után. Az intravénás trasztuzumabbal metastaticus betegségekben végzett pivotális vizsgálatokban a szívműködési zavar incidenciája 9% és 12% között mozgott, amikor a trasztuzumabot paklitaxellel kombinációban alkalmazták, és 1-4% volt, amikor a paklitaxelt önmagában adták. Monoterápia esetén az arány 6-9% volt. A szívműködési zavar legmagasabb gyakoriságát azoknál a betegeknél észlelték, akik a trasztuzumabot antraciklinnel/ciklofoszfamiddal egyidejűleg kapták (27%), és ez a gyakoriság jelentősen magasabb volt, mint csak antraciklin/ciklofoszfamid alkalmazásakor (7-10%). Egy ezt követő vizsgálatban, melyben a szívműködést prospektíven monitorozták, a tünetekkel járó CHF incidenciája 2,2% volt a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél, szemben a csak docetaxellel kezelt betegeknél tapasztalt 0%-kal. A legtöbb betegnél (79%), akiknél szívműködési zavar jelentkezett ezekben a vizsgálatokban, a CHF standard terápiáját követően javulást figyeltek meg. Infúziós reakciók, allergiaszerű reakciók és túlérzékenység Becslések szerint a trasztuzumabbal kezelt betegek körülbelül 40%-a tapasztal valamilyen infúzós reakciót. Az infúziós reakciók nagy része ugyanakkor enyhe vagy közepes intenzitású (NCI-CTC osztályozási rendszer), és a kezelés korai szakaszában szokott előfordulni, például az első, második és harmadik infúzió alatt, és kevésbé gyakori a további infúziók során. Az infúziós reakciók közé tartozik a hidegrázás, láz, dyspnoe, hypotonia, sípoló légzés, bronchospasmus, tachycardia, csökkent oxigénszaturáció, respiratoricus distressz, bőrkiütés, hányinger, hányás és fejfájás (lásd 4.4 pont). Az infúziós reakciók előfordulási gyakorisága (valamennyi súlyossági fokozatot beleértve) eltérő volt az egyes vizsgálatokban a javallattól, az adatgyűjtés módszerétől, illetve attól függően, hogy a trasztuzumabot kemoterápiával együtt vagy monoterápia formájában adták. Azonnali további beavatkozást igénylő súlyos anaphylaxiás reakció általában a trasztuzumab első vagy második infúziója alatt jelentkezhet (lásd 4.4 pont), köztük halálos kimentelű esetek is előfordultak. Elszigetelt esetekben megfigyeltek anaphylactoid reakciókat. Haematotoxicitás Lázas neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia és neutropenia nagyon gyakran fordult elő. A hypoprothrombinaemia előfordulásának gyakorisága nem ismert. A neutropenia kockázata kissé magasabb lehet, ha a trasztuzumabot docetaxellel kombinálva, antraciklin terápiát követően alkalmazzák. Pulmonalis események A trasztuzumab alkalmazásával összefüggésben súlyos pulmonalis mellékhatások fordulnak elő, melyek között halálos kimenetelű eset is előfordult. Ilyenek többek között, de nem kizárólagosan: tüdőinfiltrátumok, akut respiratoricus distressz szindróma, pneumonia, pneumonitis, pleuralis folyadékgyülem, respiratoricus distressz, akut pulmonalis oedema és légzési elégtelenség (lásd 4.4 pont). Az EU kockázatkezelési tervben szereplő, kockázat-minimalizálásra irányuló intézkedések részletei a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések című pontban (4.4 pont) találhatók. Immunogenitás EBC neoadjuváns-adjuváns kezelése során az intravénás trasztuzumabbal kezelt betegek 8,1%-ánál (24/296) jelentek meg trasztuzumab-ellenes antitestek (tekintet nélkül arra, hogy az antitest a kezelés megkezdésekor jelen volt-e). Trasztuzumab elleni neutralizáló antitesteket az intravénás trasztuzumabbal kezelt 24 beteg közül 2 betegnél mutattak ki a kezelés megkezdése után vett mintákból. Ezen antitestek klinikai jelentősége nem ismert; az antitestek megjelenése mindazonáltal nem volt kedvezőtlen hatással az intravénás trasztuzumab farmakokinetikájára, hatásosságára (a patológiai teljes válasz [pCR] alapján meghatározva) és biztonságosságára (az alkalmazással összefüggésben fellépő reakciók alapján meghatározva). Gyomorcarcinoma esetében nem állnak rendelkezésre a trasztuzumabra vonatkozó immunogenitási adatok. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01XC03 Az Ontruzant hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. A trasztuzumab a 2-es típusú humán epidermalis növekedési faktor receptor (HER2) elleni rekombináns, humanizált IgG1 monoklonális antitest. A HER2 fokozott expressziója a primer emlőcarcinomák 20-30%-ában figyelhető meg. Gyomorcarcinomában a HER2-pozitivitás arányának immunohisztokémiai módszerrel (IHC) és fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációval (CISH) végzett vizsgálatai azt mutatták, hogy a HER2-pozitivitás aránya széles tartományban, IHC módszerrel 6,8% és 34,0% között, míg FISH módszerrel 7,1% és 42,6% között változik. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a fokozott HER2-expressziót mutató emlőcarcinomás betegek betegségmentes túlélése rövidebb, mint azoké a betegeké, akiknek tumora nem mutat fokozott HER2-expressziót. A receptor extracelluláris doménje (ECD, p105) leválhat és bejuthat a véráramba, és mérhető a szérum mintákban. Hatásmechanizmus A trasztuzumab nagy affinitással és specificitással kötődik a HER2 extracelluláris domén egyik juxta-membrán régiójához, a IV. aldoménhez. A trasztuzumab kötődése a HER2-höz gátolja a ligand-független HER2 jelátvitelt, és megakadályozza extracelluláris doménjének proteolítikus hasítását, ami a HER2 egyik aktivációs mechanizmusa. Ennek eredményeképpen, a trasztuzumab mind in vitro vizsgálatokban, mind állatokban gátolta a HER2-t fokozottan expresszáló humán tumorsejtek proliferációját. A trasztuzumab ezen kívül az antitestfüggő, sejtmediált citotoxicitás (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) hatékony mediátora. In vitro, a trasztuzumab által mediált ADCC elsősorban a HER2-t fokozottan expresszáló daganatos sejtekre hatott, szemben azokkal a daganatos sejtekkel, melyek fokozott HER2-expressziót nem mutattak. A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása emlőcarcinomában A trasztuzumab csak olyan betegeknél alkalmazható, akik tumora egy pontos és validált vizsgálati módszerrel meghatározva fokozott HER2-expressziót vagy HER2 génamplifikációt mutat. A fokozott HER2-expressziót fixált tumor blokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni (lásd 4.4 pont). A HER2 génamplifikációt fixált tumorblokkok fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációs (CISH) vizsgálata alapján kell kimutatni. Trasztuzumab-kezelést azok a betegek kaphatnak, akiknek a tumora IHC módszerrel meghatározva háromkeresztes (3+) intenzitású fokozott HER2-expressziót mutat, vagy a FISH vagy CISH vizsgálat eredménye pozitív. Annak érdekében, hogy az eredmények pontosak és reprodukálhatók legyenek, a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások validálása biztosított. Az IHC festődési mintázatok értékelésére ajánlott pontozó skála a 2. táblázatban található: 2. táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési mintázatok értékeléséhez Pontszám A festődés jellege Fokozott HER2 expresszió értékelése 0 Nem látható festődés vagy membránfestődés a látható a tumorsejtek <10%-ánál Negatív 1+ Halvány/alig észlelhető membránfestődés látható a tumorsejtek >10%-ánál A sejtek csak a membránjuk egy részén festődnek. Negatív 2+ Gyenge-közepes erősségű körkörös membránfestődés látható a tumorsejtek >10%-ánál Kérdéses 3+ Erős, körkörös membránfestődés látható a tumorsejtek >10%-ánál Pozitív Általánosságban a FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópiaszám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként 2 vagy annál több, vagy ha 17-es kromoszóma kontrollt nem használnak, tumorsejtenként több mint 4 HER2 génkópia látható. Általánosságban a CISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a tumorsejtek több mint 50%-ában a HER2 génkópiaszám sejtmagonként meghaladja az 5-öt. A vizsgálatok elvégzésére és értékelésére vonatkozó összes előírást a validált FISH és CISH diagnosztikumok tájékoztatója tartalmazza. A HER2 meghatározásra hivatalos ajánlások is vonatkozhatnak. A HER2 protein vagy génexpresszió meghatározására alkalmazható bármilyen egyéb módszer esetén a vizsgálatok csak olyan laboratórium által végezhetők el, ahol megfelelő, korszerű, validált módszereket alkalmaznak. Ezeknek a módszereknek kellően precíznek és pontosnak kell lenniük a fokozott HER2-expresszió igazolásához, és alkalmasnak kell lenniük a közepesen (megfelel a 2+ eredmények), illetve erősen (megfelel a 3+ eredménynek) fokozott HER2-expresszió megkülönböztetésére. Fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása gyomorcarcinomában A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatásához kizárólag pontos és validált módszereket szabad alkalmazni. Első vizsgálati módszerként az IHC javasolt, illetve amennyiben a HER2 génamplifikációs státusz ismeretére is szükség van, akkor ezüst kiváláson alapuló in situ hibridizációt (silver-enhanced in situ hybridization, SISH) vagy FISH módszert kell alkalmazni. Ugyanakkor a SISH módszer a tumor hisztológia és morfológia párhuzamos értékelésére is alkalmazható. A vizsgálati módszerek validálása, valamint pontos és reprodukálható eredmények nyerése érdekében a HER2 vizsgálatokat képzett személyzettel működő 18 laboratóriumban kell végezni. A tesztek elvégzésére és az eredmények kiértékelésére vonatkozó teljes körű útmutató a HER2 tesztekhez mellékelt tájékoztatóban található. A ToGA (BO18255) vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akiknek a tumorát az IHC3+ vagy FISH pozitivitás alapján HER2-pozitívnak határozták meg. A klinikai vizsgálat eredményei alapján az előnyös hatások azokra a betegekre korlátozódtak, akiknek a tumora a legmagasabb szintű fokozott HER2 fehérje expressziót mutatta, ami meghatározás szerint az IHC módszerrel kapott 3+ intenzitású eredményt vagy az IHC módszerrel kapott 2+ intenzitású eredményt és pozitív FISH eredményt jelentette. Egy módszer-összehasonlító vizsgálatban (D008548 vizsgálat) a HER2 génamplifikáció kimutatására alkalmazott SISH és FISH módszerek nagyfokú konkordanciáját (>95%) figyelték meg gyomorcarcinomás betegeknél. A fokozott HER2-expressziót fixált tumor blokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni; a HER2 génamplifikációt fixált tumor blokkokon SISH vagy FISH módszerrel végzett in situ hibridizációval kell kimutatni. Az IHC festődési mintázatok értékelésére ajánlott pontozó skála a 3. táblázatban található: 3. táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési mintázatok értékeléséhez gyomorcarcinomában Pontszám Műtéti preparátum – a festődés jellege Biopsziás minta – a festődés jellege A fokozott HER2 expresszió értékelése 0 Nincs festődés vagy a tumorsejtek kevesebb, mint 10%-ánál van membránfestődés Nincs festődés, illetve nincs membránfestődés egyetlen tumorsejtben sem Negatív 1+ A tumorsejtek legalább 10%-ánál halvány/alig észrevehető membránfestődés; a sejtek csak a membránjuk egy részén festődnek Tumorsejt-csoportok halvány/alig észrevehető membránfestődése a festődött tumorsejtek százalékos arányától függetlenül Negatív 2+ Enyhe-közepes erősségű körkörös, basolateralis vagy lateralis membránfestődés a tumorsejtek legalább 10%-ánál Tumorsejt-csoportok enyhe-közepes erősségű körkörös, basolateralis vagy lateralis membránfestődése a festődött tumorsejtek százalékos arányától függetlenül Kérdéses 3+ Erős körkörös, basolateralis vagy lateralis membránfestődés a tumorsejtek legalább 10%-ánál Tumorsejt-csoportok erős, körkörös, basolateralis vagy lateralis membránfestődése a festődött tumorsejtek százalékos arányától függetlenül Pozitív Általánosságban a SISH-t vagy FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópiaszám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként 2 vagy annál több. Klinikai hatásosság és biztonságosság Metastaticus emlőcarcinoma Klinikai vizsgálatokban a trasztuzumabot monoterápiaként olyan MBC-ben szenvedő betegeknek adták, akiknek a tumora fokozott a HER2-expressziót mutatott, és akiknél a metastaticus betegségre adott egy vagy több kemoterápiás rezsim nem bizonyult eredményesnek (trasztuzumab önmagában). A trasztuzumabot paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva is alkalmazták olyan betegeknél, akik metastaticus betegségük kezelésére előzőleg nem kaptak kemoterápiát. Azok a betegek, akiket korábban antraciklin alapú adjuváns kemoterápiával kezeltek, paklitaxelt (175 mg/m2 , 3 óra alatt infundálva) kaptak trasztuzumabbal vagy anélkül. A docetaxel pivotális vizsgálatában, amelyben a docetaxelt (100 mg/m2 , 1 óra alatt infundálva) önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva alkalmazták, a betegek 60%-a kapott előzőleg antraciklin alapú adjuváns kemoterápiát. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték trasztuzumabbal. A paklitaxel kombinációban adott trasztuzumab hatásosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akik előzetesen nem kaptak adjuváns antraciklin kezelést. A trasztuzumab-docetaxel kombináció azonban hatásosnak bizonyult, akár kaptak a betegek előzetes adjuváns antraciklin-kezelést, akár nem. A HER2 fokozott expressziójának megítélésére alkalmazott teszt, amellyel a betegek bevonhatóságát határozták meg a trasztuzumab-monoterápiát és trasztuzumab-paklitaxel kombinációs terápiát értékelő pivotális klinikai vizsgálatokba, az emlőtumorokból származó fixált anyag HER-t jelölő immunhisztokémiai festése volt, amelyhez egér eredetű monoklonális antitesteket, CB11-et és 4D5-öt használtak. A szöveteket formalinban vagy Bouin-féle oldatban fixálták. Ebben a központi laboratóriumban végzett klinikai vizsgálati elemzésben 0-tól 3+-ig terjedő skálát használtak. A vizsgálatba azokat a betegeket vonták be, akiknek mintája 2+ vagy 3+ intenzitású festődést mutatott; 0 és 1+ intenzitású festődés esetén a betegeket kizárták a vizsgálatból. A bevont betegek több mint 70%-a mutatott 3+ intenzitású, fokozott expressziót. Az adatok arra utalnak, hogy a kedvező hatás mértéke nagyobb volt a fokozott HER2-expressziót nagyobb mértékben (3+) mutató betegeknél. A docetaxel pivotális vizsgálatában, amelyben önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva alkalmazták a docetaxelt, a HER2-pozitivitás meghatározására alkalmazott fő kimutatási módszer az immunhisztokémia volt. A betegek kis hányadánál alkalmazták erre a célra a fluoreszcens in situ hibridizációt (FISH). Ebben a vizsgálatban a bevont betegek 87%-ánál IHC3+, és a bevont betegek 95%-ánál IHC3+ és/vagy FISH-pozitív eredményt adott a betegség. Hetente történő adagolás metastaticus emlőcarcinomában A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő vizsgálatok hatásossági eredményeit a 4. táblázat foglalja össze: 4. táblázat: A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő vizsgálatok hatásossági eredményei Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia Trasztuzumab1 N=172 Trasztuzuma b és paklitaxel 2 N=68 Paklitaxel 2 N=77 Trasztuzuma b és docetaxel 3 N=92 Docetaxel 3 N=94 Válaszarány (95% CI) 18% (13-25) 49% (36-61) 17% (9-27) 61% (50-71) 34% (25-45) A válasz időtartamának medián értéke (hónapok) (95%-os CI) 9,1 (5,6-10,3) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7-7,4) 11,7 (9,3-15,0) 5,7 (4,6-7,6) Medián TTP (hónapok) (95%-os CI) 3,2 (2,6-3,5) 7,1 (6,2-12,0) 3,0 (2,0-4,4) 11,7 (9,2-13,5) 6,1 (5,4-7,2) Medián túlélés (hónapok) (95%-os CI) 16,4 (12,3 ne) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 31,2 (27,3-40,8) 22,74 (19,1-30,8) TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő); „ne”: nem értékelhető vagy még nem érték el. 1. H0649g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport 2. H0648g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport 3. M77001 vizsgálat: Teljes analízis csoport („intent-to-treat”), 24 hónapos eredmények Trasztuzumabbal és anasztrozollal végzett kombinációs kezelés A trasztuzumabot anasztrozollal kombinációban vizsgálták MBC elsővonalbeli kezelésére alkalmazva HER2–t fokozottan expresszáló, hormonreceptor (azaz ösztrogénreceptor [ER] és/vagy progeszteronreceptor [PR]) pozitív, posztmenopauzás betegeknél. A progressziómentes túlélés időtartama kétszeresére nőtt a trasztuzumab-anasztrozol kombinációval kezelt csoportban a csak anasztrozollal kezelt csoporthoz képest (4,8 hónap vs. 2,4 hónap). A többi paramétert tekintve a kombináció alkalmazásakor a következők esetében tapasztaltak javulást: teljes válasz (16,5% vs. 6,7%), klinikai haszonráta (42,7% vs. 27,9%), progresszióig eltelt idő (4,8 hónap vs. 2,4 hónap). A terápiás válasz kialakulásáig eltelt idő és a válasz időtartama tekintetében nem volt különbség a vizsgálati karok között. A medián teljes túlélés 4,6 hónappal nőtt a kombinációs terápiával kezelt csoportban. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, ugyanakkor a csak anasztrozollal kezelt csoportból a betegek több mint felét trasztuzumab tartalmú kezelésre állították át a betegség progressziója után. Háromhetente történő adagolás metastaticus emlőcarcinomában A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő, nem összehasonlító jellegű vizsgálatok hatásossági eredményeit az 5. táblázat foglalja össze: 5. táblázat: A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő, nem összehasonlító jellegű vizsgálatok hatásossági eredményei Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia Trasztuzumab1 N=105 Trasztuzumab2 N=72 Trasztuzumab és paklitaxel 3 N=32 Trasztuzumab és docetaxel 4 N=110 Válaszarány (95%-os CI) 24% (15-35) 27% (14-43) 59% (41-76) 73% (63-81) A válasz időtartamának medián értéke (hónapok) (tartomány) 10,1 (2,8-35,6) 7,9 (2,1-18,8) 10,5 (1,8-21) 13,4 (2,1-55,1) Medián TTP (hónapok) (95%-os CI) 3,4 (2,8-4,1) 7,7 (4,2-8,3) 12,2 (6,2-ne) 13,6 (11-16) Medián túlélés (hónapok) (95%-os CI) ne ne ne 47,3 (32-ne) TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő); „ne”: nem értékelhető vagy még nem érték el. 1. WO16229 vizsgálat: 8 mg/ttkg-os telítő adag, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva 2. MO16982 vizsgálat: 6 mg/ttkg-os telítő adag 3 hétig hetente, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva 3. BO15935 vizsgálat 4. MO16419 vizsgálat A progresszió helyei A májban fellépő progresszió gyakorisága szignifikánsan csökkent a trasztuzumab és paklitaxel kombinációval kezelt betegeknél a csak paklitaxellel kezelt betegekhez képest (21,8% vs. 45,7%; p = 0,004). A központi idegrendszeri progresszió gyakoribb volt a trasztuzumabbal és paklitaxellel kezelt betegeknél, mint a csak paklitaxellel kezelt csoportban (12,6% vs. 6,5%; p = 0,377). Korai emlőcarcinoma (adjuváns kezelés) A korai emlőcarcinoma a meghatározás szerint nem-metastaticus, primer, invazív emlőcarcinomát jelent. Adjuváns kezelésként a trasztuzumabot 4 nagy, multicentrikus, randomizált vizsgálatban értékelték: - A BO16348 vizsgálatot arra tervezték, hogy HER2-pozitív, EBC-ben szenvedő betegeknél a műtétet, hagyományos kemoterápiát és radioterápiát (amennyiben szükséges) követően összehasonlítsák a háromhetente adott trasztuzumabbal végzett egy, illetve kétéves kezelést az obszervációval. Továbbá összehasonlították a kétéves trasztuzumab-kezelést az egyéves trasztuzumab-kezeléssel. A trasztuzumab-kezelésre besorolt betegek 8 mg/ttkg-os kezdő telítő adagot, majd ezt követően háromhetente 6 mg/ttkg-os fenntartó adagot kaptak egy vagy két éven át. - Az összevont elemzés alapjait képező NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok célja az AC kemoterápiát követő paklitaxellel kombinált trasztuzumab-kezelés klinikai hasznának vizsgálata volt. Az NCCTG N9831 vizsgálatban továbbá az AC›P kemoterápiához szekvenciálisan hozzáadott trasztuzumab hatását is vizsgálták a műtétet követően HER2-pozitív EBC-ben szenvedő betegeknél. - A BCIRG 006 vizsgálat célja a trasztuzumab-kezelés docetaxellel való kombinálásának tanulmányozása volt vagy AC kemoterápiát követően vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinációban adva műtéten átesett, HER2-pozitív EBC-ben szenvedő betegeknél. A korai emlőcarcinoma kritériumai a HERA-vizsgálatban a következőkre korlátozódtak: operábilis, primer, invazív emlő adenocarcinoma, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, ha a tumor átmérője legalább 1 cm. Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzésében az EBC kritériuma a magas kockázatú, operábilis emlőcarcinoma volt, definíció szerint: HER2-pozitív, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy HER2-pozitív, n | 
