Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, Közvetlen hatású antivirális szerek, ATC-kód: J05AP57
Hatásmechanizmus
A Maviret két pángenotípusos direkt ható antivirális hatóanyag, a glecaprevir (NS3/4A inhibitor) és a pibrentaszvir (NS5A inhibitor) fix dózisú kombinációja, mely több ponton támadja a HCV vírus életciklusát.
Glecaprevir
A glecaprevir a HCV NS3/4A proteáz pángenotípusos inhibitora, amely a HCV által kódolt poliprotein (NS3, NS4A, NS4B, NS5A és NS5B fehérjék érett formájává történő) proteolitikus hasításához szükséges, és elengedhetetlen a vírusreplikációhoz.
Pibrentaszvir
A pibrentaszvir a HCV NS5A pángenotípusos inhibitora, amely elengedhetetlen a virális RNS replikációhoz és a virionok összeépüléséhez. A pibrentaszvir hatásmechanizmusát sejtkultúra antivirális aktivitás és gyógyszer-rezisztencia vizsgálatok alapján jellemezték.
Antivirális aktivitás
A laboratóriumi törzsekből származó, NS3 vagy NS5A szekvenciákat kódoló, teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok ellen a glecaprevir és a pibrentaszvir EC50 (50%-ban hatásos koncentráció) értékei az 5. táblázatban szerepelnek.
5. táblázat: A glecaprevir és a pibrentaszvir HCV 1-6 genotípusú replikon sejtvonalak elleni aktivitása
HCV-altípus
Glecaprevir EC50, nM
Pibrentaszvir EC50, nM
1a
0,85
0,0018
1b
0,94
0,0043
2a
2,2
0,0023
2b
4,6
0,0019
3a
1,9
0,0021
4a
2,8
0,0019
5a
NA
0,0014
6a
0,86
0,0028
NA: nincs adat
A glecaprevir in vitro aktivitását biokémiai vizsgálattal is vizsgálták, az egyes genotípusoknál hasonlóan alacsony IC50-értéket mutatott.
A glecaprevirnek és a pibrentaszvirnak a klinikai izolátumokból származó, NS3 vagy NS5A szekvenciákat kódoló kiméra replikonok elleni EC50-értékeit a 6. táblázat mutatja be.
6. táblázat: A glecaprevir és a pibrentaszvir aktivitása 1-6 genotípusú HCV-vel fertőzött klinikai izolátumokból származó NS3-t vagy NS5A-t hordozó tranziens replikonok elleni aktivitása
HCV-
altípus
Glecaprevir
Pibrentaszvir

Klinikai izolátumok száma
Átlagos glecaprevir
EC50, nM
(tartomány)
Klinikai izolátumok száma
Átlagos pibrentaszvir EC50,
nM (tartomány)
1a
11
0,08
(0,05 - 0,12)
11
0,0009
(0,0006 - 0,0017)
1b
9
0,29
(0,20 - 0,68)
8
0,0027
(0,0014 - 0,0035)
2a
4
1,6 (0,66 - 1,9)
6
0,0009
(0,0005 - 0,0019)
2b
4
2,2
(1,4 - 3,2)
11
0,0013
(0,0011 - 0,0019)
3a
2
2,3 (0,71 - 3,8)
14
0,0007
(0,0005 - 0,0017)
4a
6
0,41
(0,31 - 0,55)
8
0,0005
(0,0003 - 0,0013)
4b
NA
NA
3
0,0012
(0,0005 - 0,0018)
4d
3
0,17
(0,13 - 0,25)
7
0,0014
(0,0010 - 0,0018)
5a
1
0,12
1
0,0011
6a
NA
NA
3
0,0007
(0,0006 - 0,0010)
6e
NA
NA
1
0,0008
6p
NA
NA
1
0,0005
NA: nincs adat
Rezisztencia
Sejtkultúrában
A sejtkultúrában szelektált vagy az inhibitorcsalád szempontjából fontos NS3 vagy NS5A aminosav-szubsztitúciókat fenotípusosan jellemezték a replikonokban.
A HCV-protázinhibitor-családnál fontos, az NS3-ban a 36-os, 43-as, 54-es, 55-ös, 56-os, 155-ös, 166-os vagy 170-es pozícióban bekövetkezett szubsztitúciók nincsenek hatással a glecaprevir aktivitásra. Az NS3-ban a 168-as pozícióban történő aminosav-szubsztitúciónak nincs hatása a 2-es genotípusban, míg egyes szubsztitúciók a 168-as pozícióban a glecaprevir-érzékenység legfeljebb 55-szörös csökkenését eredményezték (1, 3 és 4 genotípusnál), vagy > 100-szoros mértékben csökkentették az érzékenységet (6-os genotípusnál). Egyes szubsztitúciók a 156-as pozícióban > 100-szoros mértékben csökkentették a glecaprevir-érzékenységet (1-4 genotípusnál). A 80-as aminosav pozícióban bekövetkezett szubsztitúció nem csökkentette a glecaprevir-érzékenységet, kivéve a Q80R a 3a genotípusnál, ami 21-szeres mértékben csökkentette a glecaprevirrel szembeni érzékenységet.
Az NS5A-inhibitorcsaládnál fontos, az NS5A-ban a 24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 58-as, 92-es vagy 93-as pozícióban bekövetkező egyszeres aminosav-szubsztitúció nem befolyásolta a pibrentaszvir aktivitást az 1-6 genotípusnál. Kifejezetten a 3a genotípusban az A30K vagy Y93H nem volt hatással a pibrentaszvir aktivitására. Az 1a és 3a genotípusok esetén a szubsztitúciók bizonyos kombinációja (pl. A30K+Y93H a 3a genotípusnál) csökkentette a pibrentaszvirral szembeni érzékenységet. A
3b genotípusú replikon esetében az NS5A-ban természetesen előforduló K30 és M31 polimorfizmusok 24-szeres mértékben csökkentették a pibrentaszvirral szembeni érzékenységet a 3a genotípusú replikonban lévő pibrentaszvir aktivitásához képest.
Klinikai vizsgálatok
Korábban nem kezelt, és korábban peginteferonnal (pegIFN), ribavirinnel (RBV), és/vagy szofoszbuvirral kezelt, cirrhosisos vagy nem cirrhosisos felnőtt betegeknél végzett vizsgálatok
A forgalomba hozatali engedélyhez szükséges II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban 8, 12 vagy 16 héten át Mavirettel kezelt, hozzávetőlegesen 2300 beteg közül 22 betegnél tapasztaltak virológiai sikertelenséget (ketten 1-es genotípussal, ketten 2-es genotípussal és tizennyolcan 3-as genotípussal fertőzöttek).
A két 1-es genotípussal fertőzött beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, az egyik betegben a kezelés hatására az NS3-ban A156V és az NS5A-ban Q30R/L31M/H58D szubsztitúció, a másik betegben az NS5A-ban Q30R/H58D alakult ki (míg az Y93N jelen volt a kezelés kezdetén és a kezelést követően).
A két 2-es genotípussal fertőzött betegnél nem figyeltek meg a kezelés hatására kialakuló szubsztitúciót az NS3-ban vagy NS5A-ban (M31 polimorfizmus az NS5A-ban mindkét betegben jelen volt a kezelés kezdetén és a kezelést követően).
A tizennyolc, 8, 12 vagy 16 hétig Mavirettel kezelt, 3-as genotípussal fertőzött beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, tizenegynél a kezelés hatására az NS3-ban kialakult Y56H/N, Q80K/R, A156G vagy Q168L/R szubsztitúciót figyeltek meg. Öt betegnél az A166S vagy Q168R jelen volt a kezelés kezdetén és a kezelést követően. A kezelés hatására az NS5A-ban kialakult M28G, A30G/K, L31F, P58T vagy Y93H szubsztitúciót figyeltek meg 16 betegnél, és 13 betegnél volt jelen az A30K (n = 9) vagy Y93H (n = 5) a kezelés kezdetén és a kezelést követően.
Korábban NS3/4A proteáz- és/vagy NS5A-inhibitor kezelésben részesült, kompenzált cirrhosisban szenvedő vagy anélküli felnőtt betegeknél végzett vizsgálatok
A MAGELLAN-1 klinikai vizsgálatban 12 vagy 16 hétig Mavirettel kezelt 113 beteg közül 10-nél tapasztaltak virológiai sikertelenséget.
A tíz, 1-es genotípussal fertőzött beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, hétnél figyeltek meg a kezelés hatására az NS3-ban kialakult V36A/M, R155K/T, A156G/T/V vagy D168A/T szubsztitúciót. A tízből 5 betegnél az NS3-ban V36M, Y56H, R155K/T vagy D168A/E kombinációs szubsztitúciót figyeltek meg a kezelés kezdetén és a kezelés követően. Minden 1-es genotípussal fertőzött betegnél, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, egy vagy több NS3A szubsztitúció (L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 deléció, H58C/D vagy Y93H) megfigyelhető volt a kezelés kezdetén, és további, a kezelés hatására kialakult NS5A szubsztitúciók (M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D, vagy Y93H) voltak megfigyelhetőek a kezelést követően a betegek közül hétnél a sikertelenség idején.
177, krónikus, 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött vizsgálati alany közül (minden beteg, akinél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, GT1a-fertőzésben szenvedett), akik korábban NS5A inhibitor + szofoszbuvir-kezelésben részesültek, majd a B16-439 vizsgálatban Maviretet kaptak 12 hétig (13-ból 9) vagy 16 hétig (13-ból 4), 13 betegnél tapasztaltak virológiai sikertelenséget. A 13 beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, 4-nél figyeltek meg a kezelés hatására kialakult NS3szubsztitúciót: A156V (n = 2) vagy R155W + A156G (n = 2) a sikertelenség időpontjában; a 4-ből 3 betegnél Q80K volt jelen a kiinduláskor és a sikertelenség időpontjában. A 13 beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, 12 betegnél mutattak ki egy vagy több NS5A polimorfizmust a jellegzetes aminosav-pozíciókban (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q vagy Y93H/N) a kiinduláskor, és a 13-ból 10 betegnél alakult ki további NS5A szubsztitúció (M28A/S/T [n = 3], Q30N [n = 1], L31M/V [n = 2], P32del [n = 1], H58D [n = 4], E62D [n = 1]) a kezelés sikertelenségének időpontjában.
A kezelés kezdetén fennálló HCV aminosav-polimorfizmus hatása a terápiás válaszra
II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban Maviret terápiában részesült, korábban nem kezelt, és korábban peginteferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir-terápiával kezelt felnőtt betegek részvételével folytatott vizsgálatok összesített analízisét végezték el a kezelés kezdetén fennálló polimorfizmus és a kezelés kimenetele közötti összefüggés feltárására, illetve a virológiai sikertelenség esetén megfigyelt szubsztitúciók leírására. A kezelés kezdetén fennálló polimorfizmust az altípus-specifikus referencia-szekvenciához képest (NS3 155-ös, 156-os, 168-as, és NS5A 24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 58-as, 92-es és 93-as aminosav pozíción) értékelték következő generációs szekvenálással, 15%-os kimutatási küszöbérték mellett. A kezelés kezdetén polimorfizmust észleltek az NS3-ban a HCV 1, 2, 3, 4, 5, és 6-os genotípusával fertőzött betegek sorrendben 1,1%-ánál (9/845), 0,8%-ánál (3/398), 1,6%-ánál (10/613), 1,2%-ánál (2/164), 41,9%-ánál (13/31) és 2,9%-ánál (1/34). A kezelés kezdetén polimorfizmust észleltek az NS5A-ban a HCV 1, 2, 3, 4, 5, és 6-os genotípusával fertőzött betegek sorrendben 26,8%-ánál (225/841), 79,8%-ánál (331/415), 22,1%-ánál (136/615), 49,7%-ánál (80/161), 12,9%-ánál (4/31), és 54,1%-ánál (20/37).
1, 2, 4, 5 és 6-os genotípus: A kezelés kezdetén fennálló polimorfizmus az 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípus esetén nem befolyásolta a kezelés kimenetelét.
3-as genotípus: Az ajánlott adagolási séma szerint kezelt betegek (n = 313) esetén a kezelés kezdetén fennálló polimorfizmusok az NS5A-ban (beleértve az Y93H-t) nem voltak releváns hatással a kezelés kimenetelére. Mindegyik (15/15), a kezelés kezdetén NS5A-ban Y93H szubsztitúciót hordozó beteg és 77% (17/22) a kezelés kezdetén A30K szubsztitúciót hordozó beteg elérte az SVR12-t. Az összesített prevalencia a kezelés kezdetén 7,0% volt az A30K és 4,8% volt az Y93H esetén. A korábban nem kezelt, cirrhosisban szenvedő betegeknél és a már kezelt betegeknél korlátozta a kezelés kezdetén fennálló NS5A polimorfizmusok hatásának felmérését az A30K (3,0%, 4/132) vagy az Y93H (3,8%, 5/132) alacsony előfordulása.
Keresztrezisztencia
In vitro adatok alapján a rezisztenciával összefüggő NS5A szubsztitúciók legnagyobb része a 24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 58-as, 92-es vagy 93-as aminosav-pozícióban, ami rezisztenciát biztosít az ombitaszvirral, a daklataszvirral, a ledipaszvirral, az elbasvirral vagy a velpataszvirral szemben, továbbra is fogékony maradt a pibrentaszvirra. Az NSA5 ezekben a pozíciókban bekövetkező szubsztitúcióinak bizonyos kombinációja csökkentette a pibrentaszvir-érzékenységet. A glecaprevir teljes mértékben ellenálló a rezisztenciával összefügggő NSA5-szubsztitúciókkal szemben, míg a pibrentaszvir teljes mértékben ellenálló a rezisztenciával összefügggő NS3 szubsztitúciókkal szemben. A glecaprevir és a pibrentaszvir is teljes mértékben ellenálló az NS5B nukleotid és nem nukleotid típusú inhibitorok rezisztenciával összefüggő szubsztitúcióival szemben.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A HCV 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6-os genotípusával fertőzött felnőtt és serdülő betegeknél Maviret alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatok összefoglalóját a 7. táblázat tartalmazza.
7. táblázat: A HCV 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6-os genotípusával fertőzött betegeknél Maviret alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatok
Genotípus
(GT)
Klinikai vizsgálat
A vizsgálati terv összefoglalása
Korábban nem kezelt (TN) és korábban már kezelt (TE-PRS) betegek cirrhosis nélkül
GT1
ENDURANCE-1a
Maviret 8 hétig (n = 351) vagy 12 hétig (n = 352)

SURVEYOR-1
Maviret 8 hétig (n = 34)
GT2
ENDURANCE-2
Maviret (n = 202) vagy placebo (n = 100) 12 hétig

SURVEYOR-2b
Maviret 8 hétig (n = 199) vagy 12 hétig (n = 25)
GT3
ENDURANCE-3
Maviret 8 hétig (n = 157) vagy 12 hétig (n = 233) Szofoszbuvir + daklataszvir 12 hétig (n = 115)

SURVEYOR-2
Maviret 8 hétig (csak TN, n = 29), 12 hétig (n = 76) vagy 16 hétig (csak TN, n = 22)
GT4, 5, 6
ENDURANCE-4
Maviret 12 hétig (n = 121)

ENDURANCE-5, 6
Maviret 8 hétig (n = 75)

SURVEYOR-1
Maviret 12 hétig (n = 32)

SURVEYOR-2c
Maviret 8 hétig (n = 58)
GT1-6
VOYAGE-1f
Maviret 8 hétig (GT1, 2, 4, 5, és 6, és GT3 TN) (n = 356) vagy 16 hétig (GT3, csak TE) (n = 6)
Korábban nem kezelt és korábban már kezelt betegek cirrhosissal
GT1, 2, 4, 5, 6
EXPEDITION-1
Maviret 12 hétig (n = 146)
GT3
SURVEYOR-2d
Maviret 12 hétig (csak TN, n = 64) vagy 16 hétig(csak TE, n = 51)
GT5, 6
ENDURANCE-5, 6
Maviret 12 hétig (n = 9)
GT1-6
VOYAGE-2f
Maviret 12 hétig (GT1, 2, 4, 5, és 6 és GT3 TN) (n = 157) vagy 16 hétig (GT3, csak TE) (n = 3)
GT1-6
EXPEDITION-8
Maviret 8 hétig (n = 343) (csak TN)
CKD 3b-s, 4-es és 5-ös stádiumú betegek cirrhosissal vagy anélkül
GT1-6
EXPEDITION-4
Maviret 12 hétig (n = 104)
GT1-6
EXPEDITION-5
Maviret 8 hétig (n = 84) vagy 12 hétig (n = 13) vagy 16 hétig (n = 4)
NS5A inhibitorral és/vagy proteáz inhibitorral (PI) kezelt betegek, cirrhosissal vagy anélkül
GT1, 4
MAGELLAN-1e
Maviret 12 hétig (n = 66) vagy 16 hétig (n = 47)
GT1
B16-439
Maviret 12 hétig (n = 78) vagy 16 hétig (n = 78) vagy Maviret + ribavirin 12 hétig (n = 21)g
HCV/HIV-1-társfertőzött betegek cirrhosissal vagy anélkül
GT1-6
EXPEDITION-2
Maviret 8 hétig (n = 137) vagy 12 hétig (n = 16)
Máj-vagy vesetranszplantált betegek
GT1-6
MAGELLAN-2
Maviret 12 hétig (n = 100)
Serdülők (12- <18 év)
GT1-6
DORA (1. rész)
Maviret 8 hétig (n = 44) vagy 16 hétig (n = 3)
TN = korábban nem kezelt betegek, TE-PRS = korábban már kezelt betegek (beleértve azokat is, akik korábban peginterferont (vagy interferont) és/vagy ribavirint és/vagy szofoszbuvirt tartalmazó kezelést kaptak. PI = proteáz-inhibitor, CKD = krónikus vesebetegség
a. ENDURANCE-1 vizsgálat, 33, HIV-1-társfertőzött beteg részvételével. DORA vizsgálat 2 HIV-1társfertőzött beteg részvételével.
b. GT2 a SURVEYOR-2 vizsgálat 1; és 2. részéből - Maviret 8 hétig (n = 54) vagy 12 hétig (n = 25);
GT2 a SURVEYOR-2 vizsgálat 4. részéből - Maviret 8 hétig (n = 145),
c. GT3 cirrhosis nélkül a SURVEYOR-2 vizsgálat 1; és 2. részéből - Maviret 8 hétig (n = 29) vagy 12 hétig (n = 54); GT3 cirrhosis nélkül a SURVEYOR-2 vizsgálat 3. részéből - Maviret 12 hétig (n = 22) vagy 16 hétig (n = 22).
d. GT3 cirrhosissal a SURVEYOR-2 vizsgálat 3. részéből - Maviret 12 hétig (n = 24) vagy 16 hétig (n = 4); GT3 cirrhosissal a SURVEYOR-2 vizsgálat 3. részéből - Maviret 12 hétig (n = 40) vagy 16 hétig (n = 47).
e. GT1, 4 a MAGELLAN-1 vizsgálat 1. részéből - Maviret 12 hétig (n = 22), GT1, 4 a MAGELLAN1 vizsgálat 2. részéből Maviret 12 hétig (n = 44) vagy 16 hétig (n = 47). f. A VOYAGE-1 és VOYAGE-2 ázsiai regionális vizsgálatok voltak.
g. A Maviret nem ajánlott olyan betegek ismételt kezelésére, akiket korábban NS3/4A- és/vagy NS5Ainhibitorokkal kezeltek (lásd 4.4 pont).
A klinikai vizsgálatok során a szérum-HCV RNS-értékeit a Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV teszt (2.0 verzió) segítségével mérték, melyben a mennyiségi kimutathatóság alsó határértéke (lower limit of quantification, LLOQ) 15 NE/ml volt, (kivéve a SURVEYOR-1 és SURVEYOR-2 vizsgálatok, ahol a Roche COBAS TaqMan valós idejű reverz transzkriptáz-PCR (RT-
PCR) tesztet (2.0 verzió) használták, 25 NE/ml-es alsó méréshatárral. A tartós virológiai válasz (Sustained virologic response-SVR12), amely meghatározás szerint az LLOQ alatti HCV RNS-szintet jelenti a kezelés befejezése után 12 héttel vizsgálva, a HCV gyógyulási arány meghatározásához alkalmazott elsődleges végpont.
Klinikai vizsgálatok korábban nem kezelt, vagy korábban már kezelt (cirrhosisos vagy cirrhosis nélküli) betegeknél
A 2409, kompenzált (cirrhosisos vagy cirrhosis nélküli) májbetegségben szenvedő kezelt felnőtt beteg esetén, akiket korábban nem, vagy a peginterferon, a ribavirin és/vagy a szofoszbuvir kombinációjával kezeltek, a medián életkor 53 év (tartomány 19-88) volt; 73,3%-ukat korábban még nem kezelték; 26,7% korábban szofoszbuvir, ribavirin és/vagy peginterferon tartalmú kombinációs kezelést kapott;
40,3%-nak HCV 1-es, 19,8%-nak HCV 2-es, 27,8%-nak HCV 3-as; 8,1%-nak HCV 4-es; 3,4%-nak HCV 5-6-os genotípusú fertőzése volt; 13,1%-uk legalább 65 éves volt; 56,6% volt férfi; 6,2% fekete bőrű; 12,3% cirrhosisos; 4,3%-nak súlyos vesekárosodása vagy végstádiumú vesebetegsége volt; 20%-uk testtömeg indexe meghaladta a 30 kg/m2 értéket; 7,7%-uknak volt HIV-1 társfertőzése és az átlagos, a kezelés kezdetén fennálló HCV RNS-szint 6,2 log10 NE/ml volt.
8. táblázat: SVR12 az 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípussal fertőzött, korábban nem kezelt és korábban peginterferon-, ribavirin- és/vagy szofoszbuvir-terápiát kapó felnőtt betegeknéla, akik az ajánlott időtartamig kapták a kezelést (összesített adatok az ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2, és az EXPEDITION-1, -2b, -4 és -8 vizsgálatokból).

1-es genotípus
2-es genotípus
4-es genotípus
5-ös genotípus
6-os genotípus
SVR12 cirrhosis nélküli betegeknél

8 hetes kezelés
99,2% (470/474)
98,1% (202/206)
95,2% (59/62)
100%
(2/2)
92,3% (12/13)
Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni
virológiai sikertelenség
0,2%
(1/474)
0%
(0/206)
0%
(0/62)
0%
(0/2)
0%
(0/13)
Relapszusc
0%
(0/471)
1,0%
(2/204)
0%
(0/61)
0%
(0/2)
0%
(0/13)
Egyébd
0,6%
(3/474)
1,0%
(2/206)
4,8%
(3/62)
0%
(0/2)
7,7%
(1/13)
SVR12 cirrhosisban szenvedő betegeknél

8 hetes kezelés
97,8% (226/231)
100%
(26/26)
100%
(13/13)
100%
(1/1)
100%
(9/9)
12 hetes kezelés
96,8%
(30/31)
90,0%
(9/10)
100%
(8/8)
---
100%
(1/1)
Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni
virológiai sikertelenség
0%
(0/262)
0%
(0/36)
0%
(0/21)
0%
(0/1)
0%
(0/10)
Relapszusc
0,4%
(1/256)
0%
(0/35)
0%
(0/20)
0%
(0/1)
0%
(0/10)
Egyébd
1,9%
(5/262)
2,8%
(1/36)
0%
(0/21)
0%
(0/1)
0%
(0/10)
a. A korábban peginterferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvirral kezelt betegek aránya 26% (1-es genotípus), 14% (2-es genotípus), 24% (4-as genotípus), 0% (5-ös genotípus), és 13% (6-os genotípus) volt. Egyetlen 5-ös genotípussal fertőzött beteg sem kapott korábban peginterferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir terápiát és 3, 6-os genotípussal fertőzött beteg kapott korábban peginterferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir terápiát.
b. Ideértve az összesen 154 HIV-1-társfertőzött beteget az ENDURANCE-1 és EXPEDITION-2 vizsgálatból, akik az ajánlott időtartamig kapták a kezelést.
c. A relapszust definíció szerint azoknak a terápiát befejező betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelést követően a HCV-RNS-szint ? LLOQ volt.
d. Beleértve azokat a betegeket is, akik abbahagyták a kezelést mellékhatás miatt, megszakadt a követésük vagy visszavonták a részvételt.
Az EXPEDITION-4 vizsgálatban résztvevő, 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípussal fertőzött, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek 97,8%-a (91/93)-a elérte az SVR12-t virológiai sikertelenség nélkül.
Klinikai vizsgálat 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegeknél
Az ENDURANCE-5,6 egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt 84 HCV 5-ös (N = 23) vagy 6-os genotípussal (N = 61) fertőzött, korábban nem kezelt (TN) vagy korábban már kezelt (TE-PRS) felnőtt betegnél. A nem cirrhosisos betegek 8 hétig, a kompenzált cirrhosisos betegek 12 hétig kaptak Maviretet. A 84 kezelt beteg medián életkora 59 év volt (tartomány 24-79 év), 27%-uknak HCV 5-ös, 73%-uknak HCV 6-os genotípusú fertőzése volt; 54%-uk volt nő, 30%-uk fehér bőrű, 68%-uk ázsiai; 90%-ot korábban nem kezeltek HCV miatt, 11%-nak volt kompenzált cirrhosisa.
Az összesített SVR12-arány 97,6% volt (82/84). Az 5-ös genotípussal fertőzötteknél 95,7% (22/23), a 6-os genotípussal fertőzötteknél 98,4% (60/61) SVR12 arányt figyeltek meg. Egy korábban nem kezelt, 5-ös genotípussal fertőzött, nem cirrhosisos felnőtt betegnél tapasztaltak relapszust, és egy korábban nem kezelt, 6-os genotípussal fertőzött, kompenzált cirrhosisos betegnél tapasztaltak a kezelés alatt virológiai sikertelenséget.
8 hétig Mavirettel kezelt, 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípussal fertőzött, cirrhosisos betegek
A 8 hétig adott Maviret hatásosságát és biztonságosságát 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípussal fertőzött, korábban még nem kezelt, kompenzált cirrhosisos felnőtt betegnél egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálatban (EXPEDITION-8) értékelték. A 280 kezelt beteg medián életkora 60 év volt (tartomány 34-88 év), 81,8%-nak HCV 1-es, 10%-nak HCV 2-es, 4,6%-nak HCV 4-es, 0,4%-nak HCV 5-ös, 3,2%-nak HCV 6-os genotípusú fertőzése volt, 60% volt férfi; 9,6% fekete bőrű.
Az összesített SVR12-arány 98,2% volt (275/280). Senkinél nem tapasztaltak virológiai sikertelenséget.
3-as genotípussal fertőzött betegek
A Maviret hatásosságát korábban nem kezelt, vagy peginterferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir kombinációval kezelt, 3-as genotípusú krónikus hepatitis C-vírusfertőzésben szenvedő betegeknél az ENDURANCE-3 (korábban nem kezelt felnőtt betegek cirrhosis nélkül), az EXPEDITION-8 (korábban nem kezelt felnőtt betegek cirrhosissal) és a SURVEYOR-2 harmadik részében (cirrhosissal vagy anélkül és/vagy korábban már kezelt felnőtt betegek) klinikai vizsgálatokban igazolták.
Az ENDURANCE-3 egy részben randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos klinikai vizsgálat volt korábban nem kezelt, 3-as genotípussal fertőzött betegeknél. A betegeket 2:1 arányban randomizálták 12 hetes Maviret- vagy 12 hetes szofoszbuvir és daklasztavir kombinációs kezelésre.
Később a vizsgálatban indítottak egy harmadik (nem randomizált) kart is 8 hetes Maviret-kezeléssel.
Az EXPEDITION-8 egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat volt olyan, kompenzált cirrhosisban szenvedő és 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegek részvételével, akiket korábban még nem kezeltek, és akik a vizsgálat során 8 hetes Maviret-kezelést kaptak. A
SURVEYOR-2 klinikai vizsgálat harmadik része egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amely a Maviret hatásosságát értékelte korábban már kezelt, 3-as genotípussal fertőzött, cirrhosis nélküli, valamint kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél, 16 héten át. A korábban már kezelt betegek közül 46% (42/91) korábban sikertelen szofoszbuvir kezelésben részesült.
9. táblázat: SVR12 a korábban nem kezelt, 3-as genotípussal fertőzött, cirrhosis nélküli betegeknél (ENDURANCE-3)
SVR
Maviret 8 hét
N = 157
Maviret 12 hét
N = 233
SOF+DCV 12 hét N = 115

94,9% (149/157)
95,3% (222/233)
96,5% (111/115)

Kezelési különbség -1,2%;
95%-os konfidencia intervallum (-5,6% - 3,1%)

Kezelési különbség: -0,4%;
97,5%-os konfidencia intervallum (-
5,4% - 4,6 %)

Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél
Kezelés közbeni virológiai sikertelenség
0,6% (1/157)
0,4% (1/233)
0% (0/115)
Relapszusa
3,3% (5/150)
1,4% (3/222)
0,9% (1/114)
Egyébb
1,3% (2/157)
3,0% (7/233)
2,6% (3/115)
a. A relapszust definíció szerint azoknak a terápiát befejező betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelést követően a HCV-RNS-szint ? LLOQ volt.
b. Beletartoznak azok a betegek is, akik abbahagyták a kezelést mellékhatás miatt, megszakadt a követésük vagy visszavonták a részvételt.
A kezelésben még nem részesült, nem cirrhosisos felnőtt betegek adatainak összesített elemzésekor (beleértve II. és III. fázisú vizsgálati adatokat), melynek során az SVR12-t a kezelés kezdetén jelen lévő A30K szerint értékelték, számszerűen alacsonyabb SVR12-arányt értek el a 8 hétig kezelt,
A30K-t hordozó betegek a 12 hétig kezeltekhez képest [78% (14/18) szemben a 93%-kal (13/14)].
10. táblázat: SVR12-értékek 3-as genotípussal fertőzött, cirrhosisos vagy cirrhosis nélküli betegeknél (SURVEYOR-2 vizsgálat, 3. rész, valamint EXPEDITION-8 vizsgálat)

Korábban nem kezelt, cirrhosisos betegek
Korábban nem
kezelt, cirrhosisos betegek
Korábban már kezelt betegek cirrhosissal vagy anélkül

Maviret 8 hét
(N = 63)
Maviret 12 hét
(N = 40)
Maviret 16 hét
(N = 69)
SVR
95,2% (60/63)
97,5% (39/40)
95,7% (66/69)
Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni virológiai sikertelenség
0% (0/63)
0% (0/40)
1,4% (1/69)
Relapszus a
1,6% (1/62)
0% (0/39)
2,9% (2/68)
Egyébb
3,2% (2/63)
2,5% (1/40)
0% (0/69)
SVR cirrhosis státusz szerint

Cirrhosissal
NA
NA
95,5% (21/22)
Cirrhosis nélkül
95,2% (60/63)
97,5% (39/40)
95,7% (45/47)
a.A relapszust definíció szerint azoknak a terápiát befejező betegeknek a száma képezi, akikben a kezelést követően a HCV-RNS-szint ? LLOQ volt.
b.Beleértve azokat a beteget is, akik abbahagyták a kezelést mellékhatás miatt, megszakadt a követésük, vagy visszavonták a részvételt.
Az EXPEDITION-4 klinikai vizsgálatban részt vevő, 3-as genotípussal fertőzött, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek 100%-a (11/11) elérte az SVR12-t.
3b genotípussal fertőzött betegek
A GT3b altípus előfordulását a HCV-vel fertőzött betegek egy viszonylag kis számú csoportjában jelentették Kínában és néhány dél-, délkelet-ázsiai országban, de ezeken a régiókon kívül ritka. A VOYAGE-1 és VOYAGE-2 vizsgálatokat Kínában, Szingapúrban és Dél-Koreában végezték HCV 16 genotípusú, nem cirrhosisos (VOYAGE-1) vagy kompenzált cirrhosisos (VOYAGE-2) felnőtt betegeknél, akiket korábban még nem (TN), vagy korábban kombinációban interferonnal, peginterferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvirral (TE-PRS) kezeltek. Minden nem cirrhosisos vagy kompenzált cirrhosisos beteg 8, illetve 12 hétig kapta a Maviretet, kivéve a GT3 TE-PRS betegeket, akik 16 hétig kapták a Maviretet. Az összesített SVR12-arány 97,2% (352/362), illetve 99,4% (159/160) volt a VOYAGE-1 és VOYAGE-2 vizsgálatokban.
A nem cirrhosisos GT3b-fertőzött betegeknél számszerűen alacsonyabb, 58,3%-os (7/12) [62,5% (5/8) a TN betegeknél és 50% (2/4) a TE-PRS betegeknél] SVR12-arányt figyeltek meg, mint a nem cirrhosisos GTa betegeknél (92,9% (13/14)). Három GT3b TN betegnél tapasztaltak relapszust és két GT3b TE-PRS betegnél tapasztaltak virológiai sikertelenséget a kezelés alatt. A kompenzált cirrhosisos betegek között az összesített SVR12 arány 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) a TN betegeknél és 100% (1/1) a TE-PRS betegeknél] volt a GT3b-fertőzött betegeknél és 100% (6/6) a GT3a-fertőzött betegeknél. Egy GT3b-fertőzött betegnél tapasztaltak relapszust.
Klinikai vizsgálatokból származó összesített SVR12-arányok korábban nem kezelt vagy kezelt, cirrhosisos vagy cirrhosis nélküli felnőtt betegeknél
A korábban még nem kezelt (treatment-naive; TN) vagy korábban interferonnal, peginterferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvirral (TE-PRS) kezelt betegek közül, akik a javasolt ideig kapták a terápiát, 97,5% (1395/1431) érte el az összesített SVR12-t, míg 0,2%-nál (3/1431) tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és 0,9%-nál (12/1407) tapasztaltak kezelést követően relapszust.
Az olyan TN vagy TE-PRS, kompenzált cirrhosisos betegek közül, akik a javasolt ideig kapták a terápiát, 97,1% (431/444) érte el az SVR12-t (közülük 97,7% [335/343] TN-beteg érte el az SVR12-t), míg 0,2%-nál (1/444) tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és 0,9%-nál (4/434) tapasztaltak kezelést követően relapszust.
A TN, cirrhosis nélküli betegek közül, akik a javasolt 8 hétig kapták a terápiát, 97,5% (749/768) érte el az SVR12-t, míg 0,1%-nál (1/768) tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és 0,7%-nál (5/755) tapasztaltak a kezelést követően relapszust.
A TE-PRS, cirrhosis nélküli betegek közül, akik a javasolt 8 hétig kapták a terápiát, 98,2% (215/219) érte el az SVR12-t, míg 0,5%-nál (1/219) tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és 1,4%-nál (3/218) tapasztaltak a kezelést követően relapszust.
A HIV-1 társfertőzés jelenléte a hatásosságot nem befolyásolta. A TN vagy TE-PRS, HCV/HIV-1társfertőzött betegeknél, akiket 8 vagy 12 hétig kezeltek (cirrhosis nélkül, illetve kompenzált cirrhosissal), az SVR12-arány 98,2% (165/168) volt az ENDURANCE-1 és EXPEDITION-2 vizsgálatban. 1 betegnél tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget (0,6%, 1/168), és senkinél nem tapasztaltak kezelést követően relapszust (0%, 0/166).
Máj- vagy vesetranszplantál betegekkel végzett klinikai vizsgálat
A MAGELLAN-2 egy egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt 100, máj- vagy
vesetranszplantált, nem cirrhosisos, 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött felnőtt betegnél, akik 12 hetes Maviret-kezelést kaptak. A vizsgálatban részt vettek korábban még nem kezelt, vagy korábban (peg)interferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvir kombinációval kezelt betegek is, kivéve a 3-as genotípussal fertőzött betegeket, akik mindannyian korábban még nem kezeltek voltak.
A 100 kezelt beteg medián életkora 60 év volt (tartomány 39-78 év) , 57%-nak HCV 1-es, 13%-nak HCV 2-es, 24%-nak HCV 3-as, 4%-nak HCV 4-es, 2%-nak HCV 6-os genotípusú fertőzése volt, 75% volt férfi, 8% volt fekete bőrű, 66%-ukat korábban még nem kezelték, egyikőjük sem volt cirrhosisos, és 80%-nak volt F0 vagy F1 a kiindulási fibrosis állapota, 80%-uk volt máj-, és 20%-uk volt vesetranszplantált. A megengedett együttadható immunszupresszánsok a napi ? 100 mg ciklosporin, a takrolimusz, a szirolimusz, az everolimusz, az azatioprin, a mikofenolsav, a prednizon és a prednizolon voltak.
A transzplantált betegeknél az összesített SVR12-arány 98,0% (98/100) volt. Egy betegnél tapasztaltak relapszust, és senkinél nem tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget.
Vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálat
Az EXPEDITION-5 egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, 1-6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, nem cirrhosisos vagy kompenzált cirrhosisos, 3b, 4 vagy 5. stádiumú krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő, összesen 101 felnőtt beteg bevonásával. A vizsgálatba bevont személyek korábban még nem kezelt, vagy korábban (peg)interferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvir kombinációval kezelt betegek, akik a jóváhagyott kezelési időnek megfelelően 8, 12 vagy 16 hétig kaptak Maviretet.
A 101 kezelt beteg medián életkora 58 év volt (tartomány 32-87 év). 53%-nak volt HCV 1-es,
27%-nak HCV 2-es, 15%-nak HCV 3-as, és 4%-nak HCV 4-es genotípusú fertőzése. A 101 beteg 59%-a volt férfi, 73% volt fehér bőrű, és 80%-ukat korábban még nem kezelték. A betegek 13%-a cirrhosisban szenvedett, 65%-nak volt F0 vagy F1 stádiumú kiindulási fibrosisa, 7% nak volt 3b stádiumú krónikus vesebetegsége, 17%-nak 4-es stádiumú krónikus vesebetegsége és 76%-nak 5-ös stádiumú krónikus vesebetegsége (mindannyian dialízis kezelésben részesültek). 84 beteg 8 hetes kezelést, 13 beteg 12 hetes kezelést és 4 beteg 16 hetes kezelést kapott.
Az összesített SVR12-arány 97,0% (98/101) volt. Virológiai sikertelenséget nem tapasztaltak.
A tartós virológiai válasz fennmaradása
Egy hosszú távú utánkövetéses vizsgálat (M13-576) eredményei alapján a korábbi, Mavirettel végzett klinikai vizsgálatokban az SVR12-t elérő felnőtt betegek 99,5%-ánál (374/376) fennmaradt az SVR az utolsó utánkövető vizitig (az utánkövetés időtartamának mediánja 35,5 hónap): a Maviret-kezelést 8 hétig kapó betegek 100%-ánál, a Maviret-kezelést 12 hétig kapó betegek 99,6%-ánál, és a Maviretkezelést 16 hétig kapó betegek 95,8%-ánál. A 2 beteg közül, akiknél nem maradt fenn az SVR, 1-nél a Maviret-kezelés után 390 nappal késői relapszus következett be, a másik beteg pedig újrafertőződött egy eltérő HCV genotípussal.
Idősek
A Maviret alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatokban 328, 65 éves vagy idősebb beteg vett részt (a teljes beteglétszám 13,8%-a). A legalább 65 éves betegeknél megfigyelt terápiás válasz hasonló volt a 65 év alatti korosztályhoz az egyes kezelési csoportokban.
Gyermekek és serdülők
A DORA (1. rész) klinikai vizsgálat egy, a biztonságosság és hatásosság értékelésére irányuló, olyan 12 - <18 éves serdülőkkel végzett, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, akik 300 mg/120 mg Maviretet kaptak (3 db 100 mg/40 mg filmtabletta) 8 vagy 16 hétig. A DORA vizsgálat 1. részébe 47 beteget vontak be. A medián életkor 14 év volt (tartomány 12-17), 79%-uknak 1-es, 6%-uknak 2-es,
9%-uknak 3-as, 6%-uknak 4-es genotípusú HCV-fertőzése volt; 55% volt nő, 11% volt fekete bőrű,
77% korábban még nem kezelt, 23%-ukat korábban interferonnal kezelték, 4%-uknak volt HIV-társfertőzése, senkinek nem volt cirrhosisa, a testsúly átlaga 59 kg volt (tartomány 32-109 kg).
Az összesített SVR12-arány 100% volt (47/47). Senkinél nem tapasztaltak virológiai sikertelenséget.
A DORA klinikai vizsgálat 2. részéből származó adatokért lásd a Maviret granulátum alkalmazási előírását. A DORA vizsgálat 2. részében a Maviret granulátum testtömeg-alapú adagolásának biztonságosságát és hatásosságát értékelték 8, 12 vagy 16 hétig 80, 3 év - < 12 éves korú gyermek bevonásával.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A Maviret hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait a 11. táblázat mutatja be.
11. táblázat A Maviret hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságai egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál

Glecaprevir
Pibrentaszvir
Felszívódás

Tmax (óra)a
5,0
5,0
Az étkezés hatása (éhgyomri állapothoz képest)b
^ 83-163%
^ 40-53%
Eloszlás

Humán plazmafehérjéhez való kötődés
%
97,5
>99,9
Vér-plazma arány
0,57
0,62
Biotranszformáció

Biotranszformáció
másodlagos
nincs
Elimináció

Az elimináció fő útja
epe általi kiválasztás
epe általi kiválasztás
t1/2 (óra) dinamikus egyensúlyi állapotban
6-9
23-29
A vizelettel ürült dózis, %c
0,7
0
A széklettel ürült dózis, %c
92,1d
96,6
Transzport

A transzporter szubsztrátja
P-gp, BCRP, és
OATP1B1/3
P-gp és nincs ki