Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz (por injekcióhoz). Por: enyhén sárgás vagy sárgás por. Oldószer: átlátszó, színtelen vagy enyhén sárga vagy enyhén barna oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRecordati Rare Diseases, Inc. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Signifor 10 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz 10 mg pazireotidot tartalmaz injekciós üvegenként (pazireotid-pamoát formájában). Signifor 20 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz 20 mg pazireotidot tartalmaz injekciós üvegenként (pazireotid-pamoát formájában). Signifor 30 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz 30 mg pazireotidot tartalmaz injekciós üvegenként (pazireotid-pamoát formájában). Signifor 40 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz 40 mg pazireotidot tartalmaz injekciós üvegenként (pazireotid-pamoát formájában). Signifor 60 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz 60 mg pazireotidot tartalmaz injekciós üvegenként (pazireotid-pamoát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (50-60:40-50) poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (50:50) Oldószer karmellóz-nátrium mannit poloxamer 188 injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az olyan acromegaliás felnőtt betegek kezelése, akiknél a műtét nem jön szóba, vagy az nem volt kuratív, és akiknek betegsége egy másik szomatosztatin-analóggal végzett kezeléssel nem kontrollálható. Az olyan Cushing-kóros felnőtt betegek kezelése, akiknél a műtét nem jön szóba, vagy akiknél a műtét sikertelen volt. A 60 mg-os hatáserősség csak az acromegalia kezelésére való. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Acromegalia Az acromegalia kezelésére javasolt kezdő dózis 4 hetente 40 mg pazireotid. Azoknál a betegeknél, akiknél a növekedési hormon- (GH) és/vagy az inzulinszerű növekedési faktor-1- (IGF-1) szint nem rendeződik teljesen 3 hónapig tartó, 40 mg Signifor-kezelés után, a dózis a maximális 60 mg-ra emelhető. A feltételezett mellékhatások kezelése vagy a kezelésre adott túlzott mértékű válasz (az IGF-1 kisebb, mint a normálérték alsó határa) a Signifor dózisának átmeneti csökkentését teheti szükségessé. A dózis átmenetileg vagy akár véglegesen csökkenthető. Cushing-kór Az Cushing-kór kezelésére javasolt kezdő dózis 4 hetente, mély intramuscularis injekcióként adott 10 mg pazireotid. A betegnél az első hónap végén, majd azt követően rendszeres időközönként értékelni kell a kedvező klinikai hatást. A dózist minden 2. vagy 4. hónapban a válaszreakció és a tolerálhatóság alapján lehet kititrálni. A Signifor maximális dózisa Cushing-kórban 4 hetente 40 mg. Ha nem észlelhető kedvező klinikai hatás, a betegnél mérlegelni kell a kezelés abbahagyását. A feltételezett mellékhatások vagy a kezelésre adott fokozott válaszreakció (kortizolszint < a normálérték alsó határa) kezeléséhez a Signifor dózisának csökkentésére, adásának megszakítására vagy abbahagyására lehet szükség. Subcutanról intramuscularis alkalmazásra szolgáló készítményre való áttérés Cushing-kórban A subcutanról intramuscularis alkalmazásra szolgáló, pazireotid-tartalmú készítményre való áttéréssel kapcsolatban nincsenek klinikai adatok. Amennyiben ilyen váltásra van szükség, a Cushing-kór kezelésében javasolt kezdő dózis 4 hetente adott 10 mg pazireotid mély intramuscularis injekció formájában. A beteget a kezelésre adott válasz, és a tolerabilitás tekintetében megfigyelés alatt kell tartani, és további dózismódosításra lehet szükség. Kihagyott dózis Ha egy dózis Signifor kimarad, a kimaradt injekciót amilyen hamar csak lehet, be kell adni. Ezután a következő dózist 4 héttel az injekció beadása utánra kell tervezni, hogy újra elkezdődjön a 4 hetenkénti egyszeri, normális adagolási rend. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 év) A Signifor 65 évnél idősebb betegeknél történő alkalmazására vonatkozó adatok korlátozottak, de nincs arra utaló bizonyíték, hogy ezeknél a betegeknél a dózis módosítása lenne szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodás esetén nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh A stádium) a dózis módosítása nem szükséges. Acromegalia: acromegaliában közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh B stádium) a javasolt kezdő adag 4 hetente 20 mg, és ezeknél a betegeknél a javasolt maximális dózis 4 hetente 40 mg (lásd 5.2 pont). Cushing-kór: Cushing-kórban közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh B stádium) a javasolt kezdő dózis 4 hetente 10 mg, és ezeknél a betegeknél a javasolt maximális dózis 4 hetente 20 mg (lásd 5.2 pont). A Signifor súlyos fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh C stádium) nem alkalmazható (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Signifor biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Signifor-t mély intramuscularis injekcióban egy képzett egészségügyi szakembernek kell beadnia. A Signifor szuszpenziót csak közvetlenül a beadás előtt szabad elkészíteni. Az ismételt intramuscularis injekciók helyét a bal és a jobb glutealis izomzat között váltogatni kell. A gyógyszer alkalmazás előtti szuszpendálására (a beadásra kész szuszpenziós injekció elkészítésére) vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh C stádium). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Glükózmetabolizmus Egészséges önkénteseknél és a pazireotiddal kezelt betegeknél gyakran számoltak be a vércukorszint változásairól. A pazireotiddal végzett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél hyperglykaemiát és kevésbé gyakrabban hypoglykaemiát észleltek (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél hyperglykaemia alakult ki, az állapot rendszerint reagált az antidiabetikus kezelésre. A pazireotid-kezelés dózisának hyperglykaemia miatt történő csökkentése vagy a kezelés abbahagyása a pazireotiddal végzett klinikai vizsgálatokban nem volt gyakori. Úgy tűnik, a hyperglykaemia kialakulása az inzulin és az inkretin hormonok (vagyis a glukagonszerű peptid-1 [GLP-1] és a glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid [GIP]) szekréciójának csökkenésével függ össze. A pazireotid-kezelés előtt a glykaemiás státuszt (éhomi plazmaglükóz/haemoglobin A1c [FPG/HbA1c]) fel kell mérni. A FPG/HbA1c kezelés alatti monitorozása során az elfogadott ajánlásokat kell követni. A vércukorszint és/vagy az éhomi plazmaglükózszint beteg saját maga által történő ellenőrzését az első 3 hónapban hetente, majd azt követően a klinikumnak megfelelő gyakorisággal kell elvégezni, valamint a bármely dózisnövelést követő első 4-6 hét során. Emellett az éhomi vércukorszintnek a kezelés abbahagyása után 4 héttel és a HbA1c-szintnek a kezelés abbahagyása után 3 hónappal történő ellenőrzését is el kell végezni. Ha egy Signifor-ral kezelt betegnél hyperglykaemia alakul ki, akkor a hyperglykaemia kezelésére vonatkozó, elfogadott terápiás ajánlásoknak megfelelő antidiabetikus kezelés kezdése vagy annak módosítása javasolt. Ha a megfelelő gyógyszeres kezelés ellenére a nem kontrollált hyperglykaemia továbbra is fennáll, a Signifor dózisát csökkenti kell vagy a Signifor-kezelést abba kell hagyni (lásd még 4.5 pont). A Signifor forgalomba hozatalát követően ketoacidosis eseteiről számoltak be diabeteses és nem diabeteses kórelőzményű betegeknél egyaránt. A súlyos metabolikus acidózisra utaló jeleket és tüneteket mutató betegeket attól függetlenül ki kell vizsgálni ketoacidosis tekintetében, hogy szerepel-e diabetes a kórelőzményükben. A nem megfelelő glikémiás kontrollú lévő betegeknél (meghatározása szerint az antidiabetikus kezelés ideje alatt a HbA1c-érték > 8%) a diabetes kezelését és ellenőrzését a pazireotid-kezelés elkezdése előtt és az alatt intenzifikálni kell. Májfunkciós vizsgálatok Az aminotranszferázok szintjének enyhe, átmeneti emelkedése gyakran észlelhető a pazireotiddal kezelt betegeknél. Ritka esetekben a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALAT) szintjének a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó, valamint a bilirubinnak a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó egyidejű emelkedését is megfigyelték (lásd 4.8 pont). A májfunkció ellenőrzése javasolt az intramuscularisan alkalmazott pazireotid-kezelés előtt és az első két-három hét után, majd a kezelés alatt három hónapig havonta. Ezt követően a májfunkciót akkor kell ellenőrizni, amikor az klinikailag javallott. Azokat a betegeket, akiknél a transzaminázok szintjének emelkedése alakul ki, gyakran ellenőrizni kell addig, amíg az eredmények visszatérnek a kezelés előtti szintekre. A pazireotid-kezelést fel kell függeszteni, ha a betegnél sárgaság vagy klinikailag jelentős májműködési zavarra utaló egyéb tünetek jelentkeznek; a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, ASAT) vagy a GPT (ALAT) szintjének a normálérték felső határának 5-szörösét elérő vagy azt meghaladó tartós emelkedése esetén; vagy ha a GPT-nek vagy GOT-nak a normálérték felső határának 3-szorosánál magasabb emelkedése alakul ki, a bilirubinszintnek a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó egyidejű emelkedése mellett. A pazireotid-kezelés abbahagyását követően a betegeket az állapot rendeződéséig ellenőrizni kell. A kezelést nem szabad újrakezdeni, ha a pazireotiddal összefüggő májműködési zavarokra van gyanú. Cardiovascularis jellegű események A pazireotid alkalmazásával kapcsolatban bradycardiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Olyan betegeknél, akik szívbetegségben szenvednek és/vagy akiknél a bradycardia kockázati tényezői - mint amilyen az anamnaesisben szereplő, klinikailag jelentős bradycardia vagy akut myocardialis infarctus, magas fokú szívblokk, pangásos szívelégtelenség (NYHA III-IV. stádium), instabil angina, tartós ventricularis tachycardia, kamrafibrilláció - fennállnak, gondos monitorozás javasolt. Szükség lehet az olyan gyógyszerek, mint például a béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók vagy az elektrolitegyensúlyt szabályozó gyógyszerek dózisának módosítására (lásd még 4.5 pont). Két, kizárólag egészséges önkéntesekkel, a subcutan formulával végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a pazireotid megnyújtja az EKG-n a QT-távolságot. Ennek a megnyúlásnak a klinikai jelentősége nem ismert. Az acromegaliás betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban nem azonosítottak semmilyen, klinikailag jelentős különbséget a QT-megnyúlásos eseményekben a pazireotid intramuscularis alkalmazása, valamint az aktív komparátorként vizsgált szomatosztatin-analógok között. Az összes QT-távolságot érintő esemény átmeneti jellegű volt, és terápiás beavatkozás nélkül megszűnt. A pazireotiddal végzett egyetlen klinikai vizsgálatban sem észleltek torsades de pointes-epizódokat. A pazireotidot óvatosan kell alkalmazni, és a haszon-kockázat arányt gondosan mérlegelni kell az olyan betegeknél, akiknél jelentős a QT-megnyúlás kialakulásának kockázata, mint például az alábbi esetekben: - kongenitális hosszú QT-szindróma. - nem kontrollált vagy jelentős szívbetegség, beleértve a nemrégiben lezajlott myocardialis infarctust, a pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát vagy a klinikailag jelentős bradycardiát. - olyan antiarrhythmiás gyógyszerek vagy más hatóanyagok szedése, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlásához vezetnek (lásd 4.5 pont). - hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia. A Signifor-kezelés elkezdése előtt egy kiindulási EKG-vizsgálat végzése javasolt. A QTc-távolságra gyakorolt hatás monitorozása tanácsolt 21 nappal a kezelés elkezdése után, majd azt követően ahogy az klinikailag javallott. A Signifor alkalmazása előtt a hypokalaemiát és/vagy a hypomagnesaemiát korrigálni kell, és a kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Hypocortisolismus Az ACTH- (adrenocorticotrop hormon-) szekréció szuppressziója a Signifor-ral kezelt betegeknél hypocortisolismust eredményezhet. Ezért fontos a betegeknél monitorozni, és ismertetni velük a hypocortisolismus okozta jeleket és tüneteket (pl. gyengeség, fáradtság, étvágytalanság, hányinger, hányás, hypotonia, hyperkalaemia, hypernatraemia, hypoglykaemia). Igazolt hypocortisolismus esetén átmeneti exogén szteroid- (glükokortikoid-) pótló kezelés és/vagy a dózis csökkentése vagy a Signifor-kezelés megszakítása lehet szükséges. A kortizolszint gyors csökkenése a fehérvérsejtszám csökkenésével járhat. Az epehólyag és az azzal kapcsolatos események A szomatosztatin analógok alkalmazásával járó egyik felismert mellékhatás a cholelithiasis (epekő), és erről a pazireotiddal végzett klinikai vizsgálatokban gyakran számoltak be (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően beszámoltak cholangitis eseteiről Signifor-t alkalmazó betegeknél, amelyeket az esetek többségében epekő szövődményeként jelentettek. Ezért a Signifor-kezelés előtt és a kezelés alatt 6-12 havonta az epehólyag ultrahangvizsgálata javasolt. Az epekövek jelenléte a Signifor-ral kezelt betegeknél jórészt tünetmentes. A tüneteket okozó epeköveket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Hypophysis hormonok Mivel a pazireotid farmakológiai aktivitása a szomatosztatinét utánozza, ezért az acromegaliás betegeknél a GH-n és/vagy az IGF-1-en kívüli, és a Cushing-kóros betegeknél az ACTH-n/kortizolon kívüli, egyéb hypophysis-hormonok gátlása nem zárható ki. Ezért a Signifor-kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként a hypophysis funkció (pl. TSH/szabad T4) klinikumnak megfelelő monitorozása mérlegelendő. A női termékenységre kifejtett hatás A kezelés kedvező hatásaként a növekedési hormon (GH) szintjének csökkenése és az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) koncentrációjának normalizálódása acromegaliás nőbetegeknél, valamint a szérumkortizolszint csökkenése vagy normalizálódása a Cushing-kóros nőbetegeknél potenciálisan helyreállíthatja a fertilitást. A fogamzóképes nőbetegek számára a Signifor-kezelés ideje alatt szükség esetén megfelelő fogamzásgátló módszer alkalmazását kell javasolni (lásd 4.6 pont). Koagulációs zavarok A jelentősen emelkedett prothrombin-idejű (PT) és parciális thromboplastin-idejű (PTT) betegeket és a kumarin-származék vagy heparin-származék antikoagulánsokat kapó betegeket kizárták a pazireotiddal végzett klinikai vizsgálatokból, mivel az ilyen antikoagulánsokkal való kombináció biztonságosságát nem igazolták. Ha a kumarin-származék vagy heparin-származék antikoagulánsok és az intramuscularisan adott Signifor egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, a betegeket rendszeresen ellenőrizni kell a véralvadási paramétereik (PT és PTT) változása tekintetében, és az antikoaguláns dózisát annak megfelelően módosítani kell. Vesekárosodás A szabad gyógyszer expozíciójának növekedése miatt a Signifor-t óvatosan kell alkalmazni súlyos fokú vesekárosodás vagy végstádiumú vesebetegség esetén (lásd 5.2 pont). Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Signifor kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek azt kell javasolni, hogy ha a Signifor-kezelés alatt fáradtságot, szédülést vagy fejfájást észlelnek, legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén megfelelő szupportív kezelés elkezdése javasolt, amit a tünetek megszűnéséig a beteg klinikai státusza irányít. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Várható farmakokinetikai kölcsönhatások, amelyek a pazireotidra gyakorolt hatásokat eredményeznek A P-gp-inhibitor verapamilnak a szubkután beadott pazireotid farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban egészséges önkéntesekkel vizsgálták. Nem észleltek a paziretotid farmakokinetikájára (az expozíció kialakulásának sebessége vagy mértéke) gyakorolt hatást. Várható farmakokinetikai kölcsönhatások, amelyek más gyógyszerekre gyakorolt hatásokat eredményeznek A pazireotid csökkentheti a ciklosporin relatív biohasznosulását. A terápiás szint fenntartása érdekében a pazireotid és a ciklosporin egyidejű alkalmazása a ciklosporin dózisának módosítását teheti szükségessé. Várható farmakodinámiás kölcsönhatások A QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek A pazireotidot óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek megnyújtják a QT-távolságot, mint például az I/a osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, prokainamid, dizopiramid), a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, dronedaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), bizonyos antibiotikumok (az intravénás eritromicin, a pentamidin-injekció, klaritromicin, moxifloxacin), bizonyos antipszichotikumok (pl. klórpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amiszulprid, szertindol, metadon), bizonyos antihisztaminok (pl. terfenidin, asztemizol, mizolasztin), malária-ellenes szerek (pl. klorokin, halofantrin, lumefantrin), bizonyos gombaellenes szerek (ketokonazol, kivéve azt, ami samponban van) (lásd még 4.4 pont). Bradycardiát okozó gyógyszerek A pazireotidot és bradycardiát okozó gyógyszereket, például béta-blokkolókat (pl. metoprolol, karteolol, propranolol, szotalol), acetilkolin-észteráz-inhibitorokat (pl. rivasztigmint, fizosztigmint), bizonyos kalciumcsatorna-blokkolókat (pl. verapamilt, diltiazemet, bepridilt), bizonyos antiarrhythmiás szereket egyidejűleg kapó betegeknél a pulzusszám klinikai ellenőrzése javasolt, különösképpen a kezelés kezdetén (lásd még 4.4 pont). Inzulin és antidiabetikumok Az inzulin és az antidiabetikumok (pl. metformin, liraglutid, vildagliptin, nateglinid) dózisának módosítása (csökkentése vagy emelése) lehet szükséges, ha azokat pazireotiddal adják egyidejűleg (lásd még 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A pazireotid intramuscularis alkalmazásának biztonságossági profilja a szomatosztatin-analógok gyógyszercsoportjáéval egyező, kivéve a pazireotid intramuscularis alkalmazása mellett észlelt magasabb fokozatú és gyakoribb hyperglykaemiát. Az intramuscularisan alkalmazott pazireotid biztonságossági profilja az acromegalia és a Cushing-kór indikáció esetén nagyrészt hasonló. Acromegalia Acromegaliában a biztonságossági értékelést 491 olyan beteg adatai alapján végezték, akik az I., II. és III. fázisú vizsgálatokban pazireotidot kaptak (419 beteg kapott pazireotidot intramuscularisan, és 72 beteg kapott pazireotidot subcutan alkalmazva). A III. fázisú C2305 és C2402 vizsgálatokból származó összesített biztonságossági adatokból a leggyakoribb mellékhatások (előfordulási gyakoriság ?1/10) (csökkenő sorrendben): a hasmenés (a leggyakoribb a C2305 vizsgálatban), a cholelithiasis, a hyperglykaemia (a leggyakoribb a C2402 vizsgálatban) és a diabetes mellitus. Az általános toxicitási kritériumok alapján (Common Toxicity Criteria; CTC) 3. és 4. fokozatú mellékhatások leginkább a hyperglykaemiával voltak összefüggésben. Cushing-kór Cushing-kórban az intramuscularis gyógyszerforma biztonságossági értékelése 150 olyan beteg adatai alapján történt, akik a pazireotidot a III. fázisú G2304 vizsgálatban kapták (az expozíció medián időtartama: 57 hét). A betegeket 1:1 arányban randomizálták, és vagy 10 mg-os vagy 30 mg-os kezdő dózisban kaptak pazireotidot, azzal a lehetőséggel, hogy azt a 28 naponkénti 40 mg-os maximális dózisra lehet emelni. A III. fázisú G2304 vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatás (előfordulási gyakoriság ? 1/10) a hyperglykaemia, a hasmenés, a cholelithiasis és a diabetes mellitus volt. A mellékhatások gyakorisága és súlyossága a magasabb, 30 mg-os kezdő dózis mellett magasabbnak mutatkozott, de ez nem volt konzisztens minden mellékhatás esetén. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázatban lévő mellékhatások olyan eseményeket tartalmaznak, amelyket az intramuscularis gyógyszerformával az acromegaliás és a Cushing-kóros betegekkel végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban jelentettek. A mellékhatások MedDRA elsődleges szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő volt: Nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - <1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat A pazireotid intramuscularis alkalmazása mellett észlelt mellékhatások, preferált szakkifejezésekkel Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Endokrin betegségek és tünetek Mellékvese-elégtelenség* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglykaemia, diabetes mellitus 2-es típusú diabetes mellitus, csökkent glükóztolerancia, csökkent étvágy Diabeteses ketoacidosis Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, szédülés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Sinus bradycardia*, QT-megnyúlás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés, hányinger, hasi fájdalom* Hasi distensio, hányás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Cholelithiasis Cholecystitis*, cholestasis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia, pruritus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság* Az injekció beadási helyén fellépő reakciók* Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett glikálthaemoglobin-szint, emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint, emelkedett glutamátoxálacetát-transzaminázszint, emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint, emelkedett vércukorszint, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben, emelkedett lipázszint Emelkedett amilázszint, megnyúlt prothrombin -idő * Csoportosított szakkifejezések: A mellékvese-elégtelenségbe tartozik a mellékvese-elégtelenség és csökkent kortizolszint a vérben. A sinus bradycardiába tartozik a bradycardia és sinus bradycardia. A hasi fájdalomba tartozik a hasi fájdalom és a gyomortáji fájdalom. Az injekció beadási helyén fellépő reakciók közé tartozik a fájdalom az injekció beadási helyén, csomó az injekció beadási helyén, discomfort az injekció beadási helyén, véraláfutás az injekció beadási helyén, pruritus az injekció beadási helyén, rekació az injekció beadási helyén, hypersensitivitas az injekció beadási helyén és duzzanat az injekció beadási helyén. A cholecystitisbe tartozik a akut cholecystitis és a krónikus cholecystitis. A fáradtságba tartozik a fáradtság és a gyengeség. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A glükózmetabolizmus zavarai Acromegalia Acromegaliás betegekben a két III. fázisú vizsgálatban az emelkedett éhomi glükózszint volt a leggyakrabban jelentett 3./4. fokozatú laboratóriumi eltérés. A C2305 vizsgálatban az intramuscularisan adott pazireotiddal és az intramuscularisan adott oktreotiddal kezelt acromegaliás betegek sorrendben 9,7%-ánál és 0,6%-ánál számoltak be 3. fokozatú és 0,6%-ánál és 0%-ánál számoltak be 4. fokozatú emelkedett éhomi glükózszintről. A C2402 vizsgálatban az intramuscularisan adott 40 mg és 60 mg pazireotiddal kezelt acromegaliás betegek sorrendben 14,3%-ánál és 17,7%-ánál számoltak be 3. fokozatú emelkedett éhomi glükózszintről, míg az aktívkontroll-csoportban nem volt ilyen beteg. Korábban nem kezelt betegeknél, a pazireotid dózisának 60 mg-ra való növelése után, két, hyperglykaemiával kapcsolatos sürgősségi állapotról (diabeteses ketoacidosis és diabeteses hyperglykaemiás kóma) számoltak be. Sorrendben az egyik eset egy, a pazireotid-kezelés megkezdése előtt kezeletlen hyperglykaemiás, HbA1c > 8% szintű, a másik eset egy kezeletlen hyperglykaemiás, 359 mg/dl-es éhomi plazmaglükózszintű beteg volt. Az átlagos éhomi plazmaglükóz- és HbA1c-szint az intramuscularisan alkalmazott pazireotid-kezelés első három hónapjában volt a legmagasabb. A korábban gyógyszeresen még nem kezelt betegeknél (C2305 vizsgálat) az éhomi plazmaglükóz- és HbA1c-szint átlagos abszolút emelkedése a legtöbb időpontban hasonló volt az összes, intramuscularisan alkalmazott pazireotiddal kezelt betegnél, tekintet nélkül a kiindulási értékekre. Az acromegaliás betegekkel végzett két pivotális vizsgálatban észlelt hyperglykaemia mértéke nagyobb és gyakorisága magasabb volt a Signifor intramuscularis alkalmazása, mint az aktív kontroll mellett (intramuscularisan alkalmazott oktreotid vagy mély, subcutan injekcióban adott lanreotid). Két pivotális vizsgálat összesített analízisében a hyperglykaemiával összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 58,6% (minden fokozat) és 9,9% (általános toxicitási kritériumok - Common Toxicity Criteria - CTC 3. és 4. fokozat) volt a Signifor intramuscularis alkalmazása, illetve 18,0% (minden fokozat) és 1,1% (CTC 3. és 4. fokozat) volt az aktív kontroll esetén. Egy másik szomatosztatin-analóggal nem megfelelően kontrollált betegségben szenvedő betegekkel végzett pivotális vizsgálatban a korábban antidiabetikumokkal nem kezelt, a vizsgálat alatt antidiabetikus kezelés elkezdését igénylő betegek aránya a Signifor 40 mg-os és 60 mg-os karokon 17,5% és 16,1% volt, szemben az aktív kontrollos karon észlelt 1,5%-kal. A korábban gyógyszeresen nem kezelt betegekkel végzett pivotális vizsgálatban a vizsgálat alatt antidiabetikus kezelés elkezdését igénylő betegek aránya a Signifor-karon 36% volt, szemben az aktív kontrollos karon észlelt 4,4%-kal. Cushing-kór A III. fázisú G2304 vizsgálatban a Cushing-kóros betegeknél az emelkedett éhomi plazmaglükózszint volt a leggyakrabban jelentett, CTC 3. fokozatú laboratóriumi eltérés (a betegek 14,7%-ánál). 4. fokozatú esetekről nem számoltak be. Az átlagos HbA1c-szint emelkedése kevésbé volt kifejezett a vizsgálatba történő belépéskor normális vércukorszintű betegeknél, mint a pre-diabeteses vagy diabeteses betegeknél. Az átlagos éhomi plazmaglükózszint gyakran emelkedett a kezelés első hónapjában, és csökkenése és stabilizálódása volt megfigyelhető a rákövetkező hónapokban. Az éhomi plazmaglükózszint és a HbA1c emelkedése dózisfüggő volt, és az értékek az intramuscularisan adott pazireotid alkalmazásának abbahagyása után rendszerint csökkentek, de a kiindulási értékek felett maradtak. A hyperglykaemiával összefüggő mellékhatások általános előfordulási gyakorisága 75,3% (minden fokozat), és 22,7% (CTC 3. fokozat) volt. A mellékhatásként jelentkező hyperglykaemia és diabetes mellitus sorrendben 3 (2,0%) és 4 (2,7%) betegnél vezetett a vizsgálat befejezéséhez. Az intramuscularisan alkalmazott pazireotid-kezelés mellett megfigyelt éhomi plazmaglükóz- és HbA1c-szint-emelkedés a kezelés abbahagyása után reverzibilis. A Signifor-ral kezelt betegeknél a vércukorszint ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakran számoltak be gastrointestinalis zavarokról a Signifor mellett. Ezek a reakciók rendszerint alacsony fokozatúak voltak, nem igényeltek beavatkozást, és a kezelés folytatása mellett is javultak. Acromegaliás betegeknél az emésztőrendszeri betegségek és tünetek kevésbé voltak gyakoriak a nem megfelelően beállított betegeknél, mint a korábban gyógyszeresen még nem kezelt betegeknél. Az injekció beadási helyén fellépő reakciók A III. fázisú vizsgálatokban az injekció beadási helyén fellépő reakciók (például a fájdalom az injekció beadási helyén, a discomfort az injekció beadási helyén) súlyossága főként 1. vagy 2. fokozatú volt. Az ilyen események előfordulási gyakorisága a kezelés első 3 hónapjában volt a legmagasabb. Az acromegaliában végzett vizsgálatokban az események az intramuscularisan alkalmazott pazireotiddal és az intramuscularisan alkalmazott oktreotiddal kezelt betegeknél hasonlóak voltak, és kevésbé voltak gyakoriak a nem megfelelően beállított betegeknél, mint a korábban gyógyszeresen még nem kezelt betegeknél. A QT-távolság megnyúlása A C2305 számú acromegaliás vizsgálatban azoknak a betegeknek az aránya, akiknél újonnan kialakuló, jelentős QT/QTc-távolságot észleltek a másik kezelésre történő átváltásig, hasonló volt az intramuscularisan alkalmazott pazireotid- és az intramuscularisan alkalmazott oktreotid-csoportokban, néhány jelentős kiugró értékkel. 480 ms-nál hosszabb QTcF-ről számoltak be 3 betegnél az intramuscularisan alkalmazott pazireotid-, illetve 2 betegnél az intramuscularisan alkalmazott oktreotid-csoportban, és a QTcF kiindulási értékhez viszonyított > 60 ms-os megnyúlásáról sorrendben 2, illetve 1 betegnél számoltak be a megfelelő csoportokban. A C2402 vizsgálatban az egyetlen jelentős kiugró QTcF-érték > 480 ms volt 1 betegnél az intramuscularisan alkalmazott 40 mg pazireotid-csoportban. A Cushing-kórban végzett G2304 vizsgálatban 480 ms-ot meghaladó QTcF-értéket 2 betegnél jelentettek. Egyik pivotális vizsgálatban sem figyeltek meg 500 ms-nál magasabb QTcF-értéket. Májenzimek A szomatosztatin-analógok alkalmazása kapcsán a májenzimek szintjének átmeneti emelkedéséről számoltak be, és egészséges önkénteseknél és a klinikai vizsgálatokban pazireotidot kapó betegeknél is megfigyelték azt. Az emelkedés többnyire tünetmentes, alacsony fokozatú és a kezelés folytatása mellett is reverzibilis volt. Néhány esetben a GPT-nek a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó, valamint a bilirubinnak a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó egyidejű emelkedését figyelték meg a subcutan alkalmazásra szolgáló készítmény mellett, ugyanakkor nem észlelték az intramuscularisan alkalmazott pazireotiddal kezelt betegeknél. Az összes, egyidejű emelkedéssel járó megfigyelt esetet a kezelés elkezdését követő 10 napon belül azonosították. A betegek állapota klinikai következmények nélkül rendeződött, és a kezelés abbahagyása után a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatértek a kiindulási értékekre. A Signifor-kezelés előtt és a kezelés alatt a májenzimek szintjének ellenőrzése javasolt, ahogy azt a klinikum indokolja (lásd 4.4 pont). Pancreas enzimek A klinikai vizsgálatokban pazireotidot kapó betegeknél a lipáz- és az amilázszint tünetmentes emelkedését észlelték. Az emelkedés főként alacsony fokozatú és a kezelés folytatása mellett is reverzibilis volt. A pancreatitis a cholelithiasis és az akut pancreatitis között lévő összefüggés miatt egy, a szomatosztatin analógok alkalmazásával járó potenciális mellékhatás. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hypophysis-, hypothalamus-hormonok és analógjaik, szomatosztatin és analógjai, ATC kód: H01CB05 Hatásmechanizmus A pazireotid egy ciklohexapeptid, injektálható szomatosztatin-analóg. A szomatosztatin-14 és szomatosztatin-28 (szomatropin-release gátló faktor [SRIF] néven is ismert) természetes peptid hormonokhoz és más szomatosztatin-analógokhoz hasonlóan a pazireotid azáltal fejti ki farmakológiai hatását, hogy kötődik a szomatosztatin-receptorokhoz. Öt humán szomatosztatinreceptor-altípus ismert: a hsst1, 2, 3, 4 és 5. Ezek a receptor altípusok normál fiziológiai körülmények között különböző szövetekben expresszálódnak. A szomatosztatin analógok különböző potenciállal kötődnek a hsst-receptorokhoz (lásd 2. táblázat). A pazireotid az öt hsst közül négyhez nagy affinitással kötődik. 2. táblázat A szomatosztatin (SRIF-14), pazireotid, oktreotid és lanreotid kötődési affinitása az öt humán szomatosztatin-receptor altípushoz (hsst1-5) Vegyület hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5 Szomatosztatin (SRIF-14) 0,93?0,12 0,15?0,02 0,56?0,17 1,5?0,4 0,29?0,04 Pazireotid 9,3?0,1 1,0?0,1 1,5?0,3 >1000 0,16?0,01 Oktreotid 280?80 0,38?0,08 7,1?1,4 >1000 6,3?1,0 Lanreotid 180?20 0,54?0,08 14?9 230?40 17?5 Az eredmények az IC50-értékek átlaga?SEM (standard error of the mean - az átlag standard hibája), nmol/l-ben kifejezve. Farmakodinámiás hatások A szomatosztatin-receptorok sok szövetben expresszálódnak, különösen olyan neuroendokrin tumorokban, amelyek nagy mennyiségben választanak ki hormonokat, beleértve a GH-t acromegaliában és az ACTH-t Cushing-kórban. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a Cushing-kóros betegekből származó corticotroph daganatsejtek nagyfokú hsst5-expressziót mutatnak, miközben más receptoraltípusok vagy nem, vagy csak alacsonyabb szinten expresszálódnak. A pazireotid az ACTH-termelő adenomák corticotroph sejtjeiben az öt hsst közül négyhez kötődik, és aktiválja azokat, különösen a hsst5-öt, ami az ACTH-szekréció gátlását eredményezi. A szomatosztatin-receptorokhoz való széles kötődési profilja miatt a pazireotid rendelkezik azzal a potenciállal, hogy mind a hsst2, mind a hsst5 receptoraltípust stimulálja, amelyek érintettek a növekedési hormon és az IGF-1-gátlásban, és ezért hatásos az acromegalia kezelésére. Glükózmetabolizmus Egy randomizált, kettős vak mechanizmus-vizsgálatban, amit egészséges önkéntesekkel végeztek, a naponta kétszer 0,6 mg-os és 0,9 mg-os dózisokban, subcutan alkalmazott pazireotid mellett kialakuló hyperglykaemia az inzulinszekréció, valamint az inkretin hormonok (azaz a glukagonszerű peptid-1 [GLP-1] és a glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid [GIP]) szintjének jelentős csökkenésével függött össze. A pazireotid nem befolyásolta az inzulinszenzitivitást. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az intramuscularisan alkalmazott pazireotid hatásosságát két III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban igazolták az acromegaliában szenvedő betegeknél, és egy III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban a Cushing-kóros betegeknél. Acromegalia, C2402 vizsgálat, nem megfelelően kontrollált betegek A C2402 vizsgálat az intramuscularisan, kettős vak elrendezésben alkalmazott 40 mg és 60 mg pazireotid III. fázisú, randomizált, párhuzamos csoportú, háromkaros vizsgálata volt, amit a nyílt elrendezésben, intramuscularisan adott 30 mg oktreotiddal vagy a mély, subcutan injekcióban adott 120 mg lanreotiddal hasonlítottak össze a nem megfelelően kontrollált, acromegaliában szenvedő betegeknél. Összesen 198 beteget randomizáltak az intramuscularisan alkalmazott 40 mg pazireotidra (n = 65), az intramuscularisan alkalmazott 60 mg pazireotidra (n = 65) vagy az aktív kontrollra (n = 68). 192 beteget kezeltek. Összesen 181 beteg fejezte be a vizsgálat (24 hetes) fő fázisát. A C2402-vizsgálatban a nem megfelelően kontrollált betegek definíciója az olyan beteg, akinél a növekedési hormon átlagos koncentrációja egy 5 pontos profil alapján, egy 2 órás időszak alatt >2,5 mikrogramm/l, és a nemre és életkorra korrigált IGF-1-szint nagyobb, mint a normálérték felső határának 1,3-szerese. A betegeket a randomizáció előtt legalább 6 hónapig az intramuscularisan alkalmazott oktreotid maximálisan javallott dózisával (30 mg) vagy a mély, subcutan injekcióban adott lanreotid maximálisan javallott dózisával (120 mg) kellett kezelni. A betegek háromnegyedét korábban intramuscularisan adott oktreotiddal és az egynegyedét mély, subcutan injekcióban adott lanreotiddal kezelték. A betegek közel fele kapott korábban a szomatosztatin-analógoktól eltérő, kiegészítő gyógyszeres kezelést az acromegalia miatt. Az összes beteg kétharmada esett át korábban műtéten. A kiindulási átlagos növekedésihormon-szint sorrendben 17,6 mikrogramm/l, 12,1 mikrogramm/l és 9,5 mikrogramm/l volt a 40 mg-os, a 60 mg-os és az aktívkontroll-csoportban. A vizsgálat megkezdésekor az IGF-1-átlagérték a normálérték felső határának sorrendben 2,6-szerese, 2,8-szerese és 2,9-szerese volt. Az elsődleges hatásossági végpont az intramuscularisan alkalmazott 40 mg vagy 60 mg pazireotiddal biokémiai kontrollt (meghatározása szerint az átlagos növekedésihormon-szint <2,5 mikrogramm/l, és a nemre és életkorra korrigált IGF-1 normalizálódása) elérő betegek arányának összehasonlítása volt a 24. héten, az aktív kontrollal folytatott kezeléssel összehasonlítva (intramuscularisan alkalmazott 30 mg oktreotid vagy mély, subcutan injekcióban adott 120 mg lanreotid), külön-külön. A vizsgálat mindkét, intramuscularisan alkalmazott pazireotid-dózis esetén elérte az elsődleges hatásossági végpontot. A biokémiai kontrollt elérő betegek aránya sorrendben 15,4% (p-érték = 0,0006) és 20% volt (p-érték <0,0001) az intramuscularisan alkalmazott 40 mg és 60 mg pazireotid esetén a 24. héten, szemben az aktívkontroll-karon észlelt nullával (3. táblázat). 3. táblázat A legfontosabb eredmények a 24. héten (C2402 vizsgálat) Signifor intramuscular alkalmazás 40 mg N = 65 n (%), p-érték Signifor intramuscular alkalmazás 60 mg N = 65 n (%), p-érték Aktív kontroll N = 68 n (%) GH<2,5 mikrogramm/l és normalizálódott IGF-1* 10 (15,4%), p = 0,0006 13 (20,0%), p = 0,0001 0 (0%) Az IGF-1 normalizálódása 16 (24,6%), p = 0,0001 17 (26,2%), p = 0,0001 0 (0%) GH < 2,5 mikrogramm/l 23 (35,4%) - 28 (43,1%) - 9 (13,2%) * Elsődleges végpont (azokat a betegeket, akiknél az IGF-1 alacsonyabb volt, mint a normálérték alsó határa, nem tekintették "a kezelésre reagálónak"). Azoknál az intramuscularisan alkalmazott pazireotiddal kezelt betegeknél, akiknél a növekedésihormon- és az IGF-1-szintek csökkenését figyelték meg, ezek a változások a kezelés első 3 hónapja alatt jelentek meg, és legfeljebb a 24. hétig fennmaradtak. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a hypophysis-tumor térfogata a 24. héten csökkent vagy nem változott, az intramuscularisan alkalmazott 40 mg és 60 mg pazireotid esetén 81,0% és 70,3% volt, és 50,0% volt az aktív kontrollt kapóknál. Ezen kívül az intramuscularisan alkalmazott pazireotidot kapó betegek nagyobb aránya (18,5% a 40 mg és 10,8% a 60 mg esetén) ért el legalább 25%-os tumortérfogat-csökkenést, mint az aktív komparátort kapók (1,5%). Az AcroQol-lal (Acromegaly Quality of Life Questionnaire - acromegalia életminőség kérdőív) mért, az egészségi állapottal összefüggő életminőség a vizsgálat megkezdésétől számítva a 24. hétig a 60 mg-os csoport esetén a fizikai, pszichológiai megjelenés és globális pontszám (Physical, Psychological-Appearance and Global scores) és a 40 mg-os csoport esetén a fizikai alpontszám statisztikailag szignifikáns javulását mutatta. Az intramuscularisan alkalmazott oktreotid és a mély, subcutan injekcióban adott lanreotid csoportok esetén a változások nem voltak statisztikailag szignifikánsak. A 24. hétig megfigyelt javulások kezelési csoportok közötti összehasonlítása szintén nem volt statisztikailag szignifikáns. Acromegalia, C2305 vizsgálat, korábban gyógyszeres kezelést nem kapó betegek Egy, aktív acromegaliában szenvedő, korábban kezelést nem kapó betegekkel egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, vak elrendezésű vizsgálatot végeztek az intramuscularisan alkalmazott pazireotid és az intramuscularisan alkalmazott oktreotid biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítására. Összesen 358 beteget randomizáltak és kezeltek. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a két kezelési csoport valamelyikébe, az alábbi két kategória mindegyikében: 1) olyan betegek, akik már átestek egy vagy több hypophysis-műtéten, de gyógyszeresen még nem kezelték őket, vagy 2) de novo betegek, akik az MR-en látható hypophysis adenomával jelentkeznek, és akik visszautasították a hypophysis-műtétet, vagy akiknél a hypophysis-műtét kontraindikált. A két kezelési csoport a kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai tekintetében megfelelő egyensúlyban volt. Az intramuscularisan alkalmazott pazireotid-csoport betegeinek 59,7%-a és az intramuscularisan alkalmazott oktreotid-csoport betegeinek 56%-a volt olyan beteg, akinek korábban nem volt hypophysis-műtéte (de novo). A kezdő dózis 40 mg volt az intramuscularisan alkalmazott pazireotid és 20 mg az intramuscularisan alkalmazott oktreotid esetén. A hatásosság érdekében a dózis emelése három és hat hónapos kezelés után a vizsgálatot végző megítélése alapján megengedett volt, ha a biokémiai paraméterek azt mutatták, hogy az átlagos növekedésihormon-szint ? 2,5 mikrogramm/l és/vagy az IGF-1 szintje magasabb volt, mint a normálérték felső határa (az életkor és a nem függvényében). A maximális megengedett dózis 60 mg volt az intramuscularisan alkalmazott pazireotid és 30 mg az intramuscularisan alkalmazott oktreotid esetén. Az elsődleges hatásossági végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az átlagos növekedésihormon-szint 2,5 mikrogramm/l alá csökkent, és az IGF-1-szint a normál tartományba esett (az életkor és a nem függvényében) a 12. hónapban. Az elsődleges hatásossági végpontot elérték, a biokémiai kontrollt elérő betegek százalékaránya 31,3% volt az intramuscularisan alkalmazott pazireotid, és 19,2% volt az intramuscularisan alkalmazott oktreotid esetén, ami statisztikailag szignifikánsan jobb, az intramuscularisan alkalmazott pazireotidnak kedvező eredményt igazol (p-érték = 0,007) (4. táblázat). 4. táblázat A legfontosabb eredmények a 12. hónapban - III. fázisú vizsgálat, acromegaliában szenvedő betegeknél Intramuscularisan alkalmazott pazireotid n (%) N = 176 Intramuscularisan alkalmazott oktreotid n (%) N = 182 p-érték GH < 2,5 mikrogramm/l és normalizálódott IGF-1* 31,3% 19,2% p = 0,007 GH < 2,5 mikrogramm/l és IGF-1 ? ULN 35,8% 20,9% - Normalizálódott IGF-1 38,6% 23,6% p = 0,002 GH < 2,5 mikrogramm/l 48,3% 51,6% p = 0,536 * Elsődleges végpont (azokat a betegeket, akiknél az IGF-1 alacsonyabb volt, mint a normálérték alsó határa, nem tekintették "a kezelésre reagálónak"). ULN = a normálérték felső határa A biokémiai kontroll a vizsgálat korai időszakában (a 3. hónapban) az intramuscularisan alkalmazott pazireotid-kar betegeinek magasabb arányánál került elérésre, mint az intramuscularisan alkalmazott oktreotid-kar esetén (30,1% és 21,4%), és a fő fázis alatt minden későbbi értékelés során megmaradt. A 12. hónapban a tumor térfogatának csökkenése hasonló volt a terápiás csoportoknál, azoknál a betegeknél, akinek volt korábban hypophysis-műtétjük, és azoknál is, akiknek nem. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a tumor térfogatának csökkenése a 12. hónapban nagyobb volt, mint 20%, 80,8% volt az intramuscularisan alkalmazott pazireotid, és 77,4% volt az intramuscularisan alkalmazott oktreotid esetén. A 12. hónapban az AcroQol-lal mért, az egészségi állapottal összefüggő életminőség a fizikai, pszichológiai megjelenés és globális pontszám statisztikailag szignifikáns javulását mutatta mindkét kezelési csoportban. A vizsgálat megkezdésétől számított átlagos javulás nagyobb volt az intramuscularisan alkalmazott pazireotid, mint az intramuscularisan alkalmazott oktreotid esetén, statisztikai szignifikancia nélkül. Kiterjesztéses fázis A fő fázis végén biokémiai kontrollt elérő betegek, vagy azok, akiknél a vizsgálatot végző megítélése szerint előnyös volt a kezelés, egy kiterjesztéses fázisban folytathatták a kezelést azzal a vizsgálati kezeléssel, amelyre eredetileg randomizálták őket. A kiterjesztéses fázis alatt 74 beteg kapta tovább az intramuscularisan alkalmazott pazireotidot, és 46 betegnél folytatták az intramuscularisan alkalmazott oktreotidot. A 25. hónapban az intramuscularisan alkalmazott pazireotid-csoportban a betegek 48,6%-a (36/74) és az intramuscularisan alkalmazott oktreotid-csoportban a betegek 45,7%-a ért el biokémiai kontrollt. Azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél az átlagos növekedésihormon-szint < 2,5 mikrogramm/l volt, és ugyanabban az időpontban az IGF-1 normalizálódása is bekövetkezett, a két terápiás kar esetén hasonló volt. A kiterjesztéses fázis alatt a tumor térfogata tovább csökkent. Keresztezett elrendezésű fázis A fő fázis végén azoknak a betegeknek, akik nem reagáltak megfelelően a kezdeti kezelésre, lehetővé tették a kezelés átállítását. Nyolcvanegy beteget állítottak át intramuscularisan alkalmazott oktreotidról intramuscularisan alkalmazott pazireotidra, és 38 beteget állítottak át intramuscularisan alkalmazott pazireotidról intramuscularisan alkalmazott oktreotidra. Tizenkét hónappal az átállítás után a biokémiai kontrollt elérő betegek százalékaránya 17,3% (14/81) volt az intramuscularisan alkalmazott pazireotid, és 0% (0/38) volt az intramuscularisan alkalmazott oktreotid esetén. A biokémiai kontrollt elérő betegek százalékaránya, beleértve azokat a betegeket is, akiknél az IGF-1-szint alacsonyabb volt, mint a normálérték alsó határa, 25,9% volt az intramuscularisan alkalmazott pazireotid-csoportban és 0% volt az intramuscularisan alkalmazott oktreotid-csoportban. A keresztezett elrendezésben történő adást követően a tumor térfogatának további csökkenését figyelték meg a 12. hónapban mindkét kezelési csoportban, és magasabb volt az intramuscularisan alkalmazott pazireotidra átállított betegeknél (-24,7%), mint at intramuscularisan alkalmazott oktreotidra átállított betegeknél (-17,9%). Cushing-kór, G2304 vizsgálat Az intramuscularisan alkalmazott pazireotid hatásosságát és biztonságosságát egy 12 hónapos kezelési időszakon át tartó III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban értékelték, olyan állandó, visszatérő vagy de novo Cushing-kóros betegeknél, akiknél a műtét nem volt javallt, vagy akik visszautasították a műtétet. Az alkalmassági kritériumok közé tartozott, hogy a szűréskor az átlagos vizelet szabadkortizol- (mUCF) szintje a normálérték felső határának 1,5-szerese és 5-szöröse között legyen. A vizsgálatba 150 beteget vontak be. Az átlagos életkor 35,8 év volt, és a betegek többsége (78,8%) nő volt. A legtöbb beteg (82,0%) korábban átesett már hypophysis-műtéten, és a szabad kortizol vizeletben mérhető átlagos kiindulási szintje 470 nmol/24 óra volt (a normálérték felső határa: 166,5 nmol/24 óra). A betegeket 1:1 arányban vagy 10 mg-os vagy 30 mg-os kezdő dózisú, 4 hetente intramuscularisan alkalmazott pazireotidra randomizálták. Négy hónapos kezelés után azoknál a betegeknél, akiknél a szabad kortizol vizeletben mérhető átlagos szintje a normálérték felső határának ? 1,5-szerese volt, tovább kapták azt a vak elrendezésben kapott dózist, amire randomizálták őket, és azoknál a betegeknél, akiknél a szabad kortizol vizeletben mérhető átlagos szintje a normálérték felső határának > 1,5-szerese volt, a dózist vak elrendezésben 10 mg-ról 30 mg-ra vagy 30 mg-ról 40 mg-ra emelték, feltéve, hogy nem voltak tolerálhatósági problémák. A vizsgálat fő kezelési fázisának 7. és 9. hónapjában további dózismódosítás (legfeljebb a maximális 40 mg-ig) megengedett volt. Az elsődleges hatásossági végpont minden kezelési karon azoknak a betegeknek az aránya volt, akik 7 hónapos kezelés után a normálérték felső határánál nem magasabb átlagos 24 órás vizeletszabadkortizolszintet értek el, tekintet nélkül a korábbi dózisemelésre. A másodlagos végpontok közé tartozott az alábbiakban bekövetkező, a kiindulási értékhez viszonyított változás: a 24 órás UFC-ben, plazma-ACTH-szintben, a szérumkortizolszintben, valamint a Cushing-kór okozta klinikai jelekben és tünetekben bekövetkező változás. Az összes elemzést a randomizált dóziscsoportok alapján végezték el. Eredmények A vizsgálat mindkét dóziscsoport esetén teljesítette az elsődleges hatásossági célt (a terápiás válaszarányra vonatkozó 95%-os CI alsó határa minden terápiás kar esetén >15%). A 7. hónapban a szabad kortizol vizeletben mérhető átlagos szintjében bekövetkező választ a 10 mg-os és a 30 mg-os kezdő dózisra randomizált betegek sorrendben 41,9%-a, illetve 40,8%-a érte el. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a szabad kortizol vizeletben mérhető átlagos szintje akár a normálérték felső határán vagy alatta volt, akár a vizsgálat megkezdésétől legalább 50%-kal csökkent, a 10 mg-os dóziscsoportban 50,0%, a 30 mg-os dóziscsoportban 56,6% volt (5. táblázat). A Signifor-ral történő 1 hónapos kezelés után mindkét dóziscsoportban a szabad kortizol vizeletben mérhető átlagos szintjének csökkenését eredményezte, és ez az idő múlásával fennmaradt. Csökkenés volt kimutatható még a kiinduló pontban mért átlagos és medián mUFC-szintben (a szabad kortizol vizeletben mérhető átlagos szintje) bekövetkező teljes százalékos változásban a 7. és 12. hónapban. A szérumkortizol- és a plazma-ACTH-szintek csökkenését szintén észlelték a 7. és a 12. hónapban, minden dóziscsoport esetén. 5. táblázat Legfontosabb eredmények - a Cushing-kóros betegeknél végzett III. fázisú vizsgálat (intramuscularis alkalmazásra szolgáló készítmény) 10 mg pazireotid N = 74 30 mg pazireotid N = 76 Betegek százalékos aránya mUFC ? ULN a 7. hónapban (95%-os CI)* 41,9 (30,5, 53,9) 40,8 (29,7, 52,7) mUFC ? ULN és nincs korábbi dózisemelés a 7. hónapban (95%-os CI) 28,4 (18,5, 40,1) 31,6 (21,4, 43,3) mUFC ? ULN vagy ? 50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a 7. hónapban (95%-os CI) 50,0 (38,1, 61,9) 56,6 (44,7, 67,9) Medián (min, max) % mUFC-változás a kiindulási értékhez képest a 7. hónapban -47,9 (-94,2, 651,1) -48,5 (-99,7, 181,7) Medián (min, max) % mUFC-változás a kiindulási értékhez képest a 12. hónapban -52,5 (-96,9, 332,8) -51,9 (-98,7, 422,3) * Elsődleges végpont az utolsó megfigyelés (LOCF; last observation carried forward) alapján mUFC: a szabad kortizol vizeletben mérhető átlagos szintje; ULN: a normálérték felső határa; CI: konfidenciaintervallum A 7. hónapban mindkét dóziscsoportban a szisztolés és diasztolés vérnyomás, valamint a testtömeg csökkenését figyelték meg. Az ezekben a paraméterekben bekövetkező teljes csökkenés jellemzően nagyobb azoknál a betegeknél, akik az a szabad kortizol vizeletben mérhető átlagos szintje tekintetében válaszreakciót mutattak. Hasonló tendenciát észleltek a 12. hónapban. A 7. hónapban a legtöbb betegnél a Cushing-kór tüneteinek, mint például a hirsutismusnak, a striáknak, a véraláfutásoknak és az izomerőnek a javulását vagy stabilizálódását igazolták. A facialis rubor a betegek 43,5%-ánál (47/108) javult, és a betegek több mint egyharmadánál igazolták a supraclavicularis zsírpárna (34,3%) és a dorsalis zsírpárna javulását (34,6%). Hasonló eredményeket észleltek az 12. hónapban is. Az egészséggel összefüggő életminőséget a betegségspecifikus, beteg által jelentett kimeneteli érték (CushingQoL) és az általános életminőség érték (SF-12v2 általános egészségi állapot felmérés) alapján értékelték. Mindkét dóziscsoportban javulást észleltek mind a CushingQoL értékben, mind az SF-12v2 mentális komponens összefoglaló (MCS) értékében, de az SF-12v2 fizikai komponens összefoglaló (PCS) értékében nem. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Signifor vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől acromegaliában, és hypophysis eredetű gigantismusban, valamint a hypophysis-függő Cushing-kór, a hypophysis eredetű ACTH-túltermelés és a hypophysis-függő hyperadrenocorticismus esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az intramuscularisan alkalmazott pazireotid egy hosszú hatóanyag-felszabadulású mikroszemcséket tartalmazó gyógyszerforma. Egyetlen injekció után a plazma-pazireotid-koncentráció egy kezdeti, robbanásszerű felszabadulást mutat az injekció napján, amit a 2. és a 7. nap között egy csökkenés követ, majd a 21. nap körüli maximális koncentrációig egy lassú növekedés, a következő hetekben pedig egy lassú csökkenő fázis észlelhető, az adagolási forma polimer mátrixának terminális degradációs fázisával egyidejűleg. Felszívódás Az intramuscularisan alkalmazott pazireotid relatív biohasznosulása a subcutan alkalmazott pazireotidhoz képest teljes. A pazireotid abszolút biohasznosulását értékelő humán vizsgálatokat nem végeztek. Eloszlás Egészséges önkénteseknél az intramuscularisan alkalmazott pazireotid nagy látszólagos eloszlási térfogattal (Vz/F >100 liter), kiterjedten eloszlik. A vér alakos elemei és a plazma közötti eloszlás független a koncentrációtól, és azt jelzi, hogy a pazireotid elsősorban a plazmában található (91%). A plazma fehérjekötődése közepes mértékű (88%), és a koncentrációtól független. In vitro adatok alapján úgy tűnik, a pazireotid szubsztrátja az efflux-transzporter P-gp-nek (P-glikoprotein). In vitro adatok alapján a pazireotid nem szubsztrátja sem az efflux-transzporter BCRP-nek (breast cancer resistance protein - emlőrák-rezisztenciaprotein), sem az OCT1 (organic cation transporter 1 - szerveskation-transzporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide - szervesanion-transzportáló polipeptid ) 1B1, 1B3 vagy 2B1 influx-transzportereknek. A terápiás dózisszintek mellett a pazireotid nem inhibitora az UGT1A1-nek, OATP 1B1-nek vagy 1B3-nak, OAT1-nek vagy OAT3-nak, OCT1-nek vagy OCT2-nek, a P-gp-nek, BCRP-nek, MRP2-nek és a BSEP-nek sem. Biotranszformáció A pazireotid metabolikusan igen stabil, és in vitro adatok azt mutatják, hogy a pazireotid se nem szubsztrátja, se nem inhibitora vagy induktora a CYP450 enzimeknek. Egészséges önkénteseknél a pazireotid főként változatlan formában található meg a plazmában, a vizeletben és a székletben. Elimináció A pazireotid elsősorban hepaticus clearance (biliáris excretióval) útján eliminálódik, csekély renális részvétellel. Egy humán, felszívódásra, eloszlásra, metabolizmusra és exkrécióra vonatkozó (ADME)vizsgálatban a subcutan adott radioaktív pazireotid-dózis 55,9±6,63%-a volt visszanyerhető az alkalmazást követő első 10 napban, ebből a radioaktivitás 48,3±8,16%-a a székletben és 7,63±2,03%-a a vizeletben volt. Az intramuscularisan alkalmazott pazireotid látszólagos clearance-e (CL/F) egészséges önkénteseknél átlagosan 4,5-8,5 liter/óra. A populációs farmakokinetikai analízisek alapján a becsült látszólagos clearance (CL/F) megközelítőleg 4,8-6,5 liter/óra volt átlagos Cushing-kóros betegeknél, és körülbelül 5,6-8,2 liter/óra volt egy átlagos acromegaliás betegnél. Linearitás és időfüggés Az intramuscularisan alkalmazott pazireotid esetén a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot három hónap után kerül elérésre. Többszöri havi dózisok után az intramuscularisan alkalmazott pazireotid megközelítőleg a dózissal arányos farmakokinetikai expozíciókat mutat a 4 hetente adott 10 mg és 60 mg közötti dózistartományban. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők bevonásával nem végeztek vizsgálatokat. Vesekárosodás Embereknél a renális clearance kismértékben járul hozzá a pazireotid eliminációjához. Vesekárosodás esetén egyetlen, subcutan adott 900 mikrogrammos pazireotid-dózis klinikai vizsgálatában az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásnak vagy a végstádiumú vesebetegségnek (end stage renal disease; ESRD) nem volt jelentős hatása a pazireotid teljes plazmaexpozíciójára. A szabad pazireotid plazmaexpozíciója (AUCinf,u) vesekárosodás esetén a kontroll vizsgálati alanyoknál észlelthez képest megnövekedett (enyhe: 33%; közepesen súlyos: 25%; súlyos: 99%; ESRD: 143%). Májkárosodás Az intramuscularisan alkalmazott pazireotiddal májkárosodás esetén klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Egy, májkárosodásban (Child-Pugh A, B és C stádium) szenvedő alanyok bevonásával, egyetlen, subcutan adott pazireotid dózissal végzett klinikai vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket észleltek a közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh B és C stádium). Közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodás esetén az AUCinf sorrendben 60%-kal és 79%-kal emelkedett, a Cmax sorrendben 67%-kal és 69%-kal emelkedett, a CL/F pedig sorrendben 37%-kal és 44%-kal csökkent. Idősek (? 65 év) A betegek populációs farmakokinetikai analízisében az életkor nem jelentős kovariáns. Demográfiai jellemzők Az intramuscularisan alkalmazott pazireotid populációs farmakokinetikai analízisei arra utalnak, hogy a rassz nem befolyásolja a farmakokinetikai paramétereket. A korábban gyógyszeres kezelést nem kapott betegekkel végzett vizsgálatban a farmakokinetikai expozíciók kismértékben összefüggést mutattak a testtömeggel, de a nem megfelelően kontrollált betegekkel végzett vizsgálatban nem. A korábban gyógyszeres kezelést nem kapott betegekkel és a nem megfelelően kontrollált betegekkel végzett vizsgálatban az acromegaliás nőbetegeknél sorrendben 32%-kal és 51%-kal magasabb volt az expozíció, mint a férfi betegeknél, de ezek az expozícióban mutatkozó különbségek a hatásossági és biztonságossági adatok alapján nem voltak klinikailag relevánsak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - subcutan alkalmazott pazireotiddal végzett vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű biztonságossági adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ezen kívül tolerálhatósági és ismételt dózistoxicitási vizsgálatokat végeztek az intramuscularisan alkalmazott pazireotiddal. Az ismételt toxicitási vizsgálatokban észlelt eredmények többsége reverzibilis volt, és a pazireotid farmakológiájának volt tulajdonítható. A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. A subcutan alkalmazott pazireotid nem befolyásolta a hím patkányok fertilitását, de, amint az a pazireotid farmakológiájából várható, a nőstényeknél cikluszavarok vagy aciklicitás jelentkezett, és a corpus luteumok és az implantációs helyek száma lecsökkent. Patkányoknál és nyulaknál az anyai toxicitást okozó dózisok mellett embryotoxicitást észleltek, de teratogén potenciált nem mutattak ki. A patkányokkal végzett pre- és posztnatális vizsgálatban a pazireotidnak nem volt hatása a szülési fájdalmakra és az ellésre, de a fülkagyló elkülönülésének kisfokú késését, és az utódok csökkent testtömegét okozta. Az állatkísérletekből rendelkezésre álló toxikológiai adatok a pazireotid anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Por: hatóanyagot (pazireotid) tartalmazó, gumidugóval (klorobutil gumi) ellátott barnás injekciós üveg (üveg). Oldószer: 2 ml oldószert tartalmazó színtelen, előretöltött fecskendő (üveg), elülső és dugattyú-dugóval (klorobutil gumi). Egyszeri csomagolás (minden hatáserősség): minden egységcsomag egy tálcás buborékcsomagolást tartalmaz egy injekciós készlettel (egy injekciós üveg és egy elkülönített, leforrasztott részben egy előretöltött fecskendő, egy injekciós üveg adapter és egy injekcióhoz való biztonsági-konstrukciós injekciós tű). Gyűjtőcsomagolás (csak a 40 mg-os és 60 mg-os hatáserősség): minden gyűjtőcsomagolás 3 köztes kartondobozt tartalmaz, mindegyikben egy injekciós készletet tartalmazó tálcás buborékcsomagolás (egy injekciós üveg és egy külön leforrasztott részben egy előretöltött fecskendő, egy injekciós üveg adapter és egy biztonsági injekciós tű). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés vagy hatáserősség kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Signifor szuszpenziós injekció elkészítésének két kritikus lépése van. Ezeknek a be nem tartása azt eredményezheti, hogy nem tudja az injekciót a megfelelő módon beadni. • Hagyni kell, hogy az injekciós készlet szobahőmérsékletűre melegedjen. Vegye ki az injekciós készletet a hűtőszekrényből, és hagyja a szuszpenziós injekció elkészítése előtt a készletet legalább 30 percig szobahőmérsékleten állni, de ez ne legyen hosszabb, mint 24 óra. • Az oldószer hozzáadása után rázza közepesen erősen az injekciós üveget legalább 30 másodpercig, amíg egyenletes szuszpenzió nem alakul ki. Az injekciós készlet tartalma: a Egy injekciós üveg, ami a port tartalmazza b Egy előretöltött fecskendő, ami az oldószert tartalmazza c Egy injekciós üveg adapter, a szuszpenziós injekció elkészítéséhez d Egy biztonsági injekciós tű (20G × 1,5”) A Signifor por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz mély, intramuscularis injekció formájában történő beadása előtt a szuszpenziós injekció megfelelő elkészítésének biztosítása érdekében gondosan kövesse az alábbi utasításokat. A Signifor szuszpenziót csak közvetlenül a beadás előtt szabad elkészíteni. A Signifor-t csak képzett egészségügyi szakember adhatja be. Kérjük, a Signifor mély, intramuscularis injekció elkészítése során tartsa be az alábbi utasításokat: 1. Vegye ki a Signifor injekciós készletet a hűtőszekrényből. FIGYELEM: lényeges, hogy a szuszpenziós injekció elkészítését csak azután szabad elkezdeni, miután az injekciós készlet elérte a szobahőmérsékletet. Hagyja a szuszpenziós injekció elkészítése előtt a készletet | 
