Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy világossárga színű por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóApta Medica Internacional d.o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg imipenemnek megfelelő imipenem-monohidrátot és 500 mg cilasztatinnak megfelelő cilasztatin-nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyagok 37,5 mg (1,6 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-hidrogén-karbonát Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Imipenem/cilastatin AptaPharma az alábbi fertőzések kezelésére javallott felnőttek, serdülők és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek esetében (lásd 4.4 és 5.1 pont): * szövődményes intraabdominális fertőzések * súlyos pneumonia, beleértve a kórházi kezeléssel és gépi lélegeztetéssel összefüggő pneumoniákat is * intra- és postpartum fertőzések * szövődményes húgyúti fertőzések * szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések. Az Imipenem/cilastatin AptaPharma alkalmazható olyan neutropeniás betegek kezelésére, akiknek a láza gyaníthatóan bakteriális fertőzéssel áll összefüggésben. Bacteraemiás betegek kezelésére, amikor a bacteraemiát igazoltan vagy vélhetően a fentiekben felsorolt fertőzések valamelyike idézi elő. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Imipenem/cilastatin AptaPharma adagolási javaslatai az alkalmazandó imipenem/cilasztatin mennyiségére vonatkoznak. Az Imipenem/cilastatin AptaPharma napi dózisát a fertőzés típusa alapján kell meghatározni, és egyenlően elosztott adagokban kell adni, a patogén(ek)kel szembeni érzékenység fokának és a beteg vesefunkciójának figyelembe vételével (lásd a 4.4 és 5.1 pontot is). Felnőttek és serdülők Normál vesefunkciójú (kreatinin-clearance ?90 ml/perc) betegek esetén az ajánlott adagolási rend: 500 mg/500 mg 6 óránként VAGY 1000 mg/1000 mg 8 óránként VAGY 6 óránként. 1000 mg/1000 mg 6 óránkénti adása javasolt a feltételezhetően vagy igazoltan kevésbé érzékeny baktériumfajok (mint amilyen a Pseudomonas aeruginosa) által okozott, illetve a nagyon súlyos fertőzések (pl. lázas neutropeniás betegek) esetében. Dóziscsökkentés szükséges, ha a kreatinin-clearance < 90 ml/perc (lásd 1. táblázat). A legnagyobb teljes napi dózis nem haladhatja meg a 4000 mg/4000 mg-ot. Vesekárosodás A csökkentett dózis meghatározása vesekárosodásban szenvedő felnőttek esetében: 1. A teljes napi adagot (azaz 2000 mg/2000 mg, 3000 mg/3000 mg vagy 4000 mg/4000 mg-ot) kell választani, amely általában a normális vesefunkciójú betegek esetén lenne alkalmazható. 2. Az 1. táblázatból választható ki a megfelelő csökkentett adagolási séma a beteg kreatinin-clearance-e alapján. Az infúzió beadásának időtartamát lásd "Az alkalmazás módja" részben. 1. táblázat Kreatinin-clearance (ml/perc): Ha a TELJES NAPI DÓZIS: 2000 mg/2000 mg/nap Ha a TELJES NAPI DÓZIS: 3000 mg/3000 mg/nap Ha a TELJES NAPI DÓZIS: 4000 mg/4000 mg/nap ?90 (normál) 500 mg/500 mg 6 óránként 1000 mg/1000 mg 8 óránként 1000 mg/1000 mg 6 óránként csökkentett dózis (mg) vesekárosodásban szenvedő betegek részére: <90 - ?60 400 mg/400 mg 6 óránként 500 mg/500 mg 6 óránként 750 mg/750 mg 8 óránként ?60 - ?30 300 mg/300 mg 6 óránként 500 mg/500 mg 8 óránként 500 mg/500 mg 6 óránként ?30 - ?15 200 mg/200 mg 6 óránként 500 mg/500 mg 12 óránként 500 mg/500 mg 12 óránként Betegek, akiknek a kreatinin-clearance értéke <15 ml/perc Ezek a betegek nem kaphatnak Imipenem/cilastatin AptaPharma-t, kivéve, ha 48 órán belül hemodialízist végeznek náluk. Hemodializált betegek <15 ml/perc kreatinin-clearance értékű hemodializált betegek kezelésekor a 15-29 ml/perc kreatinin-clearance értékű betegekre vonatkozó adagolási ajánlások alkalmazandók (lásd 1. táblázat). Mind az imipenem, mind a cilasztatin eltávolítható a vérkeringésből hemodialízis útján. A betegnek az Imipenem/cilastatin AptaPharma-t közvetlenül a hemodialízis után, majd az adott hemodialízis-kezelés befejezését követően 12 óránként kell megkapniuk. A dializált betegeket, főként azokat, akik központi idegrendszeri (CNS) háttérbetegségben szenvednek, gondosan monitorozni kell; hemodializált betegeknek Imipenem/cilastatin AptaPharma adása csak akkor javasolt, ha a kezelésből származó előny felülmúlja a görcsrohamok fellépésének potenciális kockázatát (lásd 4.4 pont). Jelenleg nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok ahhoz, hogy az Imipenem/cilastatin AptaPharma alkalmazását ajánlani lehessen peritoneális dialízisben részesülő betegek számára. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt a dózismódosítás (lásd 5.2 pont). Idősek Normál vesefunkciójú idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek (1 éves vagy annál idősebb) 1 éves vagy annál idősebb gyermekek részére 15 mg/15 mg/ttkg-os vagy 25 mg/25 mg/ttkg-os dózis 6 óránkénti adása javasolt. 25 mg/25 mg/ttkg 6 óránkénti adása javasolt feltételezhetően vagy igazoltan kevésbé érzékeny baktériumfajok (mint amilyen a Pseudomonas aeruginosa) által okozott, illetve a nagyon súlyos fertőzések (pl. lázas neutropeniás betegek) esetében. Gyermekek (1 évesnél fiatalabb) Nincs elegendő klinikai adat az imipenem/cilastatin infúzió 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásra vonatkozóan. Vesekárosodásban szenvedő gyermekek Nincs elegendő klinikai adat az imipenem/cilastatin infúzió vesekárosodásban (szérum kreatininszint >2 mg/dl) szenvedő gyermekeknél történő alkalmazásra vonatkozóan. Lásd 4.4 pont. Az alkalmazás módja Beadás előtt az Imipenem/cilastatin AptaPharma-t fel kell oldani és tovább kell hígítani (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont). Az 500 mg/500 mg, illetve ennél kisebb dózisokat 20-30 perces intravénás infúzióban kell beadni. Az 500 mg/500 mg-ot meghaladó dózisokat 40-60 perces intravénás infúzióban kell beadni. Azoknál a betegeknél, akiknél hányinger alakul ki a beadás alatt, az infúzió beadásának sebessége lelassítható. Az Imipenem/cilastatin AptaPharma oldat színe színtelentől halványsárgáig változhat. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Bármely más karbapenem típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység. * Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármely más béta-laktám-típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános Az imipenem/cilasztatin kezelés kiválasztásakor minden beteg esetén meg kell állapítani, hogy megalapozott-e egy karbapenem antibakteriális szer alkalmazása, a következő tényezőket alapul véve: a fertőzés súlyossági foka; egyéb, megfelelő antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia esetleges fennállása; valamint a karbapenem-rezisztens baktériumok szelektálódásának kockázata. Túlérzékenység Súlyos, esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi (anafilaxiás) reakciókról számoltak be béta-laktám típusú antibiotikummal kezelt betegek esetében. Nagyobb valószínűséggel fordulnak elő ezek a reakciók olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében több allergénnel szembeni érzékenység szerepel. Az Imipenem/cilastatin AptaPharma-val történő kezelés megkezdése előtt alaposan ki kell vizsgálni a karbapenemekkel, penicillinekkel, cefalosporinokkal, más béta-laktámokkal és egyéb allergénekkel szembeni korábbi túlérzékenységi reakciókat (lásd 4.3 pont). Ha Imipenem/cilastatin AptaPharma-val szemben allergiás reakció lép fel, a kezelést azonnal le kell állítani. A súlyos anafilaxiás reakciók azonnali sürgősségi ellátást igényelnek. Máj A májtoxicitás (pl. a transzaminázok szintjének emelkedése, májelégtelenség és fulmináns hepatitis) kockázata miatt az imipenem/cilasztatin-kezelés alatt a májfunkciót szorosan monitorozni kell. A készítmény alkalmazása májbetegségben szenvedő betegek esetében: azon betegek májfunkcióját, akiknél a májműködési rendellenességek már fennállnak, az imipenem/cilasztatin-kezelés alatt monitorozni kell. Dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont). Hematológia Imipenem/cilasztatin-kezelés alatt pozitív direkt vagy indirekt Coombs teszteredmény alakulhat ki. Antibakteriális spektrum Bármilyen empirikus kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az imipenem/cilasztatin antibakteriális spektrumát, főként életet veszélyeztető állapotok esetében. Továbbá meghatározott patogének (pl. bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések kórokozói) imipenem/cilasztatinnal szembeni korlátozott érzékenysége miatt elővigyázatossággal kell eljárni. Az imipenem/cilasztatin alkalmazása az ilyen típusú fertőzésekben nem megfelelő, kivéve, ha a patogén már dokumentált és ismerten érzékeny, vagy igen nagy a valószínűsége, hogy a kezelés megfelelő lesz a fertőzést legvalószínűbben okozó patogén(ek) ellen. Javasolható egy megfelelő MRSA elleni szer egyidejű alkalmazása, ha MRSA infekciók feltehetőleg vagy bizonyítottan szerepelnek az engedélyezett indikációkban. Javasolható egy aminoglikozid egyidejű alkalmazása, ha Pseudomonas aeruginosa fertőzések feltehetőleg vagy bizonyítottan szerepelnek az engedélyezett indikációkban (lásd 4.1 pont). Interakció valproinsavval Az imipenem/cilasztatin egyidejű alkalmazása valproinsavval vagy nátrium-valproáttal nem javasolt (lásd 4.5 pont). Clostridioides difficile Imipenem/cilasztatinnal és szinte az összes többi antibakteriális készítménnyel kapcsolatban antibiotikum-alkalmazással összefüggő colitist és pseudomembranosus colitist jelentettek, melyek súlyosságukat tekintve az enyhéktől az életet veszélyeztetőkig terjedtek. Fontos szem előtt tartani ezt a diagnózist, ha a betegnél hasmenés lép fel imipenem/cilasztatin-kezelés közben vagy után (lásd 4.8 pont). Az imipenem/cilasztatin-kezelés befejezése és a Clostridioides difficile elleni specifikus kezelés elindítása mérlegelendő. Perisztaltikát gátló gyógyszereket nem szabad adni. Meningitis Az Imipenem/cilastatin AptaPharma nem ajánlott meningitis kezelésére. Vesekárosodás Az imipenem/cilasztatin felhalmozódik a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Központi idegrendszeri mellékhatások fordulhatnak elő, ha az adagot nem igazítják a vesefunkcióhoz (lásd 4.2 pont és 4.4 pont "Központi idegrendszer" c. rész). Központi idegrendszer Központi idegrendszeri mellékhatásokat úgy, mint myoclonusos aktivitást, konfúz állapotokat vagy görcsrohamokat jelentettek, különösen akkor, amikor a veseműködés és testtömeg alapján ajánlott adagokat túllépték. Ezek a tünetek leggyakrabban azon betegeken voltak megfigyelhetők, akik központi idegrendszeri zavarokban szenvednek (pl. cerebralis laesio vagy görcsroham az anamnézisben) és/vagy akiknél vesekárosodás miatti gyógyszer-akkumuláció lehetősége állhat fenn. Különösen ezen betegeknél szükséges az ajánlott dózisok szigorú betartása a kezelés során (lásd 4.2 pont). Ismert görcshajlamú betegek esetén az antikonvulzív terápiát folytatni kell. Különösen nagy figyelmet kell fordítani azon gyermekek neurológiai tüneteire és görcsrohamaira, akiknél fennállnak görcsrohamokat okozó kockázati tényezők, vagy akik olyan gyógyszereket kapnak egyidejűleg, amelyek a görcsküszöböt csökkentik. Ha fokális tremor, myoclonus vagy görcsrohamok lépnek fel, a beteget neurológiai vizsgálatnak kell alávetni, és ha még nem történt meg, akkor el kell kezdeni az antikonvulzív terápiát. Ha a központi idegrendszeri tünetek továbbra is fennállnak, az Imipenem/cilastatin AptaPharma dózisát le kell csökkenteni, vagy adását be kell fejezni. Azok a betegek, akiknek kreatinin-clearance értéke <15 ml/perc, nem kaphatnak Imipenem/cilastatin AptaPharma-t, kivéve, ha 48 órán belül hemodialízist végeznek náluk. Hemodializált betegeknek Imipenem/cilastatin AptaPharma adása csak akkor javasolt, ha a kezelésből származó előny nagyobb, mint a görcsrohamok fellépésének potenciális kockázata (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat az imipenem/cilasztatin alkalmazására 1 évesnél fiatalabb, illetve vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél (szérum kreatininszint 2 mg/dl). Lásd korábban a "Központi idegrendszer" részben is. Segédanyagok Ez a gyógyszer 37,5 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,9%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindamellett a gyógyszer egyes mellékhatásai (pl. hallucinációk, szédülés, somnolentia és vertigo) egyes betegeknél befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolás esetleges tünetei összhangban állnak a mellékhatásprofillal, melyek magukban foglalhatják a görcsrohamokat, konfúziót, tremorokat, hányingert, hányást, hypotoniát, bradycardiát. Az imipenem/cilasztatin-túladagolás kezeléséről nem áll rendelkezésre specifikus információ. Mind az imipenem, mind a cilasztatin-nátrium hemodializálható, habár az eljárás hatásossága túladagolás esetén nem ismeretes. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ganciklovir és imipenem/cilasztatin egyidejű alkalmazásakor generalizált görcsrohamok megjelenését írták le. Ezen gyógyszerek együttesen nem alkalmazhatók, kivéve, ha a várható előny felülmúlja a kockázatokat. Valproinsav és karbapenem készítmények együttes alkalmazása során a valproinsav-szintek akár terápiás szint alá történő csökkenéséről számoltak be. A csökkent valproinsav-szint elégtelen görcskontrollhoz vezethet, ezért az imipenem együttes alkalmazása valproinsavval vagy nátrium-valproáttal nem ajánlott, és fontolóra kell venni egyéb antibakteriális vagy görcsoldó kezelések megkezdését (lásd 4.4 pont). Orális antikoagulánsok Antibiotikumok és warfarin együttes adagolása növelheti a warfarin antikoaguláns hatását. Sok esetben számolnak be az orális antikoagulánsok, beleértve a warfarint, véralvadásgátló hatásának növekedéséről olyan betegeknél, akik egyidejűleg antibakteriális szereket is kapnak. Az alapfertőzéstől, életkortól és a beteg általános állapotától függően változhat a kockázat, ezért nehéz megállapítani az antibiotikum hozzájárulását az INR (international normalised ratio) érték növekedéséhez. Antibiotikumok és orális antikoagulánsok együttes alkalmazása közben és röviddel utána ajánlott az INR értéket gyakran ellenőrizni. Imipenem/cilasztatin és probenecid együttes alkalmazása az imipenem plazmaszintjének és plazma felezési idejének minimális növekedését eredményezte. Az imipenem/cilasztatin probeneciddel történő alkalmazása során a vizeletből visszanyerhető aktív (nem metabolizált) imipenem körülbelül a dózis 60%-ára csökkent. Imipenem/cilasztatin és probenecid együttes alkalmazása a cilasztatin plazmaszintjét és felezési idejét kétszeresére növelte, de a vizeletből visszanyerhető cilasztatin mennyiségére nem volt hatással. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer laktáttal kémiailag inkompatibilis, ezért nem szabad laktátot tartalmazó oldószerrel feloldani. Ugyanakkor beadható olyan intravénás rendszerbe, melyen keresztül laktátot tartalmazó oldatot infundálnak. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások 1723 imipenem/cilasztatinnal intravénásan kezelt beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb, legalábbis vélhetően a kezelés miatt kialakult szisztémás mellékhatások a következők voltak: hányinger (2,0%), hasmenés (1,8%), hányás (1,5%), bőrkiütés (0,9%), láz (0,5%), hypotensio (0,4%), görcsrohamok (0,4%) (lásd 4.4 pont), szédülés (0,3%), pruritus (0,3%), urticaria (0,2%), aluszékonyság (0,2%). Hasonlóképpen, a leggyakrabban jelentett lokális mellékhatások a következők voltak: phlebitis/thrombophlebitis (3,1%), fájdalom a tű beszúrásának helyén (0,7%), erythema a tű beszúrásának helyén (0,4%), vénák megkeményedése (induratio) (0,2%). A szérum transzamináz- és alkalikusfoszfatáz-szintjének emelkedéséről is gyakran beszámoltak. A következő mellékhatásokat jelentették klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során. Minden mellékhatás szervrendszer és gyakoriság szerint van felsorolva: Nagyon gyakori (?1/10); Gyakori (?1/100 - <1/10); Nem gyakori (?1/1000 - <1/100); Ritka (?1/10 000 - <1/1000); Nagyon ritka (<1/10 000) és Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Minden gyakorisági csoporton belül a nemkívánatos események csökkenő súlyosság szerint kerültek feltüntetésre. Szervrendszer Gyakoriság Esemény Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ritka pseudomembranosus colitis, candidiasis Nagyon ritka gastroenteritis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori eosinophilia Nem gyakori pancytopenia, neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, thrombocytosis Ritka agranulocytosis Nagyon ritka haemolyticus anaemia, csontvelő-depresszió Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka anafilaxiás reakciók Pszichiátriai kórképek Nem gyakori pszichés zavarok, beleértve a hallucinációkat és zavart tudatállapotokat is Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori görcsrohamok, myoclonusos aktivitás, szédülés, aluszékonyság Ritka encephalopathia, paraesthesia, fokális tremor, ízérzés zavara Nagyon ritka a myasthenia gravis tüneteinek súlyosbodása, fejfájás Nem ismert agitatio, dyskinesia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Ritka hallásvesztés Nagyon ritka vertigo, tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon ritka cyanosis, tachycardia, palpitatiók Érbetegségek és tünetek Gyakori thrombophlebitis Nem gyakori hypotonia Nagyon ritka kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka dyspnoe, hyperventilatio, garatfájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasmenés, hányás, hányinger Úgy tűnik, hogy gyógyszer által előidézett hányinger és/vagy hányás gyakrabban fordul elő az imipenem/cilasztatinnal kezelt granulocytopeniás betegeknél, mint a granulocytopeniában nem szenvedőknél. Ritka a fogak és/vagy a nyelv elszíneződése Nagyon ritka haemorrhagiás colitis, hasi fájdalom, gyomorégés, glossitis, nyelvpapilla hypertrophia, fokozott nyálelválasztás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka májelégtelenség, hepatitis Nagyon ritka fulmináns hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés (pl. exanthemás) Nem gyakori urticaria, pruritus Ritka toxicus epidermalis necrolysis, angiooedema, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, exfoliativ dermatitis Nagyon ritka túlzott verejtékezés, a bőr textúrájának változása A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka polyarthralgia, thoracalis csigolyák fájdalma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka akut veseelégtelenség, oliguria/anuria, polyuria, vizelet elszíneződése (ártalmatlan, és nem összetévesztendő a haematuriával) Az imipenem/cilasztatin kezelésnek a vesefunkció megváltoztatásában játszott szerepét nehéz megítélni, mivel a prerenalis azotaemia, illetve veseműködés károsodás tényezői rendszerint már a kezelés előtt jelen vannak. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka pruritus vulvae Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori láz, lokális fájdalom és induratio a tű beszúrásának helyén, erythema a tű beszúrásának helyén Nagyon ritka mellkasi diszkomfort, asthenia/gyengeség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori a szérum transzaminázok és az alkalikus foszfatáz szint emelkedése Nem gyakori pozitív direkt Coombs teszteredmény, megnyúlt prothrombin idő, csökkent haemoglobinszint, emelkedett szérum bilirubinszint, szérum kreatinin szint emelkedése, a vér karbamid-nitrogén szint emelkedése Gyermekek és serdülők (?3 hónapos kor) A 178, három hónapos vagy annál idősebb gyermek bevonásával végzett vizsgálatokban az észlelt mellékhatások megegyeztek a felnőtt betegeknél tapasztaltakkal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, karbapenemek ATC kód: J01DH51 Hatásmechanizmus Az Imipenem/Cilastatin Aptapharma a két hatóanyagát, az imipenemet és a cilasztatin-nátriumot 1:1 tömegarányban tartalmazza. Az imipenem, másnéven N-formimidoil-tienamicin a tienamicin félszintetikus származéka, melyet a Streptomyces cattleya nevű fonalas baktérium termel. Az imipenem antibakteriális hatását úgy fejti ki, hogy a penicillinkötő fehérjékhez (PBP) kötődve gátolja a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok sejtfalszintézisét. A cilasztatin-nátrium a vese imipenemet metabolizáló és inaktiváló dehidropeptidáz-I enzimének kompetitív, reverzibilis és specifikus inhibitora. Mentes az intrinzik antibakteriális hatástól, és az imipenem antibakteriális hatását sem befolyásolja. Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés A többi béta-laktám antibakteriális szerhez hasonlóan, az imipenem esetében is az az időtartam mutatja a legszorosabb összefüggést a hatásossággal, amely alatt a koncentráció meghaladja a minimális gátló koncentrációt (MIC) (T>MIC). Rezisztencia mechanizmus Az imipenemmel szembeni rezisztencia az alábbiak következménye lehet: * A Gram-negatív baktériumok külső membránjának csökkent permeabilitása (a csökkent porintermelés miatt). * Egy efflux pumpa aktívan eltávolíthatja az imipenemet a sejtből. * A penicillinkötő fehérjék csökkent affinitása az imipenemhez. * Az imipenem stabil marad a legtöbb béta-laktamáz hidrolízisével szemben, beleértve a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által termelt penicillinázokat és cefalosporinázokat is, kivéve a viszonylag ritka karbapenem-hidrolizáló béta-laktamázokat. Egyéb karbapenemekkel szemben rezisztens fajok rendszerint az imipenemmel szemben is rezisztensek. Nincs azonos támadásponton alapuló keresztrezisztencia az imipenem és a kinolon-, aminoglikozid-, makrolid- és tetraciklin-osztályba tartózó antibiotikumok között. Határértékek Az EUCAST imipenemre vonatkozó klinikai MIC határértékei (2022-01-01, v12.0) az alábbiak: Mikroorganizmus-csoportok Minimális gátló koncentráció (mg/l) Érzékeny ? Rezisztens > Enterobacterales (kivéve Morganellaceae) 2 4 Enterobacterales1 (Morganellaceae) 0.001 4 Pseudomonas spp. 0.001 4 Acinetobacter spp. 2 4 Staphylococcus spp. a cefoxitin-érzékenységből lehet következtetni Enterococcus spp. 0.001 4 Streptococcus A, B, C, G csoport a benzilpenicillin-érzékenységből lehet következtetni Streptococcus pneumoniae 2 2 A Viridans csoportba tartozó Streptococcusok 2 2 Haemophilus influenzae 2 2 Moraxella catarrhalis2 2 2 Gram-pozitív anaerobok a Clostridioides difficile kivételével 2 4 Gram-negatív anaerobok 2 4 Bacillus spp. (kivéve B. anthracis) 0.5 0.5 Burkholderia pseudomallei 2 2 Fajtól független határértékek3 2 4 1 Morganella morganii, Proteus spp. és Providencia spp. esetén az imipenem eredendően gyenge aktivitása magasabb imipenem-expozíciót tesz szükségessé. 2 A nem érzékeny izolátumok ritkák, vagy nem kerültek eddig jelentésre. Az azonosítás és az antimikrobiális érzékenységi vizsgálat eredményét minden ilyen izolátumnál meg kell erősíteni, és az izolátumot el kell küldeni egy referencialaboratóriumnak. 3 A fajtól független határértékeket főként a PK/PD adatokból határozták meg, és ezek az értékek függetlenek a specifikus fajok MIC eloszlásától. Ezek csak a fajokkal összefüggő határértékek és lábjegyzetek áttekintésében nem szereplő fajok esetében alkalmazandók. Érzékenység A szerzett rezisztencia gyakorisága adott faj esetében földrajzilag és időben eltérő lehet, ezért a rezisztenciára vonatkozó helyi információk ismerete szükséges, különösen súlyos infekciók kezelésekor. Szakember tanácsát kell kikérni azokban az esetekben, amikor a rezisztencia lokális prevalenciája olyan nagy, hogy a gyógyszer hasznossága - akár csak néhány fertőzéstípus esetében is - kétségbe vonható. Általában érzékeny fajok Gram-pozitív aerobok: Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)* koaguláz negatív Staphylococcus (meticillin-érzékeny) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans csoport Gram-negatív aerobok: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Gram-pozitív anaerobok: Clostridium perfringens** Peptostreptococcus fajok** Gram-negatív anaerobok: Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis csoport Fusobacterium fajok Porphyromonas asaccharolytica Prevotella fajok Veillonella fajok Fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet Gram-negatív aerobok: Acinetobacter calcoaceticus baumannii komplex Pseudomonas aeruginosa Természetes rezisztenciával rendelkező fajok Gram-pozitív aerobok: Enterococcus faecium Gram-negatív aerobok: Burkholderia cepacia komplex néhány törzse Legionella fajok Stenotrophomonas maltophilia (korábban Xanthomonas maltophilia, korábban Pseudomonas maltophilia) Egyéb mikroorganizmusok Chlamydia fajok Chlamydophila fajok Mycoplasma fajok Ureoplasma urealyticum * Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens az imipenem/cilasztatinnal szemben is. ** EUCAST fajtól független határértéket használva. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Imipenem Felszívódás Egészséges önkénteseknek 20 perc alatt intravénásan beadott imipenem/cilasztatin infúzió 12-20 mikrogramm/ml imipenem plazma-csúcskoncentrációt eredményezett a 250 mg/250 mg-os adag esetében, 21-58 mikrogramm/ml-t az 500 mg/500 mg-os adag esetében és 41-83 mikrogramm/ml-t az 1000 mg/1000 mg-os adag alkalmazásakor. A plazma átlagos imipenem csúcskoncentrációi 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, illetve 1000 mg/1000 mg-os adag beadását követően 17, 39, illetve 66 mikrogramm/ml voltak. A fenti adagok alkalmazása esetén az imipenem szintje a vérplazmában 4-6 óra alatt csökken 1 mikrogramm/ml alá. Eloszlás Az imipenem hozzávetőlegesen 20%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Az imipenem önmagában való alkalmazása esetén a szer lebontását a vesében található dehidropeptidáz-I enzim végzi. Több vizsgálat arról számolt be, hogy imipenem önmagában való alkalmazása esetén a vizeletben a szer 5-40%-a, átlagosan 15-20%-a jelenik meg. A cilasztatin a dehidropeptidáz-I enzim specifikus inhibitora, az imipenem metabolizmusát hatékonyan gátolja. Így imipenem és cilasztatin együttes adása lehetővé teszi a terápiás, antibakteriális imipenem-koncentráció elérését a vizeletben és a plazmában. Elimináció Az imipenem felezési ideje a plazmában egy óra volt. Az alkalmazást követő 10 órán belül az antibiotikum körülbelül 70%-a változatlan formában volt kimutatható a vizeletben, míg a szer további húgyúti kiválasztódása nem volt kimutatható. Imipenem/cilasztatin 500 mg/500 mg-os adagjának alkalmazását követően az imipenem koncentrációja a vizeletben 8 órán keresztül meghaladta a 10 ?g/ml-t. A beadott dózis fennmaradó része a vizeletben antibakteriális hatással nem bíró, inaktív metabolitok formájában volt kimutatható, míg a székletbe az imipenem lényegében nem választódott ki. Normál vesefunkciójú betegeknél az imipenem a plazmában és a vizeletben még 6 óránkénti imipenem/cilasztatin adagolás esetén sem akkumulálódik. Cilasztatin Felszívódás 20 perc alatt intravénásan beadott imipenem/cilasztatin infúzió 21-26 mikrogramm/ml cilasztatin plazma-csúcskoncentrációt eredményezett a 250 mg/250 mg-os adag esetében, 21-55 mikrogramm/ml-t az 500 mg/500 mg adag esetében és 56-88 mikrogramm/ml-t az 1000 mg/1000 mg-os adag alkalmazásakor. A plazma átlagos cilasztatin csúcskoncentrációi 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, illetve 1000 mg/1000 mg-os dózis alkalmazását követően 22, 42, illetve 72 mikrogramm/ml voltak. Eloszlás A cilasztatin hozzávetőleg 40%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Biotranszformáció és elimináció A cilasztatin felezési ideje a plazmában hozzávetőlegesen 1 óra. Az imipenem/cilasztatin alkalmazását követő 10 órán belül a cilasztatin körülbelül 70-80%-a változatlan formában volt kimutatható a vizeletben. Ezt követően a vizeletben cilasztatin nem jelent meg. Körülbelül 10% N-acetil metabolit formájában volt kimutatható, melynek dehidropeptidáz-gátló aktivitása a cilasztatinéhoz hasonló. A vese dehidropeptidáz-I aktivitása a cilasztatin vérből történő kiválasztódása után nem sokkal visszatér a normál szintre. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Vesekárosodás Imipenem/cilasztatin egyszeri 250 mg/250 mg-os intravénás beadását követően az imipenem AUC értéke 1,1-szer, 1,9-szer és 2,7-szer volt magasabb enyhe ?kreatinin-clearance (CrCl) 50-80 ml/perc/1,73 m2?, mérsékelt (CrCl 30-<50 ml/perc/1,73 m2) és súlyos (CrCl <30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő alanyok esetében, mint normális vesefunkciójú (CrCl >80 ml/perc/1,73 m2) alanyok esetében, a cilasztatin AUC értéke pedig 1,6-szer, 2,0-szer és 6,2-szer volt magasabb enyhe, mérsékelt és súlyos vesekárosodásban, mint normál vesefunkciójú alanyok esetében. Hemodialízis után 24 órával alkalmazott imipenem/cilasztatin egyszeri 250 mg/250 mg-os intravénás adagjának beadását követően az imipenem és a cilasztatin AUC értékei 3,7-szer, illetve 16,4-szer voltak magasabbak, mint a normális vesefunkciójú alanyok esetében. Az imipenem és a cilasztatin vizeletből történő visszanyerhetősége, vese clearence-e és plazma clearence-e a csökkenő vesefunkcióval együtt csökken imipenem/cilasztatin intravénás beadását követően. Kóros vesefunkciójú betegek esetében dózismódosításra van szükség (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Az imipenem farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az imipenem májon keresztül történő kiválasztódása korlátozott mértékű, nem valószínű, hogy farmakokinetikáját a májkárosodás befolyásolja. Ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem ajánlott (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Az imipenem átlagos clearance-e (Cl) és eloszlási térfogata (Vdss) hozzávetőleg 45%-kal magasabb gyermekeknél és serdülőknél (3 hónapos-14 éves), mint a felnőtteknél. 15 mg/15 mg/ttkg imipenem/cilasztatin gyermekeknek történő beadása után az imipenem AUC értéke megközelítőleg 30%-kal volt magasabb, mint az 500 mg/500 mg-os dózissal kezelt felnőttek esetében. Magasabb adagok esetében, a 25 mg/25 mg/ttkg imipenemet/cilasztatinnal kezelt gyermekeknél az expozíció 9%-kal volt magasabb, mint az 1000 mg/1000 mg-mal kezelt felnőtteknél. Idősek Egészséges idős önkénteseknél (az életkoruknak megfelelő normális vesefunkciójú 65 és 75 év közöttiek) imipenem/cilasztatin 500 mg/500 mg-os egyszeri, 20 perc alatt intravénásan beadott dózisának farmakokinetikája megegyezett azzal, amit az enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyoknál vártak, így dóziscsökkentés nem szükséges. Az imipenem és a cilasztatin átlagos plazma felezési ideje 91 ± 7,0 perc, illetve 69 ± 15 perc volt. A többszöri adagolás nincs hatással az imipenem vagy a cilasztatin farmakokinetikájára, és sem az imipenem sem a cilasztatin akkumulációját nem figyelték meg (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Állatokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy önmagában alkalmazott imipenem toxicitása a vesékre korlátozódik. Cilasztatin imipenemmel történő 1:1 arányú együttadása az imipenem nephrotoxicus hatását nyulakban és majmokban is kivédte. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a cilasztatin az imipenem nephrotoxicus hatását azáltal védi ki, hogy megakadályozza az imipenem belépését a tubularis sejtekbe. Egy teratológiai vizsgálatban a vemhes cynomolgus majmoknak (intravénás bólus injekció formájában) beadott napi 40/40 mg/ttkg dózisú imipenem-cilasztatin-nátrium anyai toxicitást eredményezett - ide értve a hányást, étvágytalanságot, testtömeg-csökkenést, hasmenést, abortuszt és néhány esetben az állat elpusztulását is. Amikor imipenem-cilasztatin-nátriumot (körülbelül napi 100/100 mg/ttkg-ot, vagy hozzávetőleg a szokásos, ajánlott napi humán intravénás dózis háromszorosát) adtak vemhes cynomolgus majmoknak, a humán klinikai alkalmazásnak megfelelő intravénás infúzió sebességével, minimális anyai intolerancia alakult ki (esetenként hányás), míg anyai elhalálozás nem fordult elő, teratogenitásra utaló bizonyíték nem merült fel, azonban az embrionális halálozás a kontroll-csoporthoz képest megnőtt (lásd 4.6 pont). Nem végeztek hosszú távú vizsgálatokat állatokon az imipenem-cilasztatin karcinogén-potenciáljának megállapítása érdekében. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 ml-es, színtelen, III-as típusú üvegből készült, brómbutil gumidugóval és lepattintható védőkupakkal lezárt injekciós üveg. A készítmény 10 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. Elkészítés: Minden egyes injekciós üveg tartalmát egy alkalmas infúziós oldat (lásd 6.2 és 6.3 pontok): 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat 100 ml-éhez kell hozzáadni. Kivételes körülmények között, amikor a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid klinikai okok miatt nem alkalmazható, 5%-os (50 mg/ml-es) glükóz-oldat használható helyette. A javasolt eljárás az, hogy az alkalmas 100 ml-es infúziós oldatból 10 ml-t a port tartalmazó injekciós üvegbe töltünk. Alapos felrázás után a keletkező keveréket az infúziós oldat tartályába töltjük. FIGYELEM: A KEVERÉK KÖZVETLEN FELHASZNÁLÁSRA NEM ALKALMAS. További 10 ml infúziós oldattal ismételjük meg a fenti eljárást, ezzel biztosítva az injekciós üveg teljes tartalmának az áttöltését az infúziós oldatba. A keletkező keveréket addig kell rázogatni, amíg teljesen tiszta nem lesz. A fenti eljárás szerint elkészített oldat koncentrációja hozzávetőlegesen 5 mg/ml mind az imipenem, mind a cilasztatin vonatkozásában. A színtelentől sárgáig történő színváltozás nem befolyásolja a készítmény hatásosságát. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Az elkészített oldat nem fagyasztható! Az elkészített oldat tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Elkészítés előtt: 3 év Elkészítés után: A hígított oldatot azonnal fel kell használni. Az elkészítés kezdete és az intravénás infúzió beadásának vége között eltelt idő nem haladhatja meg a 2 órát. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Apta Medica Internacional d.o.o. Likozarjeva ul. 6 /SI 1000 Ljubljana Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23274/01 10× 20 ml-es, színtelen, III-as típusú injekciós üvegben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. november 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. június 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. június 28. 2 OGYÉI/988/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincsenek megfelelő kontrollos vizsgálatok imipenem/cilasztatin terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Vemhes majmokon végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást mutatnak (lásd 5.3 pont). A lehetséges kockázat mértéke emberi alkalmazás során nem ismert. Imipenem/cilastatin AptaPharma terhesség alatt csak akkor adható, ha a kezelésből származó potenciális előny meghaladja a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot. Szoptatás Az imipenem és a cilasztatin kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. Mindkét vegyület kismértékben szívódik fel orális bevételt követően. Ennélfogva valószínűtlen, hogy a szoptatott csecsemő szignifikáns mennyiségeknek lenne kitéve. Ha az Imipenem/cilastatin AptaPharma alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a szoptatás előnyét a gyermek számára és a lehetséges kockázatot. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok az imipenem/cilasztatin-kezelés férfi vagy női termékenységre kifejtett lehetséges hatásaira vonatkozóan. | 
