Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Általános ajánlások
A Pergoveris erős gonadotropin-hatású anyagot tartalmaz, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet, és kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben jártas orvosok alkalmazhatják.
A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. A betegeket elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség és a hyperprolactinaemia szempontjából kell értékelni, illetve megfelelő, célzott kezelést kell alkalmazni.
A gonadotropin-kezelés némi időráfordítást követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá azt, hogy megfelelő ellenőrző lehetőségek álljanak rendelkezésre. Nőbetegek kezelésekor a Pergoveris biztonságos és hatékony alkalmazása érdekében a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiolszintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH/LH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni.
Porphyria
A porphyriában szenvedő betegeket, vagy azokat, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul, a Pergoveris-kezelés alatt szorosan monitorozni kell. Ezeknél a betegeknél a Pergoveris növelheti az akut porphyriás rohamok kialakulásának kockázatát. Az állapot rosszabbodása vagy első jelentkezése a kezelés megszakítását teheti szükségessé.
Ovarium hyperstimulációs szindróma (OHSS)
Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható hatása. Gyakrabban fordul elő polycystás ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik.
A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, amelyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum
szexuálszteroidhormon-szintjei is magasak; ezen kívül az érpermeabilitás fokozódása következtében peritonealis, pleuralis, illetve ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki.
Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás; a petefészek jelentős megnagyobbodása; testtömeg-gyarapodás; dyspnoe; oliguria; gyomorbélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés.
A kivizsgálás hypovolaemiára, haemoconcentratióra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre és thromboemboliás eseményekre deríthet fényt.
Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl.
tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet.
Az OHSS kialakulását eredményező független kockázati tényezők közé tartozik a fiatal életkor, az alacsony testtömeg, polycystás ovarium syndroma, nagyobb dózisú exogén gonadotrop hormon beadása, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum-ösztradiolszint (> 900 pg/ml vagy > 3300 pmol/l anovulatióban), korábbi OHSS-epizódok és a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma
(3 folliculus ? 14 mm átmérővel anovulatio esetén).
A Pergoveris és az FSH ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovarium hyperstimuláció kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt.
Bizonyíték van arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az OHSS tünetei jelentkeznek, úgymint > 5500 pg/ml vagy > 20 200 pmol/l szérum-ösztradiolszint és/vagy a folliculusok száma összesen ? 40, javasolt mellőzni a hCG beadását, és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a hormonkezelés befejezése után alakul ki és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Az OHSS a következő havivérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát.
Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a gonadotropin-kezelést (ha ez még nem történt meg). A beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőknél gyakrabban fordul elő.
Amennyiben OHSS kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását.
Ovarium-torzió
Más gonadotropinokkal történő kezelés után a petefészek megcsavarodásáról számoltak be. Ez kapcsolatban lehet más rizikótényezőkkel, mint például OHSS, terhesség, korábbi hasi műtét, kórelőzményben szereplő ovarium-torzió, korábbi vagy jelenlegi ovarium cysta és polycystás ovarium szindróma. A petefészek csökkent vérellátása miatti károsodás korai diagnózissal és az azonnali detorzióval csökkenthető.
Többes terhesség
Ovuláció-indukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség és szülés. Ez az esetek zömében ikerterhesség.Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatalis szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a petefészek válaszát.
A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. Ha a többes terhesség kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását.
A terhesség elvesztése
A tüszőérés serkentésével végzett ovuláció-indukció esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel vagy az abortusz más formájával.
Méhen kívüli terhesség
A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az asszisztált reprodukciós technológiák (ART) alkalmazását követően a méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban.
A reproduktív rendszer daganatai
A több alkalommal végzett meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában.
Veleszületett rendellenességek
ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza.
Thromboemboliás szövődmények
Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek vagy a thromboemboliás események veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, thrombophilia vagy súlyos obesitas (testtömegindex > 30 kg/m2) fennállása esetén a gonadotropin-kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin-kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás események kialakulásának veszélye.
Nátriumtartalom
A Pergoveris kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
"nátriummentes".
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Pergoveris nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A Pergoveris túladagolásának következményei nem ismertek. Azonban az OHSS kialakulásának lehetősége fennáll, amelyről további leírás a 4.4 pontban található.
Kezelés
Tüneti kezelés.
Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Színtelen, 3 ml-es üvegpatron (I-es típusú boroszilikát üveg szürke brómbutil gumidugattyú-ütközővel és szürke gumidugó-szeptummal ellátott, alumíniumból készült rolnizott kupakkal) előre összeszerelve egy előretöltött injekciós tollban.
A Pergoveris (450 NE + 225 NE)/0,72 ml előretöltött injekciós tollanként 0,72 ml oldatos injekciót tartalmaz, és három, 150 NE/75 NE Pergoveris-adag beadására alkalmas.
1 db Pergoveris (450 NE + 225 NE)/0,72 ml előretöltött injekciós tollat és 7 db injekciós tűt tartalmazó csomag.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Kizárólag tiszta, részecskementes oldatot szabad felhasználni. A fel nem használt oldatot legkésőbb
28 nappal az első felbontást követően meg kell semmisíteni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
A gyógyszer alkalmazására vonatkozó utasításokat illetően lásd a betegtájékoztatót és a "Használati utasítás"-t.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A felbontás utáni tárolási előírásokat illetően lásd 6.3 pont.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
Felbontás után kémiai és fizikai stabilitását 25°C-on tárolva 28 napig igazoltan megőrzi.
Felbontás után a készítmény 25°C-on legfeljebb 28 napon át tárolható. A febontás utáni egyéb tárolási időkért és körülményekért a felhasználót terheli a felelősség.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/07/396/005
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. június 25.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. május 8.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
{ÉÉÉÉ. hónap}
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Pergoveris (900 NE + 450 NE)/1,44 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
900 NE (66 mikrogrammnak megfelelő) alfa-follitropint* (r-hFSH) és 450 NE (18 mikrogrammnak megfelelő) alfa-lutropint* (r-hLH) tartalmaz 1,44 ml oldatban, többadagos előretöltött injekciós tollanként.
* kínaihörcsög-ovarium- (Chinese Hamster Ovary, CHO) sejtvonalon, rekombináns DNS-technológiával előállított rekombináns humán alfa-follitropin és rekombináns humán alfa-lutropin.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció).
Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat.
Az oldat pH-ja 6,5-7,5, ozmolalitása 250-400 mOsm/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Pergoveris súlyos LH- és FSH-hiányban szenvedő felnőtt nők esetében a tüszőérés serkentésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Pergoveris-kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.
Adagolás
Az LH és az FSH egyidejű hiánya következtében anovulatiós nőbetegek esetében a Pergoveris-kezelés célja a tüszőérés, majd humán koriongonadotropin (hCG) alkalmazását követően az érés végső fázisának serkentése. A Pergoveris-t naponta adott injekciós kúraként kell alkalmazni. Amennyiben a nőbeteg amenorrhoeás, és endogén ösztrogén-elválasztása csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető.
Az adagolási rend a Pergoveris ajánlott adagjával kezdődik, ami napi 150 NE r-hFSH-t/75 NE r-hLH-t tartalmaz. A Pergoveris ajánlott dózisánál kisebb napi adag alkalmazása esetén az alfa-lutropin elégtelen mennyisége miatt a kívánt follikuláris válasz elmaradhat (lásd 5.1 pont).
A kezelést a beteg reakciói alapján kell egyénre szabni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogénválasz mértéke alapján.
Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE dózisemeléssel célszerű elvégezni egy engedélyezett alfa-follitropin-készítménnyel. Elfogadható lehet egyetlen ciklusban legfeljebb 5 hétre növelni a stimulációs kezelés időtartamát.
Optimális hatás elérésekor 24-48 órával a legutolsó Pergoveris injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5000 NE-10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio vagy más, orvosilag asszisztált reprodukciós kezelés végezhető az adott klinikai eset orvosi megítélése alapján.
Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció után a luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet.
Túlzott mértékű hatás elérésekor abba kell hagyni a kezelést, és a hCG-injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb FSH-adaggal (lásd 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
A Pergoverisnek idős populációban nincs releváns alkalmazása. A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát idősek esetében nem igazolták.
Vese- vagy májkárosodás
A gyógyszer biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták.
Gyermekek és serdülők
Ennek a gyógyszernek gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
A Pergoveris subcutan alkalmazásra való. Az első injekciót közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. Öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően betanított, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől.
A gyógyszer alkalmazására vonatkozó előírásokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A Pergoveris nem alkalmazható:
• a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;
• a hypothalamus és az agyalapi mirigy daganata esetén;
• a nem polycystás ovarium-betegség eredetű, illetve ismeretelen eredetű petefészekmegnagyobbodás vagy petefészekciszta esetén;
• ismeretlen eredetű nőgyógyászati vérzés esetén;
• petefészek-, méh- vagy emlő-carcinoma esetén.
Pergoveris-t tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem érhető el:
• primer ovarium-elégtelenségben;
• a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;
• az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen fibroid daganatai esetén.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Általános ajánlások
A Pergoveris erős gonadotropin-hatású anyagot tartalmaz, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet, és kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben jártas orvosok alkalmazhatják.
A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. A betegeket elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség és a hyperprolactinaemia szempontjából kell értékelni, illetve megfelelő, célzott kezelést kell alkalmazni.
A gonadotropin-kezelés némi időráfordítást követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá azt, hogy megfelelő ellenőrző lehetőségek álljanak rendelkezésre.
Nőbetegek kezelésekor a Pergoveris biztonságos és hatékony alkalmazása érdekében a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiolszintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH/LH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni.
Porphyria
A porphyriában szenvedő betegeket, vagy azokat, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul, a Pergoveris-kezelés alatt szorosan monitorozni kell. Ezeknél a betegeknél a Pergoveris növelheti az akut porphyriás rohamok kialakulásának kockázatát. Az állapot rosszabbodása vagy első jelentkezése a kezelés megszakítását teheti szükségessé.
Ovarium hyperstimulációs szindróma (OHSS)
Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható hatása. Gyakrabban fordul elő polycystás ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik.
A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, amelyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroidhormon-szintjei is magasak; ezen kívül az érpermeabilitás fokozódása következtében peritonealis, pleuralis, illetve ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki.
Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás; a petefészek jelentős megnagyobbodása; testtömeg-gyarapodás; dyspnoe; oliguria; gyomorbélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés.
A kivizsgálás hypovolaemiára, haemoconcentratióra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre és thromboemboliás eseményekre deríthet fényt.
Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl.
tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet.
Az OHSS kialakulását eredményező független kockázati tényezők közé tartozik a fiatal életkor, az alacsony testtömeg, polycystás ovarium syndroma, nagyobb dózisú exogén gonadotrop hormon beadása, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum-ösztradiolszint (> 900 pg/ml vagy > 3300 pmol/l anovulatióban), korábbi OHSS-epizódok és a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma
(3 folliculus ? 14 mm átmérővel anovulatio esetén).
A Pergoveris és az FSH ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovarium hyperstimuláció kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt.
Bizonyíték van arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az OHSS tünetei jelentkeznek, úgymint > 5500 pg/ml vagy > 20 200 pmol/l szérum-ösztradiolszint és/vagy a folliculusok száma összesen ? 40, javasolt mellőzni a hCG beadását, és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a hormonkezelés befejezése után alakul ki és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Az OHSS a következő havivérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát.
Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a gonadotropin-kezelést (ha ez még nem történt meg). A beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőknél gyakrabban fordul elő.
Amennyiben OHSS kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását.
Ovarium-torzió
Más gonadotropinokkal történő kezelés után a petefészek megcsavarodásáról számoltak be. Ez kapcsolatban lehet más rizikótényezőkkel, mint például OHSS, terhesség, korábbi hasi műtét, kórelőzményben szereplő ovarium-torzió, korábbi vagy jelenlegi ovarium cysta és polycystás ovarium szindróma. A petefészek csökkent vérellátása miatti károsodás korai diagnózissal és az azonnali detorzióval csökkenthető.
Többes terhesség
Ovuláció-indukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség és szülés. Ez az esetek zömében ikerterhesség.Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatalis szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a petefészek válaszát.
A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. Ha a többes terhesség kockázata feltételezhető, meg kell fontolni a kezelés leállítását.
A terhesség elvesztése
A tüszőérés serkentésével végzett ovuláció-indukció esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel vagy az abortusz más formájával.
Méhen kívüli terhesség
A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az asszisztált reprodukciós technológiák (ART) alkalmazását követően a méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban.
A reproduktív rendszer daganatai
A több alkalommal végzett meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában.
Veleszületett rendellenességek
ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza.
Thromboemboliás szövődmények
Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek vagy a thromboemboliás események veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, thrombophilia vagy súlyos obesitas (testtömegindex > 30 kg/m2) fennállása esetén a gonadotropin-kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin-kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás események kialakulásának veszélye.
Nátriumtartalom
A Pergoveris kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
"nátriummentes".
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az előretöltött injekciós tollban található Pergoveris oldatos injekciót tilos más gyógyszerekkel keverve, egyazon injekcióban beadni.
Az előretöltött injekciós tollban található Pergoveris oldatos injekció alkalmazható egy engedélyezett alfa-follitropin-készítménnyel egyidejűleg, külön injekcióban beadva.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A Pergoverisnek terhesség ideje alatt nincs releváns alkalmazása. A rendelkezésre álló, korlátozott számú, exponált terhességek adatai szerint a kontrollált ovarium-stimulációt követően az alfa-follitropinnak és az alfa-lutropinnak nincs a terhességre, az embrionális vagy a foetalis fejlődésre, a szülésre vagy a postnatalis fejlődésre gyakorolt mellékhatása. Állatkísérletek nem igazolták, hogy ezeknek a gonadotropinoknak teratogén hatása lenne. A klinikai adatok nem elegendőek arra, hogy terhesség alatti alkalmazása esetén kizárják a Pergoveris teratogén hatását.
Szoptatás
A szoptatás ideje alatt a Pergoveris alkalmazása nem javallott.
Termékenység
A Pergoveris alkalmazása terméketlenség esetén javallott (lásd 4.1 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Pergoveris nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészekciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos OHSS-t gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont).
A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő, általában súlyos OHSS-hez kapcsolódóan (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatásokat az alábbiakban soroltuk fel a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozása és a gyakorisági kategóriák szerint. A használt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka
(? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka: Közepes vagy súlyos túlérzékenységi reakciók beleértve az anaphylaxiás reakciókat és a sokkot.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Fejfájás
Érbetegségek és tünetek
Nagyon ritka: Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Hasi fájdalom és puffadás, hasi diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Petefészekciszta
Gyakori: Emlőfájdalom, kismedencei fájdalom, enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket).
Nem gyakori: Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont).
Ritka: A súlyos OHSS szövődménye.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori: Az injekció helyén fellépő, enyhétől súlyosig terjedő reakciók (pl. fájdalom, erythema, haematoma, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció helyén).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A Pergoveris túladagolásának következményei nem ismertek. Azonban az OHSS kialakulásának lehetősége fennáll, amelyről további leírás a 4.4 pontban található.
Kezelés
Tüneti kezelés.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok.
ATC-kód: G03GA30
A Pergoveris kínaihörcsög-ovarium- (chinese hamster ovary, CHO) sejtekben, rekombináns DNS-technológiával előállított rekombináns humán folliculus-stimuláló hormont (alfa-follitropin, r-hFSH) és rekombináns humán luteinizáló hormont (alfa-lutropin, r-hLH) tartalmazó készítmény.
Hatásmechanizmus
A luteinizáló hormon (LH) és a folliculus-stimuláló hormon (FSH) a gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) hatására választódik ki az agyalapi mirigy elülső lebenyéből, és kiegészítő szerepet játszik a tüszőérésben és ovulációban. A theca-sejtekben az LH androgén hormonok szekrécióját stimulálja, amelyek a granulosa-sejtekbe kerülve aromatázok hatására ösztradiollá (E2) alakulnak. A granulosa-sejtekben az FSH az ovarialis folliculusok fejlődését stimulálja, míg az LH a tüszőfejlődésben, szteroidképződésben és tüszőérésben játszik szerepet.
Farmakodinámiás hatások
Az r-hFSH beadása után az inhibin és ösztradiol szintje megemelkedik, ezt követően indukálódik a tüszőérés. A szérum inhibinszintjének növekedése gyorsan bekövetkezik, és már az r-hFSH-kezelés harmadik napján megfigyelhető, míg az ösztradiolszint emelkedése több időt vesz igénybe, és a növekedés csak a kezelés negyedik napjától figyelhető meg. A teljes follicularis térfogat az r-hFSH körülbelül 4-5 napi adagolása után kezd növekedni; a beteg válaszától függően a maximális hatás a gonadotropin adagolásának megkezdésétől számított körülbelül 10. nap elteltével jelentkezik. Az r-hLH alkalmazásának elsődleges hatása az E2 kiválasztásának dózisfüggő növekedése, amely az r-hFSH tüszőérésre gyakorolt hatását erősíti.
Klinikai hatásosság
Klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért, 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH- és LH-hiányt. Ezekben a vizsgálatokban a ciklusonként mért ovulációs ráta 70-75% között mozgott. Számításba kell venni azonban, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint-meghatározások eredményei eltérhetnek.
Az r-hLH megfelelő adagolását egy 1,2 NE/l alatti endogén LH-szintű, hypogonadotrop
hypogonadismusban szenvedő nők részvételével folytatott klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Napi
75 NE r-hLH (150 NE r-hFSH-val kombinálva) kielégítő tüszőérést és ösztrogénszintet eredményezett. Napi 25 NE r-hLH mellett viszont (szintén 150 NE r-hFSH-val kombinálva) a tüszőérés elégtelen maradt.
Így, a napi 75 NE r-hLH-nál kevesebbet tartalmazó Pergoveris alkalmazása mellett az LH-aktivitás túl alacsony lehet a megfelelő tüszőérés biztosításához.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A Pergoveris-szel végzett klinikai vizsgálatok során liofilizált gyógyszerformát alkalmaztak. A liofilizált és a folyékony gyógyszerforma összehasonlítására végzett klinikai vizsgálat a két gyógyszerforma biológiai egyenértékűségét igazolta.
Az alfa-follitropin és alfa-lutropin között egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás.
Alfa-follitropin
Eloszlás
Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris folyadéktérben oszlik el, kezdeti felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje 14-17 óra. Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat tartománya 9-11 liter.
A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása 66%-os, látszólagos terminális felezési ideje 24-59 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 900 NE-ig bizonyított. Ismételt alkalmazás után háromszoros akkumuláció észlelhető, a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges.
Elimináció
A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin-dózis kb. 12%-a a vizelettel ürül ki a szervezetből.
Alfa-lutropin
Eloszlás
Intravénás beadást követően az alfa-lutropin gyorsan megoszlik, kezdeti felezési ideje hozzávetőleg egy óra, és a szervezetből 9-11 óra terminális felezési idővel ürül. Az egyensúlyi állapot megoszlási térfogatának tartománya hozzávetőleg 5-14 liter. Az AUC alapján mérve az alfa-lutropin lineáris farmakokinetikát mutat, mely egyenesen arányos a bevitt dózissal.
Subcutan beadást követően az abszolút biohasznosulás 56%, a látszólagos terminális felezési idő 8-21 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 450 NE-ig bizonyított. Az alfa-lutropin farmakokinetikája az alfa-lutropin egyszeri, illetve ismételt beadását követően hasonlónak bizonyult, és az alfa-lutropin akkumulációs aránya is minimális.
Elimináció
A teljes clearance 1,7-1,8 liter/óra, a bevitt dózisnak pedig kevesebb mint 5%-a ürül ki a vizelettel.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Szacharóz
Arginin-monohidroklorid
Poloxamer 188
Metionin
Fenol
Dinátrium-foszfát-dihidrát
Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát
Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
Tömény foszforsav (a pH beállításához)
Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
Felbontás után kémiai és fizikai stabilitását 25°C-on tárolva 28 napig igazoltan megőrzi.
Felbontás után a készítmény 25°C-on legfeljebb 28 napon át tárolható. A febontás utáni egyéb tárolási időkért és körülményekért a felhasználót terheli a felelősség.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A felbontás utáni tárolási előírásokat illetően lásd 6.3 pont.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Színtelen, 3 ml-es üvegpatron (I-es típusú boroszilikát üveg szürke brómbutil gumidugattyú-ütközővel és szürke gumidugó-szeptummal ellátott, alumíniumból készült rolnizott kupakkal) előre összeszerelve egy előretöltött injekciós tollban.
A Pergoveris (900 NE + 450 NE)/1,44 ml előretöltött injekciós tollanként 1,44 ml oldatos injekciót tartalmaz, és hat, 150 NE/75 NE Pergoveris-adag beadására alkalmas.
1 db Pergoveris (900 NE + 450 NE)/1,44 ml előretöltött injekciós tollat és 14 db injekciós tűt tartalmazó csomag.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Kizárólag tiszta, részecskementes oldatot szabad felhasználni. A fel nem használt oldatot legkésőbb
28 nappal az első felbontást követően meg kell semmisíteni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
A gyógyszer alkalmazására vonatkozó utasításokat illetően lásd a betegtájékoztatót és a "Használati utasítás"-t.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/07/396/006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. június 25.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. május 8.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
{ÉÉÉÉ. hónap}
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
