Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat. Az oldat pH-ja az 5,0-5,6-es tartományban, ozmolalitása 285 és 350 mOsm/kg között van. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum 20 mg avelumabot tartalmaz milliliterenként. 200 mg avelumabot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként. Az avelumab egy humán monoklonális IgG1 antitest, amely a PD-L1 immunmoduláns sejtfelszíni ligandfehérje ellen irányul. Kínai hörcsög ováriumsejtekben, rekombináns DNS-technológiával állítják elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit jégecet poliszorbát 20 nátrium-hidroxid injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Bavencio metasztatikus Merkel-sejtes carcinoma (Merkel cell carcinoma, MCC) kezelésére javallott felnőtt betegeknél, monoterápia formájában. A Bavencio lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urothelialis carcinoma (UC) elsővonalbeli fenntartó kezelésére javallott monoterápiában olyan felnőtteknél, akik progressziómentesek a platinaalapú kemoterápia után. A Bavencio előrehaladott vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) elsővonalbeli kezelésére javallott felnőtteknél, axitinibbel kombinációban (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a daganatok kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás Monoterápiában alkalmazva a Bavencio ajánlott adagja 800 mg intravénásan, 60 perc alatt, 2 hetente beadva. A Bavencio alkalmazását az ajánlott kezelési rend szerint kell folytatni a betegség progressziójáig vagy tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig. Axitinibbel kombinációan alkalmazva a Bavencio ajánlott adagja 800 mg kéthetente, intravénásan, 60 perc alatt beadva, az axitinibé pedig 5 mg naponta kétszer (12 órás különbséggel) szájon át bevéve, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül, amíg a betegség progressziója vagy tűrhetetlen toxicitás nem jelentkezik. Az axitinib adagolására vonatkozó információkért kérjük, tanulmányozza az axitinib kísérőiratát. Premedikáció A Bavencio első 4 infúziója előtt a beteget antihisztamin- és paracetamol-premedikációban kell részesíteni. Amennyiben a negyedik infúzió is infúziós reakció nélkül zajlott le, a további adagoknál premedikáció az orvos belátása szerint alkalmazandó. A kezelés módosítása Dózisemelés vagy dóziscsökkentés nem javasolt. Az egyéni biztonságosságtól és tolerálhatóságtól függően az adag elhalasztása vagy az alkalmazás leállítása válhat szükségessé, lásd 1. táblázat. Az immunmediált mellékhatások kezelésére vonatkozó részletes irányelvek leírása a 4.4 pontban található. 1. táblázat A Bavencio szüneteltetésére, illetve leállítására vonatkozó irányelvek A kezeléssel összefüggő mellékhatás Súlyosság* A kezelés módosítása Infúziós reakciók 1. fokú infúziós reakció Az aktuális infúziós sebesség csökkentése 50%-kal 2. fokú infúziós reakció A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek, majd újrakezdése 50%-kal csökkentett infúziós sebességgel 3. fokú vagy 4. fokú infúziós reakció Végleges leállítás Pneumonitis 2. fokú pneumonitis A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek 3. fokú vagy 4. fokú pneumonitis vagy visszatérő 2. fokú pneumonitis Végleges leállítás Hepatitis Axitinibbel kombináltan alkalmazott Bavencio esetén, lásd lentebb Az aszpartát-aminotranszferáz (ASAT) vagy az alanin-aminotranszferáz (ALAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának (upper limit of normal, ULN) 3-szorosát, de legfeljebb az 5-szörösét éri el, vagy az összbilirubinszint meghaladja az ULN 1,5-szeresét, de legfeljebb a 3-szorosát éri el A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek Az ASAT vagy az ALAT szintje meghaladja az ULN 5-szörösét vagy az összbilirubinszint meghaladja az ULN 3-szorosát Végleges leállítás Colitis 2. fokú vagy 3. fokú colitis vagy hasmenés A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek 4. fokú colitis vagy hasmenés vagy visszatérő 3. fokú colitis Végleges leállítás Pancreatitis Pancreatitis gyanúja Szüneteltetés Igazolt pancreatitis Végleges leállítás A kezeléssel összefüggő mellékhatás Súlyosság* A kezelés módosítása Myocarditis Myocarditis gyanúja Szüneteltetés Igazolt myocarditis Végleges leállítás Endocrinopathiák (hypothyreosis, hyperthyreosis, mellékveseelégtelenség, hyperglykaemia) 3. fokú vagy 4. fokú endocrinopathiák A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek Nephritis és veseműködési zavar A szérum kreatininszint meghaladja az ULN 1,5-szeresét, de nem éri el annak 6-szorosát A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek A szérum kreatininszint meghaladja az ULN 6-szorosát Végleges leállítás Bőrreakciók 3. fokú bőrkiütés A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek 4. fokú vagy visszatérő 3. fokú bőrkiütés vagy megerősített Stevens-Johnsonszindróma (SJS) vagy toxikus epidermalis necrolysis (TEN) Végleges leállítás Egyéb immunmediált mellékhatások (beleértve a myositist, a hypopituitarismust, az uveitist, a myasthenia gravist, a myastheniás szindrómát, a Guillain- Barré-szindrómát) A következők bármelyike esetén: • A fentiekben nem említett immunmediált mellékhatás okozta 2. fokú vagy 3. fokú panaszok és tünetek A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek A következők bármelyike esetén: • Életveszélyes vagy 4. fokú mellékhatás (kivéve a hormonpótló kezeléssel beállított endocrinopathiákat) • Visszatérő 3. fokú immunmediált mellékhatás • Naponta 10 mg vagy magasabb dózisú prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid iránti igény több mint 12 héten át • Tartósan fennálló, 12 héten át vagy hosszabb ideig tartó 2. fokú vagy 3. fokú immunmediált mellékhatás Végleges leállítás * A toxicitás fokának besorolása a National Cancer Institute nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumainak 4.0-ás változata (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4.03) alapján történt Kezelés-módosítások a Bavencio axitinibbel kombinációban történő alkalmazása esetén Amennyiben az ALAT vagy ASAT értéke az ULN 3-szorosa vagy annál nagyobb, de az ULN 5-szörösénél kisebb, vagy ha az összbilirubin értéke az ULN 1,5-szerese vagy annál nagyobb, de az ULN 3-szorosánál kisebb, akkor mind a Bavencio, mind az axitinib adagolását szüneteltetni kell addig, amíg a mellékhatások a 0-1. fokúra nem javulnak. Ha a szüneteltetés tartós (5 napnál tovább tart), akkor megfontolandó a prednizolonnal vagy vele ekvivalens gyógyszerrel kombináltan alkalmazott kortikoszteroid terápia, amelyet dóziscsökkentő fázis követ. A mellékhatások megszűnését követően mérlegelni kell a Bavencio vagy axitinib adagolásának újraindítását vagy a Bavencio és axitinib egymást követő, együttes adagolásának újrakezdését. Az axitinib adagolásának újrakezdése esetén megfontolandó az axitinib kísérőiratának megfelelően történő dóziscsökkentés. Amennyiben az ALAT vagy ASAT értéke az ULN 5-szöröse vagy annál nagyobb, vagy ha az ULN 3-szorosánál nagyobb azzal együttesen, hogy az összbilirubin értéke az ULN 2-szerese vagy annál nagyobb, vagy ha az összbilirubin értéke az ULN 3-szorosa vagy annál nagyobb, akkor a Bavencio és az axitinib adagolását is véglegesen le kell állítani, és kortikoszteroid terápiát kell fontolóra venni. Ajánlott dózismódosítás az axitinib Bavencioval kombinációban történő alkalmazása esetén A Bavencio axitinibbel kombinációban történő alkalmazása esetén az axitinibre vonatkozóan ajánlott dózismódosításokat illetően lásd az axitinib kísérőiratát. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél (? 65 éves kor) nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.1 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Bavencio biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Bavencio jelenleg rendelkezésre álló adatainak leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Vesekárosodás Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs elegendő adat ahhoz, hogy adagolási javaslatot lehessen adni. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs elegendő adat ahhoz, hogy adagolási javaslatot lehessen adni. Az alkalmazás módja A Bavencio kizárólag intravénás infúzióban alkalmazható. Intravénás lökés, vagy bolus formájában nem adagolható. A Bavencio-t hígítani kell 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 4,5 mg/ml (0,45%) nátrium-klorid oldatos injekcióval. Intravénás infúzióban kell beadni 60 percen át, steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő képességű, 0,2 mikrométeres, szerelékbe épített vagy a szerelékhez csatlakoztatható szűrő alkalmazásával. A gyógyszer elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Infúziós reakciók Avelumabbal kezelt betegeknél infúziós reakciókról számoltak be, amelyek súlyosak lehetnek (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az infúziós reakciókkal összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan, köztük a láz, a hidegrázás, a kipirulás, a hypotonia, a dyspnoe, a sípoló légzés, a hátfájás, a hasi fájdalom és az urticaria előfordulását. 3. fokú vagy 4. fokú infúziós reakciók esetén az infúziót le kell állítani, és az avelumab alkalmazását végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). 1. fokú infúziós reakciók esetén az aktuális infúzió sebességét 50%-kal csökkenteni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél 2. fokú infúziós reakciók jelentkeznek, az infúziót átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a reakció 1. fokúra nem mérséklődik vagy el nem múlik, majd 50%-kal alacsonyabb sebességgel kell újraindítani (lásd 4.2 pont). 1. fokú vagy 2. fokú infúziós reakció ismételt jelentkezése esetén az infúzió sebességének megfelelő módosítása, valamint paracetamol- és antihisztamin-premedikáció alkalmazása után a beteg szoros ellenőrzés mellett tovább kaphatja az avelumabot (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatokban az infúziós reakciót tapasztaló betegek 98,6%-ánál (433/439) az első 4 infúzió során lépett fel az első infúziós reakció, melyeknek 2,7%-a (12/439) volt 3. fokú vagy annál súlyosabb. A betegek fennmaradó 1,4%-ánál (6/439) az első 4 infúzió után jelentkeztek az infúziós reakciók, melyek mindegyike 1. vagy 2. fokú volt. Immunmediált mellékhatások Az avelumab alkalmazása kapcsán tapasztalt legtöbb immunmediált mellékhatás reverzibilis, és az avelumab átmeneti vagy végleges felfüggesztésével, kortikoszteroidok adásával és/vagy szupportív ellátással kezelhető volt. Immunmediált mellékhatások gyanúja esetén megfelelő kivizsgálás szükséges az etiológia tisztázására, illetve az egyéb okok kizárására. A mellékhatás súlyosságától függően az avelumab alkalmazását szüneteltetni kell, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni. Amennyiben kortikoszteroidokat alkalmaznak egy mellékhatás kezelésére, a mellékhatás javulásakor legalább 1 hónap alatt, fokozatosan kell elhagyni azokat. Azoknál a betegeknél, akiknél a mellékhatásokat kortikoszteroidok alkalmazásával nem sikerül kontrollálni, megfontolandó egyéb szisztémás immunszuppresszív szerek alkalmazása. A már fennálló autoimmun betegségben (autoimmune disease, AID) szenvedő betegek esetében a megfigyeléses vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy az immunmediált mellékhatások kockázata az immunellenőrzőpont-gátlókkal végzett terápiát követően megnövekedhet az olyan betegeknél mért kockázathoz képest, akiknél nem áll fenn AID. Emellett gyakoriak voltak a fennálló AID fellángolásai, de az esetek többsége enyhe és kezelhető volt. Immunmediált pneumonitis Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált pneumonitis jelentkezett. Az avelumabbal kezelt betegeknél egy esetben számoltak be végzetes kimenetelről (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az immunmediált pneumonitisszel összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan, és az immunmediált pneumonitisen kívüli egyéb okokat ki kell zárni. A feltételezett pneumonitist radiológiai képalkotó vizsgálattal kell igazolni. 2. fokú és annál súlyosabb események esetén kortikoszteroidok alkalmazandók (a kezdő adag napi 1-2 mg/kg prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva). Az avelumab alkalmazását 2. fokú immunmediált pneumonitis esetén annak rendeződéséig szüneteltetni kell, 3. fokú és 4. fokú, illetve visszatérő 2. fokú immunmediált pneumonitis esetén pedig végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont). Immunmediált hepatitis Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált hepatitis jelentkezett. Az avelumabbal kezelt betegeknél két esetben számoltak be végzetes kimenetelről (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a májfunkciós értékekben bekövetkező változásokra és az immunmediált hepatitis tüneteire vonatkozóan, és az immunmediált hepatitisen kívüli egyéb okokat ki kell zárni. 2. fokú és annál súlyosabb események esetén kortikoszteroidok alkalmazandók (a kezdő adag napi 1-2 mg/kg prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva). Az avelumab alkalmazását 2. fokú immunmediált hepatitis esetén annak rendeződéséig szüneteltetni kell, 3. fokú és 4. fokú immunmediált hepatitis esetén pedig végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont). Immunmediált colitis Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált colitisről számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az immunmediált colitisszel összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan, és az immunmediált colitisen kívüli egyéb okokat ki kell zárni. 2. fokú és annál súlyosabb események esetén kortikoszteroidok alkalmazandók (a kezdő adag napi 1-2 mg/kg prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva). Az avelumab alkalmazását 2. vagy 3. fokú immunmediált colitis esetén annak rendeződéséig szüneteltetni kell, 4. fokú, illetve visszatérő 3. fokú immunmediált colitis esetén pedig végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont). Immunmediált pancreatitis Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált pancreatitisről számoltak be. Az avelumabbal axitinibbel kombináltan kezelt betegeknél két esetben számoltak be végzetes kimenetelről (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az immunmediált pancreatitisszel összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan. Tünetek jelentkezése esetén gasztroenterológiai konzultáció és laboratóriumi vizsgálatok (képalkotást is beleértve) szükségesek annak érdekében, hogy korai fázisban megkezdhessék a megfelelő kezelést. Az immunmediált pancreatitis kezelésére kortikoszteroidokat kell adni (a kezdő adag 1-2 mg/kg/nap prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva). Az avelumab alkalmazását szüneteltetni kell immunmediált pancreatitis gyanúja esetén. Amennyiben igazolódik az immunmediált pancreatitis, akkor véglegesen le kell állítani az avelumab adagolását (lásd 4.2 pont). Immunmediált myocarditis Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált myocarditisről számoltak be. Az avelumabbal axitinibbel kombináltan kezelt betegeknél két esetben számoltak be végzetes kimenetelről (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az immunmediált myocarditisszel összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan. Tünetek jelentkezése esetén kardiológiai konzultáció és laboratóriumi vizsgálatok szükségesek annak érdekében, hogy korai fázisban megkezdhessék a megfelelő kezelést. Az immunmediált myocarditis kezelésére kortikoszteroidokat kell adni (a kezdő adag 1-2 mg/kg/nap prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva). Amennyiben a kortikoszteroid kezelés esetén 24 órán belül nem tapasztalható javulás, akkor meg kell fontolni további immunszuppresszánsok (pl. mikofenolát, infliximab, antithymocyta-globulin) alkalmazását. Az avelumab alkalmazását szüneteltetni kell immunmediált myocarditis gyanúja esetén. Amennyiben igazolódik az immunmediált myocarditis, akkor véglegesen le kell állítani az avelumab adagolását (lásd 4.2 pont). Immunmediált endocrinopathiák Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált pajzsmirigybetegség, immunmediált mellékvese-elégtelenség és 1-es típusú diabetes mellitus előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az endocrinopathiák okozta jelek és klinikai tünetek előfordulására vonatkozóan. Az avelumab alkalmazását 3. fokú vagy 4. fokú endocrinopathiák esetén azok rendeződéséig szüneteltetni kell (lásd 4.2 pont). Pajzsmirigybetegségek (hypothyreosis/hyperthyreosis) A kezelés alatt pajzsmirigybetegségek bármikor előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a pajzsmirigyműködésben bekövetkező változásokra (a kezelés megkezdésekor, a kezelés alatt rendszeres időközönként, valamint a klinikai kivizsgálás alapján szükség esetén), valamint a pajzsmirigybetegségek okozta jelekre és klinikai tünetekre vonatkozóan. A hypothyreosist szubsztitúciós terápiával, a hyperthyreosist pedig antithyroid gyógyszerekkel kell kezelni, szükség szerint. Az avelumab alkalmazását 3. fokú vagy 4. fokú pajzsmirigybetegségek esetén szüneteltetni kell (lásd 4.2 pont). Mellékvese-elégtelenség A betegeket monitorozni kell a kezelés alatt és után a mellékvese-elégtelenséggel összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan. 3. fokú és annál súlyosabb mellékvese-elégtelenség esetén kortikoszteroidok alkalmazandók (a kezdő adag napi 1-2 mg/kg prednizolon intravénásan vagy ezzel ekvivalens orális adag), amelyet a kortikoszteroid-adag fokozatos csökkentése követ napi 10 mg-os vagy ennél alacsonyabb adag eléréséig. Az avelumab alkalmazását 3. fokú vagy 4. fokú, tünetekkel járó mellékvese-elégtelenség esetén szüneteltetni kell (lásd 4.2 pont). 1-es típusú diabetes mellitus Az avelumab 1-es típusú diabetes mellitust okozhat, a diabeteses ketoacidosist is beleértve (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a hyperglykaemiával és a diabetesszel összefüggő egyéb jelekre és tünetekre vonatkozóan. 1-es típusú diabetes mellitus esetén inzulinkezelést kell kezdeni. Az avelumab alkalmazását 3. fokú vagy annál súlyosabb hyperglykaemia esetén szüneteltetni kell, és a betegnél vércukorszint-csökkentő gyógyszereket kell alkalmazni. Az avelumab-kezelést akkor kell újrakezdeni, ha inzulinpótló kezeléssel sikerült az anyagcsere-állapotot beállítani. Immunmediált nephritis és veseműködési zavar Az avelumab immunmediált nephritist okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként az emelkedett szérum kreatininszintre vonatkozóan. 2. fokú vagy annál súlyosabb nephritis esetén kortikoszteroidok alkalmazandók (a kezdő adag napi 1-2 mg/kg prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva). Az avelumab alkalmazását 2. fokú vagy 3. fokú nephritis esetén, amíg 0-1. fokúra nem enyhül, szüneteltetni kell, 4. fokú nephritis esetén pedig végleg le kell állítani. Egyéb immunmediált mellékhatások Egyéb klinikailag jelentős immunmediált mellékhatásokat a betegek kevesebb mint 1%-ánál jelentettek: myositis, hypopituitarismus, uveitis, myasthenia gravis, myastheniás szindróma, nem fertőző cystitis, sarcoidosis és Guillain-Barré-szindróma (lásd 4.8 pont). Immunmediált mellékhatások gyanúja esetén az etiológia tisztázása, valamint az egyéb okok kizárása érdekében gondoskodni kell a megfelelő kivizsgálásról. A mellékhatás súlyosságától függően az avelumab alkalmazását szüneteltetni kell, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni. Az avelumab alkalmazása akkor kezdhető újra, ha az immunmediált mellékhatás a kortikoszteroid fokozatos elhagyása után 1. fokúra vagy enyhébbre enyhül. Ismételten jelentkező 3. fokú immunmediált mellékhatás vagy 4. fokú immunmediált mellékhatás esetén az avelumab alkalmazását végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont). Hepatotoxicitás (axitinibbel kombinált alkalmazás esetén) Axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelés esetén előfordult hepatotoxicitás, ahol a kizárólag avelumabot kapó csoporthoz képest a vártnál gyakrabban fordult elő 3. és 4. fokú ALAT- és ASAT-emelkedés (lásd 4.8 pont). A betegek májfunkcióját és tüneteit az avelumabot monoterápiában történő alkalmazásához képest gyakrabban kell ellenőrizni. Az avelumab alkalmazását 2. fokú hepatotoxicitás esetén annak rendeződéséig szüneteltetni kell, 3. fokú és 4. fokú hepatotoxicitás esetén pedig végleg le kell állítani. Meg kell fontolni kortikoszteroidok adását 2. vagy nagyobb fokozat esetén (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek A klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a következő állapotok fordultak elő: aktív központi idegrendszeri metasztázis, aktív vagy a kórelőzményben szereplő autoimmun betegség, egyéb malignus daganat előfordulása az elmúlt 5 éven belül, szervtranszplantáció, immunszuppresszív terápiát igénylő betegség vagy aktív HIV-, hepatitis B- vagy C-fertőzés. Az avelumabot ezen populációkban a potenciális előny/kockázat profil egyéni alapon történő körültekintő mérlegelése után, elővigyázatossággal kell alkalmazni. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az avelumab csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az avelumab alkalmazását követően fáradékonyságról számoltak be (lásd 4.8 pont). Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy gépjárművezetéskor, illetve gépek kezelésekor legyenek elővigyázatosak, amíg nem biztosak benne, hogy az avelumab esetükben nem okoz káros hatásokat. 4.9 Túladagolás Három betegnél számoltak be az avelumab ajánlott adagját 5-10%-kal meghaladó adaggal történt túladagolásról. A betegeknél nem jelentkeztek tünetek, a túladagolás miatt nem igényeltek kezelést, és folytatták az avelumab-terápiát. Túladagolás esetén szorosan ellenőrizni kell a betegeknél a mellékhatások okozta panaszokat és tüneteket. A kezelés tüneti jellegű. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az avelumabbal interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az avelumab elsősorban katabolikus anyagcsereutakon metabolizálódik, ezért az avelumab és más gyógyszerek között farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások nem várhatók. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az avelumab alkalmazása immunmediált mellékhatásokkal jár. Ezek többsége - a súlyos reakciókat is beleértve - megfelelő gyógyszeres kezelés megkezdését, illetve az avelumab alkalmazásának szüneteltetését követően rendeződött (lásd alább: "Kiválasztott mellékhatások ismertetése"). Az avelumab alkalmazása kapcsán leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők voltak: fáradékonyság (30%), hányinger (23,6%), hasmenés (18,5%), székrekedés (18,1%), étvágycsökkenés (17,6%), infúziós reakciók (15,9%), hányás (15,6%) és testtömegcsökkenés (14,5%). A leggyakoribb 3. és súlyosabb fokú reakciók az anaemia (5,6%), hypertonia (3,9%), hyponatraemia (3,6%), dyspnoe (3,5%) és a hasi fájdalom (2,6%) voltak. A súlyos mellékhatások közé az immunmediált mellékhatások és az infúziós reakciók tartoztak (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az avelumab biztonságosságát monoterápiában 2082 olyan, szolid tumorban (beleértve a metasztatikus MCC-t vagy a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-t) szenvedő betegen vizsgálták, akik a klinikai vizsgálatok során 2 hetente kaptak avelumabot 10 mg/kg-os adagban (lásd 2. táblázat). A mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat A monoterápiában alkalmazott avelumabbal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások Gyakoriság Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anaemia Gyakori Lymphopenia, thrombocytopenia Nem gyakori Eosinophilia§ Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység, gyógyszer-túlérzékenység, sarcoidosis** Ritka Anaphylaxiás reakció, I-es típusú túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek Gyakori Hypothyreosis*, hyperthyreosis* Nem gyakori Mellékvese-elégtelenség*, autoimmun thyreoiditis*, thyreoiditis*, autoimmun hypothyreosis* Ritka Akut mellékvesekéreg-elégtelenség*, hypopituitarismus* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Étvágycsökkenés Gyakori Hyponatraemia Nem gyakori Hyperglykaemia* Ritka Diabetes mellitus*, 1-es típusú diabetes mellitus* Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás, szédülés, perifériás neuropathia Nem gyakori Myasthenia gravis†, myastheniás szindróma† Ritka Guillain-Barré-szindróma*, Miller-Fisher-szindróma* Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka Uveitis* Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka Myocarditis* Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertonia Nem gyakori Hypotonia, kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Köhögés, dyspnoe Gyakori Pneumonitis* Ritka Interstitialis tüdőbetegség* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, hasi fájdalom Gyakori Szájszárazság Nem gyakori Ileus, colitis* Ritka Pancreatitits*, autoimmun colitis*, enterocolitis*, autoimmun pancreatitis*, enteritis*, proctitis* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Autoimmun hepatitis* Ritka Akut májelégtelenség*, májelégtelenség*, hepatitis*, hepatotoxicitás* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Pruritus*, bőrkiütés*, bőrszárazság, maculopapularis bőrkiütés* Nem gyakori Ekcéma, dermatitis, viszkető bőrkiütés*, psoriasis*, erythema*, erythemás bőrkiütés*, generalizált bőrkiütés*, macularis bőrkiütés*, papularis bőrkiütés* Ritka Erythema multiforme*, purpura*, vitiligo*, generalizált pruritus*, exfoliatív dermatitis*, pemphigoid*, psoriasiform dermatitis*, gyógyszerkiütés*, lichen planus* Gyakoriság Mellékhatások A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Hátfájás, arthralgia Gyakori Myalgia Nem gyakori Myositis*, rheumatoid arthritis* Ritka Arthritis*, polyarthritis*, oligoarthritis* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Veseelégtelenség*, nephritis* Ritka Tubulointerstitialis nephritis*, nem fertőző cystitis* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradékonyság, láz, perifériás oedema Gyakori Gyengeség, hidegrázás, influenzaszerű megbetegedés Ritka Szisztémás gyulladásos válasz szindróma* Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés Gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben, emelkedett lipázszint, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint, emelkedett amilázszint Nem gyakori Emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALAT)-szint*, emelkedett aszpartátaminotranszferáz (ASAT)-szint*, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben* Ritka Emelkedett transzaminázszintek*, csökkent szabad tiroxin*, emelkedett thyreoideastimuláló hormon a vérben* Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nagyon gyakori Infúziós reakció * Orvosi áttekintés alapján immunmediált mellékhatás ** Klinikai vizsgálatokban sarcoidosist figyeltek meg olyan betegeknél, akik platinaalapú kemoterápiával kombináltan kaptak avelumabot † Az összevont elemzésen kívül, becslések szerint 4000, avelumab-monoterápiával kezelt betegnél léptek fel mellékhatások § Csak az EMR100070-003 vizsgálatban ("B" rész), az összevont elemzés adatbázisának lezárása után megfigyelt reakció, ezért a gyakoriság becsült Vesesejtes carcinoma A biztonságossági profil összefoglalása Az axitinibbel kombinációban alkalmazott avelumab biztonságosságát 489, előrehaladott RCC-ben szenvedő beteg bevonásával értékelték, akik két klinikai vizsgálatban 10 mg/kg avelumabot kaptak kéthetente, valamint 5 mg axitinibet naponta kétszer. Ebben a betegpopulációban a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (62,8%), hypertonia (49,3%), fáradékonyság (42,9%), hányinger (33,5%), dysphonia (32,7%), csökkent étvágy (26,0%), hypothyreosis (25,2%), köhögés (23,7%), fejfájás (21,3%), dyspnoe (20,9%) és arthralgia (20,9%). két klinikai A mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 3. táblázat: A B9991002 és B9991003 klinikai vizsgálatokban axitinibbel kombinációban alkalmazott avelumabbal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Pustularis bőrkiütés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia, thrombocytopenia Nem gyakori Lymphopenia, eosinophilia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypothyreosis Gyakori Hyperthyreosis, mellékvese-elégtelenség, thyreoiditis Nem gyakori Autoimmun thyreoiditis, hypophysitis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Étvágycsökkenés Gyakori Hyperglykaemia Nem gyakori Diabetes mellitus, 1-es típusú diabetes mellitus Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás, szédülés Gyakori Perifériás neuropathia Nem gyakori Myasthenia gravis, myastheniás szindróma Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Myocarditis Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypertonia Gyakori Hypotonia, kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dysphonia, köhögés, dyspnoe Gyakori Pneumonitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, hányinger, székrekedés, hányás, hasi fájdalom Gyakori Szájszárazság, colitis Nem gyakori Autoimmun colitis, autoimmun pancreatitis, enterocolitis, ileus, nekrotizáló pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Kóros májfunkció Nem gyakori Hepatitis, hepatotoxicitás, immunmediált hepatitis, májbetegség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Bőrkiütés, pruritus Gyakori Viszkető bőrkiütés, maculopapularis bőrkiütés, generalizált viszketés, acneiform dermatitis, erythema, macularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, ekcéma, generalizált bőrkiütés Nem gyakori Gyógyszerkiütés, erythema multiforme, psoriasis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Arthralgia, hátfájás, myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Akut vesekárosodás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradékonyság, hidegrázás, asthenia, láz Gyakori Perifériás oedema, influenzaszerű megbetegedés Gyakoriság Mellékhatások Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés, emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALAT)-szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (ASAT)-szint Gyakori Emelkedett kreatininszint, emelkedett amilázszint, emelkedett lipázszint, emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint, emelkedett alkalikusfoszfatázszint a vérben, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben, csökkent thyroidea-stimuláló hormon szint a vérben, emelkedett transzaminázszintek Nem gyakori Emelkedett májfunkciós értékek Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nagyon gyakori Infúziós reakció Kiválasztott mellékhatások ismertetése Az immunmediált mellékhatásokra vonatkozó adatok az avelumabot monoterápiában kapó 2082 beteg adatain alapulnak, köztük a szolid tumorok indikációjában végzett I. fázisú EMR100070-001 vizsgálatban részt vett 1650 beteg, az EMR100070-003 számú vizsgálatban részt vett, MCC-ben szenvedő 88 beteg, a B9991001-vizsgálatban részt vett 344 UC-ben szenvedő beteg, valamint a B9991002 és B9991003 vizsgálatokban részt vett, avelumabot axitinibbel kombináltan kapott, RCC-ben szenvedő 489 beteg (lásd 5.1 pont) adatain. E mellékhatások kezelésére vonatkozó irányelvek ismertetése a 4.4 pontban található. Immunmediált pneumonitis Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 1,3%-ánál (28/2082) alakult ki immunmediált pneumonitis. Közülük 1 betegnél (kevesebb mint 0,1%) végzetes kimenetelű, 1 betegnél (kevesebb mint 0,1%) 4. fokú, 6 betegnél (0,3%) pedig 3. fokú volt az immunmediált pneumonitis. Az immunmediált pneumonitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,5 hónap volt (tartomány: 3 nap - 13,8 hónap). Medián időtartama 8,1 hét volt (tartomány: 4 nap - több mint 4,9 hónap). Az avelumab alkalmazását a betegek 0,4%-ánál (9/2082) állították le immunmediált pneumonitis miatt. Mind a 28 immunmediált pneumonitises beteget kortikoszteroidokkal kezelték, és a 28 beteg közül 21-et (75%) kezeltek nagy dózisú kortikoszteroidokkal, 9 napos medián időtartamig (tartomány: 1 nap - 2,3 hónap). Az immunmediált pneumonitis a 28 beteg közül 18-nál (64,3%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 0,6%-ánál (3/489) alakult ki immunmediált pneumonitis. Közülük senkinél nem jelentkezett 3. vagy nagyobb fokú immunmediált pneumonitis. Az immunmediált pneumonitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,7 hónap volt (tartomány: 2,7 hónap - 8,6 hónap). Medián időtartama 2,6 hónap volt (tartomány: 3,3 hét - több mint 7,9 hónap). Az immunmediált pneumonitis miatt egyetlen betegnél sem állították le az avelumab adagolását. Mind a 3 immunmediált pneumonitises beteget nagy dózisú kortikoszteroidokkal kezelték 3,3 hónap medián időtartamig (tartomány: 3 hét - 22,3 hónap). Az immunmediált pneumonitis a 3 beteg közül 2-nél (66,7%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Immunmediált hepatitis Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 1,0%-ánál (21/2082) alakult ki immunmediált hepatitis. Közülük 2 betegnél (0,1%) végzetes kimenetelű, 16 betegnél (0,8%) pedig 3. fokú volt az immunmediált hepatitis. Az immunmediált hepatitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,3 hónap volt (tartomány: 9 nap - 14,8 hónap). Medián időtartama 2,5 hónap volt (tartomány: 1 nap - több mint 7,4 hónap). Az avelumab alkalmazását a betegek 0,6%-ánál (13/2082) állították le immunmediált hepatitis miatt. Mind a 21 immunmediált hepatitises beteget kortikoszteroidokkal kezelték, és a 21 beteg közül 20 (95,2%) kapott nagy dózisú kortikoszteroidokat, 17 napos medián időtartamig (tartomány: 1 nap - 4,1 hónap). Az immunmediált hepatitis a 21 beteg közül 12-nél (57,1%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 6,3%-ánál (31/489) alakult ki immunmediált hepatitis. Közülük 18 betegnél (3,7%) 3. fokú, 3 betegnél (0,6%) pedig 4. fokú volt az immunmediált hepatitis. Az immunmediált hepatitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,3 hónap volt (tartomány: 2,1 hét - 14,5 hónap). Medián időtartama 2,1 hét volt (tartomány: 2 nap - 8,9 hónap). Az immunmediált hepatitis miatt a betegek 4,7%-ánál (23/489) állították le az avelumab adagolását. Mind a 31 immunmediált hepatitises betegnél kezelték a hepatitist, közülük 30 beteg (96,8%) kortikoszteroidokat, 1 beteg pedig nem-szteroid immunszuppresszánsokat kapott. A 31 beteg közül 28 (90,3%) nagy dózisú kortikoszteroidokat kapott 2,4 hét medián időtartamig (tartomány: 1 nap - 10,2 hónap). Az immunmediált hepatitis a 31 beteg közül 27-nél (87,1%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Immunmediált colitis Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 1,5%-ánál (31/2082) alakult ki immunmediált colitis. Közülük 10 betegnél (0,5%) 3. fokú volt az immunmediált colitis. Az immunmediált colitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,0 hónap volt (tartomány: 2 nap - 11,5 hónap). Medián időtartama 5,9 hét volt (tartomány: 1 nap - több mint 14 hónap). Az avelumab alkalmazását a betegek 0,5%-ánál (11/2082) állították le immunmediált colitis miatt. Mind a 31 immunmediált colitises beteget kortikoszteroidokkal kezelték, és a 31 beteg közül 19-et (61,3%) kezeltek nagy dózisú kortikoszteroidokkal 19 napos medián időtartamig (tartomány: 1 nap - 2,3 hónap). Az immunmediált colitis a 31 beteg közül 22-nél (71%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 2,7%-ánál (13/489) alakult ki immunmediált colitis. Közülük 9 betegnél (1,8%) 3. fokú volt az immunmediált colitis. Az immunmediált colitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 5,1 hónap volt (tartomány: 2,3 hét - 14 hónap). Medián időtartama 1,6 hét volt (tartomány: 1 nap - több mint 9 hónap). Az immunmediált colitis miatt a betegek 0,4%-ánál (2/489) állították le az avelumab adagolását. Mind a 13 immunmediált colitises beteget kezelték kortikoszteroidokkal, a 13 beteg közül 12 beteg (92,3%) nagy dózisú kortikoszteroidokat kapott 2,3 hét medián időtartamig (tartomány: 5 nap - 4,6 hónap). Az immunmediált colitis a 13 beteg közül 10-nél (76,9%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Immunmediált pancreatitis A klinikai vizsgálatokban a különböző típusú daganatok esetén az avelumab-monoterápiával kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál (1/4000), az avelumabot axitinibbel kombináltan adagolva pedig a betegek 0,6%-ánál (3/489) alakult ki immunmediált pancreatitis, amely esetek közül 2 (0,4%) volt végzetes kimenetelű. Immunmediált myocarditis A klinikai vizsgálatokban a különböző típusú daganatok esetén az avelumab-monoterápiával kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál (5/4000), az avelumabot axitinibbel kombináltan adagolva pedig a betegek 0,6%-ánál (3/489) alakult ki immunmediált myocarditis, amely esetek közül 2 (0,4%) volt végzetes kimenetelű. Immunmediált endocrinopathiák Pajzsmirigybetegségek Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 6,7%-ánál (140/2082) alakult ki immunmediált pajzsmirigybetegség, közülük 127 betegnél (6,1%) hypothyreosis, 23 betegnél (1,1%) hyperthyreosis, 7 betegnél (0,3%) pedig thyreoiditis. Közülük 4 betegnél (0,2%) 3. fokú volt az immunmediált pajzsmirigybetegség. A pajzsmirigybetegségek kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,8 hónap volt (tartomány: 2 hét - 12,8 hónap). Medián időtartamuk nem volt meghatározható (tartomány: 3 nap - több mint 27,6 hónap). Az avelumab alkalmazását a betegek 0,2%-ánál (4/2082) állították le immunmediált pajzsmirigybetegség miatt. A pajzsmirigybetegségek a 140 beteg közül 14-nél (10%) rendeződtek az adatbázis lezárásának időpontjáig. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 24,7%-ánál (121/489) alakult ki immunmediált pajzsmirigybetegség, közülük 111 betegnél (22,7%) hypothyreosis, 17 betegnél (3,5%) hyperthyreosis, 7 betegnél (1,4%) pedig thyreoiditis. Közülük 2 betegnél (0,4%) 3. fokú volt az immunmediált pajzsmirigybetegség. A pajzsmirigybetegség kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,8 hónap volt (tartomány: 3,6 hét - 19,3 hónap). A medián időtartamuk nem volt meghatározható (tartomány: 8 nap - több mint 23,9 hónap). Az immunmediált pajzsmirigybetegség miatt a betegek 0,2%-ánál (1/489) állították le az avelumab adagolását. Az immunmediált pajzsmirigybetegség a 121 beteg közül 15-nél (12,4%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Mellékvese-elégtelenség Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 0,5%-ánál (11/2082) alakult ki immunmediált mellékvese-elégtelenség, közülük 1 betegnél (kevesebb mint 0,1%) volt 3. fokú. Az immunmediált mellékvese-elégtelenség kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,3 hónap volt (tartomány: 1 nap - 7,6 hónap). Medián időtartama nem volt meghatározható (tartomány: 2 nap - több mint 10,4 hónap). Az avelumab alkalmazását a betegek 0,1%-ánál (2/2082) állították le immunmediált mellékveseelégtelenség miatt. Mind a 11 beteget, akiknél immunmediált mellékvese-elégtelenség alakult ki, kortikoszteroidokkal kezelték, és a 11 közül 5 beteg (45,5%) kapott nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidokat (? 40 mg prednizolon vagy ezzel ekvivalens adag) 2 napos medián időtartamig (tartomány: 1 nap - 24 nap). A mellékvese-elégtelenség 3 betegnél (27,3%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 1,8%-ánál (9/489) alakult ki immunmediált mellékvese-elégtelenség. Közülük 2 betegnél (0,4%) 3. fokú volt az immunmediált mellékvese-elégtelenség. Az immunmediált mellékvese-elégtelenség kialakulásáig eltelt idő mediánja 5,5 hónap volt (tartomány: 3,6 hét - 8,7 hónap). Medián időtartama 2,8 hónap volt (tartomány: 3 nap - több mint 15,5 hónap). Az immunmediált mellékvese-elégtelenség miatt egyetlen betegnél sem állították le az avelumab adagolását. Az immunmediált mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegek közül 8 beteget (88,9%) kezeltek kortikoszteroidokkal, és közülük 2 beteg (25%) kapott nagy dózisú kortikoszteroidokat (? 40 mg prednizolon vagy ezzel ekvivalens) 8 nap medián időtartamig (tartomány: 5 nap - 11 nap). Az immunmediált mellékvese-elégtelenség a 9 beteg közül 4-nél (44,4%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. 1-es típusú diabetes mellitus Az avelumab-monoterápiával kezelt betegeknél a más okkal nem magyarázható 1-es típusú diabetes mellitus a betegek 0,2%-ánál (5/2082) jelentkezett. Mind az 5 beteg 3. fokú, 1-es típusú diabetes mellitust tapasztalt. Az 1-es típusú diabetes mellitus kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,3 hónap volt (tartomány: 1 nap - 18,7 hónap). Medián időtartama nem volt meghatározható (tartomány: 14 nap - több mint 4,8 hónap). Az 1-es típusú diabetes mellitus miatt a betegek 0,1%-ánál (2/2082) állították le az avelumab adagolását. Az 1-es típusú diabetes mellitus 2 betegnél (40%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 1,0%-ánál (5/489) alakult ki más okkal nem magyarázható 1-es típusú diabetes mellitus. Közülük 1 betegnél (0,2%) 3. fokú volt az 1-es típusú diabetes mellitus. Az 1-es típusú diabetes mellitus kialakulásáig eltelt idő mediánja 1,9 hónap volt (tartomány: 1,1 hónap - 7,3 hónap). Az 1-es típusú diabetes mellitus miatt a betegek 0,2%-ánál (1/489) állították le az avelumab adagolását. Az 1-es típusú diabetes mellitusos beteg közül mind az 5 beteget inzulinnal kezelték. Az 1-es típusú diabetes mellitus egyetlen betegnél sem rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Immunmediált nephritis és veseműködési zavar Az avelumab-monoterápia esetén a betegek 0,3%-ánál (7/2082) jelentkezett immunmediált nephritis. Közülük 1 betegnél (kevesebb mint 0,1%) 3. fokú volt az immunmediált nephritis. Az immunmediált nephritis kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,4 hónap volt (tartomány: 7,1 hét - 21,9 hónap). Medián időtartama 6,1 hónap volt (tartomány: 9 nap - 6,1 hónap). Az immunmediált nephritis miatt a betegek 0,2%-ánál (4/2082) állították le az avelumab adagolását. Mind a 7 beteget, akiknél immunmediált nephritis alakult ki, kortikoszteroidokkal kezelték, és a 7 közül 6 beteg (85,7%) kapott nagy dózisú kortikoszteroidokat, 2,5 hetes medián időtartamig (tartomány: 6 nap - 2,8 hónap). Az immunmediált nephritis 4 betegnél (57,1%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 0,4%-ánál (2/489) alakult ki immunmediált nephritis. Közülük 2 betegnél (0,4%) 3. fokú volt az immunmediált nephritis. Az immunmediált nephritis kialakulásáig eltelt idő mediánja 1,2 hónap volt (tartomány: 2,9 hét - 1,8 hónap). Medián időtartama 1,3 hét volt (tartomány: több mint 4 nap - 1,3 hét). Az immunmediált nephritis miatt egyetlen betegnél sem állították le az avelumab adagolását. Mind a 2 immunmediált nephritisben szenvedő beteget nagy dózisú kortikoszteroidokkal kezelték 1,1 hét medián időtartamig (tartomány: 3 nap - 1,9 hét). Az immunmediált nephritis a 2 beteg közül 1-nél (50%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Hepatotoxiciás (axitinibbel kombinált alkalmazás esetén) Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 9%-ánál 3. fokú, 7%-ánál 4. fokú ALAT- és ASAT-emelkedésről számoltak be. Azon betegek esetén, akiknél az ALAT értéke az ULN 3-szorosát vagy annál magasabb értéket ért el (2-4. fokú, n = 82), az esetek 92%-ában az ALAT szintje 0-1. fokúra rendeződött. Az avelumab- (59%) vagy axitinib- (85%) monoterápiát vagy a két szer együttes (55%) alkalmazását újrakezdő 73 beteg 66%-ánál az ALAT értéke nem emelkedett újra az ULN 3-szorosára vagy magasabbra. Immunogenitás Az MCC-populációban végzett EMR107000-003 számú vizsgálatban 204 beteg közül (88 az A részből, 116 a B részből), akiket 2 hetente intravénás infúzió formájában 10 mg/ttkg avelumabbal kezeltek, és akiknek legalább egy érvényes gyógyszerellenes antitest (anti-drug antibodies, ADA) eredményük volt a kezelés bármely időpontjában, 189 beteg (79 az A részből, 110 a B részből) volt a kezelésből eredő ADA szempontjából értékelhető, és 16 (8,5%) betegnél (7 az A részből, 9 a B részből) volt pozitív a vizsgálat eredménye. Az UC-populációban végzett B9991001 számú vizsgálatban 344 beteg közül, akik 10 mg/ttkg avelumabot kaptak 2 hetente intravénás infúzióban BSC-vel, és legalább egy érvényes ADA eredményük volt a kezelés bármely időpontjában, 325 beteg volt a kezelésből eredő ADA szempontjából értékelhető, és 62 betegnél (19,1%) volt pozitív a vizsgálat eredménye. Az RCC-populációban végzett B9991002 és a B9991003 számú vizsgálatok során a 480 beteg közül, akiknél a naponta kétszer 5 mg axitinibbel kombinációban, 2 hetente, intravénás infúzióban alkalmazott 10 mg/ttkg avelumabbal végzett kezelés alatt bármely időpontban rendelkezésre állt legalább egy érvényes ADA eredmény, 453 beteg volt a kezelésből eredő ADA szempontjából értékelhető, és 66 (14,6%) betegnél volt pozitív a vizsgálat eredménye. Az avelumab elleni antitestek kialakulása kapcsán összességében nem tapasztaltak megváltozott farmakokinetikai profilra, az infúziós reakciók emelkedett előfordulási gyakoriságára vagy a hatásosságra gyakorolt hatásokra utaló jeleket. A neutralizáló antitestek (nAb) hatása nem ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01FF04. Hatásmechanizmus Az avelumab a programozott sejthalál ligand 1 (PD-L1) ellen irányuló humán immunglobulin G1 (IgG1) monoklonális antitest. Az avelumab a PD-L1-hez kötődik, és gátolja a PD-L1 és a programozott sejthalál 1- (PD-1), valamint a B7.1-receptorok közötti interakciót. Ezáltal megszűnik a PD-L1 citotoxikus CD8+ T-sejtekre gyakorolt gátló hatása, a daganatellenes T-sejt-válaszok helyreállítását eredményezve. Az avelumab emellett ellenanyagfüggő sejtközvetített citotoxicitás (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) útján serkenti a tumorsejtek természetes ölő (NK)-sejt-mediált közvetlen lízisét. Klinikai hatásosság és biztonságosság Merkel-sejtes carcinoma (EMR100070-003 számú vizsgálat) Az avelumab hatásosságát és biztonságosságát a két részből álló, egykaros, többcentrumos EMR100070-003 számú vizsgálatban értékelték. Az A részben olyan, szövettanilag igazolt, metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeket vontak be, akiknél a távoli áttétek kezelésére alkalmazott kemoterápia alatt vagy azt követően a betegség progrediált, és várható élettartamuk a 3 hónapot meghaladta. A B részbe olyan, szövettani vizsgálattal igazolt, metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeket vontak be, akik az áttétek kezelésére szisztémás terápiában még nem részesültek. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél előfordult aktív vagy a kórelőzményben szereplő központi idegrendszeri metasztázis, aktív vagy a kórelőzményben szereplő autoimmun betegség, egyéb malignus daganat az elmúlt 5 éven belül, szervtranszplantáció, immunszuppresszív terápiát igénylő betegség vagy aktív HIV-, hepatitis B- vagy C-fertőzés. A betegek 2 hetente 10 mg/kg-os adagban kaptak avelumabot a betegség progressziójáig vagy tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig. Azoknál a betegeknél, ahol a képalkotó vizsgálat betegség progressziót mutat, de az nem jár együtt a klinikai állapot jelentős romlásával - vagyis nem jelentkeztek új tünetek és a meglévők nem rosszabbodtak, több mint két hete változatlan volt a teljesítménystátusz (performance status), és nem volt szükség mentő (salvage) terápiára - folytathatták a kezelést. A tumorválasz értékelését 6 hetente végezte egy Független Végpontértékelő Bizottság (Independent Endpoint Review Committee, IERC) a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1-es változata alapján. 003-as vizsgálat, A rész - korábban kezelt betegek A fő hatásossági kimeneteli mutató az igazolt legjobb összesített válasz (best overall response, BOR) volt, a másodlagos hatásossági kimeneteli mutatók közé pedig a válasz időtartama (duration of response, DOR), a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) és a teljes túlélés (overall survival, OS) tartozott. Hatásossági elemzést végeztek mind a 88 betegnél, 24 hónapos minimális követési idő elteltével. A betegeknek beadott avelumab-adagok számának mediánja 7 (tartomány: 1-72 adag), a kezelés medián időtartama pedig 17 hét (tartomány: 2-158 hét) volt. A 88 beteg közül 65 (74%) volt férfi, a medián életkor 73 év volt (tartomány: 33-88 év). 81 beteg (92%) volt fehér bőrű, és a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti teljesítménystátusz 49 betegnél (56%) volt 0 pont és 39 betegnél (44%) 1 pont. Összesen 52 betegnél (59%) számoltak be az MCC-re alkalmazott 1 korábbi daganatellenes terápiáról, 26 betegnél (30%) 2 korábbi terápiáról és 10 betegnél (11%) 3 vagy több korábbi terápiáról. Negyvenhét betegnek (53%) voltak visceralis metasztázisai. A 4. táblázat az ajánlott adagban avelumabbal kezelt betegeknél értékelt hatásossági végpontokat foglalja össze az EMR100070-003 vizsgálat A részére vonatkozóan, a 36 hónapos minimális követési idővel. A teljes túlélést egy 44 hónapos minimális követési idejű elemzés során értékelték. A medián OS 12,6 hónap (95%-os CI: 7,5; 17,1). 4. táblázat A 2 hetente alkalmazott 10 mg/kg avelumabra adott válasz metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél az EMR100070-003-as vizsgálatban (A rész)* Hatásossági végpontok (A rész) (IERC általi értékelés a RECIST kritériumok 1.1-es változata alapján) Eredmények (N = 88) Objektív válaszarány (objective response rate, ORR) Válaszarány, CR+PR** n (%) (95%-os CI) 29 (33,0%) (23,3; 43,8) Igazolt legjobb összesített válasz (best overall response, BOR) Teljes válasz (complete response, CR)** n (%) Részleges válasz (partial response, PR)** n (%) 10 (11,4%) 19 (21,6%) A válasz időtartama (duration of response, DOR)a Medián, hónap (95%-os CI) Minimum, maximum (hónap) ? 6 hónap K-M-módszerrel, (95%-os CI) ? 12 hónap K-M-módszerrel, (95%-os CI) ? 24 hónap K-M-módszerrel, (95%-os CI) ? 36 hónap K-M-módszerrel, (95%-os CI) 40,5 (18, nem becsülhető) 2,8; 41,5+ 93% (75; 98) 71% (51; 85) 67% (47; 82) 52% (26; 73) Progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) Medián PFS, hónap (95%-os CI) 6 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel, (95%-os CI) 12 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel, (95%-os CI) 24 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel, (95%-os CI) 36 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel, (95%-os CI) 2,7 (1,4; 6,9) 40% (29; 50) 29% (19; 39) 26% (17; 36) 21% (12; 32) CI: konfidenciaintervallum; RECIST: szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: Független Végpontértékelő Bizottság (Independent Endpoint Review Committee); K-M: Kaplan-Meier; a + jel bírált értéket jelez * Hatásossági adatok 36 hónapos minimális követési idővel (adatbázis lezárásának időpontja: 2018. szeptember 14.) ** CR-t vagy PR-t igazoltak a következő tumorértékeléskor a Az igazolt választ (CR vagy PR) mutató betegek száma alapján A válasz kialakulásáig eltelt medián idő az avelumab első adagjától számítva 6 hét (tartomány: 6 hét - 36 hét) volt. A választ mutató 29 beteg (76%) közül 22 betegnél az avelumab első adagja után 7 héten belül alakult ki a válasz. A 88, metasztatikus MCC-ben szenvedő beteg PFS-értékeinek Kaplan-Meier-becslését (A rész) az 1. ábra szemlélteti. 1. ábra A progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan-Meier-módszerrel történő becslése a RECIST kritériumok 1.1-es változata (IERC) alapján (A rész, 36 hónapos minimális követési idő) kitett 88 43 32 30 27 24 21 20 20 20 20 17 15 14 10 10 10 8 5 2 2 2 1 0 A tumormintákban kiértékelték a tumorsejtek PD-L1-expresszióját és vizsgálati immunhisztokémiai (immunohistochemistry, IHC) teszttel a Merkel-sejt polyomavírus (MCV) jelenlétét. Az 5. táblázat az EMR100070-003 vizsgálatban (A rész) a metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél észlelt PD-L1expresszió és MCV-státusz alapján foglalja össze az objektív válaszarányt. 5. táblázat: Objektív válaszarányok a PD-L1-expresszió és az MCV-tumorstátusz szerint metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél az EMR100070-003 vizsgálatban (A rész) Avelumab ORR (95%-os CI)* PD-L1 expresszió ? 1%-os határérték alkalmazásával N = 74a Pozitív (n = 58) 36,2% (24,0; 49,9) Negatív (n = 16) 18,8% (4,0; 45,6) IHC-MCV tumorstátusz N = 77b Pozitív (n = 46) 28,3% (16,0; 43,5) Negatív (n = 31) 35,5% (19,2; 54,6) IHC: immunhisztokémia; MCV: Merkel-sejt polyomavírus; ORR: objektív válaszarány * ORR (adatbázis lezárásának időpontja: 2018. szeptember 14.) a Azoktól a betegektől származó adatok alapján, akiknél a PD-L1 értékelhető b Azoktól a betegektől származó adatok alapján, akiknél az MCV értékelhető immunhisztokémiával (IHC) 003-as vizsgálat, B rész - olyan betegek, akik az áttétek kezelésére szisztémás terápiában még nem részesültek A legfőbb hatásossági kimeneteli mutató a tartós válasz volt, melynek meghatározása a legalább 6 hónap időtartamú objektív válasz (teljes válasz [CR] vagy részleges válasz [PR]) volt. A másodlagos kimeneteli mutatók közé tartozott a BOR, a DOR, a PFS és az OS. A B részre vonatkozó elsődleges elemzésbe 116 olyan beteget vontak be, akik legalább egy avelumabadagot megkaptak, és akiknél a követés időtartama az adatbázis lezárásának időpontjában (lezárási időpont: 2019. május 2.) legalább 15 hónap volt. A 116 beteg közül 81 (70%) beteg volt férfi, a medián életkor 74 év volt (tartomány: 41-93 év); 75 (65%) beteg volt fehérbőrű, és az ECOG teljesítménystátusz 72 (62%) betegnél volt 0 és 44 (38%) betegnél 1. A 6. táblázat az EMR100070-003 vizsgálat B részére vonatkozó ajánlott adagban avelumabbal kezelt betegeknél értékelt hatásossági végpontok, köztük a Kaplan-Meier-módszerrel becsült 24 hónapos DOR- és PFS-értékek elsődleges elemzését foglalja össze. 6. táblázat: A 2 hetente alkalmazott 10 mg/kg avelumabra adott válasz elsődleges elemzése metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél az EMR100070-003-as vizsgálatban (B rész)* Hatásossági végpontok (B rész) (IERC általi értékelés a RECIST kritériumok 1.1-es változata alapján) Eredmények (N = 116) Tartós válasz ? 6 hónap (95%-os CI) 30,2% (22,0; 39,4) Objektív válaszarány (objective response rate, ORR) Válaszarány, CR+PR** n (%) (95%-os CI) 46 (39,7%) (30,7; 49,2) Igazolt legjobb összesített válasz (best overall response, BOR) Teljes válasz (complete response, CR)** n (%) Részleges válasz (partial response, PR)** n (%) 19 (16,4%) 27 (23,3%) A válasz időtartama (duration of response, DOR)a Medián, hónap (95%-os CI) Minimum, maximum (hónap) ? 3 hónap K-M-módszerrel (95%-os CI) ? 6 hónap K-M-módszerrel (95%-os CI) ? 12 hónap K-M-módszerrel (95%-os CI) ? 18 hónap K-M-módszerrel (95%-os CI) ? 24 hónap K-M-módszerrel (95%-os CI) 18,2 (11,3; nem becsülhető) 1,2; 28,3 89% (75; 95) 78% (63; 87) 66% (50; 78) 52% (34; 67) 45% (25; 63) Progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) Medián PFS, hónap (95%-os CI) 3 hónapos PFS arány K-M-módszer alapján (95%-os CI) 6 hónapos PFS arány K-M-módszer alapján (95%-os CI) 12 hónapos PFS arány K-M-módszer alapján (95%-os CI) 24 hónapos PFS arány K-M-módszer alapján (95%-os CI) 4,1 (1,4; 6,1) 51% (42; 60) 41% (32; 50) 31% (23; 40) 20% (12; 30) CI: konfidenciaintervallum; RECIST: szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: Független Végpontértékelő Bizottság (Independent Endpoint Review Committee); K-M: Kaplan-Meier * Hatásossági adatok minimálisan 15 hónapos követési idővel (adatbázis lezárásának időpontja: 2019. május 2.) ** CR-t vagy PR-t igazoltak a következő tumorértékeléskor a Az igazolt választ (CR vagy PR) mutató betegek száma alapján A 2. ábra az elsődleges elemzés során kapott PFS-re vonatkozó Kaplan-Meier-becslést mutatja be, amelyet a B részbe bevont 116 betegen végeztek, akiknél a minimális követési idő 15 hónap volt. 2. ábra: A progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan-Meier-módszerrel történő becslése a RECIST kritériumok 1.1-es változata (IERC) alapján (B rész, N = 116) kitett 116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3 0 A tumormintákban kiértékelték a tumorsejtek PD-L1-expresszióját és vizsgálati IHC teszttel a MCV jelenlétét. A 7. táblázat az EMR100070-003 vizsgálatban (B rész) a metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél észlelt PD-L1-expresszió és MCV-státusz alapján foglalja össze az objektív válaszarányt. 7. táblázat: Objektív válaszarányok a PD-L1-expresszió és az MCV-tumorstátusz szerint metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél az EMR100070-003 vizsgálatban (B rész) Avelumab ORR (95%-os CI)* PD-L1 expresszió ? 1%-os határérték alkalmazásával N = 108a Pozitív (n = 21) 61,9% (38,4, 81,9) Negatív (n = 87) 33,3% (23,6, 44,3) IHC-MCV tumorstátusz N = 107b Pozitív (n = 70) 34,3% (23,3, 46,6) Negatív (n = 37) 48,6% (31,9, 65,6) IHC: immunhisztokémia; MCV: Merkel-sejtes polyomavírus; ORR: objektív válaszarány * ORR (adatbázis lezárásának időpontja: 2019. május 2.) a Azoktól a betegektől származó adatok alapján, akiknél a PD-L1 értékelhető b Azoktól a betegektől származó adatok alapján, akiknél az MCV értékelhető IHC Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urothelialis carcinoma (B9991001-vizsgálat) Az avelumab hatásosságát és biztonságosságát a B9991001 számú randomizált, többcentrumos, nyílt elrendezésű vizsgálatban igazolták, amelyben 700, nem reszekábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urothelialis carcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik betegsége nem progrediált 4-6 ciklus elsővonalbeli, platinaalapú indukciós kemoterápia után. A vizsgálatból kizárták az autoimmun betegségben szenvedő, vagy immunszuppresszí | 
