Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum diszperziós infúzióhoz. Fehér vagy enyhén sárgás, átlátszatlan, izotóniás liposzómás diszperzió. A koncentráció pH-ja 7,2, ozmolaritása 295 mOsm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóLes Laboratories Servier Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 43 mg irinotekán vízmentes szabad bázist tartalmaz (irinotekán-szukroszofátsóként, pegilált liposzómás formában) miden 10 ml-es injekciós üvegben lévő koncentrátum. 4,3 mg irinotekán vízmentes szabad bázist tartalmaz (irinotekán-szukroszofátsóként, pegilált liposzómás formában) 1 ml koncentrátum. Ismert hatású segédanyag 0,144 mmol (3,31 mg) nátriumot tartalmaz 1 ml koncentrátum. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Liposzómaképző lipidek 1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfokolin (DSPC) Koleszterin N-(karbonil-metoxipolietilén glikol-2000)-1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfoetanolamin (MPEG-2000-DSPE) Egyéb segédanyagok Szacharóz-oktaszulfát 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il] etánszulfonsav (HEPES puffer) Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A pancreas metasztatikus adenocarcinomájának kezelése, 5-fluorouracillal (5-FU) és leukovorinnal (LV) kombinálva, olyan felnőtt betegeknél, akiknél a gemcitabin-alapú kezelés után a betegség progrediált. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót kizárólag a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvos írhatja fel, és ilyen készítmények beadásában jártas szakszemélyzet adhatja be. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió nem ekvivalens a nem liposzómás irinotekán készítményekkel, ezért azokkal nem cserélhető fel. Adagolás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót, a leukovorint és az 5-fluorouracilt egymás után kell beadni. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió ajánlott adagja és sémája: 70 mg/m2 intravénásan 90 perc alatt, utána LV 400 mg/m2 intravénásan 30 perc alatt, majd pedig 5-FU 2400 mg/m2 intravénásan 46 óra alatt, 2 hetente adagolva. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót nem szabad monoterápiában alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akikről ismert, hogy az UGT1A1*28 allélre homozigóták (lásd 4.8 és 5.1 pont), megfontolandó az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió csökkentett indulóadagja: 50 mg/m2. Ha a beteg jól tolerálja, megfontolandó az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió adagjának 70 mg/m2-re történő növelése. Premedikáció Javasolt, hogy a betegek standard adag dexametazonnal (vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroiddal) és 5-HT3 antagonistával (vagy más antiemetikummal) végzett premedikációt kapjanak, legalább 30 perccel az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előtt. Dózismódosítás Minden dózismódosítást a korábbi legrosszabb toxicitás alapján kell végezni. Az LV dózisát nem szükséges módosítani. 1. és 2. fokú toxicitás esetén az ajánlás szerint nem kell módosítani a dózist. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióhoz társuló 3. vagy 4. fokú toxicitásokra javasolt dózismódosításokat az 1. és 2. táblázat foglalja össze. Azoknál a betegeknél, akik 50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal infúziós dózissal kezdenek, és nem növelik az adagot 70 mg/m2-re, először 43 mg/m2-re javasolt csökkenteni a dózist, második lépésként pedig 35 mg/m2-re. Azoknál a betegeknél, akiknél további dóziscsökkentés lenne szükséges, le kell állítani a kezelést. Azoknál a betegeknél, akikről ismert, hogy az UGT1A1*28 allélre homozigóták, és nem lép fel gyógyszertoxicitás az első kezelési ciklusban (50 mg/m2-es kezdő dózis mellett), az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisa a későbbi ciklusokban 70 mg/m2-re növelhető, a beteg egyéni toleranciája alapján. 1. táblázat: Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV ajánlott dózismódosítása 3-4. fokú toxicitás esetén, az UGT1A1*28 allélre nem homozigóta betegeknél Toxicitás foka az NCI CTCAE v 4.01 szerint Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió /5-FU módosítása (az UGT1A1*28 allélre nem homozigóta betegeknél) Hematológiai toxicitás Neutropenia Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg az abszolút neutrofilszám el nem éri az 1500 /mm3 értéket. 3. vagy 4. fok (< 1000/mm3) vagy neutropeniás láz Első előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózis csökkentése 50 mg/m2 re. Az 5-FU dózis csökkentése 25%-kal (1800 mg/m2). Második előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózis csökkentése 43 mg/m2-re. Az 5-FU dózis csökkentése további 25%-kal (1350 mg/m2). Harmadik előfordulás A kezelést le kell állítani. Thrombocytopenia Leukopenia Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a thrombocytaszám el nem éri a 100 000/mm3 értéket. A leukopenia és a thrombocytopenia esetén javasolt dózismódosítás az NCI CTCAE toxicitási osztályozáson alapul, és a fent ismertetett neutropenia esetén alkalmazottal azonos. Nem hematológiai toxicitások2 Hasmenés Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a hasmenés legfeljebb 1. fokúra nem javul (vagyis a kezelés előtti székletgyakorisághoz képest naponta legfeljebb 2-3 széklettel van több). 2. fok Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a hasmenés legfeljebb 1. fokúra nem javul (vagyis a kezelés előtti székletgyakorisághoz képest naponta legfeljebb 2-3 széklettel van több). Toxicitás foka az NCI CTCAE v 4.01 szerint Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió /5-FU módosítása (az UGT1A1*28 allélre nem homozigóta betegeknél) 3. vagy 4. fok Első előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózis csökkentése 50 mg/m2-re. Az 5-FU dózis csökkentése 25%-kal (1800 mg/m2). Második előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózis csökkentése 43 mg/m2-re. Az 5-FU dózis csökkentése további 25%-kal (1350 mg/m2). Harmadik előfordulás A kezelést le kell állítani. Hányinger/hányás Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a hányinger/hányás legfeljebb 1. fokúra vagy a kiindulási szintre nem javul. 3. vagy 4. fok (az antiemetikus terápia ellenére) Első előfordulás Optimalizálni kell az antiemetikus terápiát. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózis csökkentése 50 mg/m2-re. Második előfordulás Optimalizálni kell az antiemetikus terápiát. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózis csökkentése 43 mg/m2-re. Harmadik előfordulás A kezelést le kell állítani. Hepaticus, renalis, respiratorikus vagy egyéb2 toxicitások 3. vagy 4. fok Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a mellékhatás legfeljebb 1. fokúra nem javul. Első előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózis csökkentése 50 mg/m2-re. Az 5-FU dózis csökkentése 25%-kal (1800 mg/m2). Második előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózis csökkentése 43 mg/m2-re. Az 5-FU dózis csökkentése további 25%-kal (1350 mg/m2). Harmadik előfordulás A kezelést le kell állítani. Anaphylaxiás reakció Első előfordulás A kezelést le kell állítani. 2. táblázat: Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV ajánlott dózismódosítása 3-4. fokú toxicitás esetén, az UGT1A1*28 allélre homozigóta betegeknél Toxicitás foka az NCI CTCAE v 4.01 szerint Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió /5-FU módosítása (az UGT1A1*28 allélre homozigóta betegeknél) korábban nem emelték 870 mg/m2 értékre) Mellékhatások2 3. vagy 4. fok Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a mellékhatás legfeljebb 1. fokúra nem javul. Első előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózis csökkentése 43 mg/m2-re. 5-FU dózisának módosítása az 1. táblázat szerint Második előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózis csökkentése 35 mg/m2-re. 5-FU dózisának módosítása az 1. táblázat szerint Harmadik előfordulás A kezelést le kell állítani. 1 NCI CTCAE v 4.0 = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 2 Kivéve: asthenia és anorexia. Az asthenia és a 3. fokú anorexia nem igényel dózismódosítást. 3 Amikor az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió adagját az egymást követő cilusok során 70 mg/m2-re emelik, az 1. táblázat dózismódosítási ajánlását kell követni. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval nem végeztek kifejezetten a májkárosodásra vonatkozó vizsgálatot. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazása kerülendő, ha a bilirubinszint > 2,0 mg/dl, vagy a glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT vagy ASAT) és a glutamátpiruvát transzamináz (GPT vagy ALAT) > a normálérték felső határának (ULN - upper limit of normal) 2,5-szerese vagy > az ULN 5-szöröse, amennyiben májmetastasis is fennáll (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval nem végeztek kifejezetten vesekárosodásra vonatkozó vizsgálatot. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazása nem ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLcr < 30 ml/perc). Idősek A klinikai programban ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval kezelt betegek 41%-a volt 65 éves vagy ennél idősebb. A dózist nem szükséges módosítani. Gyermekek és serdülők Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió biztonságosságát és hatásosságát 18 éves vagy ennél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió intravénásan alkalmazandó. A koncentrátumot a beadás előtt fel kell hígítani, majd egyszeri intravénás infúzióban kell beadni 90 perc alatt. További részletekért lásd a 6.6 pontot. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió citotoxikus gyógyszer. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előkészítése és beadása során védőkesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése javasolt. Terhes szakszemélyzet nem készítheti elő és nem adhatja be az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az irinotekánnal vagy a gyógyszer 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos hypersensitivitas a kórtörténetben. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió egy liposzómás irinotekán gyógyszer, amelynek a nem liposzómás irinotekánétól eltérőek a farmakokinetikai tulajdonságai. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dóziskoncentrációja és a hatáserőssége is eltér a nem liposzómás irinotekánétól. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió nem ekvivalens az egyéb nem liposzómás irinotekán készítményekkel, ezért azokkal nem cserélhető fel. Annál a korlátozott számú betegnél, akik korában kaptak már nem liposzómás irinotekánt, nem mutatták ki az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előnyét. Myelosuppressio/neutropenia Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval folytatott kezelés alatt javasolt a teljes vérkép monitorozása. A betegek figyelmét fel kell hívni a neutropenia kockázatára és a láz jelentőségére. A legalább 3. fokú neutropenia legrosszabb értékéig eltelő medián időtartam 23 nap (tartomány: 8 - 104 nap) volt az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés első dózisa után. A lázas neutropeniát (testhőmérséklet > 38°C és neutrofilszám ? 1000 sejt/mm3) sürgősen kórházban kell kezelni, széles spektrumú intravénás antibiotikummal. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió adását fel kell függeszteni, ha neutropeniás láz lép fel vagy az abszolút neutrofilszám 1500/mm3 alá csökken. Metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő, ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval kezelt betegeknél megfigyeltek neutropeniás lázzal járó sepsist és ennek talaján kialakuló, fatális kimenetelű septicus shock-ot. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos hematológiai esemény lépett fel, a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása javasolt (lásd 4.2 pont). Súlyos csontvelő-elégtelenségben szenvedő betegeket nem szabad ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelésben részesíteni. A korábbi abdominalis besugárzás növeli a súlyos neutropenia és lázas neutropenia kockázatát az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés után. A vérkép szoros monitorozása javasolt, és megfontolandó myeloid növekedési faktorok alkalmazása a korábbi abdominalis besugárzáson átesett betegeknél. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót sugárterápiával egyidejűleg kapják. Az elégtelen bilirubin-glükuronidációval rendelkező - például Gilbert-kóros - betegek a myelosuppressio nagyobb kockázatának lehetnek kitéve az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés során. A fehérbőrű betegekkel összehasonlítva az ázsiai betegek fokozottabb kockázatnak vannak kitéve a súlyos és lázas neutropenia tekintetében az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelés után (lásd 4.8 és 5.2 pont). Immunszuppresszív hatások és vakcinák Ha kemoterápiás gyógyszerek (pl. ONIVYDE pegylated liposomal infúzió) által legyengített immunrendszerű betegek élő vagy élő, gyengített kórokozókat tartalmazó vakcinát kapnak, az súlyos vagy fatális fertőzést okozhat, ezért kerülendő az élő vakcinával történő vakcináció. Elölt vagy inaktivált vakcinák adhatók, de az ilyen vakcinákra adott immunválasz gyenge lehet. Kölcsönhatás erős CYP3A4-induktorokkal Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót csak akkor szabad erős CYP3A4-enziminduktorokkal - például antikonvulzív szerekkel (fenitoin, fenobarbitál vagy karbamazepin), rifampinnal, rifabutinnal vagy lyukaslevelű orbáncfűvel - együtt adni, ha nincs terápiás alternatíva. Az ilyen antikonvulzív szereket vagy egyéb erős induktorokat szedő betegek számára nem határozták meg a megfelelő kezdődózist. Fontolóra kell venni valamilyen nem enziminduktor terápiára való áttérést legalább 2 héttel az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés megkezdése előtt (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatás erős CYP3A4-gátlókkal vagy erős UGT1A1-gátlókkal Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót nem szabad erős CYP3A4-enzimgátlókkal (pl. grépfrútlé, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, vorikonazol) együtt adni. Az erős CYP3A4-gátlók alkalmazását legalább 1 héttel az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót csak akkor szabad erős UGT1A-gátlókkal (pl. atazanavir, gemfibrozil, indinavir) együtt adni, ha nincs terápiás alternatíva. Hasmenés Hasmenés jelentkezhet korán (az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés megkezdésétől számított 24 órán belül) vagy később (24 órán túl) (lásd 4.8 pont). A korai kezdetű hasmenést tapasztaló betegeknél fontolóra kell venni terápiás és prophylactikus atropin-kezelést, hacsak nem ellenjavallt. A betegek figyelmét fel kell hívni a később jelentkező hasmenés kockázatára, amely legyengítheti a beteget, és ritka esetben életveszélyes is lehet, mert a gyakori laza vagy vizes széklet dehydratióhoz, elektrolit egyensúlyzavarhoz, colitishez, gastrointestinalis ulceratióhoz, infectióhoz vagy sepsishez vezethet. Az első folyékony székletürítéskor a betegnek el kell kezdenie nagy mennyiségű, elektrolit tartalmú folyadékot innia. A betegeknél kell, hogy legyen loperamid (vagy ezzel ekvivalens szer) az esetlegesen később jelentkező hasmenés azonnali kezelésére. A loperamid szedését akkor kell kezdeni, amikor először jelentkezik lazán formált vagy laza széklet, illetve a megszokottnál gyakrabban jelentkező első székletürítéskor. A loperamidot mindaddig szedni kell, amíg a hasmenés legalább 12 órányi időtartamra meg nem szűnik. Ha a beteg már több mint 24 órája szedi a loperamidot, és a hasmenés még mindig fennáll, per os antibiotikum-kezelést kell fontolóra venni (pl. fluorokinolon 7 napig). A loperamidot a paralyticus ileus kockázata miatt nem szabad 48 óránál tovább folyamatosan szedni. Ha a hasmenés 48 óránál tovább tart, a loperamid szedését abba kell hagyni, monitorozni és pótolni kell az elektrolitokat, és a kísérőtünetek elmúlásáig folytatni kell az antibiotikus támogatást. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelést el kell halasztani, amíg a hasmenés legfeljebb 1. fokúra nem javul (vagyis a kezelés előtti székletgyakorisághoz képest naponta legfeljebb 2-3 széklettel van több). Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót nem szabad bélelzáródásban vagy krónikus bélgyulladásban szenvedő betegnek adni, amíg az meg nem szűnik. 3. vagy 4. fokú hasmenés után az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió következő dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Kolinerg reakciók A korai kezdetű hasmenéshez társulhatnak kolinerg tünetek, például rhinitis, fokozott salivatio, kipirulás, diaphoresis, bradycardia, pupillaszűkület és hyperperistaltica. Kolinerg tünetek megjelenése esetén atropint kell adni. Az infúzióval és a kezeléssel összefüggő akut reakciók Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval kezelt betegeknél beszámoltak az infúzióval összefüggő reakciókról, leginkább kiütésről, urticariáról, periorbitalis oedemáról és pruritusról. Új események (amelyek mindegyike 1. vagy 2. fokú volt) általában a kezelés elején jelentkeztek, 10 közül csak 2 betegnél történt ilyen esemény az ötödik dózis után. Túlérzékenységi reakciók, köztük infúzióval kapcsolatos akut reakciók, anaphylaxia/anaphylactoid reakciók és angiooedema léphetnek fel. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelést le kell állítani. Korábbi Whipple-műtét Korábban Whipple-műtéten átesett betegek súlyos fertőzések nagyobb kockázatának vannak kitéve az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió + 5-FU + leukovorin kombinált kezelés után (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a fertőzésekre utaló tüneteket. Érbetegségek Az Onivyde pegylated liposomal infúzió alkalmazását összefüggésbe hozták olyan thromboemboliás eseményekkel, mint a pulmonalis embolia, vénás trombózis és artériás thromboembolia. Gondos anamnézisfelvételre van szükség azon betegek kiszűréséhez, akiknél a daganatos alapbetegség mellett többszörös kockázati tényezők is jelen vannak. A beteget tájékoztatni kell a thromboembolia tüneteiről és fel kell hívni a figyelmüket, hogy ezen tünetek bármelyikének észlelésekor haladéktalanul forduljanak orvoshoz. Pulmonalis toxicitás Nem liposzómás irinotekánt kapó betegeknél előfordultak interstitialis tüdőbetegséghez (ILD) hasonló, fatális kimenetelű események. Klinikai vizsgálatokban az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés kapcsán nem számoltak be ILD-hez hasonló eseményekről. A rizikófaktorok közé tartozik az előzetesen már fennálló tüdőbetegség, pneumotoxikus gyógyszerek vagy kolóniastimuláló faktorok alkalmazása, illetve korábban kapott sugárkezelés. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió terápia előtt és alatt a rizikófaktorral rendelkező betegek respiratorikus tüneit szorosan monitorozni kell. Az irinotekánnal végzett egyik klinikai vizsgálatban a résztvevők kis százalékánál reticulo-nodularis mintázatot láttak a mellkasi röntgenfelvételen. Új vagy progrediáló nehézlégzés, köhögés, ill. láz esetén az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelést a diagnosztikus vizsgálatig haladéktalanul fel kell függeszteni. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél ILD igazolódik. Májkárosodás A hyperbilirubinaemiás betegeknek magasabb volt a teljes SN-38 koncentrációja (lásd 5.2 pont), ezért náluk fokozott a neutropenia kockázata. A teljes vérkép gyakori ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubinszint 1,0-2,0 mg/dl között van. Óvatosan kell eljárni az olyan betegeknél, akiknél súlyos májkárosodás áll fenn (bilirubin > a normálérték felső határának [ULN] 2-szerese; transzaminázok > a normálérték felső határának 5-szöröse). Óvatosan kell eljárni, ha az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót más hepatotoxikus gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, különösen az olyan betegeknél, akik már eleve májkárosodásban szenvednek. Vesekárosodás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió jelentős vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazását nem igazolták (lásd 5.2 pont). Sovány betegek (testtömeg-index < 18,5 kg/m2) Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelést értékelő klinikai vizsgálatban 8-ból 5 sovány beteg tapasztalt 3. vagy 4. fokú mellékhatásokat, főként myelosuppressiót, és a 8-ból 7 beteg esetében módosítani kellett a dózist, például az adagolás késleltetésével, a dózis csökkentésével vagy a kezelés leállításával. Óvatosan kell eljárni, ha az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót 18,5 kg/m2nél alacsonyabb testtömeg-indexű betegeknél alkalmazzák. Segédanyagok Ez a gyógyszer 33,1 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami a WHO által felnőtteknek ajánlott maximálisan 2 g napi nátriumbevitel 1,65%-a. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kezelés alatt a betegeknek óvatosnak kell lenniük, ha gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek. 4.9 Túladagolás Klinikai vizsgálatokban az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót egészen 210 mg/m2 adagig adták különféle rákbetegségek kezelésére. Az ilyen magas adagot kapó betegek esetében megfigyelt mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket a javasolt dózissal és adagolási rend szerint kezelt betegek esetében észleltek. Jelentések érkeztek a nem liposzómás irinotekán túladagolásáról, kb. a javasolt terápiás dózis kétszereséig, ami fatális kimenetelű is lehet. A beszámolók szerint a legjelentősebb mellékhatás a súlyos neutropenia és a súlyos hasmenés volt. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió túladagolására nincs ismert antidotum. Maximális szupportív kezelést kell kezdeni a hasmenés miatti dehydratio megakadályozására és az esetleges fertőzéses szövődmények kezelésére. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és más gyógyszerek közti kölcsönhatásokkal kapcsolatos információk a nem liposzómás irinotekánra vonatkozó szakirodalomra hivatkoznak. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazását befolyásoló kölcsönhatások Erős CYP3A4-induktorok Azoknál a betegeknél, akik nem liposzómás irinotekánt és CYP3A4-enzimindukáló antikonvulzív szereket (fenitoint, fenobarbitált vagy karbamazepint) kaptak egyidejűleg, jelentősen csökkent az irinotekán expozíciója (az irinotekán AUC értéke 12%-kal csökkent a lyukaslevelű orbáncfű hatására, illetve 57-79%-kal csökkent fenitoin, fenobarbitál vagy karbamazepin hatására), továbbá jelentősen csökkent az SN-38 expozíciója is (az AUC csökkenése 42% volt lyukaslevelű orbáncfű hatására, míg 36-92% volt fenitoin, fenobarbitál vagy karbamazepin hatására). Ezért az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és a CYP3A4-enziminduktorok együttes adásakor csökkenhet az ONIVYDE szisztémás expozíciója. Erős CYP3A4-gátlók és UGT1A1-gátlók 109%-kal nőtt az SN-38 expozíció azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kaptak nem liposzómás irinotekánt és ketokonazolt, amely CYP3A4- és UGT1A1-gátló. Ezért az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és más CYP3A4-gátlók (pl. grépfrútlé, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, vorikonazol) együttes adásakor nőhet az ONIVYDE szisztémás expozíciója. A nem liposzómás irinotekán és a ketokonazol gyógyszerkölcsönhatása alapján az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és más UGT1A1-gátlók (pl. atazanavir, gemfibrozil, indinavir, regorafenib) együttes adása is növelheti az ONIVYDE szisztémás expozícióját. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV együttes adása nem módosítja az ONIVYDE farmakokinetikáját. Daganatellenes készítmények (köztük flucitozin az 5-fluorouracil előanyagaként) Az irinotekán egyes mellékhatásai, mint pl. a myelosuppressio felerősödhetnek a hasonló melléhatásprofilú gyógyszerektől. Nincs ismert kölcsönhatás az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és más gyógyszerek között. 6.2 Inkompatibilitások Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A biztonságossági profil a NAPOLI-1 klinikai vizsgálat adatain alapul. A következő mellékhatásokat, amelyek az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió adásával esetleg vagy valószínűleg kapcsolatosak, jelentették 264 metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő betegnél, akik közül 147-en monoterápiában kapták az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót (100 mg/m2), 117-en pedig ONIVYDE pegylated liposomal infúziós (70 mg/m2) + 5-FU/LV kombinált kezelést kaptak. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós +5FU/LV kombinált kezelés által kiváltott leggyakoribb (legalább 20%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: hasmenés, hányinger, hányás, csökkent étvágy, neutropenia, kimerültség, asthenia, anaemia, stomatitis és láz. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés leggyakoribb (? 2%) súlyos mellékhatásai a következők voltak: hasmenés, hányás, lázas neutropenia, hányinger, láz, sepsis, dehydratio, septicus shock, pneumonia, akut veseelégtelenség és thrombocytopenia. A kezelés végleges leállításához vezető mellékhatások aránya 11% volt az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelési karon, míg 12% volt a monoterápiás karon. A kezelés leállításához vezető leggyakrabban jelentett mellékhatás az infectio és a hasmenés volt az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV karon, illetve a hányás és a hasmenés volt a monoterápiás karon. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az itt leírt mellékhatások a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba helyezést követő klinikai gyakorlatból származnak. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés során esetlegesen előforduló mellékhatásokat az alábbi táblázat foglalja össze, szervrendszer és előfordulási gyakoriság szerint csoportosítva (3. táblázat). Az egyes szervrendszereken, gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások gyakorisági kategóriái: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100) és ritka (?1/10 000 - <1/1000)* és ismeretlen (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 3. táblázat: Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós terápiával kapcsolatban jelentett mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategória Mellékhatás gyakorisága* Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: septicus shock, sepsis, pneumonia, lázas neutropenia, gastroenteritis, oralis candidiasis Nem gyakori: biliaris sepsis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia Gyakori: lymphopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: hypersensitivitas Ismeretlen: Anaphylaxia/anaphylactoid reakció, angiooedema Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hypokalaemia, hypomagnesaemia, dehydratio, csökkent étvágy Gyakori: hypoglykaemia, hyponatraemia, hypophosphataemia Pszichiátriai kórképek Gyakori: insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: szédülés Gyakori: cholinergiás syndroma, ízérzés zavara Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Gyakori: hypotensio Érbetegségek és tünetek Gyakori: pulmonalis embolisatio, embolisatio, mélyvénás thrombosis Nem gyakori: thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: nehézlégzés, dysphonia Nem gyakori: hypoxia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hasmenés, hányás, hányinger, abdominalis fájdalom, stomatitis Gyakori: colitis, haemorrhoidok Nem gyakori: oesophagitis, proctitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: hypoalbuminaemia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: alopecia Gyakori: pruritus Nem gyakori: Urticaria, kiütések, maculo-papulosus kiütés, köröm elszíneződése Ismeretlen: Erythema MedDRA szervrendszeri kategória Mellékhatás gyakorisága* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: akut veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: láz, peripheriás oedema, nyálkahártya-gyulladás, kimerültség, asthenia Gyakori: infúzióval összefüggő reakció, oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: testsúlycsökkenés Gyakori: emelkedett bilirubin, emelkedett glutamát-piruvát transzamináz (GPT), emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT), emelkedett INR (nemzetközi normalizált arány) * A NAPOLI-1 vizsgálatból a kis mintaméret miatt a ritka előfordulási gyakoriság nem becsülhető meg Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A NAPOLI-1 klinikai vizsgálatban a következő mellékhatásokat figyelték meg: Myelosuppressio A myelosuppressio (neutropenia/leukopenia, thrombocytopenia és anaemia) gyakoribb volt az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV karon, mint az 5-FU/LV kontrollcsoportban. Neutropenia/leukopenia A neutropenia/leukopenia volt a legjelentősebb észlelhető fontos hematológiai toxicitás. 3. vagy magasabb fokú neutropenia gyakrabban fordult elő az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelést kapó csoportban (27,4%), mint az 5-FU/LV csoportban (1,5%). Neutropeniás láz/sepsis gyakrabban fordult elő az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kombinált karon [4 betegnél (3,4%)], mint az 5-FU/LV kontrollcsoportban [1 betegnél (0,7%)]. Thrombocytopenia 3. vagy magasabb fokú thrombocytopenia az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelést kapó betegek 2,6%-ánál fordult elő, míg az 5-FU/LV csoportban a betegek 0%-ánál. Anaemia 3. vagy magasabb fokú anaemia az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelést kapó betegek 10,3%-ánál fordult elő, míg az 5-FU/LV csoportban a betegek 6,7%-ánál. Akut veseelégtelenség Vesekárosodást és akut veseelégtelenséget azonosítottak, általában olyan betegeknél, akiknél volumendepleció lépett fel hányinger/hányás és/vagy hasmenés következtében. Akut veseelégtelenségről számoltak be 117-ből 6 betegnél (5,1%) az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV karon, 147-ből 10 betegnél (6,8%) az ONIVYDE l pegylated liposomal infúzió monoterápiás karon, és 134-ből 6 betegnél (4,5%) az 5-FU/LV karon. Hasmenés és ehhez kapcsolódó mellékhatások A hasmenés nagyon gyakori mellékhatás, amely a következőkhöz vezethet: colitis, ileus, gastroenteritis, kimerültség, dehydratio, fogyás, vesetoxicitás, hyponatraemia és hypokalaemia. Vesekárosodást és akut veseelégtelenséget azonosítottak, általában olyan betegeknél, akiknél volumendepleció lépett fel súlyos hányás és/vagy hasmenés következtében. A klinikai vizsgálatban 3. vagy 4. fokú hasmenés lépett fel az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelést kapó 117 beteg közül 15 betegnél (12,8%). A később jelentkező hasmenést tapasztaló betegeknél az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előző dózisától a hasmenés megkezdődéséig eltelt medián időtartam 8 nap volt. Korai kezdetű, rendszerint a dózis beadása után 24 órán belül jelentkező hasmenés léphet fel, amely általában átmeneti jellegű. A korai kezdetű hasmenéshez társulhatnak kolinerg tünetek is, például rhinitis, fokozott salivatio, kipirulás, diaphoresis, bradycardia, pupillaszűkület, valamint hyperperistaltica, amely hasi görcsöket okozhat. A klinikai vizsgálatban az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV infúzióval kezeltek közül 35 betegnél (29,9%) lépett fel korai kezdetű hasmenés, kolinerg reakciók pedig 4 betegnél (3,4%) léptek fel. 2-4. fokú hasmenés esetén az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós terápiát fel kell függeszteni, és hasmenés elleni kezelést kell kezdeni. Amikor a hasmenés 1. fokúra csökkent, az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós terápiát csökkentett dózissal kell folytatni (lásd 4.2 pont). Infúzióval kapcsolatos reakciók Az infúzióhoz kapcsolódó akut reakciókról számoltak be 117-ből 8 betegnél (6,8%) az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV karon, 147-ből 3 betegnél (2,0%) az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió monoterápiás karon, és 134-ből 8 betegnél (6,0%) az 5-FU/LV karon. Egyéb különleges betegcsoportok Idősek Összességében nem jelentettek jelentős klinikai eltérést a biztonságosság, ill. a hatásosság terén a 65 éves vagy ennél fiatalabb, illetve az ennél idősebb betegeket tekintve, de gyakrabban volt szükség a kezelés leállítására (14,8%, ill. 7,9%) az idősebb betegcsoportban a NAPOLI-1 vizsgálatban ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelésben részesülő betegek körében, és néhány esetben a mellékhatások nem múltak el. A kezeléshez kapcsolódó 3. vagy magasabb fokú és súlyos mellékhatások gyakoribbak voltak a 65 évesnél fiatalabb betegeknél (84,1%, ill. 50,8%), mint a 65 éves vagy idősebb betegek körében (68,5%, ill. 44,4%). Ezzel szemben a 75 évnél idősebb betegek (n = 12) gyakrabban mutattak súlyos mellékhatásokat, és gyakrabban került sor a dózis elhalasztására, csökkentésére vagy a kezelés leállítására a 75 éves vagy fiatalabb betegekhez képest (n = 105), miközben ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelést kaptak a pancreas adenocarcinoma vizsgálatban. Ázsiai betegpopuláció A kaukázusi betegekkel összehasonlítva az ázsiai betegek esetében alacsonyabb volt a hasmenés incidenciája [73 kaukázusi betegből 14-nél (19,2%), míg 33 ázsiai betegből csupán 1-nél (3,3%) észleltek legalább 3. fokú hasmenést], viszont az ázsiai betegek esetében magasabb volt a neutropenia incidenciája és súlyossága. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelésben részesülő betegek körében a legalább 3. fokú neutropenia incidenciája magasabb volt az ázsiai betegeknél [33-ból 18 beteg (55%)], mint a kaukázusi betegeknél [73-ból 13 beteg (18%)]. Neutropeniás lázat/neutropeniás sepsist az ázsiai betegek 6%-ánál jelentettek, míg ez az arány csupán 1% volt a kaukázusi betegek körében. Ez egybevág a populációs farmakokinetikai elemzéssel, amely kimutatta, hogy a kaukázusi betegekhez viszonyítva az ázsiai betegeknél alacsonyabb az irinotekán expozíciója és magasabb az irinotekán aktív metabolitjának, az SN-38-nak az expozíciója. Májkárosodásban szenvedő betegek Hetente adagolt nem liposzómás irinotekánnal végzett klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérsékelten emelkedett volt a szérum összbilirubinszintje (1,0-2,0 mg/dl), jelentősen nagyobb valószínűséggel tapasztaltak az első ciklusban 3. vagy 4. fokú neutropeniát, mint azok, akiknek a bilirubinszintje 1,0 mg/dl alatt volt. Korábban Whipple-műtéten átesett betegek Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelést értékelő klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy a korábban Whipple-műtéten átesett betegek a súlyos fertőzések nagyobb kockázatának vannak kitéve az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelés után [29-ből 9 beteg (30%)], mint azok a betegek, akiknél korábban nem végeztek ilyen műtétet [88-ból 11 beteg (12,5%)]. UGT1A1 alléllal rendelkező betegek Azok az egyének, akik 7/7 homozigóták az UGT1A1*28 allélre, a neutropenia fokozott kockázatának vannak kitéve a nem liposzómás irinotekán hatására. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelést értékelő klinikai vizsgálatban a legalább 3. fokú neutropenia gyakorisága az ilyen betegeknél hasonló volt [7-ből 2 (28,6%)], mint az UGT1A1*28 allélre nem homozigóta, 70 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal infúzió kezdődózist kapó betegeknél megfigyelt gyakoriság [110-ből 30 beteg (27,3%)] (lásd 5.1 pont). Sovány betegek (testtömeg-index < 18,5 kg/m2) Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelést értékelő klinikai vizsgálatban 8-ból 5 sovány beteg tapasztalt 3. vagy 4. fokú mellékhatást, főként myelosuppressiót, és a 8-ból 7 beteg esetében módosítani kellett a dózist, például az adagolás késleltetésével, a dózis csökkentésével vagy a kezelés leállításával (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport:topoizomeráz I (TOP1) gátlók. ATC Code: L01CE02. Hatásmechanizmus Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió hatóanyaga az irinotekán (topoizomeráz-I inhibitor), amely lipid kettősrétegből álló vesiculába, más néven liposzómába van bezárva. Az irinotekán a kamptotecin származéka. A kamptotecinek a DNS topoizomeráz-I enzim specifikus gátlóiként hatnak. Az irinotekán és aktív metabolitja, az SN-38 reverzibilisen a topoizomeráz-I-DNS komplexhez kötődik, és egyszálú DNS léziókat indukál, amelyek blokkolják a DNS replikációs elágazását, és ez felel a citotoxicitásért. Az irinotekánt karboxilészteráz metabolizálja SN-38 metabolittá. Az irinotekánhoz képest az SN-38 kb. 1000-szer erősebb gátlója a humán és rágcsáló tumorsejtvonalakból tisztított topoizomeráz-I-nek. Farmakodinámiás hatások Állatmodellekben kimutatták, hogy az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió meghosszabbítja az irinotekán plazmaszintjeit, és meghosszabbítja az SN-38 aktív metabolit expozícióját a tumor helyén. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió biztonságosságát és hatásosságát egy nemzetközi, randomizált, nyílt elrendezésű, kontrollos klinikai vizsgálatban (NAPOLI-1) értékelték, amelyben két kezelési sémát teszteltek metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő olyan betegek részvételével, akiknél a betegség dokumentáltan progrediált a gemcitabin-terápia vagy gemcitabint is tartalmazó terápia után. A vizsgálat célja az volt, hogy felmérjék az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós monoterápia, illetve az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kombinált terápia klinikai hatásosságát és biztonságosságát egy 5-FU/LV aktív kontrollcsoporttal összehasonlítva. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV karba randomizált betegek 80 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal infúziót kaptak intravénásan 90 perc alatt, ezt követően 400 mg/m2 LV infúziót kaptak intravénásan 30 perc alatt, majd pedig 2400 mg/m2 5-FU infúziót kaptak intravénásan, 46 óra alatt, 2 hetenként ismételve a kezelést. Az UGT1A1*28 allélre homozigóta betegek alacsonyabb ONIVYDE pegylated liposomal infúzió kezdődózist kaptak (lásd 4.2 pont). Az 5-FU/LV karba randomizált betegek 200 mg/m2 leukovorin infúziót kaptak intravénásan 30 perc alatt, majd pedig 2000 mg/m2 5-FU infúziót kaptak intravénásan 24 óra alatt, egy 6 hetes ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós monoterápiára randomizált betegek 100 mg/m2 infúziót kaptak intravénásan 90 perc alatt, 3 hetente. A NAPOLI-1 klinikai vizsgálatban a metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek legfőbb beválasztási kritériumai a következők voltak: Karnofsky-féle teljesítménystátusz (KPS) ? 70, normál bilirubinszint, transzaminázszintek ? 2,5 x ULN vagy ? 5 x ULN a májmetastasisos betegeknél és albumin ? 3,0 g/dl. Összesen 417 beteget randomizáltak az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV (N = 117), az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós monoterápia (N = 151) és az 5-FU/LV kezelési karba (N = 149). A betegek demográfiai adatai és a kezdeti betegségjellemzők kiegyenlítettek voltak a vizsgálati karok között. A kezelni tervezett (összes randomizált) populációt tekintve az életkor mediánértéke 63 év volt (31-87 év), 57% férfi, 61% kaukázusi, 33% ázsiai. A kiinduláskori albuminszintek középértéke 3,6 g/dl volt, a kiinduláskori KPS pedig 90-100 volt a betegek 55%-a esetében. A betegségjellemzőket tekintve a betegek 68%-ának volt májmetastasisa, 31%-ának volt tüdőmetastasisa; a betegek 12%-a korábban nem kapott metasztasis elleni kezelést, 56%-uk kapott korábban 1 metasztasis elleni kezelést, 32%-uk pedig 2 vagy több metasztasis elleni kezelést kapott már. A betegek a kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig kapták. Az elsődleges végpont mértéke a teljes túlélés (OS) volt. További végpontok között volt a progressziómentes túlélés (PFS) és az objektív válaszarány (ORR). Az eredmények a 4. táblázatban láthatók. A teljes túlélést az 1. ábra szemlélteti. 4. táblázat: A NAPOLI-1 klinikai vizsgálat hatásossági eredményei ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV (N = 117) 5-FU/LV (N = 119) Teljes túlélés1 Elhalálozások száma, n (%) 75 (64) 80 (67) OS mediánértéke (hónap) 6,1 4,2 (95% CI) (4,8, 8,9) (3,3, 5,3) ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV (N = 117) 5-FU/LV (N = 119) Kockázati arány (95% CI)3 0,67 (0,49-0,92) p-érték4 0,0122 Progressziómentes túlélés1,2 Elhalálozás vagy progresszió, n (%) 83 (71) 92 (77) PFS mediánértéke (hónap) 3,1 1,5 (95% CI) (2,7, 4,2) (1,4, 1,8) Kockázati arány (95% CI)3 0,56 (0,41-0,75) p-érték4 0,0001 Objektív válaszarány2 N 19 1 ORR (%) 16,2 0,8 Arány 95%-os CI-je5 9,6, 22,9 0,0, 2,5 Arány különbsége (95%-os CI)5 15,4 (8,5, 22,3) p-érték6 < 0,0001 1 A mediánérték a túlélési idő mediánértékének Kaplan-Meier-féle becslése 2 A RECIST v1.1 irányelvek szerint. 3 Cox-modelles elemzés 4 Nem stratifikált logrank próba 5 Normál approximáció alapján 6 Fisher-féle egzakt próba Rövidítések: 5-FU/LV = 5-fluorouracil/leukovorin; CI = konfidenciaintervallum 1. ábra: Teljes túlélés Annál a korlátozott számú betegnél, akik korában kaptak már nem liposzómás irinotekánt, nem mutatták ki az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előnyét. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a pancreas adenocarcinoma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az irinotekán liposzómába történő zárása meghosszabbítja a cirkulációt és korlátozza az eloszlást a nem liposzómás irinotekánhoz képest. Az össz-irinotekán és össz-SN-38 plazmabeli farmakokinetikáját olyan rákbetegeknél értékelték, akik ONIVYDE pegylated liposomal infúziót kaptak monoterápiában vagy kombinált kemoterápia részeként, 50 és 155 mg/m2 közötti dózisban. Az össz-irinotekán és SN-38 analitok 70 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal infúzió beadása utáni farmakokinetikai paramétereit az 5. táblázat tartalmazza. 5. táblázat: Össz-irinotekán és össz-SN-38 középértékek (±szórás) összefoglalása Analit PK paraméterek Egység ONIVYDE pegylated liposomal infúzió mértani közép (95%-os CI)a 70 mg/m2(n = 353)b Nem liposzómás irinotekán középérték (szórás) 125 mg/m2 (n = 99)c Össz-irinotekán AUC h×ng/ml 919 228 (845 653-999 204) 10 529 (3786) Cmax ng/ml 28 353 (27 761-28 958) 1492 (452) Clearance (CL) l/h/m2 0,087 (0,080-0,094) 13,0 (5,6) Térfogat (V) l/m2 2,6 (2,6-2,7) 138 (60,9) Analit PK paraméterek Egység ONIVYDE pegylated liposomal infúzió mértani közép (95%-os CI)a 70 mg/m2(n = 353)b Nem liposzómás irinotekán középérték (szórás) 125 mg/m2 (n = 99)c t1/2 eff. h 20,8 (19,4-22,3) 6,07 (1,19) Össz- SN-38 AUC h ng/ml 341 (326-358) 267 (115) Cmax ng/ml 3,0 (2,9-3,1) 27,8 (11,6) t1/2 eff. h 40,9 (39,8-42,0) 11,7 (4,29) SD = szórás (standard deviáció) AUC = a plazmakoncentrációs görbe alatti terület (végtelenig extrapolálva az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió esetében és AUC24h-ig a nem liposzómás irinotekán esetében) Cmax = maximális plazmakoncentráció t1/2 eff = effektív felezési idő aA populációs farmakokinetikai elemzésből becsült értékek bN = 353: a populációs farmakokinetikai elemzésben szereplő összes alanyra vonatkozik cNyilvános szakirodalmi adatokból származó értékek [Schaaf LJ et al. Clin Cancer Res. 2006 Jun 15;12:3782-91] Eloszlás A liposzómás irinotekán közvetlen mérése azt mutatja, hogy az irinotekán 95%-a bent marad a liposzómában a cirkuláció alatt. A nem liposzómás irinotekán nagy eloszlási térfogatot mutat (138 l/m2). 70 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal infúzió eloszlási térfogata 2,6 l/m2 volt, ami arra utal, hogy az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió nagymértékben a vaszkuláris folyadékban marad. A pegylated liposomal irinotekán kötődése a plazmafehérjékhez elhanyagolható (az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió össz-irinotekán tartalmának kevesebb, mint 0,44%-a). A nem liposzómás irinotekán plazmaferhéje-kötődése mérsékelt (30-68%), az SN-38 pedig nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez (kb. 95%). Biotranszformáció A liposzómából kikerülő irinotekán hasonló metabolikus útvonalat követ, mint amit a nem liposzómás irinotekánnál megfigyeltek. Az irinotekánnak az SN-38 aktív metabolittá történő átalakulását karboxilészteráz enzimek mediálják. In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy sem az irinotekán, sem az SN-38, sem egy további metabolit, az aminopentán karboxilsav (APC) nem gátolja a citokróm P-450 izoenzimeket. Ezután az SN-38 elsősorban az UDP-glükuronil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) enzim által konjugálódik glükuronid metabolittá. Az UGT1A1 aktivitás csökkent mértékű azoknál, akiknél csökkent enzimaktivitáshoz vezető genetikus polimorfizmus, például UGT1A1*28 polimorfizmus áll fenn. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval kezelt betegek populációs farmakokinetikai elemzésében, felhasználva egy olyan UGT1A1*28 genotipizálási teszteléses részhalmaz eredményeit, amelyben az elemzést korrigálták az UGT1A1*28 allélre homozigóta betegeknek adott alacsonyabb kezdődózisra, az ezen allélre homozigóta betegek (N = 14) és a nem homozigóta betegek (N = 244) össz-SN-38 átlagos egyensúlyi koncentrációja rendre 1,06, illetve 0,95 ng/ml volt. Elimináció Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és a nem liposzómás irinotekán humán szervezetből történő kiürülése még nem teljesen tisztázott. A nem liposzómás irinotekán renalis exkréciója 11-20%; az SN-38-é <1%; az SN-38 glükuronidé pedig 3%. A nem liposzómás irinotekán beadása után az irinotekán és metabolitjai (SN-38 és SN-38 glükuronid) 48 órás kumulatív biliáris és renalis exkréciója két beteg esetében 25% (100 mg/m2) és 50% (300 mg/m2) között volt. Vesekárosodás Nem végeztek külön farmakokinetikai vizsgálatot vesekárosodásban szenvedő betegek körében. Egy farmakokinetikai elemzésben a testfelületre történő korrekció után az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásnak nem volt hatása az össz-SN-38 expozíciójára. Az elemzésben szereplő betegek közül 68-nak volt közepesen súlyos vesekárosodása (CLcr 30-59 ml/perc), 147-nek volt enyhe vesekárosodása (CLcr 60-89 ml/perc), míg 135 betegnek normális volt a vesefunkciója (CLcr > 90 ml/perc). Súlyos vesekárosodásban szenvedő (CLcr < 30 ml/perc) betegekre vonatkozóan nem állt rendelkezésre elég adat ahhoz, hogy fel lehessen mérni a farmakokinetikára kifejtett hatást (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Nem végeztek külön farmakokinetikai vizsgálatot májkárosodásban szenvedő betegek körében. Egy populációs farmakokinetikai elemzésben az 1-2 mg/dl (n = 19) kiindulási össz-bilirubin koncentrációjú betegeknél az össz-SN-38 átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációja 37%-kal magasabb volt (0,98 [95%-os CI: 0,94-1,02], ill. 1,29 [95%-os CI: 1,11-1,5] ng/ml) összehasonlítva azokkal a betegekkel, akiknek a kiindulási össz-bilirubin koncentrációja < 1 mg/dl volt (n = 329); ugyanakkor az emelkedett ALAT/ASAT koncentrációknak nem volt hatása az össz-SN-38 koncentrációkra. Nem áll rendelkezésre információ olyan betegekről, akiknél az összbilirubinszint meghaladta a normál tartomány felső határának 2-szeresét. Egyéb különleges betegcsoportok Életkor és nem A 28 és 87 év közötti (köztük 11% 75 éves vagy idősebb) betegek populációs farmakokinetikai elemzése arra utal, hogy az életkornak nincs klinikailag jelentős hatása az irinotekán és az SN-38 expozíciójára. 196 férfi és 157 nőbeteg populációs farmakokinetikai elemzése arra utal, hogy a testfelületre történő korrekció után a nemnek nincs klinikailag jelentős hatása az irinotekán és az SN-38 expozíciójára. Etnikum A populációs farmakokinetikai elemzés arra utal, hogy az ázsiai betegeknek 56%-kal alacsonyabb az össz-irinotekán átlagos egyensúlyi koncentrációja (3,93 [95%-os CI: 3,68-4,2] és 1,74 [95%-os CI: 1,58-1,93] mg/l) és 8%-kal magasabb az össz-SN-38 átlagos egyensúlyi koncentrációja (0,97 [95%-os CI: 0,92-1,03] és 1,05 [95%-os CI: 0,98-1,11] ng/ml), mint a fehér bőrű betegeknek. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések 353 beteg összesített elemzésében a magasabb plazma SN-38 Cmax-értékhez a neutropenia előfordulásának magasabb valószínűsége társult, míg a magasabb plazma össz-irinotekán Cmaxértékhez a hasmenés előfordulásának magasabb valószínűsége társult. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió hatékonyságát bemutató klinikai vizsgálatban az össz-irinotekán és SN-38 magasabb plazmaexpozíciójához az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelési karon hosszabb OS és PFS, valamint magasabb ORR (objektív válaszarány) társult. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egyszeri és ismételt adagolású, egereken, patkányokon és kutyákon végzett dózistoxicitási vizsgálatokban a toxicitás a gastrointestinalis traktusban és a haematologiai rendszerben jelentkezett. A hatások súlyossága dózisfüggő és reverzibilis volt. A megfigyelt mellékhatás nélküli szint (NOAEL) patkányoknál és kutyáknál, 18 hétig 3 hetente 90 perces intravénás ONIVYDE pegylated liposomal infúzió után 155 mg/m2 volt. Kutyákkal végzett farmakológiai biztonságossági vizsgálatokban az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió nem fejtett ki hatást a kardiovaszkuláris, a haemodinamikai, az elektrokardiográfiás, illetve a respiratorikus paraméterekre egészen 18 mg/kg vagy 360 mg/m2dózisig. Patkányokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg olyan jelet, amely központi idegrendszeri toxicitásra utalt volna. Genotoxikus és karcinogén potenciál Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval nem végeztek genotoxicitási vizsgálatokat. A nem liposzómás irinotekán és az SN-38 genotoxikus volt in vitro a kromoszóma-aberrációs tesztekben CHO-sejteken, valamint az egereken in vivo végzett micronucleus tesztben. Ugyanakkor az irinotekánnal végzett más vizsgálatokban az Ames-teszten a mutagén potenciál hiányát mutatták ki. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A nem liposzómás irinotekánnal 13 hétig hetente egyszer 150 mg/m2 maximális dózissal kezelt patkányoknál nem jelentettek a kezeléssel összefüggő tumort a kezelés vége után 91 héttel. Ilyen feltételek mellett szignifikáns lineáris trend volt látható a dózis és az uterus tubaszögletének stromalis endometrialis polypjai és a stromalis endometrialis sarcomák együttes előfordulása között. A hatásmechanizmusa miatt az irinotekán potenciálisan karcinogénnek tekinthető. Reprodukciós toxicitás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval nem végeztek reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat. A nem liposzómás irinotekán teratogén volt patkányoknál és nyulaknál a humán terápiás dózisnál alacsonyabb dózisokban. Patkányoknál a kezelt állatok utódai közül azok, amelyek külső rendellenességeket is mutattak, csökkent termékenységűek voltak. A morfológiailag ép utódoknál ez nem volt tapasztalható. Vemhes patkányoknál csökkenést észleltek a placenta tömegében és a magzatok életképességében, továbbá növekedést láttak a viselkedési rendellenességekben. A nem liposzómás irinotekán atrófiát okozott patkányok és kutyák hímivarszerveiben, napi többszöri 20 mg/kg és 0,4 mg/kg dózisok adása után. Ezek a hatások reverzibilisek voltak a kezelés elhagyása után. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml koncentrátumot tartalmazó, I. típusú üvegből készült injekciós üveg, szürke klórbutil dugóval, alumínium zárral és lepattintható kupakkal. Minden egyes csomag egy db injekciós üveget tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió citotoxikus gyógyszer, alkalmazása során elővigyázatosság szükséges. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előkészítése és beadása során védőkesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése javasolt. Ha az oldat a bőrre kerül, a bőrt azonnal és alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha az oldat nyálkahártyára kerül, azt alaposan le kell öblíteni vízzel. Terhes szakszemélyzet nem készítheti elő és nem adhatja be az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót annak citotoxicitása miatt. Az oldat előkészítése és beadása Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 4,3 mg/ml koncentrációjú, steril, liposzómás diszperzió formájában kerül forgalomba, és beadás előtt fel kell hígítani egy legfeljebb 21-es méretű tűvel. A hígításhoz 5%-os glükóz oldatos injekciót vagy 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot kell használni, amivel az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió megfelelő adagját 500 ml végső térfogatra kell hígítani. A hígított oldatot óvatos megfordítással kell összekeverni. A hígított oldat átlátszó vagy enyhén fehéres, enyhén opálos, és látható szemcséktől mentes. Először az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót kell beadni, utána az LV-t, majd végül az 5-FU-t. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót nem szabad bolus injekcióként vagy hígítatlan oldatként beadni. Az infúzió előkészítése során aszeptikus technikát kell alkalmazni. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió csak egyszeri alkalmazásra való. Ügyelni kell az extravasatio elkerülésére, és ellenőrizni kell, hogy nem alakul-e ki gyulladás az infúzió beadásának helyén. Ha esetleg extravasatio történik, a beadás helyét 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal és/vagy steril vízzel át kell mosni, és jegelés is javasolt. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 3 év. Hígítás után: Kimutatták, hogy a hígított diszperziós infúzió 15°C - 25°C hőmérsékleten tárolva legfeljebb 6 órán át, illetve hűtőszekrényben (2oC - 8oC) tárolva legfeljebb 24 órán át marad stabil kémiailag és fizikailag. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a hígított készítmény tárolási idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/16/1130/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. október 14. A forgalomba hozatali engedély utolsó megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2021. július 16. A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) érhető el. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés alatt, és utána még 7 hónapig. Férfiaknak az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés alatt és utána még 4 hónapig gumióvszert kell használniuk. Terhesség Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elégséges információ. Terhes nőknek adva az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió károsíthatja a magzatot, mert fő összetevője, az irinotekán állatkísérletek során embryotoxikusnak és teratogénnek bizonyult (lásd 5.3 pont). Ezért az állatkísérletek eredményei alapján és az irinotekán hatásmechanizmusát figyelembe véve az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha egyértelműen szükséges. Ha az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazására terhesség alatt kerül sor, vagy ha a beteg teherbe esik a kezelés alatt, a beteget tájékoztatni kell a magzatra vonatkozó veszélyekről. Szoptatás Nem ismert, hogy az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Mivel az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió potenciálisan súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőkben, az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Az utolsó adag után még egy hónapig nem szabad szoptatni. Termékenység Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió humán termékenységre kifejtett hatásáról nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a nem liposzómás irinotekán atrófiát okozott a hím és nőstény ivarszervekben napi többszöri irinotekán-adagolás után (lásd 5.3 pont). A kezelés megkezdése előtt érdemes lehet felhívni a betegek figyelmét arra, hogy gondoskodjanak ivarsejt-konzerválásról. | 
