Mediris

Csomagolás

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

3 ml-es (szilikonozott I-es típusú üvegből készült) patron gumidugattyúval és zárókoronggal (alumínium- és gumitömítésekkel) ellátva, fóliával lezárt műanyag tálcán, dobozban.

A patron 2,4 ml oldatot tartalmaz, ami 28, egyenként 20 mikrogrammos (80 mikroliter) adagnak felel meg.
Kiszerelések:
1 patron vagy 3 patron Terrosa.

Terrosa patron és injekciós toll készlet:
1 külön belső doboz (1 patront tartalmazó) Terrosa patron és 1 belső doboz (1 injekciós tollat tartalmazó) Terrosa Pen injekciós toll.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Terrosa oldatos injekció patronban kerül forgalomba. A Terrosa patront kizárólag a hozzá
illeszkedő, többszöri felhasználásra és több adag beadására alkalmas Terrosa Pen injekciós tollal szabad használni. A Terrosa patronokhoz semmilyen egyéb toll nem használható. A gyógyszerkészítmény csomagolása nem tartalmazza az injekciós tollat és tűket. A kezelés megkezdéséhez azonban a patront és injekciós tollat tartalmazó készletet kell használni, amiben egy doboz Terrosa patron és egy doboz Terrosa Pen injekciós toll található.

Egy patront és injekciós tollat csak egy személy használhat! Az injekciós tollat olyan injekciós tűkkel lehet használni, amelyeket az injekciós tollakhoz való tűkre vonatkozó ISO szabvány által meghatározott méretek alapján fejlesztettek kizárólag subcutan alkalmazásra. Méret: 29 - 31 G között (átmérő: 0,25 - 0,33 mm), hosszúság: 5 mm - 12,7 mm között. Minden injekció beadásához új, steril tűt kell használni.

A patron lejárati idejét ellenőrizni kell, mielőtt a patront behelyezik a Terrosa Pen injekciós tollba. A gyógyszerelési hibák elkerülése érdekében meg kell győződni arról, hogy a patron lejárati ideje az adagolás megkezdésekor még legalább 28 nap.

Az első beadás időpontját rá kell írni a Terrosa dobozára is (lásd a dobozon az ehhez rendelkezésre álló helyet: {Első beadás:}).

Mielőtt az injekciós tollat először használja, a betegnek el kell olvasnia és meg kell értenie az injekciós tollhoz mellékelt használati utasítást.

Az injekciós tollat minden egyes használatot követően vissza kell tenni a hűtőszekrénybe. A használatba vételt követően a patront nem szabad eltávolítani az injekciós tollból a 28 napos használat során.

A 28 napos használat után a patron a megfelelő módon megsemmisítendő (az előírtak szerint ki kell dobni) akkor is, ha az még nem ürült ki teljesen.

A Terrosa oldatos injekciót nem szabad fecskendőbe áttölteni!

Az üres patronok nem tölthetők újra.

A Terrosát nem szabad felhasználni, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy látható részecskéket tartalmaz.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. A patron injekciós tollba való behelyezést követően az összeillesztett injekciós tollat és patront a használat után azonnal vissza kell tenni a hűtőszekrénybe!

Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a patron a külső csomagolásban tárolandó.

Az injekciós eszköz felhelyezett injekciós tűvel együtt nem tárolható! Az első használatot követően a patront nem szabad eltávolítani az injekciós tollból!

A készítmény első használatát követő tárolási előírásokat illetően lásd a 6.3 pontot.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

A használat alatti kémiai stabilitást 28 napra, 2 °C - 8 °C közötti hőmérsékleten igazolták. Mikrobiológiai szempontok miatt felnyitás után a készítmény maximum 28 napon át, 2 °C - 8 °C közötti hőmérsékleten tárolható, a felhasználhatósági időtartamon belül.
Ettől eltérő használat közbeni tárolási idő és tárolási körülmény esetén a felelősség a felhasználót terheli.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon NyRt. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest
Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/16/1159/001 [1 patron]

EU/1/16/1159/002 [3 patron]
EU/1/16/1159/003 [patron és injekciós toll készlet]

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. január 4.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. szeptember 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu).

1. A GYÓGYSZER NEVE

Terrosa 20 mikrogramm/80 mikroliter oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

80 mikroliteres adagonként 20 mikrogramm teriparatidot tartalmaz*.

600 mikrogramm (milliliterenként 250 mikrogramm) teriparatidot tartalmaz 2,4 ml oldatot tartalmazó előretöltött injekciós tollanként.

*A teriparatid - rhPTH(1-34) - az E. coli baktérium által, rekombináns DNS technológiával előállított polipeptid, amely azonos az endogén humán parathormon 34-N-terminális aminosav-szekvenciájával.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció).

Színtelen, átlátszó oldatos injekció, a pH 3,8 - 4,5.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Terrosa felnőttek számára javallott.

Osteoporosis kezelésére postmenopausában lévő nőknél és fokozott törési kockázatú férfiaknál. (lásd 5.1 pont). Postmenopausában lévő nőknél a vertebralis és nemvertebralis törések incidenciáját szignifikánsan csökkenti, de a combnyaktörések incidenciáját csökkentő hatás nem bizonyított.

Hosszan tartó, szisztémás glükokortikoid-kezeléshez társuló osteoporosis kezelésére fokozott törési kockázatú nőknél és férfiaknál (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Terrosa ajánlott dózisa naponta 1-szer 20 mikrogramm.

A teriparatid-kezelés maximális teljes időtartama 24 hónap lehet (lásd 4.4 pont). A 24 hónapos teriparatid-kezelést a beteg élete során nem szabad megismételni.

A betegeket kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni, ha a táplálékkal történő bevitel nem
megfelelő.

A teriparatid-kezelés leállítását követően a betegek a terápiát más osteoporosis elleni kezelési módszerekkel folytathatják.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás
A teriparatidot tilos súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni (lásd 4.3 pont). Mérsékelt fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a teriparatid elővigyázatossággal alkalmazható. Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség különleges elővigyázatosságra.

Májkárosodás
Nincs adat a készítmény májkárosodás esetén történő alkalmazásáról (lásd 5.3 pont), ezért a teriparatidot óvatosan kell alkalmazni.

Gyermekek és serdülők, továbbá olyan fiatal felnőttek, akiknek az epiphysisei nem záródtak A teriparatid biztonságosságát és hatásosságát betöltött 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A teriparatid nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél (betöltött 18 év alatti) vagy olyan fiatal felnőttek esetén, akiknek az epiphysisei még nem záródtak.

Idősek
Életkor miatti dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Terrosát subcutan injekció formájában, naponta egyszer kell alkalmazni a comb vagy a has területén.

A betegeknek meg kell tanítani az injekció beadásának helyes technikáját. A gyógyszer beadása előtt szükséges utasításokat lásd a 6.6 pontban és a használati útmutatóban. A betegek tájékoztatására az előretöltött injekciós toll helyes alkalmazását leíró használati útmutató is rendelkezésre áll a gyógyszerhez mellékelve.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- Terhesség és szoptatás (lásd 4.4 és 4.6 pont).
- A kezelés kezdete előtt fennálló hypercalcaemia. - Súlyos fokú vesekárosodás.
- A primer osteoporosison vagy glükokortikoid-kezelés által kiváltott osteoporosison kívüli egyéb metabolikus csontbetegségek (köztük a hyperparathyreosis és a csont Paget-kórja). - Az alkalikusfoszfatáz-szint ismeretlen etiológiájú emelkedése.
- A csontozat előzetes külső besugárzása vagy implantációs sugárkezelése.
- A csontrendszert érintő malignus folyamatok vagy csontmetastasis esetén a teriparatid-kezelés nem alkalmazható.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

A szérum és a vizelet kalciumszintje

Normocalcaemiás betegek esetében teriparatid injekció alkalmazását követően a szérumkalciumszint enyhe mértékű, átmeneti növekedését figyelték meg. A szérumkalciumszint az egyes teriparatiddózisok beadását követően 4 - 6 óra múlva érte el a maximumát, és 16 - 24 óra múlva tért vissza a kiindulási tartományba. Ezért amennyiben a szérum kalciumszintjének meghatározására vérmintát vesznek, a vérvétel az utolsó teriparatid injekció beadását követően legalább 16 óra múlva kell történjen. A kezelés alatt a kalciumszint rutinszerű ellenőrzése nem szükséges.

A teriparatid kismértékben fokozhatja a vizelettel történő kalciumürülést, de a hypercalciuria incidenciája a klinikai vizsgálatokban nem különbözött a placebo-csoportban megfigyelt értékektől.

Urolithiasis

A teriparatid alkalmazását nem vizsgálták aktív urolithiasis esetén. A teriparatid óvatosan alkalmazható aktív, illetve közelmúltbeli urolithiasis esetén, mert potenciálisan súlyosbíthatja a betegek állapotát.

Orthostaticus hypotensio

A teriparatiddal végzett, rövid időtartamú klinikai vizsgálatokban izolált esetekben átmeneti orthostaticus hypotensiót észleltek. Ez az esemény jellemzően az injekció beadását követő 4 órán belül jelentkezett, és néhány perc, illetve néhány óra múlva spontán megszűnt. Amennyiben tranziens orthostaticus hypotensio jelentkezett, ez az első dózisok beadásakor történt, a hypotensiót a betegek lefektetése mérsékelte, és az esemény nem gátolta meg a kezelés folytatását.

Vesekárosodás

Mérsékelt fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetén óvatosság szükséges.

Fiatalabb felnőttek

A fiatalabb felnőtt populációban - beleértve a premenopausában lévő nőket - korlátozott a tapasztalat (lásd 5.1 pont). Ebben a populációban csak akkor szabad elkezdeni a kezelést, ha az abból származó haszon egyértelműen felülmúlja a kockázatokat.

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teriparatid alkalmazásának ideje alatt. Amennyiben terhesség következik be, a teriparatid alkalmazását fel kell függeszteni.

A kezelés időtartama

Patkányokkal végzett vizsgálatokban a teriparatid hosszú időtartamú alkalmazása során osteosarcoma gyakoribb előfordulását észlelték (lásd 5.3 pont). Amíg újabb klinikai adatok nem állnak rendelkezésre, a kezelés ajánlott 24 hónapos időtartamát nem szabad túllépni.

Segédanyag

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy vizsgálatban 15 egészséges önkéntesnek adtak naponta digoxint a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig, és az egyszeri teriparatid-dózis nem változtatta meg a digoxin szívre gyakorolt hatásait. Mindazonáltal szórványos esetismertetések szerint a hypercalcaemia digitálisz-toxicitásra prediszponálhatja a betegeket. Mivel a teriparatid átmenetileg emeli a szérumkalciumszintet, a teriparatidot a digitáliszt szedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

Farmakodinámiás interakciós vizsgálatokban tanulmányozták a teriparatid és a hidroklorotiazid együttes alkalmazását. Klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatást nem észleltek.

Raloxifen vagy hormonpótló terápia egyidejű alkalmazása nem módosította a teriparatid hatását a szérum és a vizelet kalciumszintjére vagy a klinikai nemkívánatos eseményekre.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nőknél

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teriparatid-kezelés ideje alatt. Amennyiben terhesség következik be, a Terrosa alkalmazását fel kell függeszteni.

Terhesség

Terhesség alatt a Terrosa alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Szoptatás ideje alatt a Terrosa alkalmazása ellenjavallt. Nem ismert, hogy a teriparatid kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

Termékenység

Nyulakkal végzett vizsgálatokban reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A teriparatid humán magzati fejlődésre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Embernél a potenciális veszély nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A teriparatid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyes betegek esetében átmeneti orthostaticus hypotensiót, illetve szédülést figyeltek meg. Az ilyen betegeknek mindaddig tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől, amíg a tüneteik el nem múlnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A teriparatiddal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger, a végtagfájdalom, a fejfájás és a szédülés.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A teriparatid klinikai vizsgálataiban résztvevő betegek közül a teriparatiddal kezeltek 82,8%-a, míg a placebóval kezeltek 84,5%-a jelentett legalább egy nemkívánatos eseményt.

Az osteoporosisban végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően a teriparatid alkalmazásával kapcsolatban észlelt mellékhatásokat az 1. táblázat foglalja össze.

A mellékhatások osztályozása a következő megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1 000 - <1/100) és ritka (?1/10 000 - <1/1 000).

1. táblázat Mellékhatások
Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Vérképzőszervi- és nyirokrendszeri betegségek és

Anaemia

Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
tünetek

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Anaphylaxia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Hypercholesterinaem
ia
2,76 mmol/l
feletti
hypercalcaemia, hyperuricaemia
3,25 mmol/l
feletti
hypercalcaemia
Pszichiátriai kórképek

Depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés, fejfájás, ischias, syncope

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Palpitatio
Tachycardia

Érbetegségek és tünetek

Hypotensio

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Dyspnoe
Emphysema

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányinger, hányás, hiatus hernia, gastrooesophagealis refluxbetegség
Haemorrhoidok

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Fokozott verejtékezés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Végtagfájdal om
Izomgörcsök
Myalgia, arthralgia, hátizmok görcse/fájdalma*

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Vizeletinkontinencia, polyuria, sürgető vizelési inger, nephrolithiasis
Veseelégtelenség /vesekárosodás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Fáradtság, mellkasi fájdalom, asthenia, enyhe és átmeneti panaszok az injekció beadásának helyén, mint a fájdalom, a
Erythema az injekció beadásának helyén, az injekció beadásának
Lehetséges
allergiás események rövid idővel az injekció beadása után: acut
Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka

duzzanat, az erythema, a helyi véraláfutás, a viszketés és a kisfokú vérzés
helyén jelentkező reakció
dyspnoe, orofacialis oedema, generalizált urticaria, mellkasi fájdalom, oedema (főként perifériás)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Testtömeggyarapodás, szívzörej, alkalikusfoszfatáz emelkedése

* A hátizmok erős görcsét vagy fájdalmát jelentették az injekció beadását követő percekben.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A klinikai vizsgálatok során a következő olyan reakciókat jelentették, melyek gyakorisága ?1%-ban eltért a placebocsoportétól: vertigo, hányinger, végtagfájdalom, szédülés, depresszió, dyspnoe.

A teriparatid növeli a szérum-húgysavkoncentrációt. A klinikai vizsgálatokban a teriparatiddal kezelt
betegek 2,8%-ánál alakult ki a normál tartomány felső határát meghaladó szérumhúgysavszint, ezzel szemben a placebóval kezelt betegek 0,7%-ánál. Mindazonáltal a hyperuricaemia nem növelte a köszvényes, arthralgiás, illetve urolithiasisos esetek számát.

Egy kiterjedt klinikai vizsgálatban a teriparatid-kezelésben részesülő nők 2,8%-ánál mutattak ki a teriparatiddal keresztreakciót adó antitesteket. Az antitestek jelenlétét általában először 12 hónapnyi kezelést követően mutatták ki, majd a terápia befejezését követően eltűntek. Nem találtak bizonyítékot túlérzékenységi, illetve allergiás reakciók kialakulására, továbbá a szérumkalciumszintre és a csont ásványianyag-sűrűségére (Bone Mineral Density, BMD) gyakorolt hatásokra.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek

A teriparatidot 100 mikrogrammig terjedő egyszeri, és 60 mikrogramm/nap-ig terjedő ismétlődő dózisokban alkalmazták 6 héten át.
A túladagolás várható hatásai közé tartozik a késői hypercalcaemia és az orthostaticus hypotensio kialakulásának kockázata. Hányinger, hányás, szédülés és fejfájás szintén előfordulhat.

Túladagolással kapcsolatos tapasztalatok a forgalomba hozatalt követő spontán jelentések alapján

A forgalomba hozatalt követő spontán jelentések között előfordultak olyan esetek, amikor tévedésből egy teriparatid beadására szolgáló injekciós toll teljes tartalma (akár 800 mikrogramm) beadásra került egyszeri adagban. A jelentett átmeneti tünetek közé tartozott a hányinger, a gyengeség/levertség és a hypotensio. Néhány esetben a túladagolás következményeként nem jelentkezett nemkívánatos esemény. Halálos kimenetelű túladagolásról nem érkezett jelentés.

A túladagolás kezelése

A teriparatidnak nincs specifikus antidotuma. A gyanított túladagolási esetek kezelésének magában kell foglalnia a teriparatid alkalmazásának átmeneti felfüggesztését, a szérum-kalciumkoncentráció monitorozását és a megfelelő szupportív kezelési intézkedések, pl. folyadékpótlás alkalmazását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Kalcium-homeosztázis, Parathyreoid hormonok és analógjaik, ATC:
H05AA02

A Terrosa egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el.

Hatásmechanizmus

Az endogén, 84 aminosavat tartalmazó parathormon (PTH) a csontokban és a vesében a kalcium- és foszfátanyagcsere fő szabályozója. A teriparatid (rhPTH(1-34) az endogén humán parathormon aktív (1-34) aminosav-fragmentuma. A PTH élettani hatásai közé tartozik a csontképződés stimulálása a csontképző sejtekre (osteoblastokra) gyakorolt közvetlen hatások, továbbá a kalcium tápcsatornából való felszívódásának közvetett fokozása, valamint a kalcium tubularis reabszorpciójának és a vese foszfátkiválasztásának növelése révén.

Farmakodinámiás hatások

A teriparatid az osteoporosis kezelésére szolgáló, a csontképződést elősegítő hatóanyag. A teriparatid csontrendszerre gyakorolt hatásai a szisztémás expozíció jellegétől függenek. A teriparatid napi egyszeri alkalmazása az osteoblast aktivitásnak az osteoclast aktivitáshoz képest preferenciális serkentése révén fokozza az új csontszövet appozícióját a trabecularis és a corticalis csontok felszínén.

Klinikai hatásosság

Kockázati tényezők

Azon nők és férfiak azonosításának érdekében, akiknél fokozott az osteoporoticus törések kockázata és akik számára hasznos lehet a kezelés, figyelembe kell venni a független kockázati tényezőket: pl. alacsony BMD, életkor, előzetes törések, a családi anamnézisben szereplő csípőtáji törések, felgyorsult csontátépülés (turnover) és alacsony testtömeg-index.

Glükokortikoid által okozott osteoporosisban szenvedő, premenopausában lévő nőket akkor kell fokozott törési kockázatúnak tekinteni, ha gyakori törésük van, vagy a kockázati tényezőiknek olyan kombinációja áll fenn, ami fokozott törési kockázathoz vezet (pl. alacsony csontsűrűség [pl. T-score ?-2], hosszan tartó, nagy dózisú glükokortikoid-kezelés [pl. ?7,5 mg/nap legalább 6 hónapon át], az alapbetegség nagymértékű aktivitása, alacsony nemihormonszintek).

Postmenopausalis osteoporosis

A pivotális vizsgálatban 1 637 postmenopausalis nő vett részt (átlag életkoruk 69,5 év). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 90%-ának már volt egy vagy több csigolyatörése és a csigolya-BMD átlagosan 0,82 g/cm2 volt (ami T-score = -2,6 SD-nek felel meg). Minden beteg 1 000 mg/nap kalcium- és legalább 400 NE/nap D-vitamin-kezelésben részesült. A Terrosával maximum 24 hónapig (medián: 19 hónap) végzett kezelések a törési kockázat statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatják (2. táblázat). Ahhoz, hogy egy vagy több új csigolyatörést meg lehessen előzni, 11 nőt kellett 19 hónapon (medián érték) át kezelni.

2. táblázat A törések incidneciája postmenopausalis nők körében

Placebo
(N = 544) (%)
Teriparatid
(N = 541) (%)
Relatív kockázat (95%-os CI) vs. placebo
Új csigolyatörés (?1) a
14,3
5,0 b
0,35
(0,22; 0,55)
Többszörös csigolyatörés (?2) a
4,9
1,1 b
0,23
(0,09; 0,60)
Nemvertebralis osteoporoticus törésekc
5,5%
2,6% d
0,47
(0,25; 0,87)
A legfontosabb nemvertebralis osteoporoticus törések
(csípő, radius, humerus, bordák és medence)
3,9%
1,5% d
0,38
(0,17; 0,86)
Rövidítések: N = a kezelési csoportokba random módon beválasztott betegek száma; CI = konfidencia intervallum. a A csigolyatörések incidenciáját 448 placebóval és 444 teriparatiddal kezelt betegnél mérték fel, akiknél a kezelés kezdetén és a követés során gerinc-röntgenfelvétel készült. b p ? 0,001 a placebóhoz viszonyítva.
c A combnyaktörések incidenciájának szignifikáns csökkenése nem bizonyított. d p ? 0,025 a placebóhoz viszonyítva.

A 19 hónapos (medián érték) kezelést követően BMD az ágyéki csigolyákban 9%-kal, míg a combnyakban 4%-kal nőtt a placebóhoz képest (p< 0,001).

A kezelést követő eljárás: A teriparatid-kezelést követően a pivotális vizsgálatban résztvevők közül 1 262, postmenopausában lévő nőt vontak be utánkövető vizsgálatba. E vizsgálat elsődleges célja gyógyszerbiztonsági adatok szolgáltatása volt a teriparatid alkalmazását követően. A megfigyelési időszak alatt egyéb osteoporosis-terápiák alkalmazása megengedett volt, és a csigolyatörések további értékelésére is sor került.

A teriparatid-kezelés abbahagyása utáni 18 hónapos (medián érték) időszak során a placebocsoporthoz képest 41%-kal (p = 0,004) csökkent a legalább 1 új csigolyatörést szenvedett betegek száma.

Egy nyílt vizsgálatban 503 olyan, postmenopausában lévő nőt kezeltek teriparatiddal 24 hónapig, akik súlyos osteoporosisban szenvedtek és az előző 3 év során fragilitásos törésük volt (83%-uk ezt megelőzően is részesült osteoporosis elleni terápiában). A 24. hónapra az ágyéki gerincszakasz, a teljes csípő- és a combnyak-BMD a kiindulási értékhez képest átlagosan 10,5%, 2,6% illetve 3,9%-kal nőtt. A BMD a 18. és a 24. hónap között átlagosan 1,4%, 1,2% illetve 1,6%-kal nőtt az ágyéki gerincszakasz, a teljes csípő- illetve a combnyak területére vonatkozóan.

Egy IV. fázisú, 24 hónapos, randomizált, kettős vak, komparátorkontrollos vizsgálatban 1 360, postmenopausában lévő, súlyos osteoporosisos nőt vontak be. 680 beteget teriparatid-kezelésre, 680 beteget pedig heti 35 mg orális rizedronátra randomizáltak. A vizsgálat megkezdésekor a nők átlagos életkora 72,1 év, illetve a korábbi csigolyatörések számának medián értéke 2 volt. A betegek 57,9%-a előzőleg biszfoszfonát-kezelésben részesült, és 18,8%-uk a vizsgálat ideje alatt egyidejűleg glükokortikoidot is kapott. A 24 hónapos utánkövetési időszakban 1 013 beteg (74,5%) vett végig részt. A glükokortikoid átlag (medián) kumulatív dózisa 474,3 (66,2) mg volt a teriparatid-karon, és
898,0 (100,0) mg a rizedronát-karon. Az átlag (medián) D-vitamin-bevitel 1 433 NE/nap
(1 400 NE/nap) volt a teriparatid-karon, és 1 191 NE/nap (900 NE/nap) a rizedronát-karon. Azoknál a
betegeknél, akiknél a kezelés kezdetén és az utánkövetési időszakban radiológiai gerincvizsgálat történt, az új csigolyatörések incidenciája 28/516 (5,4%) volt teriparatid-kezelés esetén, és 64/553 (12,0%) a rizedronát-kezelés mellett. A relatív kockázat (95%-os CI) = 0,44 (0,29-0,68), p <0,0001 volt. Az összes klinikai törés (klinikai csigolya- és nemvertebralis törések) kumulatív incidenciája
4,8% volt a teriparatiddal, és 9,8% a rizedronáttal kezelt betegeknél. A relatív hazárd (95%-os CI) = 0,48 (0,32-0,74), p = 0,0009 volt.

Férfiak osteoporosisa

A férfiakkal végzett vizsgálatba 437, hypogonadalis (definíció szerint alacsony reggeli szabad tesztoszteron- vagy emelkedett FSH-, illetve LH-szint) vagy idiopátiás osteoporosisos beteget (átlagéletkor 58,7 év) vontak be. A vizsgálat megkezdésekor a gerinc- és combnyak-BMD átlagos Tscore-ja -2,2 SD, illetve -2,1 SD volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 35%-ának volt előzetes csigolyatörése és 59%-nak nemvertebralis törése.

Minden beteg 1 000 mg/nap kalcium- és legalább 400 NE/nap D-vitamin-kezelésben részesült. A vizsgálat 3. hónapjára az ágyéki gerincszakaszban mért BMD szignifikánsan növekedett. A
12. hónapot követően az aktív kezelésben részesülők BMD-je a placebo-csoporthoz képest az ágyéki gerincszakaszban 5%-kal, míg a teljes csípőben 1%-kal emelkedett. A törések előfordulására nem mutattak ki szignifikáns hatást.

Glükokortikoid által okozott osteoporosis

A teriparatid hatásosságát olyan férfiaknál és nőknél (N = 428), akik hosszan tartó, szisztémás glükokortikoid-kezelésben részesültek (5 mg vagy nagyobb dózisú prednizon-ekvivalens legalább 3 hónapon át), egy 36 hónapos, randomizált, kettős vak, komparátor-kontrollos (10 mg alendronát naponta) vizsgálat 18 hónapos kezdeti szakasza igazolta. A vizsgálat kezdetekor a betegek 28%-ának volt egy vagy több, röntgenvizsgálattal igazolt csigolyatörése. Minden beteg napi 1 000 mg kalciumot és napi 800 NE D-vitamint kapott.
A glükokortikoid által okozott osteoporosisban szenvedő betegek vizsgálatába postmenopausában lévő nőket (N = 277), premenopausában lévő nőket (N = 67) és férfiakat (N = 83) vontak be. A vizsgálat kezdetekor a postmenopausában lévő nők átlagos életkora 61 év, az ágyékicsigolya-BMD átlagos Tscore-ja -2,7 SD volt, a prednizolon-ekvivalens dózis medián értéke 7,5 mg/nap volt és 34%-uknak volt egy vagy több, röntgenvizsgálattal igazolt csigolyatörése. A premenopausában lévő nők átlagos életkora 37 év, az ágyékicsigolya-BMD átlagos T-score-ja -2,5 SD, a prednizolon-ekvivalens dózis medián értéke 10 mg/nap volt és 9%-uknak volt egy vagy több, röntgenvizsgálattal igazolt csigolyatörése. A férfiak átlagos életkora 57 év, az ágyéki csigolya BMD átlagos T-score -2,2 SD, a prednizolon-ekvivalens dózis medián értéke 10 mg/nap volt, és 24%-uknak volt egy vagy több, röntgenvizsgálattal igazolt csigolyatörése.

A betegek 69%-a fejezte be a 18 hónapos kezdeti szakaszt. A 18 hónapos végpontnál a teriparatid szignifikánsan növelte az ágyéki gerinc BMD-értékét (7,2%) az alendronáthoz képest (3,4%)
(p<0,001). A teriparatid növelte a teljescsípő-BMD-t (3,6%) az alendronáthoz képest (2,2%) (p<0,01), valamint növelte a combnyak (3,7%) -BMD-t az alendronáthoz képest (2,1%) (p<0,05). Teriparatiddal kezelt betegeknél a 18. és 24. hónap között az ágyéki gerinc, a teljes csípő és a combnyak BMD-je további 1,7%-kal, 0,9%-kal, illetve 0,4%-kal nőtt.

36. hónapban a 169 alendronáttal és 173 teriparatiddal kezelt beteg gerinc-röntgenfelvételének elemzése szerint az alendronát-csoportban 13 betegnél (7,7%), míg a teriparatid-csoportban 3 betegnél (1,7%) fordult elő új csigolyatörés (p = 0,01). Ezenfelül az alendronát-csoportban 214 beteg közül
15 betegnél (7,0%), míg a teriparatid-csoportban 214 beteg közül 16 betegnél (7,5%) fordult elő nemvertebralis törés (p = 0,84).

A premenopausában lévő nőknél a BMD növekedése a kiindulási értéktől a 18 hónapos végpontig szignifikánsan nagyobb volt a teriparatid-csoportban az alendronát-csoporthoz képest, úgy az ágyéki gerincen (4,2% versus -1,9%; p<0,001), mint a teljes csípőn (3,8% versus 0,9%; p = 0,005). Mindazonáltal a törések előfordulására gyakorolt hatás nem volt szignifikáns.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

A megoszlási térfogat kb. 1,7 l/ttkg. A teriparatid plazma felezési ideje subcutan alkalmazás mellett körülbelül 1 óra, amely tükrözi a beadás helyéről történő felszívódáshoz szükséges időt is.

Biotranszformáció

A teriparatid metabolizmusára és exkréciójára vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek, de a parathormon perifériás metabolizmusa valószínűleg főleg a májban és a vesében történik.

Elimináció

A teriparatid hepaticus és extrahepaticus clearance-szel eliminálódik (nőknél megközelítőleg 62 l/óra, férfiaknál 94 l/óra).

Idősek

A teriparatid farmakokinetikájában nem tapasztaltak életkorfüggő különbségeket (31 és 85 életév között). Életkorral kapcsolatos dózismódosításra nincs szükség.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A teriparatid a szokásos standard vizsgálatok alapján nem genotoxikus. Patkányok, egerek és nyulak esetében nem fejtett ki teratogén hatást. Nem észleltek említésre méltó hatást a napi 30- 1 000 mikrogramm/ttkg teriparatid-kezelésben részesülő vemhes patkányoknál vagy egereknél. Mindazonáltal vemhes nyulaknál a magzat felszívódása és az alom méretének csökkenése fordult elő napi 3-100 mikrogramm/ttkg dózis adagolása mellett. A nyulaknál észlelt embryotoxicitás azzal lehet kapcsolatos, hogy a PTH-nak az ionizált szérumkalciumszintjére gyakorolt hatására a nyúl jóval nagyobb érzékenységet mutat, mint a rágcsálók.

A csaknem egész élettartamuk alatt naponta teriparatid injekciókkal kezelt patkányok esetében
dózisfüggő módon túlzott csontképződést és az osteosarcoma incidenciájának fokozódását figyelték meg, amely mögött legnagyobb valószínűséggel epigenetikus mechanizmus állt. A teriparatid patkánynál nem fokozta semmilyen más típusú neoplasia incidenciáját. Az emberi és a
patkánycsontozat fiziológiájának különbségei miatt a fenti adatok klinikai relevanciája feltehetően csekély. Ovariectomizált majmoknál sem a 18 hónapos kezelést követően, sem a terápia leállítása utáni hároméves utánkövetési időszak alatt nem észleltek csonttumorokat. Ezen felül a klinikai vizsgálatokban, illetve a kezelési időszak utáni követéses vizsgálatokban nem figyeltek meg osteosarcomát.

Állatvizsgálatokban kimutatták, hogy a nagymértékben csökkent hepaticus véráramlás csökkenti a PTH expozícióját a fő lebontási hely (a Kupffer-sejtek) vonatkozásában, és ezáltal csökken a PTH(184) clearance is.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

tömény ecetsav mannit meta-krezol nátrium-acetát-trihidrát sósav (pH beállításához) nátrium-hidroxid (pH beállításához) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

A használat alatti kémiai stabilitást 28 napra, 2 °C - 8 °C közötti hőmérsékleten igazolták. Mikrobiológiai szempontok miatt felnyitás után a készítmény maximum 28 napon át, 2 °C - 8 °C közötti hőmérsékleten tárolható a felhasználhatósági időtartamon belül.
Ettől eltérő használat közbeni tárolási idő és tárolási körülmény esetén a felelősség a felhasználót terheli.

6.4 Különleges tárolási előírások

Állandóan hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Az előretöltött injekciós tollat a használat után azonnal vissza kell tenni a hűtőszekrénybe!

Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében tartsa a zárókupakot az előretöltött injekciós tollon.

Az injekciós eszköz felhelyezett injekciós tűvel együtt nem tárolható!

A készítmény első használatát követő tárolási előírásokat illetően lásd a 6.3 pontot.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése, valamint speciális eszközök a használathoz, alkalmazáshoz vagy az implantációhoz

Az előretöltött injekciós toll 2,4 ml oldatot tartalmaz, ami 28, egyenként 20 mikrogrammos (80 mikroliter) adagnak felel meg.

Kiszerelések:
1 előretöltött injekciós toll vagy 3 előretöltött injekciós toll dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Terrosa oldatos injekció előretöltött injekciós tollban kerül forgalomba. A gyógyszerkészítmény csomagolása nem tartalmazza az injekciós tűket.

Egy előretöltött injekciós tollat csak egy személy használhat!
Az injekciós tollat olyan injekciós tűkkel lehet használni, amelyeket az injekciós tollakhoz való tűkre vonatkozó ISO szabvány által meghatározott méretek alapján fejlesztettek kizárólag subcutan alkalmazásra. Méret: 29 - 31 G között (átmérő: 0,25 - 0,33 mm), hosszúság: 5 mm - 12,7 mm között. Minden injekció beadásához új, steril tűt kell használni.

A gyógyszer lejárati idejét ellenőrizni kell az injekciós toll címkéjén, mielőt