Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Renitec 2,5 mg tabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán "MSD 14" kódjelzéssel. Törési felülete fehér színű. Renitec 5 mg tabletta: fehér, mindhárom sarkán lekerekített, háromszög alakú tabletta, egyik oldalán "MSD 712" kódjelzéssel, másik oldalán bemetszéssel. Törési felülete fehér színű. Renitec 10 mg tabletta: hús színű, mindhárom sarkán lekerekített, háromszög alakú tabletta, egyik oldalán "MSD 713" kódjelzéssel, másik oldalán bemetszéssel. Törési felülete hús színű. Renitec 20 mg tabletta: barack színű, mindhárom sarkán lekerekített, háromszög alakú tabletta, egyik oldalán "MSD 714" kódjelzéssel, másik oldalán bemetszéssel. Törési felülete barack színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóOrganon Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Renitec 2,5 mg tabletta: 2,5 mg enalapril-maleát tablettánként. Renitec 5 mg tabletta: 5 mg enalapril-maleát tablettánként. Renitec 10 mg tabletta: 10 mg enalapril-maleát tablettánként. Renitec 20 mg tabletta: 20 mg enalapril-maleát tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Renitec 2,5 mg tabletta: 99 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Renitec 5 mg tabletta: 198 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Renitec 10 mg tabletta: 164 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Renitec 20 mg tabletta: 154 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-hidrogén-karbonát kukoricakeményítő hidegen duzzadó keményítő magnézium-sztearát laktóz-monohidrát (99 mg a 2,5 mg-os tablettában, 198 mg az 5 mg-os tablettában, 164 mg a 10 mg-os tablettában, 154 mg a 20 mg-os tablettában) vörös vas-oxid (E172) - csak a 10 mg-os és 20 mg-os tablettákban sárga vas-oxid (E172) - csak a 20 mg-os tablettákban Javallat4.1 Terápiás javallatok * Hypertonia kezelése * Tünetekkel járó szívelégtelenség * Tünetekkel járó szívelégtelenség megelőzése tünetmentes balkamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél (ejekciós frakció ?35%). (Lásd 5.1 pont) Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Renitec tabletta felszívódását az étel nem befolyásolja. Az adagolást a beteg állapota (lásd 4.4 pont) és a vérnyomás-válasz alapján egyénileg kell meghatározni. Gyermekek és serdülők Korlátozott klinikai vizsgálati tapasztalat áll rendelkezésre a Renitec hypertoniás gyermekkorú betegeknél történő alkalmazásáról (lásd 4.4 , 5.1 és 5.2 pont). Hypertonia A kezdő adag a hypertonia stádiumától és a beteg állapotától (lásd lent) függően 5 mg-tól maximum 20 mg-ig terjed. A Renitec-et naponta egyszer kell bevenni. Enyhe hypertoniában a javasolt kezdő adag 5-10 mg naponta. Az erősen aktív renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel bíró betegek (pl.: renovascularis hypertonia, só- és/vagy volumen-depletio, cardialis decompensatio vagy súlyos hypertonia) a kezdő adagot követően túlzott vérnyomáscsökkenést tapasztalhatnak. Ezeknél a betegeknél 5 mg vagy ennél alacsonyabb kezdő adag javasolt és a kezelést orvosi felügyelet mellett kell elkezdeni. A magas dózisú diuretikumokkal történő előzetes kezelés volumen-depletiot és a hypotonia kockázatát eredményezheti az enalapril-kezelés megkezdésekor. Ezeknél a betegeknél 5 mg vagy ennél alacsonyabb kezdő adag javasolt. Ha lehetséges, a diuretikus-kezelést a Renitec-kezelés megkezdése előtt 2-3 nappal abba kell hagyni. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet monitorozni kell. A szokásos fenntartó adag 20 mg naponta egyszer. A maximális fenntartó adag 40 mg naponta egyszer. Szívelégtelenség/Tünetmentes balkamrai diszfunkció A tünetmentes balkamrai diszfunkció kezelésére a Renitec-et béta-blokkolókkal és/vagy diuretikummal együtt alkalmazzák. Tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a Renitec kezdő adagja 2,5 mg, amit szigorú orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, hogy kezdeti hatása a vérnyomásra meghatározható legyen. Szimptómás hypotonia kialakulásának elmaradása, ill. annak megfelelő kezelése után a szívelégtelenségre alkalmazott Renitec-kezelés megkezdését követően az adagot fokozatosan kell emelni a szokásos fenntartó adag, azaz naponta 20 mg eléréséig, ami egy vagy két részletben alkalmazható, a beteg toleranciájának függvényében. Az adagolás beállítását 2-4 hét alatt javasolt elvégezni. A maximális adag 40 mg, két részletben adva. 1. táblázat: Szívelégtelenségben/Tünetmentes balkamrai diszfunkcióban szenvedő betegek javasolt Renitec adagmódosítása Hét Adag mg/nap 1. hét 1-3. nap: 2,5 mg/nap* egy részletben adva 4-7 nap: 5 mg/nap két részletben adva 2. hét 10 mg/nap egy vagy két részletben adva 3. és 4. hét 20 mg/nap egy vagy két részletben adva *Károsodott vesefunkciójú vagy diuretikumokat szedő betegek esetén fokozott óvatossággal kell eljárni (lásd 4.4 pont). A Renitec-kezelés előtt és után a vérnyomást és vesefunkciót szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 pont) mert hypotoniát és ezt követően (ritkábban) veseelégtelenséget jelentettek. Diuretikumokkal kezelt betegeknél az adagot, ha lehetséges, a Renitec-kezelés megkezdése előtt csökkenteni kell. A Renitec kezdő adagját követően fellépő hypotonia nem prognosztizálja a hypotonia ismételt fellépését hosszútávú Renitec-kezelés során és nem zárja ki a gyógyszer alkalmazásának folytatását. A szérum káliumszintet és a vesefunkciót szintén megfigyelés alatt kell tartani. Adagolás veseelégtelenség esetén Általánosságban véve, az enalapril alkalmazása között hosszabb időt kell hagyni és/vagy az adagot csökkenteni kell. 2. táblázat: Adagolás veseelégtelenség esetén Kreatinin clearance (CrCl) ml/perc Kezdő adag mg/nap 30<CrCl<80 ml/perc 5-10 mg 10<CrCl?30 ml/perc 2,5 mg CrCl?10 ml/perc 2,5 mg a dialízis napjain* * Lásd 4.4 pont. Az enalaprilát dializálható. A dialízismentes napokon az adagolást a vérnyomás-válaszhoz kell igazítani. Alkalmazás időseknél Az adagolásnak az időskorú beteg vesefunkciójához kell igazodnia (lásd 4.4 pont). Alkalmazás gyermekkorban Azoknál a betegeknél, akik le tudják nyelni a tablettákat, az adagolást egyénenként a beteg igényeihez és a vérnyomás-válaszhoz kell igazítani. A javasolt kezdő adag 20-? 50 kg testsúlyú betegeknél 2,5 mg, míg ? 50 kg testsúlyú betegeknél 5 mg. A Renitec-et naponta egyszer kell szedni. Az adagolást a beteg igényei szerint kell beállítani maximum napi 20 mg-ra 20-? 50 kg testsúlyú betegeknél, illetve maximum 40 mg-ra ? 50 kg testsúlyú betegeknél (lásd 4.4 pont). A Renitec <30 ml/perc/1,73 m2 glomeruláris filtrációs rátájú újszülötteknél és gyermekeknél nem javasolt, mivel nincs rendelkezésre álló adat. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, illetve más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység. * Korábbi ACE-gátló kezelés okozta angiooedema. * Öröklött vagy idiopátiás angiooedema. * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * A Renitec egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). * Szakubitril/valzartán-terápiával történő együttes alkalmazás. A Renitec-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Tüneti hypotonia Néhány szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegnél ritkán tüneti hypotonia jelentkezik. A Renitec-et szedő hypertoniás betegeknél a tüneti hypotonia nagyobb valószínűséggel lép fel azon betegek esetében, akiknél volumen-depletio alakult ki (pl. diuretikus kezelés, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás miatt, lásd 4.5 és 4.8 pont). Veseelégtelenséggel párosuló, vagy enélkül fennálló szívelégtelenségben szenvedő hypertoniás betegeknél tüneti hypotoniát figyeltek meg. Ez nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan betegeknél, akik súlyosabb fokú szívelégtelenségben szenvednek, melyet magas dózisú kacsdiuretikumok alkalmazása, hyponatraemia vagy funkcionális vesekárosodás jellemez. Ezeknél a betegeknél a kezelést orvosi felügyelet alatt kell megkezdeni és szigorúan figyelni kell, hogy a betegnél a Renitec és/vagy a diuretikumok adagolása megfelelően van-e beállítva. Hasonló óvintézkedések vonatkozhatnak az ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségekben szenvedő betegekre, mert a vérnyomás nagymértékű csökkentése myocardialis infarctust, ill. cerebrovascularis történést okozhat. Ha hypotonia lép fel, a beteget le kell fektetni, és szükség esetén intravénás infúzióban fiziológiás sóoldatot kell adni. Az átmeneti hypotoniás reakció nem kontraindikálja a kezelés folytatását, mely a volumenpótlást követő vérnyomás-emelkedés után általában problémamentesen folytatható. Néhány szívelégtelenségben szenvedő betegnél, akiknek a vérnyomása normális, vagy alacsony, Renitec alkalmazása során további vérnyomáscsökkenés alakulhat ki. Erre a lehetőségre előre számítani lehet, de ez rendszerint nem teszi szükségessé a kezelés megszakítását. Ha a hypotonia tüneteket okoz, a Renitec és/vagy a diuretikum adagjának a csökkentése és/vagy felfüggesztése válhat szükségessé. Aorta- vagy mitralis billentyű-szűkület/hypertrophiás cardiomyopathia Mint minden vazodilatátor, így az ACE-gátlók is óvatosan alkalmazandóak balkamra billentyű kiáramlási obstructio fennállása esetén, valamint kerülendőek cardiogen shock és szignifikáns haemodinamikai zavart okozó obstructio esetén. Vesekárosodás Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance ? 80 ml/perc) az enalapril kezdő adagját a beteg kreatinin-clearance értékéhez kell igazítani (lásd 4.2 pont), majd ezt követően a beteg kezelésre adott válaszának függvényében kell megállapítani. A kálium- és kreatininszintek rutinvizsgálata e betegeknél a szokásos orvosi gyakorlat részét képezik. Enalaprillal összefüggésben jelentettek veseelégtelenséget, főként olyan betegeknél, akik súlyos szívelégtelenségben vagy már meglévő vesebetegségben (ide értve a veseartéria-szűkületet is) szenvedtek. Az enalaprillal összefüggő veseelégtelenség általában reverzibilis, ha időben felismerik, és megfelelően kezelik. Egyes hypertoniás betegeknél, akiknél látszólag előzetes vesebetegség nem volt jelen, az enalapril és diuretikum együttes adásakor növekedést figyeltek meg a vér karbamid- és a kreatininszintben. Szükségessé válhat az enalapril dózismódosítása és/vagy a diuretikum szedésének abbahagyása. Ez esetben nagyobb valószínűséggel húzódik meg veseartéria-szűkület a háttérben (lásd 4.4 pont Renovascularis hypertonia). Renovascularis hypertonia Kétoldali arteria renalis szűkületben vagy soliter vese artériájának szűkületében szenvedő betegek ACE-gátlókkal történő kezelésekor megnő a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata. Vesefunkció csökkenés léphet fel a szérum kreatininszint csupán enyhe változása mellett. Ezeknél a betegeknél a kezelést szigorú orvosi felügyelet, kisebb adagok és körültekintő dózistitrálás, valamint a vesefunkciók monitorozása mellett kell megkezdeni. Vesetranszplantáció Nincs tapasztalat a Renitec alkalmazásáról a közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegeknél. Ennélfogva a Renitec-kel történő kezelés nem javasolt. Májelégtelenség Az ACE-gátlókat ritkán összefüggésbe hozták egy olyan szindrómával, mely sárgasággal vagy hepatitissel kezdődik, majd gyors lefolyású hepaticus necrosissá fejlődik és (néhány esetben) halállal jár. E szindróma mechanizmusa nem ismert. Azoknál az ACE-gátlót szedő betegeknél, akiknél sárgaság, vagy a májenzimek jelentős emelkedése lép fel, az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni és a betegeket a megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. Neutropenia/Agranulocytosis ACE-gátlókat szedő betegeknél jelentettek neutropeniát/agranulocytosist, trombocytopeniát és anaemiát. Normális vesefunkciójú és egyéb szövődményektől mentes betegeknél a neutropenia ritkán fordul elő. Kollagén vascularis betegségben szenvedő, immunszuppresszáns-, vagy allopurinol-, illetve prokainamid-kezelésben részesülő betegek esetében, valamint e tényezők együttes fennállása esetén az enalapril fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó, főként előzetesen fennálló vesefunkció-károsodás esetén. A fentiek közül néhány betegnél súlyos fertőzés lépett fel, mely néhány esetben nem reagált az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha az enalapril ilyen betegeknél kerül alkalmazásra, ajánlott a fehérvérsejtszám időszakos monitorozása, ezen kívül a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsék, ha a fertőzés bármilyen jele fellépne náluk. Túlérzékenység/Angioneurotikus oedema Az arc, a végtagok, az ajak, a nyelv, a gégefedő és/vagy a gége angioneurotikus oedemájáról számoltak be angiotenzin-konvertáló enzimgátló-kezeléssel kapcsolatban, így a Renitec-kezelés kapcsán is. Ez a kezelés alatt bármikor kialakulhat. Ezekben az esetekben a Renitec-kezelést azonnal abba kell hagyni, gondoskodni kell a beteg megfelelő megfigyeléséről; a beteg csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el. Még azokban az esetekben is, ahol a duzzanat csak a nyelvet érinti és nem lép fel légzési nehézség, szükséges lehet a beteg hosszan tartó megfigyelése, mert előfordulhat, hogy az antihisztaminok és a kortikoszteroidok alkalmazása nem elegendő. Nagyon ritkán beszámoltak olyan esetekről, amikor a gége vagy nyelv oedemával járó angiooedema végzetes volt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nyelv, a gégefedő és a gége érintettsége áll fenn, valószínű a légutak elzáródása, főként, ha a beteg anamnézisében légúti műtét szerepel. A nyelv, a gégefedő vagy a gége érintettsége esetén, mely a légutak elzáródását okozhatja, a beteget azonnal megfelelő kezelésben kell részesíteni, amelynek részeként 0,1%-os adrenalin injekciót (0,3-0,5 ml) kell adni subcutan és/vagy biztosítani kell a szabad légutakat. Az ACE-gátlókkal kezelt fekete bőrű betegeknél a nem fekete bőrűekhez viszonyítva nagyobb gyakorisággal számoltak be angiooedemáról. Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében ACE-gátló-kezeléstől függetlenül is előfordult angiooedema, ACE-gátló szedésekor fokozott az angiooedema kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). ACE-gátlók szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a Renitec utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A Renitec-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (mint például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például a légutak vagy a nyelv duzzanata légzési nehezítettséggel vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anafilaktoid reakciók hártyásszárnyúak elleni desensitisatio során Az ACE-gátló használata mellett ritkán életveszélyes anafilaktoid reakciókat tapasztaltak a hártyásszárnyúak mérge elleni desensitisatio során. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha átmenetileg minden egyes desensitisatio előtt szüneteltették az ACE-gátló-kezelést. Anafilaktoid reakciók LDL-apheresis során ACE-gátlót szedő betegek dextrán-szulfáttal végzett low density lipoprotein (LDL)-apheresis során ritkán életveszélyes anafilaktoid reakciókat tapasztaltak. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha átmenetileg minden egyes apheresis előtt szüneteltették az ACE-gátló-kezelést. Hemodializált betegek Nagy átfolyású membránnal (pl. AN 69) folytatott dialízis és egyidejű ACE-gátló-kezelés során anafilaktoid reakciókról számoltak be. Ezen betegeknél mérlegelni kell másfajta dializáló membrán vagy egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszer alkalmazását. Hypoglycaemia Az oralis antidiabetikumokat szedő, vagy inzulin-kezelésben részesülő diabeteses betegeket az ACE-gátlóval történő kezelés kezdetén figyelmeztetni kell, hogy kiemelt figyelmet fordítsanak a hypoglycaemia előfordulására, különösen az együttes alkalmazás első hónapja során (lásd 4.5 pont). Köhögés ACE-gátló kezelés mellett köhögésről számoltak be. A köhögés jellegzetesen improduktív, perzisztáló, mely a kezelés felfüggesztését követően megszűnik. Az ACE-gátló kiváltotta köhögést a köhögés differenciál-diagnosztikájának részeként figyelembe kell venni. Műtét/Anesztézia Nagy sebészeti beavatkozások során, vagy hypotoniát okozó gyógyszerek alkalmazása esetén az enalaprilát gátolja a kompenzatorikus reninfelszabadulást követő angiotenzin II képződést. A hypotonia, ami feltehetően e mechanizmus következményeként jön létre, volumenpótlással rendezhető. Hyperkalemia Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszintjének és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). Lítium A lítium és enalapril kombinációja általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők 6 évesnél idősebb hypertoniás gyermekek kezelésére vonatkozóan korlátozott hatásossági és biztonságossági adat áll rendelkezésre, más terápiás javallat esetén nincs tapasztalat. 2 hónaposnál idősebb gyermekekre vonatkozóan korlátozott farmakokinetikai adat áll rendelkezésre (lásd 4.2, 5.1 és 5.2 pont). A Renitec gyermekkori alkalmazása a hypertoniától eltérő terápiás javallat esetén nem javasolt. A Renitec <30 ml/perc/1,73 m2 glomeruláris filtrációs rátájú újszülötteknél és gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt, mivel nincs rendelkezésre álló adat. (lásd 4.2 pont.) Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Etnikai különbségek Mint a többi angiotenzin-konvertáló enzimgátló, így az enalapril vérnyomáscsökkentő hatása is érzékelhetően kevésbé érvényesül fekete bőrű betegeknél, mint nem fekete bőrű betegeknél, valószínűleg a fekete bőrű hypertoniás populációban nagyobb arányban előforduló alacsony renin-status miatt. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés és fáradtság jelentkezhet. 4.9 Túladagolás Korlátozott adat áll rendelkezésre emberi túladagolással kapcsolatban. A túladagolás eddig észlelt legjellemzőbb tünetei a tabletták bevétele után mintegy hat órával kezdődő, és a renin-angiotenzin rendszer blokádjával egyidejűleg jelentkező nagyfokú hypotonia és stupor. ACE-gátlók túladagolásával összefüggésbe hozható tünetek közé tartozik a keringési sokk, elektrolit zavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. Az enalapril 300 mg-os és 440 mg-os adagban való bevételét követően a terápiás adagok után rendszerint mérhető értékeknél 100-szor, illetve 200-szor magasabb szérum enalaprilátszintek voltak kimutathatók. A túladagolás kezelésére fiziológiás sóoldat intravénás infúziós beadása ajánlott. Ha hypotonia lép fel, a beteget a sokk kezelésekor alkalmazott testhelyzetbe kell helyezni. Amennyiben rendelkezésre állnak, angiotenzin-II infúzió, és/vagy intravénás katekolaminok alkalmazása megfontolandó. Ha a gyógyszerbevétel nem régen történt, az enalapril-maleát eltávolításához szükséges módszereket kell alkalmazni (pl.: hányás indukálása, gyomormosás, abszorbensek és nátrium-szulfát alkalmazása). Az enalaprilátot a szisztémás keringésből hemodialízissel lehet eltávolítani (lásd 4.4 pont). Kezelésre nem reagáló bradycardia esetén pacemaker-terápia javallt. A vitális jeleket, szérum elektrolitokat és a kreatinin koncentrációit folyamatosan monitorozni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az angiooedema kockázatát növelő gyógyszerek ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl.: szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy más olyan gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintjét Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes Renitec-kel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a Renitec egyéb, a szérumkáliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a Renitec együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása. Diuretikumok (tiazid- vagy kacsdiuretikumok) Magas dózisú diuretikumokkal történő előzetes kezelés az enalapril-kezelés megkezdésekor volumen-depletiohoz és a hypotonia kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). A vérnyomáscsökkentő hatást csökkentheti: a diuretikum szedésének abbahagyása, illetve a volumenpótlás vagy sóbevitel növelése, illetve kezelés kezdetén kis enalapril dózis alkalmazása. Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek E szerek együttes alkalmazása megnövelheti az enalapril vérnyomáscsökkentő hatását. A nitroglicerinnel és egyéb nitrátokkal vagy egyéb vazodilátorokkal történő együttes alkalmazás tovább csökkentheti a vérnyomást. Lítium Lítium és ACE-gátlók együttes alkalmazása mellett a szérum lítium koncentrációinak reverzibilis növekedését és toxicitást jelentettek. A tiazid-diuretikumok együttes alkalmazása tovább növelheti a lítiumszinteket és megnövelheti az ACE-gátló mellett bekövetkező lítium-toxicitás kockázatát. Az enalapril és a lítium együttes alkalmazása nem ajánlott, de ha a kombináció szükségessé válik, a szérum lítiumszinteket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4). Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok(narkotikumok) Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikus szerek ACE-gátlókkal történő együttes alkalmazása a vérnyomás további csökkenését eredményezheti (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2)-gátlókat A nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) - beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2)-gátlókat - alkalmazása csökkentheti a diuretikumok és egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását. Ennélfogva az angiotenzin-II-receptor antagonisták vagy ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását a NSAID-ok - beleértve a szelektív COX-2-gátlókat - gyengíthetik. A nem-szteroid gyulladásgátlók (beleértve a COX-2 gátlókat) és az angiotenzin-II-receptor antagonisták vagy ACE-gátlók együttes adása további szérum káliumszint növelő hatással bír és a vesefunkciók romlását eredményezheti. Ezek a hatások rendszerint reverzibilisek. Ritkán előfordulhat akut veseelégtelenség, főként károsodott vesefunkciójú betegeknél (mint pl. az idős vagy a volumenhiányban szenvedő betegek, beleértve a diuretikus kezelésben részesülőket). Ennélfogva e kombinációt károsodott vesefunkciójú betegeknél körültekintően kell alkalmazni. A betegeket megfelelően hidrált állapotba kell hozni és fontolóra kell venni a vesefunkció monitorozását az együttes kezelés megkezdésekor, valamint azután is, rendszeresen. Arany Injekciós arany-terápiában (nátrium-aurotiomalát) és egyidejűleg ACE-gátló-kezelésben (beleértve az enalaprilt is) részesülő betegeknél ritkán nitritoid reakciókat (a tünetek között előfordulhat arckipirulás, hányinger, hányás és hypotonia) jelentettek. Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásait. Antidiabetikumok Az epidemiológiai vizsgálatok azt sugallják, hogy ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulin, oralis hypoglycaemiás gyógyszerek) együttes alkalmazása megnövelheti a vércukorszint-csökkentő hatást és a hypoglycemia kockázatát. Ez a jelenség nagyobb valószínűséggel lépett fel a kombinált kezelés első heteiben, valamint a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Alkohol Az alkohol felerősíti az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Acetilszalicilsav, trombolitikus szerek és béta-blokkolók Az enalapril biztonságosan alkalmazható együtt acetilszalicilsavval (kardiológiai dózisban adva), trombolitikus szerekkel és béta-blokkolókkal. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi nemkívánatos hatásokat az enalaprillal végzett klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően jelentették. 3. táblázat A Renitec nemkívánatos hatásai Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia (beleértve az aplasticus és haemolyticus anaemiát is) Neutropenia, haemoglobinszint csökkenés, hematokritérték csökkenés, thrombo-cytopenia, agranulocytosis, csontvelő depresszió, pancytopenia, lymphadeno-pathia, autoimmun betegségek Endokrin betegségek és tünetek Antidiuretikus hormon helytelen kiválasztódása szindróma (SIADH) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypo-glycaemia (lásd 4.4 pont) Pszichiátriai kórképek Depresszió Zavartság, idegesség, álmatlanság Rendellenes álmok, alvászavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Fejfájás, ájulás, megváltozott ízérzékelés Aluszékony-ság, érzészavar, vertigo Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Mellkasi fájdalom, szívritmus-zavar, angina pectoris, tachycardia Palpitatio, myocardialis infarctus vagy cerebrovascu-laris inzultus*, amelyek feltehetően a nagy kockázatú betegeknél a nagymértékű vérnyomás-csökkenéssel hozhatók kapcsolatba (lásd 4.4 pont) Érbetegségek és tünetek Hypotonia (beleértve az orthostaticus hypotoniát) Kipirulás, orthostaticus hypotonia Raynaud-jelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Dyspnoe Orrfolyás, torokfájás és rekedtség, broncho-spasmus/ asthma Tüdőbeszű-rődés, rhinitis, allergiás alveolitis/ eosinophil pneumonia Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek Hányinger Hasmenés, hasi fájdalom Ileus, pancreatitis, hányás, dyspepsia, székrekedés, anorexia, emésztési zavar, szájszárazság, pepticus fekély Stomatitis/ aftás fekélyesedés, glossitis Intestinalis angiooedema Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májelégtelenség, hepatitis - egyaránt hepatocellularis vagy cholestasisos, necrosist is magába foglaló hepatitis, cholestasis (beleértve a sárgaságot) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés, túlérzékenység/angioneuroticus oedema: az arc, a végtagok, az ajak, a nyelv, a gégefedő és/vagy a gége angioneuroticus oedemáját jelentették (lásd 4.4 pont) Diaphoresis, pruritus, urticaria, alopecia Erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, exfoliatív dermatitis, toxicus epidermalis necrolysis, pemphigus, erythroderma Egy olyan tünetegyüttesről is beszámoltak, amely a következő tünetekből vagy ezek némelyikéből tevődik össze: láz, serositis, vasculitis, izomfájdalom/ gyulladás, ízületi fájdalom/ gyulladás, antinuclearis antitest pozitivitás (ANA), gyorsult vörösvértest-süllyedés, eosinophilia és leukocytosis. Kiütés, fényérzékenység vagy egyéb dermatológiai reakció is előfordulhat. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseműködési zavar, veseelégtelen-ség, proteinuria Oliguria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Impotencia Gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Fáradtság Rossz közérzet, láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Hyperkalemia, a szérum kreatininszintjének emelkedése Vér urea szintjének emelkedése, hyponatremia Májenzim szintek emelkedése, szérum bilirubinszintjének emelkedése * Az előfordulási arány a klinikai vizsgálatok során a placebo és az aktív kontroll mellett megfigyelthez volt hasonló. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás besorolás: Angiotenzinkonvertáló-enzim-gátlók, ATC-kód: C09A A02 A Renitec hatóanyaga az enalapril maleátsója. Az enalapril két aminosav, az L-alanin és az L-prolin származéka. Az angiotenzinkonvertáló-enzim (ACE) egy peptidil-dipeptidáz, ami az angiotenzin I átalakulását katalizálja a presszor hatású angiotenzin II-vé. Felszívódást követően az enalapril hidrolízissel enalapriláttá alakul, ami az ACE-t gátolja. Az ACE gátlása a plazma csökkent angiotenzin II szintjéhez vezet, megnövekedett plazma renin-aktivitást (a reninfelszabadulás negatív feedback mechanizmusának kikapcsolása révén), illetve csökkent aldoszteron-kiválasztást eredményezve. Az ACE azonos a kinináz II-vel. Ennél fogva a Renitec a bradykinin (egy hatékony vasodilátor hatású peptid) lebomlását is gátolhatja. Ennek a ténynek a Renitec terápiás hatásaiban kifejtett szerepe azonban még tisztázásra vár. Hatásmechanizmus Míg a Renitec vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa valószínűleg elsődlegesen a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer szuppresszióján keresztül történik, a Renitec antihipertenzív hatást fejt ki az alacsony reninszintű hypertoniás betegekben is. Farmakodinámiás hatások A Renitec hypertoniás betegeknek adva mind fekvő, mind pedig az álló helyzetben mért vérnyomást csökkenti, anélkül, hogy számottevően emelné a szívfrekvenciát. Ritkán előfordul szimptómás posturalis hypotonia. Egyes betegeknél az optimális vérnyomáscsökkenés kialakulása heteket vehet igénybe. A Renitec hirtelen megvonását nem hozták összefüggésbe hirtelen vérnyomás emelkedéssel. Az ACE-aktivitás hatékony gátlása rendszerint az egyszeri adag enalapril per os adását követően 2-4 órával lép fel. A vérnyomáscsökkentő hatás általában a szedés után egy óra múlva figyelhető meg, a maximális vérnyomáscsökkentő hatás a bevétel után 4-6 órával jelentkezik. A hatás időtartama dózisfüggő, a javasolt adagoknál azonban az antihipertenzív és a haemodinamikai hatások legalább 24 órán keresztül fennmaradtak. Essentialis hypertoniában szenvedő betegek bevonásával végzett haemodinamikai vizsgálatokban a vérnyomáscsökkenés mellett megfigyelhető volt a perifériás artériás rezisztencia csökkenése, megnövekedett cardialis teljesítmény, valamint a szívfrekvencia kismértékű változása vagy a változás hiánya. A Renitec adását követően megnőtt a vese véráramlása, a GFR változatlan maradt. Nem figyeltek meg nátrium- vagy folyadékretencióra utaló bizonyítékokat. A kezelés előtt alacsony GFR értékkel rendelkező betegeknél azonban a GFR értéke rendszerint megemelkedett. Vesebetegségben szenvedő, diabeteses és nem diabeteses betegek bevonásával végzett rövidtávú klinikai vizsgálatok során az enalapril adását követően csökkent az albuminuria, az IgG vesével történő kiválasztása, valamint a vizelet össz-fehérjetartalma. Tiazid-típusú diuretikumokkal együtt adva a Renitec vérnyomáscsökkentő hatása legalább additív. A Renitec csökkentheti vagy megakadályozhatja a tiazidok által okozott hypokalaemia kialakulását. Digitálisszal és diuretikumokkal kezelt, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a per os vagy injekciós gyógyszerformájú Renitec-et a perifériás rezisztencia és vérnyomás csökkentésével hozták összefüggésbe. A cardialis teljesítmény nőtt, míg (a szívelégtelenségben szenvedőknél általában emelkedett) szívfrekvencia csökkent. A tüdőkapilláris éknyomás szintén csökkent. A fizikai terhelhetőség és a szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) kritériumai szerinti súlyossága javult. Ezek a hatások a kezelés folyamán fennmaradtak. Enyhe-középsúlyos szívelégtelenségben az enalapril lassította a progresszív cardialis dilatációt/megnagyobbodást, ami a balkamrai végdiasztolés és szisztolés térfogatok csökkenésével, illetve az ejekciós frakció javulásával bizonyítható. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin-II receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin-II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (SOLVD prevenciós vizsgálat) során aszimptómás balkamrai diszfunkcióban (BKEF < 35%) szenvedő populációt vizsgáltak. A 4228 beteg a randomizációt követően vagy placebót (n=2117), vagy enalaprilt (n=2111) kapott. A placebocsoportban 818 betegnél fordult elő szívelégtelenség vagy halál (38,6%), míg az enalaprillal kezelt csoportban ez a szám 630 volt (29,8%) (29%-os kockázatcsökkenés; CI: 95%, 21-36%; P < 0,001). A placebocsoportban 518 beteg (24,5%), míg az enalaprillal kezeltek között 434 beteg (20,6%) halt meg vagy került kórházba újonnan kialakult vagy súlyosbodott szívelégtelenség következtében (20%-os kockázatcsökkenés; CI: 95%; 9-30%; P < 0,001). Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (SOLVD terápiás vizsgálat) során a szisztolés diszfunkció következtében kialakult, tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő populációt vizsgáltak (ejekciós frakció < 35%). A 2569, hagyományos szívelégtelenség esetén alkalmazott kezelés alatt álló beteg a randomizációt követően vagy placebót (n=1284), vagy enalaprilt (n=1285) kapott. A placebocsoportban 510 halálesetet jelentettek (39,7%), míg az enalapril csoportban 452-t (35,2%) (16%-os kockázatcsökkenés; CI: 95%; 5-26%; p=0,0036). A placebocsoportban 461 cardiovascularis eredetű haláleset fordult elő, az enalapril csoportban megfigyelt 399 esettel szemben (18%-os kockázatcsökkenés; CI: 95%; 6-28%; p < 0,002), ami főként a progresszív szívelégtelenség okozta halálesetek csökkenésének tulajdonítható (a placebocsoportban 251, az enalapril csoportban 209 eset; 22%-os kockázatcsökkenés; CI: 95%; 6-35%). A szívelégtelenség súlyosbodása miatt kevesebb beteg halt meg vagy került kórházba (a placebocsoportban 736, míg az enalapril csoportban 613; 26%-os kockázatcsökkenés; 18-34%; p < 0,0001). A teljes SOLVD vizsgálat során a Renitec a balkamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél 23%-kal csökkentette a myocardialis infarktus kockázatát (CI: 95%; 11-34%; p < 0,001), illetve 20%-kal csökkentette az instabil angina pectoris miatti hospitalizációt (CI: 95%; 9-29%; p < 0,001). Gyermekek és serdülők 6 évesnél idősebb hypertoniás gyermekek kezelésére vonatkozó tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Egy 110 hypertoniás gyermek (6-16 évesek; 20 ttkg vagy afeletti testtömeg; és GFR > 30 ml/min/1,73m2) bevonásával végzett klinikai vizsgálat során az 50 ttkg alatti betegek napi 0,625 mg, 2,5 mg vagy 20 mg, az 50 ttkg-os vagy afeletti betegek pedig napi 1,25 mg, 5 mg vagy 40 mg enalaprilt kaptak. Az enalapril napi egyszeri adása következtében dózisfüggő mértékben csökkent a vérnyomás minimum értéke. Az enalapril dózisfüggő antihypertensiv hatása az összes (kor, Tanner-fázis, nem, etnikai hovatartozás szerinti) alcsoportban hasonló volt. A legalacsonyabb tanulmányozott adagok (0,625 mg, ill. 1,25 mg, melyek átlagosan napi egyszeri 0,02 mg/ttkg-nak feleltek meg) vérnyomáscsökkentő hatása azonban nem volt egyértelmű. A legnagyobb tanulmányozott dózis napi egyszeri 0,58 mg/ttkg (max. 40 mg) volt. A gyermekkorú betegeknél megfigyelt mellékhatás-profil nem különbözik a felnőtteknél megfigyelttől. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os adagolás esetén az enalapril gyorsan felszívódik, és az enalapril csúcskoncentrációt már egy órán belül eléri a szérumban. A vizeletből történő reabsorptio alapján a szájon át adott enalapril tablettából az enalapril mintegy 60%-a szívódik fel. A per os adott Renitec felszívódását nem befolyásolja a táplálék jelenléte az emésztőrendszerben. Felszívódást követően a per os alkalmazott enalapril gyorsan és nagymértékben hidrolizálódik enalapriláttá, ami az angiotenzinkonvertáló-enzim erős gátlószere. A szérum enalaprilát csúcskoncentrációja az enalapril tabletta bevételét követően kb. 4 órával később mérhető. Az enalapril per os ismételt adását követően az enalaprilát akkumulációja miatti tényleges felezési idő 11 óra. Normál vesefunkciójú betegeknél az enalaprilát dinamikus egyensúlyi (steady-state) szérumkoncentrációja a kezelés 4. napja után alakul ki. Eloszlás A terápiás koncentrációtartományon belül az enalaprilát humán plazmafehérjékhez történő kötődése nem haladja meg a 60%-ot. Biotranszformáció Az enalapriláttá alakuláson kívül nincs bizonyíték az enalapril szignifikáns metabolizmusára. Elimináció Az enalaprilát kiválasztódása elsősorban a vesén keresztül történik. A vizeletben található főbb összetevők az enalaprilát (az adag max. kb. 40%), valamint az intakt enalapril (kb. 20%). Vesekárosodás Az enalapril és enalaprilát expozíció a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fokozott mértékű. Enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance: 40-60 ml/perc) naponta egyszeri 5 mg adását követően az enalaprilát dinamikus egyensúlyi (steady-state) AUC-értéke körülbelül kétszer nagyobb volt a normál vesefunkciójú betegeknél mértnél. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance ? 30 ml/perc) az AUC kb. 8-szorosára emelkedett. Vesekárosodás ilyen súlyossági foka esetén az enalaprilát tényleges felezési ideje az enalapril-maleát ismételt adásakor megnyúlik, és a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapot később áll be (lásd 4.2 pont). Az enalaprilát haemodialízissel eltávolítható a szisztémás keringésből. A dialízis clearance 62 ml/perc. Gyermekek és serdülők Naponta 0,07-0,14 mg/ttkg enalapril-maleát per os adásával, 40 hypertoniás fiú- és lánygyermek (2 hónapostól 16 éves korig) bevonásával egy ismételt dózisos farmakokinetikai vizsgálatot végeztek. Az enalaprilát gyermekeknél mért farmakokinetikája nem különbözött lényegesen a felnőtteknél megfigyelt, ismert adatoktól. Az adatok alapján az AUC-értéke (a dózis/testtömeg értékre normalizálva) a korral növekszik; amennyiben az adatokat a testfelszín alapján normalizálják, akkor az AUC-értéke nem emelkedik. Dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotban az enalaprilát akkumulációja miatti tényleges felezési ideje átlagosan 14 óra volt. Szoptatás 20 mg enalapril egyszeri orális adását követően öt postpartum nő esetében az adagolást követően 4-6 órával mértek az anyatejben csúcskoncentrációt (átlag: 1,7 mikrogramm/l; 0,54-5,9 mikrogramm/l). Az enalaprilát átlagos csúcskoncentrációja 1,7 mikrogramm/l (1,2-2,3 mikrogramm/l) volt; a csúcsok különböző időpontokban alakultak ki a 24 órás időintervallum alatt. A tejben mért csúcskoncentrációk alapján a várt maximális bevitel egy kizárólag anyatejjel táplált csecsemő esetén az anyának adott (testtömegre számított) dózis kb. 0,16%-a. Egyetlen nő esetében, aki 11 hónapon át napi 10 mg enalaprilt kapott orálisan, az adagolást követően 4 órával jelentkezett a tejben a csúcskoncentráció (2 mikrogramm/l), illetve az adagolást követően 9 órával az enalaprilát csúcskoncentrációja 0,75 mikrogramm/l volt. A tejben az enalapril és enalaprilát 24 órás intervallum alatt mért összkoncentrációja 1,44 mikrogramm/l és 0,63 mikrogramm/l volt. A tejben az enalaprilát koncentrációját nem lehetett meghatározni (<0,2 mikrogramm/l). Egy anyánál, 5 mg enalapril egyszeri orális adását követően 4 órával, illetve két anyánál 10 mg enalapril egyszeri orális adását követően 4 órával az enalaprilát koncentrációját nem lehetett meghatározni (<0,2 mikrogramm/l). Az enalapril koncentrációját egyik esetben sem határozták meg. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Hagyományos, biztonságossági farmakológiai, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és a karcinogenitási vizsgálatokból szerzett adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok azt mutatják, hogy az enalapril nincs hatással a patkányok termékenységére és reprodukciós teljesítményére, és nem teratogén. Egy nőstény patkányokon végzett vizsgálat során a párzás előtti időszaktól kezdve a vemhesség végéig tartó adagolást követően a szoptatás alatt a patkánykölykök elpusztulásának fokozott incidenciáját figyelték meg. A hatóanyag átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Az angiotenzinkonvertáló-enzim gátlók osztályába tartozó készítmények a II-III. trimeszterben adva magzati toxicitást (a magzat károsodását és/vagy halálát) okoznak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28 db tabletta Al/Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30oC-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Organon Hungary Kft. 1082 Budapest Futó utca 37-45. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-4198/01 (Renitec 2,5 mg tabletta) OGYI-T-4198/02 (Renitec 5 mg tabletta) OGYI-T-4198/03 (Renitec 10 mg tabletta) OGYI-T-4198/04 (Renitec 20 mg tabletta) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Renitec 2,5 mg tabletta: 1994. július 28./2004. január 12. Renitec 5 mg tabletta: 1994. július 28./2004. január 12. Renitec 10 mg tabletta: 1988./2004. január 12. Renitec 20 mg tabletta: 1988./2004. január 12. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. július 29. 18 OGYÉI/66686/2020 OGYÉI/66687/2020 OGYÉI/66689/2020 OGYÉI/66692/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség ACE-gátlók: Az ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Előfordult anyai oligohydramnion, mely a magzat károsodott vesefunkciójára utal, valamint végtag-kontraktúrákat, koponya- és arcdeformitásokat és hypoplasiás tüdőfejlődést eredményezhet. Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából. (lásd 4.3, 4.4 pont). Szoptatás Korlátozottan rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok szerint a koncentrációk nagyon alacsonyak az anyatejben (lásd 5.2 pont). Habár ezek a koncentrációk klinikailag irrelevánsnak tűnnek, a Renitec alkalmazása nem javasolt koraszülöttek szoptatásakor, illetve a szülést követő első pár hét alatti szoptatáskor. Ennek oka, hogy fennáll a cardiovascularis és renalis hatások elméleti kockázata, illetve nincs elegendő klinikai tapasztalat. Idősebb csecsemő esetén a Renitec szoptató anyáknál történő alkalmazása megfontolható, amennyiben a kezelés szükséges az anya számára, és a gyermeknél figyelik az esetlegesen kialakuló mellékhatásokat. | 
