Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A váz- és izomrendszer betegségeinek egyéb gyógyszerei, ATC kód:
M09AX07

Hatásmechanizmus

A nuszinerszen egy antisense oligonukleotid (ASO), amely a survival motor neuron 2 (SMN2) premessenger ribonukleinsavának (pre-mRNS) 7. intronján elhelyezkedő splicing silencer helyhez (ISS-N1) kötődve fokozza a 7-es exon beépülési arányát az SMN2 messenger ribonukleinsav (mRNS) transzkriptumokba. A kötődéssel az ASO leszorítja a splicing faktorokat, ami általában gátolja a splicing folyamatát. E faktorok leszorítása azt eredményezi, hogy a 7. exon az SMN2 mRNS-ben marad, így amikor SMN2 mRNS termelődik, a transzláció során teljes hosszúságú, funkcionális SMNprotein keletkezhet.

Az SMA egy progresszív neuromuscularis betegség, amelyet az 5q kromoszómán, az SMN1-génben keletkező mutációk eredményeznek. A kis mennyiségben termelődő SMN-fehérje egy másik génnek, az SMN1 közelében elhelyezkedő SMN2-nek tulajdonítható. Az SMA egy klinikai spektrumot felölelő betegség, melynek súlyossága összefüggést mutat az SMN2-génkópiák alacsonyabb számával, valamint a tünetek fiatalabb életkorban történő jelentkezésével.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Tüneteket mutató betegek

A betegség kialakulása csecsemőkorban
A CS3B (ENDEAR) vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, kontrollként álkezelést alkalmazó vizsgálat volt, amelyet 121, 7 hónapos vagy annál fiatalabb, tüneteket mutató csecsemő bevonásával végzetek, akiknél SMA-t diagnosztizáltak (a tünetek 6 hónapos kor előtt jelentkeztek). A CS3B vizsgálatot a Spinraza motoros funkciókra és túlélésre gyakorolt hatásának értékelésére tervezték. A betegeket 2:1 arányban randomizálták (a jóváhagyott adagolásban alkalmazott) Spinrazakezelésre vagy a kontrollként alkalmazott álkezelésre, melyeket 6 naptól 442 napig terjedő időtartamban alkalmaztak.

Az SMA okozta klinikai jelek és tünetek kialakulásakor a medián életkor 6,5 hét volt a Spinraza-val kezelt betegeknél és 8 hét a kontrollként alkalmazott álkezelésben részesülő betegeknél, és a betegek 99%-a rendelkezett az SMN2-gén 2 kópiájával, ezért náluk az I-es típusú SMA kialakulását tartották a legvalószínűbbnek. Az első adag alkalmazásakor a betegek medián életkora 164,5 nap volt a Spinrazaval kezelt betegeknél és 205 nap az álkezelésben részesült kontrollbetegeknél. A kiindulási betegségjellemzők nagyrészt hasonlóak voltak a Spinraza-val kezelt betegeknél és az álkezelésben részesült kontrollbetegeknél, kivéve, hogy a Spinraza-val kezelt betegeknél az álkezelésben részesült kontrollbetegekhez képest nagyobb volt azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél paradox légzés (89% vs. 66%), pneumonia vagy légzőrendszeri tünetek (35% vs. 22%), nyelési vagy táplálási nehézség (51% vs. 29%), illetve légzéstámogatási igény (26% vs. 15%) állt fenn.

A végső elemzés során a Spinraza-csoportban a betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékos aránya (51%) felelt meg a motoros fejlődés állomásai tekintetében reszpondernek tekinthető definíciónak, mint az álkezelésben részesült kontrollcsoportban (0%) (p < 0,0001). Elsődleges végpontként a halálig vagy a tartós lélegeztetésig (naponta legalább 16 órán át tartó folyamatos lélegeztetés több mint 21 napon át, akut reverzibilis esemény vagy tracheostomia nélkül) eltelt időt értékelték. A Spinraza-csoport betegeinél az eseménymentes túlélésre, a teljes túlélésre, a motoros fejlődés állomásai alapján a reszponder kritériumokat teljesítő betegek százalékos arányára, valamint a Philadelphiai Gyermekkórház neuromuscularis betegségekre vonatkozó csecsemőkori vizsgálata alapján (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND) a kiindulási pontszámhoz képest legalább 4 pontos javulást elérő betegek százalékos arányára gyakorolt, statisztikailag szignifikáns hatásokat figyeltek meg az álkezelésben részesült kontrollbetegekhez képest (3. táblázat).

A hatásosság értékelésének alapjául szolgáló populációban a Spinraza-csoportban 18 beteg (25%), míg az álkezelésben részesült kontrollcsoportban 12 beteg (32%) igényelt tartós lélegeztetést. Ezek közül a betegek közül a Spinraza-csoportban 6 beteg (33%), míg az álkezelésben részesült kontrollcsoportban 0 beteg (0%) felelt meg a motoros fejlődés állomásaira vonatkozó, vizsgálati tervben meghatározott reszponder kritériumoknak.

3. táblázat: Elsődleges és másodlagos végpontok a végleges elemzéskor - CS3B vizsgálat
Hatásossági paraméter
Spinraza-val kezelt betegek
Álkezelésben részesült kontrollbetegek

Túlélés
Eseménymentes túlélés2
Azoknak a betegeknek a száma, akik meghaltak vagy tartós lélegeztetésre szorultak
Relatív hazárd (95%-os CI)

31 (39%)

28 (68%)

0,53 (0,32-0,89)
p-érték6
p = 0,0046
Teljes túlélés2
Elhunyt betegek száma
Relatív hazárd (95%-os CI)

13 (16%)

16 (39%)

0,37 (0,18-0,77)
p-érték6
p = 0,0041
Motoros funkció
Motoros fejlődés állomásai3 A motoros fejlődés állomásai tekintetében az előre meghatározott válaszkritériumokat (HINE 2. rész) elérők aránya4,5

37 (51%)1 p < 0,0001

0 (0%)

Arány a 183. napon
41%
5%
Arány a 302. napon
45%
0%
Arány a 394. napon
54%
0%
A motoros fejlődés állomásait értékelő összpontszámban javulást mutatók aránya
49 (67%)
5 (14%)
A motoros fejlődés állomásait értékelő összpontszámban romlást mutatók aránya
1 (1%)
8 (22%)
CHOP INTEND3
4 pontos javulást elérők aránya

52 (71%) p < 0,0001

1 (3%)

4 pontos romlást mutatók aránya
2 (3%)
17 (46%)
Bármilyen javulást mutatók aránya
53 (73%)
1 (3%)
Bármilyen romlást mutatók aránya
5 (7%)
18 (49%)
1A CS3B vizsgálatot leállították, miután az időközi elemzés során az elsődleges végpont statisztikai elemzése kedvező eredményt mutatott (a Spinraza-csoportban a betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékos aránya [41%] felelt meg a motoros fejlődés állomásai tekintetében reszpondernek tekinthető definíciónak, mint az álkezelésben részesült kontrollcsoport [0%], p < 0,0001).
2A végleges elemzés során az eseménymentes túlélést és a teljes túlélést a kezelésbe bevont (intent to treat, ITT) populáción értékelték (ITT Spinraza n = 80; álkezelés n = 41).
3A végleges elemzés során a CHOP INTEND és a motoros fejlődés állomásainak elemzését a hatásossági elemzés alapjául szolgáló betegpopuláción végezték (Spinraza n = 73; álkezelés n = 37).
4Értékelése a 183. napi, a 302. napi és a 394. napi vizsgálati vizitek alkalmával történt.
5Ennél az elsődleges elemzésnél a reszpondereket a következőképpen határozták meg: a Hammersmith-féle csecsemő neurológiai vizsgálat (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE) 2. része alapján mérve: a rugdalózási képességben bekövetkezett ? 2 pontos növekedés [vagy maximális pontszám] VAGY a motoros fejlődés állomásaiban - mint
a fejtartás, átfordulás, ülés, mászás, állás vagy járás - bekövetkezett ? 2 pontos növekedés ÉS a motoros fejlődés állomásainak több kategóriájában következett be javulás, mint romlás. 6A betegség időtartama szerint rétegzett lograng-próba alapján.

A CHOP INTEND-pontszám javulásának mértékét az 1. ábra mutatja be (az egyes vizsgálati alanyoknál a kiindulási pontszámhoz képest bekövetkezett változás).

1. ábra: A CHOP INTEND-pontszám a kiindulási értékhez képest a 183., a 302., illetve a 394. napi vizsgálati vizitek időpontjára bekövetkezett változása - Endear vizsgálat /CS3B (a hatásosság értékelésének alapjául szolgáló betegpopuláció)

1. megjegyzés: A 0 vonalnál elhelyezkedő legrövidebb oszlopok 0-ás értéket jelölnek.
2. megjegyzés: A hatásosság értékelésének alapjául szolgáló 110 fős betegcsoportból 29 beteg halt meg (13 beteg [18%] a Spinraza-csoportból és 16 beteg [43%] a kontrollcsoportból), 3 beteg lépett ki a vizsgálatból a halálozáson kívüli egyéb ok miatt, (2 beteg [3%] a Spinraza-csoportból és 1 beteg [3%] a kontrollcsoportból), és ezért nem kerültek bevonásra ebbe az elemzésbe.

Ezen betegek hosszú távú követése céljából a CS3B vizsgálat végén 89 beteg (Spinraza: n = 65; álkezelés: n = 24) lépett be a CS11 vizsgálatba (SHINE). A CS11 vizsgálat egy nyílt elrendezésű, kiterjesztéses vizsgálat olyan SMA-s betegek számára, akik korábban részt vettek a Spinraza más klinikai vizsgálataiban. A CS11 vizsgálatban minden beteg Spinraza-t kapott; az időközi elemzés időpontjában a kezelés időtartama 65-től 592 napig terjedt (medián: 289 nap). A motoros funkció javulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akik a CS3B vizsgálat után folytatták a Spinraza alkalmazását, valamint azoknál, akik a CS11 vizsgálatban kezdték meg a Spinraza alkalmazását (3. ábra), közülük is a legnagyobb mértékű javulás azoknál volt tapasztalható, akiknél hamarabb kezdték meg a kezelést. Azon betegek többsége, akik a CS11 vizsgálat indulásakor nem kaptak tartós lélegeztetést, az időközi elemzés idején is életben voltak és továbbra sem szorultak tartós lélegeztetésre.

A CS3B vizsgálatban Spinraza-ra randomizált betegek körében és a CS11 vizsgálat tapasztalatait figyelembe véve a halálozásig vagy tartós lélegeztetésig eltelt idő mediánja 73 hét volt. A
CS11 vizsgálat időközi elemzésekor 65-ből 61 beteg (94%) volt életben. Azon 45 beteg közül, akik a CS3B vizsgálatban nem feleltek meg a tartós lélegeztetés meghatározásának, 38 beteg (84%) élt tartós lélegeztetés nélkül a CS11 vizsgálatban az időközi elemzés idején. A CS11 vizsgálatban a kiindulástól a 304. vizsgálati napig a motoros fejlődés állomásait értékelő összpontszám átlagának (HINE 2. rész) (2,1; SD 4,36; n = 22) és a CHOP INTEND (4,68; SD 3,993, n = 22) pontszámnak a további javulását figyelték meg.

A Spinraza-kezelést először a CS11 vizsgálatban megkezdő betegek (n = 24; a CS3B vizsgálatban álkezelés) medián életkora 17,8 hónap (tartomány: 10-23 hónap), átlagos CHOP INTEND-pontszáma pedig 17,25 volt (tartomány: 2,0-46,0) a CS11 vizsgálat megkezdésekor. Az időközi elemzéskor 24-ből 22 beteg (92%) volt életben. Azon tizenkét beteg (50%) közül, akik a CS3B vizsgálatban nem feleltek meg a tartós lélegeztetés meghatározásának, 7 beteg (58%) élt tartós lélegeztetés nélkül a CS11 vizsgálatban. A CS11 vizsgálatban a Spinraza-kezelés megkezdése után a halálozásig vagy tartós lélegeztetésig eltelt idő mediánja 50,9 hét volt. A CS11 vizsgálatban a kiindulástól a 304. vizsgálati napig a motoros fejlődés állomásait értékelő összpontszám átlagának (HINE 2. rész) (1,2; SD 1,8; n = 12) és a CHOP INTEND (3,58; SD 7,051, n = 12) pontszámnak a javulását figyelték meg.

Ezeket az eredményeket egy nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat (CS3A) támasztja alá, amelyet SMA-val diagnosztizált, tüneteket mutató betegek bevonásával végeztek. A klinikai jelek és tünetek megjelenésekor a medián életkor 56 nap volt és a betegek vagy 2 SMN2-génkópiával (n = 17) vagy 3 SMN2-génkópiával (n = 2) rendelkeztek (1 betegnél nem volt ismert az SMN2-génkópiák száma). A vizsgálatban részt vevő betegeknél az I-es típusú SMA kialakulását tartották a legvalószínűbbnek. Az első adag beadásakor a medián életkor 162 nap volt.

Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik a motoros fejlődés állomásai tekintetében egy vagy több kategóriában javulást mutattak (a HINE 2. része alapján mérve: a rugdalózási képességben vagy akaratlagos fogásban bekövetkezett ? 2 pontos növekedés [vagy maximális pontszám] VAGY a motoros fejlődés állomásaiban - mint a fejtartás, átfordulás, felülés, mászás, állás vagy járás - bekövetkezett ? 1 pontos növekedés). A vizsgálatban részt vevő 20 beteg közül tizenkettőnél (60%) teljesült az elsődleges végpont, és következett be idővel javulás a motoros fejlődés állomásai tekintetében elért eredményben. Idővel az átlagos CHOP INTEND-pontszám javulását figyelték meg a kiindulástól az 1072. napig (átlagos változás: 21,30). Összességében 20 beteg közül 11 beteg (55%) felelt meg az utolsó viziten az elsődleges végpont kritériumának, vagyis a CHOP INTEND-összpontszám legalább 4 pontos növekedésének. A 20 beválasztott betegből
11-en (55%) voltak életben és tartós lélegeztetés nélkül az utolsó vizit idején. Négy betegnél teljesültek a tartós lélegeztetés kritériumai, öt beteg pedig meghalt a vizsgálat során.

A betegség későbbi kialakulása
A CS4 (CHERISH) vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, kontrollként álkezelést alkalmazó vizsgálat volt, amelyet 126, tüneteket mutató, későbbi kialakulású SMA-ban (a tünetek 6 hónapos kor után jelentkeztek) szenvedő beteg bevonásával végeztek. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a Spinraza-kezelésre (adagolás: 3 telítő adag és 6 havonta fenntartó adagok) vagy a kontrollként alkalmazott álkezelésre, melyeket 324 naptól 482 napig terjedő időtartamban alkalmaztak. A medián életkor a szűrés időpontjában 3 év, az SMA okozta klinikai jelek és tünetek kialakulásakor pedig 11 hónap volt. A betegek többségének (88%) 3 SMN2-génkópiája volt (8%-nak volt 2 kópiája, 2%-nak 4 kópiája és 2%-nak ismeretlen számú kópiája). A vizsgálat kezdetén a betegek átlagos pontszáma a kibővített Hammersmith motoros funkció skálán (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) 21,6, míg az átdolgozott felső végtag tesztmodulon (revised upper limb module test, RULM) 19,1 volt, valamennyi beteg képes volt önállóan ülni és egyik beteg sem tudott önállóan járni. A vizsgálatban részt vevő betegeknél a II-es vagy III-as típusú SMA kialakulását tartották a legvalószínűbbnek. A kiindulási betegségjellemzők általában hasonlóak voltak, kivéve azoknak a betegeknek az egyenlőtlen arányát, akik korábban bármikor képessé váltak a segítség nélküli állásra (a betegek 13%-a a Spinraza-csoportban és 29%-a az álkezelésben részesült kontrollcsoportban) vagy segítséggel történő járásra (a betegek 24%-a a Spinraza-csoportban és 33%-a az álkezelésben részesült kontrollcsoportban).

A végleges elemzés időpontjában a Spinraza-csoportban az álkezelésben részesülő kontrollcsoporthoz képest a 15. hónapra statisztikailag szignifikáns javulást észleltek a HFMSE-pontszám kiindulási értékéhez viszonyítva (4. táblázat, 2. ábra). Az elemzést az ITT-populáción végezték (Spinraza: n = 84; álkezelés: n = 42) és azoknál a betegeknél, akiknél nem történt meg a 15. havi vizit, a többszörös imputációs módszer alkalmazásával pótolták a vizsgálat megkezdése utáni HFMSEadatokat. Az ITT-populáció 15. havi megfigyelt értékekkel rendelkező betegeinek alcsoportjában elvégzett elemzés során konzisztens, statisztikailag szignifikáns eredményeket igazoltak. Azok körében, akik a 15. hónapban rendelkeztek megfigyelt értékekkel, a HFMSE-összpontszámban javulást elérők nagyobb arányban fordultak elő a Spinraza-val kezelt vizsgálati alanyok között az álkezelésben részesülőkhöz képest (73% vs. 41%), míg a rosszabbodást mutatók aránya alacsonyabb volt a Spinraza-val kezelt vizsgálati alanyok között az álkezelésben részesülőkhöz képest
(23% vs. 44%). A másodlagos végpontok, köztük a funkcionális mérések, valamint a motoros fejlődés WHO szerinti állomásainak elérése tekintetében szabályos statisztikai próbákat végeztek, amelyeket a 4. táblázat mutat be.

A tünetek jelentkezése után hamarabb megkezdett kezelés korábbi és nagyobb mértékű javulást eredményezett a motoros funkcióban, mint a később kezdett kezelés, ugyanakkor az álkezelésben részesülőkhöz képest mindkét csoportban terápiás előny volt tapasztalható.

4. táblázat: Elsődleges és másodlagos végpontok a végleges elemzéskor - CS4 vizsgálat1

Spinraza-val kezelt betegek
Álkezelésben részesült kontrollbetegek

HFMSE-pontszám
A HFMSE-összpontszámban a kiindulási értékhez képest a 15. hónapra bekövetkezett
változás1,2,3

3,9 (95% CI: 3,0; 4,9) p = 0,0000001

-1,0 (95% CI: -2,5; 0,5)

Azoknak a betegek az aránya, akik a kiindulási értékhez képest legalább
3 pontos javulást értek el a
15. hónapra2
56,8% (95% CI:45,6; 68,1) p = 0,00065
26,3% (95% CI: 12,4; 40,2)
RULM
A RULM-összpontszámban a kiindulási értékhez képest a
15. hónapra bekövetkezett átlagos változás2,3

4,2 (95% CI: 3,4; 5,0) p = 0,00000016

0,5 (95% CI: -0,6; 1,6)
A motoros fejlődés WHO szerinti állomásai
Azoknak a betegek az aránya, akik a 15. hónapra a motoros fejlődés új
állomásait érték el4

19,7% (95% CI: 10,9; 31,3) p = 0,0811

5,9% (95% CI: 0,7; 19,7)

1A CS4 vizsgálatot leállították, miután az időközi elemzéskor az elsődleges végpont tekintetében végzett statisztikai elemzés kedvező eredményt mutatott (a Spinraza-csoportban statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a HFMSE-pontszám kiindulási értékéhez viszonyítva az álkezelésben részesült kontrollcsoport betegeihez képest (Spinraza vs. álkezelés: 4,0 vs. -1,9; p = 0,0000002))
2A kezelésbe bevont (ITT) populáció adatai alapján történt értékelés (Spinraza n = 84; álkezelés n = 42); azoknak a betegeknek az adatait, akiknél nem történt meg a 15. havi vizit, a többszörös imputációs módszer alkalmazásával pótolták.
3Legkisebb négyzetek átlaga
4A 15. havi hatásossági adatkészlet alapján történt értékelés (Spinraza n = 66; álkezelés n = 34); az elemzések során a hiányzó adatokat imputációs módszer alkalmazásával pótolták.
5 A kezelés hatására vonatkozó logisztikus regresszió alapján, amelyet az egyes vizsgálati alanyok szűréskori életkorával és kiindulási HFMSE-pontszámával korrigáltak. 6Névleges p-érték
2. ábra: A HFMSE-pontszámban a kiindulási értékhez képest történt átlagos változás az idő függvényében a végleges elemzéskor (ITT) - CS4 vizsgálat1,2

2A függőleges hibavonalak a +/- standard hibát jelölik

A CS4 (CHERISH) vizsgálat teljesítése után 125 beteg lépett be a CS11 (SHINE) vizsgálatba, amelyben minden beteg Spinraza-t kapott. A kezelés időtartama 74-től 474 napig terjedt (medián: 250 nap) az időközi elemzés időpontjában. A Spinraza-val kezelt betegek többsége a motoros funkció stabilizálódását vagy javulását tapasztalta, a legnagyobb mértékű javulást pedig azoknál figyelték meg, akiknél hamarabb kezdték meg a kezelést.

A CS4 vizsgálatban Spinraza-kezelést kezdő betegek (n = 39) körében az átlagos HFMSE- (0,2; SD 3,06) és RULM- (0,7; SD 2,69) pontszámok stabilizálódását vagy további javulását figyelték meg a kiindulástól a 265. vizsgálati napig a CS11 vizsgálatban.

A Spinraza-kezelést a CS11 vizsgálatban megkezdő betegek (n = 20) medián életkora 4,0 év volt
(tartomány: 3-8 év). Ezeknél a betegeknél az átlagos HFMSE- (1,4; SD 4,02) és RULM- (2,1; SD 2,56) pontszámok stabilizálódását vagy javulását figyelték meg a kiindulástól a 265. vizsgálati napig a CS11 vizsgálatban.

Ezeket az eredményeket két nyílt elrendezésű vizsgálat (CS2 vizsgálat és CS12 vizsgálat) támasztja alá. Az elemzésbe 28 olyan beteget vontak be, akik a CS2 vizsgálat során kapták meg első adagjukat, majd átkerültek a vizsgálat kiterjesztett szakaszába (CS12). A vizsgálatokba olyan betegeket vontak be, akik az első adag beadásának időpontjában 2-15 év közötti életkorúak voltak. A 28 beteg közül 3 beteg volt legalább 18 éves az utolsó vizsgálati vizitjének időpontjában. A 28 beteg közül 1 betegnek volt 2 SMN2-génkópiája, 21 betegnek 3 kópiája, és 6 betegnek 4 kópiája.

A betegeket 3 éves kezelési időszak során értékelték. Tartós javulást figyeltek meg II-es típusú
SMA-ban szenvedő betegeknél, akik a HFMSE-pontszám kiindulási értékéhez viszonyítva a 253. napra 5,1 pontos (SD 4,05; n = 11), az 1050. napra pedig 9,1 pontos (SD 6,61; n = 9) átlagos javulást értek el. Az átlagos összpontszám a 253. napon 26,4 (SD 11,91), az 1050. napon pedig 31,3 (SD 13,02) volt. Plateau-t nem figyeltek meg. A III-as típusú SMA-ban szenvedő betegeknél a 253. napon 1,3 pontos (SD 1,87; n = 16), az 1050. napon pedig 1,2 pontos (SD 4,64; n = 11) átlagos javulást figyeltek meg a HFMSE-pontszám kiindulási értékéhez viszonyítva. Az átlagos összpontszám 49,8 (SD 12,46) volt a 253. napon és 52,6 (SD 12,78) az 1050. napon.

A II-es típusú SMA-ban szenvedő betegeknél elvégzett felső végtag tesztmodul eredménye a 253. napon 1,9 pontos (SD 2,68; n = 11), az 1050. napon pedig 3,5 pontos (SD 3,32; n = 9) átlagos javulást mutatott. Az átlagos összpontszám 13,8 (SD 3,09) volt a 253. napon és 15,7 (SD 1,92) az 1050. napon.

A 6 perces járástesztet (6MWT - six minute walk test) csak járóképes betegeknél végezték el. Ezeknél a betegeknél a 253. napon 28,6 méteres (SD 47,22; n = 12), az 1050 napon pedig 86,5 méteres (SD 40,58; n = 8) átlagos javulást figyeltek meg. Az átlagos 6 perces járástávolság a 253. napon 278,5 méter (SD 206,46), az 1050. napon pedig 333,6 méter (SD 176,47) volt. Két, korábban csak segítséggel járni tudó (III-as típusú), valamint egy járni nem tudó betegnél sikerült önálló járóképességet elérni.

Azoknak a betegeknek, akik a szűréskori életkoruk vagy SMN2-génkópiaszámuk miatt nem vehettek részt a CS3B vagy a CS4 vizsgálatban, egy további vizsgálatot - CS7 (EMBRACE) - indítottak. A CS7 egy II. fázisú, randomizált, kettős vak, kontrollként álkezelést alkalmazó vizsgálat, amelyet olyan tüneteket mutató betegekkel végeztek, akiknél csecsemőkorban (? 6 hónap) vagy később (> 6 hónap) kialakuló SMA-t diagnosztizáltak és 2 vagy 3 SMN2-génkópiájuk volt (1. rész); ezt követően egy hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztéses szakaszt végeztek (2. rész). A vizsgálat 1. részében a betegeket 302 napos medián időtartamon keresztül követték.

A Spinraza-t kapott betegek mindegyike életben volt az 1. rész korai befejezésekor, a kontrollcsoportban azonban egy beteg meghalt a 289. vizsgálati napon. Továbbá, egyetlen betegnél sem kellett tartós lélegeztetést alkalmazni sem a Spinraza-t, sem az álkezelést kapó csoportban. A 13, csecsemőkorban kialakuló SMA-s beteget tekintve a Spinraza-csoportban 9-ből 7 beteg (78%; 95%-os CI: 45, 94), az álkezelést kapó csoportban pedig 4-ből egy beteg sem (0%; 95%-os CI: 0, 60) érte el a motoros fejlődés állomásainak válaszkritériumait (a HINE 2. rész szerinti, a rugdalózási képességben bekövetkezett ? 2 pontos növekedés [vagy maximális pontszám] VAGY a motoros fejlődés állomásaiban - mint a fejtartás, átfordulás, ülés, mászás, állás vagy járás - bekövetkezett ? 1 pontos növekedés és a motoros fejlődés állomásainak több kategóriájában következett be javulás, mint romlás). A 8, később kialakuló SMA-s beteget tekintve a Spinraza csoportban 5-ből 4 beteg (80%; 95%-os CI: 38, 96), az álkezelést kapó csoportban pedig 3-ból 2 beteg (67%; 95%-os CI: 21, 94) teljesítette ezt a válaszmeghatározást.

Felnőttek

A valós klinikai alkalmazás eredményei a nuszinerszen hatásosságát igazolják egyes II-es és III-as típusú SMA-ban szenvedő felnőtt betegeknél a motoros funkció stabilizálódása vagy javulása tekintetében.
A nuszinerszen-kezelés 14. hónapjára a kiindulási értékekhez képest 129 betegből 53 beteg mutatott klinikailag jelentős mértékű javulást a HFMSE-pontszám alapján (? 3 pont), 70 betegből 28 beteg mutatott klinikailag jelentős mértékű javulást a RULM-pontszám alapján (? 2 pont), míg a járni tudó 49 betegből 25 beteg mutatott javulást a 6 perces járásteszten (? 30 méter).

A felnőtt populációban a biztonságossági adatok összhangban vannak a nuszinerszen ismert biztonságossági profiljával és az SMA-val mint alapbetegséggel járó társbetegségekkel.

Tüneteket még nem mutató csecsemők

A CS5 (NURTURE) vizsgálat egy olyan nyílt elrendezésű vizsgálat, amelybe 6 hetes vagy annál fiatalabb, tüneteket még nem mutató csecsemőket vontak be, akiknél genetikai vizsgálatok alapján SMA-t diagnosztizáltak. A vizsgálatban részt vevő betegeknél az I-es vagy II-es típusú SMA kialakulását tartották a legvalószínűbbnek. Az első adag beadásakor a medián életkor 22 nap volt.

Időközi elemzést végeztek, amikor a betegek vizsgálatban eltöltött ideje elérte a medián 27,1 hónapot
(15,1-35,5 hónap) és a medián életkoruk az utolsó viziten 26,0 hónap (14,0-34,3 hónap) volt. Az időközi elemzés időpontjában mind a 25 beteg (2 SMN2-génkópia: n = 15; 3 SMN2-génkópia: n = 10) életben volt tartós lélegeztetés nélkül. Az elsődleges végpontot - a halálig vagy a légzőrendszert érintő beavatkozásig (a meghatározás szerint naponta legalább 6 órán át tartó folyamatos invazív vagy nem invazív lélegeztetés legalább 7 egymást követő napon VAGY tracheostomia) eltelt időt - nem lehetett megbecsülni a túl kevés eset miatt. Négy betegnek (2 SMN2-génkópia) volt szüksége naponta legalább 6 órán át tartó folyamatos lélegeztetésre legalább 7 egymást követő napon. Mindannyiuknál akut, reverzibilis betegség során kellett légzéstámogatást kezdeni.

A betegek olyan fejlődési állomásokat értek el, amelyek az SMA I-es vagy II-es típusában nem várhatók, és jobban megfelelnek a normális fejlődésnek. Az időközi elemzés idején mind a 25 beteg (100%) elérte a segítség nélküli ülés WHO szerinti motoros fejlődési állomását, 22 beteg (88%) pedig segítséggel járt. Az adott állomás elérésének WHO szerinti életkortartományánál (95. percentilis) idősebb 22 beteg közül 17-en (77%) érték el az önálló járás képességét. A CHOP INTEND-pontszám átlaga az utolsó értékeléskor 61,0 (46-64) volt a 2 SMN2-génkópiaszámú betegeknél és 62,6 (58-64) a 3 SMN2 kópiaszámú betegeknél. Az utolsó értékeléskor az összes beteg tudott szopni és nyelni, és 22 csecsemő (88%) ért el maximális pontszámot a HINE 1. része alapján mérve.

Azoknak a betegeknek az arányát, akiknél klinikailag nyilvánvaló SMA alakult ki, azoknál a betegeknél értékelték, akik az időközi elemzés időpontjában elérték a 700. napi vizitet (n = 16). A klinikailag nyilvánvaló SMA vizsgálati tervben meghatározott kritériumai közé a következők tartoztak: az életkorra korrigált testtömeg a WHO szerinti ötödik percentilis alatt van, 2 vagy több percentilis értékkel való csökkenés a fő testtömeg-növekedési percentilis görbéken, percutan gyomorszonda behelyezése és/vagy az életkornak megfelelő fejlődési állomások (ülés segítség nélkül, állás segítséggel, mászás, járás segítséggel, állás önállóan és járás önállóan) elérésére való képtelenség. A 700. napon 11-ből 7 (64%), 2 SMN2-génkópiával rendelkező betegnél és 5-ből 0 (0%), 3 SMN2-génkópiával rendelkező betegnél teljesültek a klinikailag nyilvánvaló SMA vizsgálati tervben meghatározott kritériumai, azonban ezeknél a betegeknél testtömeg-gyarapodás következett be, és elérték a WHO szerinti fejlődési állomásokat, ami nem jellemző az I-es típusú SMA-ra. A tünetekkel járó, csecsemőkori kialakulású SMA-ban és a tüneteket még nem mutató SMA-ban szenvedő betegeknél a motoros fejlődési állomások elérésének összehasonlítását a 3. ábra mutatja be.

3. ábra: A motoros fejlődés HINE alapján mért állomásaiban a vizsgálati napok függvényében bekövetkezett változás a CS3B- (aktív és álkezelésben részesülők), CS3A-, CS5- és CS11vizsgálatban

? CS5 (#M3) (N = 10) CS5 (#M2) (N = 15)
Ś CS3A (N = 17) ^ CS3B-aktív kezelés + CS11 (N = 81)
Ś CS11 (CS3B-álkezelés) (N = 23) Ą CS3B-álkezelés (N = 40)
Vizit napja
CS5 (#M3)
CS5 (#M2)
CS3A
CS3B-aktív kezelés+CS11
CS11 (CS3B-álkezelés) CS3B-álkezelés

Az ábrán szereplő populáció: CS5 esetén az ITT-populáció azon vizsgálati alanyai, akik a zárójelben megadott SMN2-génkópiaszámmal rendelkeznek; CS3A esetén a 2 SMN2-génkópiával rendelkező vizsgálati alanyok; CS3B esetén a 2 SMN2-génkópiával rendelkező vizsgálati alanyok az ITT-populációban.
A CS3B vizsgálatnál az adattartományok intervallumai a kiindulástól mért időn alapulnak.
Az egyes vizsgálatoknál nem kerültek ábrázolásra azok a vizitek, amelyeken n < 5 vizsgálati alany vett részt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A nuszinerszen egyszeri és ismételt adagolásának farmakokinetikáját SMA-val diagnosztizált gyermekeknél és serdülőknél határozták meg.

Felszívódás

A nuszinerszen cerebrospinalis folyadékba történő intrathecalis befecskendezése elősegíti a nuszinerszen teljes mennyiségének a cerebrospinalis folyadékból a célzott központi idegrendszeri szövetekbe történő eloszlását. A nuszinerszen átlagos mélyponti koncentrációja a cerebrospinalis folyadékban az ismételt telítő és fenntartó dózisok beadása után körülbelül 1,4-3-szorosára akkumulálódott, és körülbelül 24 hónapon belül érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot. Intrathecalis beadás után a nuszinerszen mélyponti plazmakoncentrációja viszonylag alacsony volt a cerebrospinalis folyadék mélyponti koncentrációjához képest. A medián plazma Tmax-értékek 1,7-6,0 óra között mozogtak. A plazmában az átlagos Cmax- és AUC-értékek az értékelt dózistartományban körülbelül dózisarányosan emelkedtek. Ismételt adagok alkalmazása után a plazmaexpozíció mutatói (Cmax és AUC) nem jeleznek akkumulációt.

Eloszlás

A betegek boncolási adatai (n = 3) azt mutatják, hogy a nuszinerszen nagymértékben eloszlik a központi idegrendszerben, és terápiás koncentrációt ér el a célzott gerincvelői szövetekben. A nuszinerszen jelenlétét neuronokban és más típusú sejtekben is kimutatták a gerincvelőben és az agyban, valamint a perifériás szövetekben, például az izomszövetben, a májban és a vesében.

Biotranszformáció

A nuszinerszen lassan, túlnyomórészt exonukleázok (3' és 5') által mediált hidrolízis útján metabolizálódik, és a CYP450-enzimeknek nem szubsztrátja, inhibitora vagy induktora.

Elimináció

A cerebrospinalis folyadékban az átlagos terminális eliminációs felezési idő becsült értéke 135 és 177 nap között van. Az elimináció elsődleges útja várhatóan a nuszinerszen és metabolitjainak vizelettel történő kiválasztása.

Kölcsönhatások

In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a nuszinerszen se nem induktora, se nem inhibitora a CYP450 enzimrendszer által mediált oxidatív matabolizmusnak, ezért várhatóan nem lép kölcsönhatásba olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ezen az anyagcsereúton metabolizálódnak. A nuszinerszen se nem szubsztrátja, se nem inhibitora a humán BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 vagy BSEP transzportereknek.

Jellemzők különleges betegcsoportoknál

Vese- és májkárosodás
A nuszinerszen farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A klinikailag jelentős máj- vagy veseelégtelenséget mutató betegek ritka előfordulása miatt a máj- vagy veseelégtelenség, mint kovariáns hatását nem lehetett részletesen értékelni a populációs farmakokinetikai modellben. A populációs farmakokinetikai elemzések a máj- és veseműködés klinikai kémiai markerei és a vizsgálati alanyok közötti variabilitás között nyilvánvaló összefüggést nem mutattak.

Rassz
A vizsgált betegek többsége fehér bőrű volt. A populációs farmakokinetikai elemezés arra utal, hogy a rassz valószínűleg nem befolyásolja a nuszinerszen farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Genotoxicitás/karcinogenitás

A nuszinerszen nem mutatott genotoxikus hatást. A nuszinerszen nem volt karcinogén egy 2 éves, egerekkel végzett vizsgálat során, a nuszinerszent 12 mg-os fenntartó dózisban kapó betegeknél mért plazmaexpozíciós szintek 104-szerese mellett.

Reprodukcióra kifejtett toxicitás

Reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokat végeztek a nuszinerszen subcutan beadásával egereknél és nyulaknál. A hímek vagy nőstények termékenységére, az embriofoetalis fejlődésre, illetve a pre- illetve postnatalis fejlődésre gyakorolt hatást nem figyeltek meg.

Toxikológia

Fiatal cynomolgus majmoknál az intrathecalis alkalmazás (14 hetes és 53 hetes) ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálataiban a nuszinerszen jól tolerálhatónak bizonyult, leszámítva a gerincvelő alsó szakaszán a reflexek akut, átmeneti kiesését, ami mindegyik vizsgálatban a legmagasabb dózisszint mellett következett be (adagonként 3 vagy 4 mg, ami betegeknél 30 vagy 40 mg-nak felel meg intrathecalis dózisonként). Ezeket a hatásokat több órával az adag beadása után figyelték meg, és általában 48 órán belül rendeződtek.

Az cynomolgus majmoknál végzett, 53 hetes intrathecalis adagolású vizsgálat során az ajánlott éves klinikai fenntartó adag 14-szereséig terjedő dózisszintek mellett toxikus hatásokat nem tapasztaltak.