Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció/infúzió Tiszta, színtelen vagy halvány barnássárga oldat pH: 3,8-4,2 Ozmolalitás: 270-310 mOsmol/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Milliliterenként 10 mg rokurónium-bromidot tartalmaz. 25 mg rokurónium-bromidot tartalmaz 2,5 ml-es injekciós üvegenként. 50 mg rokurónium-bromidot tartalmaz 5 ml-es ampullánként/injekciós üvegenként. 100 mg rokurónium-bromidot tartalmaz 10 ml-es ampullánként/injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag: A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Injekcióhoz való víz Ecetsav, vízmentes (pH beállításához) Nátrium-klorid Nátrium-acetát-trihidrát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Rocuronium bromide hameln felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (az időre született újszülöttektől a serdülőkig [0-tól 18 éves korig]) adjuvánsként javallott az általános anesztéziában a tracheális intubálás megkönnyítésére rutin szekvenciás indukció során, és a vázizomzat ellazítására műtét közben. Felnőtteknél a Rocuronium bromide hameln a tracheális intubálás megkönnyítésére gyors szekvenciás indukció során is javallott, és mint adjuváns, az intenzív terápiás osztályokon (ICU) (pl. az intubálás megkönnyítésére) rövid távú alkalmazásra. Lásd még a 4.2 és 5.1 pontot. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A többi neuromuscularis blokkolóhoz hasonlóan a rokurónium-bromid dózisát is minden betegre egyedileg kell meghatározni. A dózis megállapításánál számításba kell venni az anesztéziás megoldást, a műtét várható időtartamát, a szedálás módját, a mesterséges lélegeztetés várható időtartamát, az anesztézia során adagolt egyéb gyógyszerekkel esetlegesen jelentkező kölcsönhatásokat és a beteg állapotát. A neuromuscularis blokk fennállásának és megszűnésének nyomon követésére javasolt megfelelő neuromuscularis monitorozás alkalmazása. Az inhalációs anesztetikumok fokozzák a rokurónium-bromid neuromuscularis blokkoló hatását. Ez a hatás azonban csak akkor válik klinikailag relevánssá az anesztézia során, amikor a gáznemű komponensek szöveti koncentrációja elér egy bizonyos szintet. Következésképpen a hosszan (1 óránál tovább) tartó, inhalációs anesztéziával végzett beavatkozások alatt a rokurónium-bromidot kisebb fenntartó dózisban, alacsonyabb frekvenciával vagy lassabb infúzióval kell adagolni. Felnőtt betegeknél az alábbi adagolási ajánlások általános irányelvként szolgálhatnak tracheális intubáláshoz és izomrelaxáláshoz, rövid vagy hosszan tartó sebészi beavatkozások és intenzív terápiás osztályon való felhasználás során. A gyógyszer egyszeri felhasználásra szolgál. Sebészi beavatkozások Tracheális intubálás: A rutin anesztézia során alkalmazott standard intubációs dózis 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid, melyet követően 60 másodpercen belül csaknem minden betegnél kialakulnak a megfelelő intubációs körülmények. Gyors szekvenciás indukcióhoz 1,0 mg/ttkg rokurónium-bromid dózis ajánlott a tracheális intubálás megkönnyítésére, melyet követően 60 másodpercen belül csaknem minden betegnél kialakulnak a megfelelő intubációs körülmények. Amennyiben 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid adaggal végzünk gyors szekvenciás indukciót, 90 másodperccel a rokurónium-bromid beadását követően javasolt az intubálás. Fenntartó dózis: A javasolt fenntartó dózis 0,15 mg/ttkg rokurónium-bromid. Hosszan tartó inhalációs anesztézia esetén az adagot 0,075 - 0,1 mg/ttkg rokurónium-bromidra kell csökkenteni. A fenntartó dózist célszerű akkor beadni, amikor az izomrángás erőssége eléri a kontrollérték 25%-át, vagy amikor a négy stimulusból álló sorozatra (train of four, TOF) 2-3 válasz érkezik. Folyamatos infúzió: Ha a rokurónium-bromidot folyamatos infúzióban adagoljuk, akkor kezdőadagként 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid adása javasolt, majd a neuromuscularis blokk megszűnésekor javasolt csak a fenntartó infúziós adag indítása. Az infúzió sebességét úgy kell beállítani, hogy az izomrángások erőssége a kontrollérték 10%-án állandósuljon, vagy a TOF-stimulációra 1-2 válasz érkezzen. Felnőtt betegek esetén intravénás anesztézia során ilyen mértékű neuromuscularis blokk fenntartásához 0,3-0,6 mg/ttkg/óra adagolási sebesség szükséges. Inhalációs anesztézia során az adagolási sebesség 0,3-0,4 mg/ttkg/óra. A neuromuscularis blokk mértékét folyamatosan ellenőrizni kell, mivel az infúzió adagolási sebessége az egyedi érzékenységtől és az alkalmazott anesztéziás módszertől is függ. Adagolás terhesség esetén: Császármetszésen áteső betegek esetén 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid adása javasolt, mivel az 1,0 mg/ttkg dózist még nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. A neuromuscularis blokkolók indukálta blokádból való helyreállás gátolt vagy elégtelen lehet azon betegeknél, akik terhességi toxémia miatt magnéziumsókat kapnak, mivel a magnéziumsók fokozzák a neuromuscularis blokádot. Ezért ezeknél a betegnél a rokurónium-bromid dózisát csökkenteni kell és az észlelt reakció alapján kell titrálni. Adagolás gyermekeknek és serdülőknek: Újszülöttek (0-28 nap), csecsemők (28 nap-3 hónap), kisgyermekek (3 hónap-2 év) gyermekek (2-11 év) és serdülők (12-17 év) esetén rutin anesztézia során a javasolt intubáló adag és fenntartó adag hasonló a felnőttekéhez. Az egyszeri intubáló adag hatásának időtartama azonban hosszabb lesz az újszülötteknél és a csecsemőknél, mint a gyermekeknél (lásd 5.1 pont). Folyamatos infúzió pediátriai alkalmazása esetén, a gyermekkorú betegeket kivéve, az infúzió sebessége a felnőttekével azonos. Gyermekeknél nagyobb infúziós sebesség válhat szükségessé. Ennélfogva a gyermekeknél kezdetben a felnőttekével megegyező infúziós sebesség ajánlott, amelyet aztán úgy kell beállítani, hogy az izomrángások erőssége a kontrollérték 10%-án állandósuljon vagy a TOF- stimulációra folytatólagosan 1-2 válasz érkezzen. A rokurónium-bromiddal történő gyors szekvenciás indukció pediátriai alkalmazásával kapcsolatban korlátozott a tapasztalat. A rokurónium-bromid ezért nem javasolt a tracheális intubálás megkönnyítésére gyors szekvenciás indukció során pediátriai betegeknél. Adagolás idősek, máj- és/vagy epeúti betegségben és/vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén: A standard intubációs dózis rutin anesztézia esetén, idős, ill. máj- és/vagy epeúti betegségben és/vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid. Azoknál a betegeknél, akiknél megnyúlt hatástartam várható, a gyors szekvenciás indukció javasolt adagja 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid, azonban nem biztos, hogy a beadást követően 90 másodperccel kialakulnak a megfelelő intubációs körülmények. Az anesztéziás módszertől függetlenül a fenti betegek javasolt fenntartó dózisa 0,075 - 0,1 mg/ttkg rokurónium-bromid, a javasolt infúziós sebesség pedig 0,3 - 0,4 mg/ttkg/óra (lásd Folyamatos infúzió). Adagolás túlsúlyos és elhízott betegek esetén: Túlsúlyos és elhízott (a definíció szerint az ideális testtömeget 30%-kal vagy még nagyobb mértékben meghaladó testtömegű) betegek esetében az adagot csökkenteni kell, tekintettel a zsírmentes testtömegre. Intenzív terápiás beavatkozások Tracheális intubálás Tracheális intubáláshoz a sebészi beavatkozásoknál fent leírt dózisokat kell alkalmazni. Az alkalmazás módja A rokurónium-bromidot intravénásan kell alkalmazni bolus injekció, vagy folyamatos infúzió formájában (bővebben lásd 6.6 pontban). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A rokurónium-bromid alkalmazása ellenjavallt a rokurónium-bromiddal vagy bromid-ionnal, illetve a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység esetén. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A rokurónium-bromid csak a neuromuscularis blokkolókkal történő kezelésben jártas, tapasztalt szakember által alkalmazható. Rendelkezésre kell állniuk a megfelelő eszközöknek és személyzetnek az endotrachealis intubálás és mesterséges lélegeztetés azonnali alkalmazásához. Mivel a rokurónium-bromid bénítja a légzőizmokat, a megfelelő spontán légzés visszatértéig elengedhetetlen a légzés támogatása az ilyen hatóanyaggal kezelt betegeknél. Mint minden neuromuscularis blokkolónál, fontos előre felmérni az intubálást nehezítő tényezőket, különösen, ha a rokurónium-bromidot gyors szekvenciás indukciós technika részeként alkalmazzák. Más neuromuscularis blokkolókhoz hasonlóan a Rocuroniummal is jelentettek reziduális kurarizációt. A reziduális kurarizáció okozta komplikációk megelőzése érdekében az extubálás csak azt követően ajánlott, amikor a beteg már elégségesen visszatért a neuromuscularis blokádból. A 65 éves vagy ennél idősebb geriátriai betegeknél a reziduális neuromuscularis blokk fokozott veszélye állhat fenn. Figyelembe kell venni egyéb faktorokat is, amelyek reziduális kurarizációt okozhatnak az extubálás után a posztoperatív szakaszban (mint a gyógyszer-kölcsönhatások és a beteg állapota). Amennyiben nem standard része a klinikai gyakorlatnak, a reverzáló készítmény (például szugammadex vagy acetilkolinészteráz-gátlók) alkalmazása megfontolandó, főleg akkor, ha a reziduális kurarizáció előfordulása valószínű. Anesztéziát követően alapvető fontosságú ellenőrizni, hogy a beteg légzése spontán, mély és rendszeres, mielőtt elhagyná a műtőt. A neuromuscularis blokkolók alkalmazását követően anafilaxiás reakció (lásd fent) léphet fel. Az ilyen reakciók kezelésére mindig fel kell készülni. Az anamnézisben szereplő, neuromuscularis blokkolóra adott anafiaxiás reakció esetén különleges elővigyázatosságra van szükség, mivel jelentettek már neuromuscularis blokkolók közötti allergiás keresztreaktivitást. A 0,9 mg/ttkg fölötti dózisok növelhetik a szívfrekvenciát. Ez a hatás közömbösítheti a más anesztetikumok, illetve vagus-stimuláció okozta bradycardiát. Általánosságban az izomrelaxánsok hosszas, intenzív terápiás osztályos alkalmazását követően feljegyeztek elhúzódó paralízist és/vagy vázizomgyengeséget. A neuromuscularis blokád esetleges elhúzódásának és/vagy a túladagolás megelőzésének érdekében nagyon ajánlott a neuromuscularis transzmisszió folyamatos monitorozása az izomrelaxánsok használata közben. Ezen túlmenően gondoskodni kell a beteg számára a megfelelő fájdalomcsillapításról és szedációról. Továbbá az izomrelaxánsok dózisát a betegre gyakorolt hatás alapján egyénileg kell beállítani. Ezt olyan gyakorlott klinikusnak, vagy az ő felügyelete alatt kell végezni, aki jól ismeri hatásaikat és a megfelelő neuromuscularis monitorozási technikákat. A klinikusoknak ismerniük kell a malignus hyperthermia korai jeleit, megerősítő diagnózisát és kezelését, mielőtt bármilyen anesztéziás módszer alkalmazásába kezdenének, mivel a rokurónium-bromidot mindig más gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, és mivel anesztézia során még az ismert kiváltó tényezők hiányában is előfordulhat malignus hyperthermia. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a rokurónium-bromid nem vált ki malignus hyperthermiát. A forgalomba hozatalt követően ritkán rocuróniummal kapcsolatba hozható malignus hyperthermiáról számoltak be; azonban az ok-okozati összefüggést nem bizonyították. Myopathiát jelentettek olyan eseteket követően, amikor nem depolarizáló neuromuscularis blokkolókat hosszú ideig alkalmaztak kortikoszteroidokkal együtt. Ezért az együttes alkalmazás idejét a lehető legrövidebbre kell korlátozni (lásd 4.5 pont). Ha szuxametóniumot alkalmaznak, a rokurónium-bromid adását késleltetni kell mindaddig, amíg a beteg klinikailag vissza nem tér a szuxametónium által kiváltott neuromuscularis blokádból. Az alábbi állapotok befolyásolhatják a rokurónium-bromid farmakokinetikáját és/vagy farmakodinámiáját: Máj- és/vagy epeúti betegségek, elégtelen veseműködés A rokurónium-bromid a vizelettel és az epével választódik ki. Ezért a rokurónium-bromidot elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik máj- és/vagy epeúti betegségben szenvednek, illetve nem megfelelő a veseműködésük. Ezen betegcsoportokban megnyúlt hatást figyeltek meg 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid dózisok mellett. Megnyúlt keringési idő A megnyúlt keringési idővel járó állapotok, mint cardiovascularis betegségek, idős kor és megnőtt eloszlási térfogattal járó ödémás elváltozások, lassabb hatáskezdettel járhatnak. A hatás időtartama a plazma-clearance csökkentése miatt is meghosszabbodhat. Neuromuscularis betegségek A többi neuromuscularis blokkolóhoz hasonlóan a rokurónium-bromidot is fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni neuromuscularis betegségben szenvedőknél vagy polyomyelitisen átesetteknél, mivel ekkor a neuromuscularis blokkolókra adott válasz nagymértékben eltérhet a megszokottól. Az eltérés mértékében és irányában nagy szórás tapasztalható. Myasthenia gravisban vagy myasthenia (Eaton-Lambert-) szindrómában szenvedő betegeknél mélyreható változásokat eredményezhet a rokurónium-bromid kis adagja is, ezért a dózist a válasz függvényében titrálni kell. Hypothermia Hypothermiában végzett műtéteknél a rokurónium-bromid neuromuscularis blokkoló hatása fokozódik, a blokád fennállása elhúzódik. Elhízás A többi neuromuscularis blokkolóhoz hasonlóan elnyújtott hatás és a spontán izomműködés lassabb helyreállása következhet be elhízott betegeknél, amennyiben a rokurónium-bromid dózisát az aktuális testtömegre számítjuk ki. Égések Az égési sérülést szenvedett betegek rezisztensek lehetnek a nem depolarizáló neuromuscularis blokkolókkal szemben. Ajánlott a dózis titrálása a válasz eléréséig. A rokurónium-bromid hatását esetlegesen fokozó állapotok Hypokalaemia (pl. súlyos hányás, hasmenés és vizelethajtó terápia következtében), hypermagnesaemia, hypokalcemia (masszív transzfúzió után), hypoproteinaemia, dehidráció, acidózis, hypercapnia és cachexia. A súlyos elektrolitzavarokat, a vér pH eltolódását vagy a dehidrációt ezért lehetőleg korrigálni kell. Gyermekek és serdülők A felnőttek esetén érvényes figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket kell figyelembe venni. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A rokurónium-bromid jelentős hatással van a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. A rokurónium-bromid által okozott neuromuscularis blokk teljes megszűnését követő első 24 órában nem javasolt az esetlegesen veszélyes gépek használata és a gépjárművezetés. 4.9 Túladagolás Túladagolás vagy elhúzódó neuromuscularis blokk esetén tovább kell folytatni a beteg légzéstámogatását és szedációját. Két lehetőség van a neuromuscularis blokk visszafordítására: (1) Felnőtteknél a szugammadex használható intenzív (profund) és mély blokk visszafordítására. A beadandó szugammadex dózisa a neuromuscularis blokk szintjétől függ. (2) A spontán helyreállás megindulása után acetilkolin-észteráz-inhibitor (például neosztigmin, edrofónium, piridosztigmin) vagy szugammadex alkalmazható, amelyet megfelelő adagokban kell beadni. Ha az acetilkolin-észteráz-inhibitor alkalmazása nem képes visszafordítani a rokurónium-bromid neuromuscularis blokkoló hatását, a mesterséges lélegeztetést a spontán légzés visszatértéig folytatni kell. Újabb adag acetilkolin-észteráz-inhibitor alkalmazása veszélyes lehet. Állatkísérletekben a cardiovascularis funkció cardialis összeomláshoz vezető, súlyos depressziója nem jelentkezett a 750 × ED90 (135 mg/ttkg rokurónium-bromid) kumulatív dózis beadásáig. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az alábbi szerekről mutatták ki, hogy befolyásolják a nem depolarizáló neuromuscularis blokkolók hatásának mértékét és/vagy időtartamát: Fokozott hatás: * Halogénezett inhalációs anesztetikumok fokozzák a rokurónium-bromid okozta neuromuscularis blokkot. Ez a hatás csak a fenntartó adagolással válik klinikailag relevánssá (lásd 4.2 pont). A blokk acetilkolin-észteráz inhibitorokkal történő visszafordítása szintén gátlódhat. * Nagy dózisú tiopentál, metohexitál, ketamin, fentanil, gamma-hidroxibutirát, etomidát vagy propofol. * Egyéb nem depolarizáló neuromuscularis blokkolók. * Szuxametónium előzetes alkalmazása (lásd 4.4 pont). * Intenzív osztályos ellátás keretében a kortikoszteroidok és a rokurónium hosszú távú együttes alkalmazása elhúzódó neuromuscularis blokádot és myopathiát eredményezhet (lásd 4.4 és 4.8 pont). Egyéb gyógyszerek: - antibiotikumok: aminoglikozidok, linkozamidok (pl. linkomicin és klindamicin), polipeptid antibiotikumok, acilamino-penicillin antibiotikumok, tetraciklinek, nagy dózisú metronidazol. - diuretikumok, tiamin, MAO-gátlók, kinidin és annak izomerje, kinin, protamin, adrenerg blokkolók, magnéziumsók, kalciumcsatorna-blokkolók és lítium sók, lokál anesztetikumok (iv. lidokain, epidurális bupivakain) és fenitoin vagy béta-blokkolók akut alkalmazása. Csökkent hatás: * Neosztigmin, edrofónium, piridosztigmin, aminopiridin származékok * Kortikoszteroidok, fenitoin vagy karbamazepin előzetes krónikus alkalmazása * Noradrenalin, azatioprin (csak átmeneti és korlátozott hatás), teofillin, kalcium-klorid, kálium-klorid * proteáz-inhibitorok (gabaxát, ulinasztatin). Változó hatások: Egyéb nem depolarizáló neuromuscularis blokkolók rokurónium-bromiddal együtt adva csökkenthetik vagy potenciálhatják a neuromuscularis blokádot az alkalmazás sorrendjétől és az alkalmazott neuromuscularis blokkolótól függően. Szuxametónium rokurónium-bromidot követő adása potenciálhatja vagy csökkentheti a rokurónium-bromid neuromuscularis blokkoló hatását. A rokurónium-bromid hatása egyéb gyógyszerekre: A rokurónium-bromidot lidokainnal kombinálva a lidokain hatása gyorsabban állhat be. Rekurarizációt jelentettek aminoglikozidok, linkózamid, polipeptid antibiotikumok és acilamino-penicillin antibiotikumok, kinidin, kinin és magnéziumsók posztoperatív alkalmazása után (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők: Formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A fent leírt, felnőttekre vonatkozó interakciókat, valamint a figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni a pediátriai alkalmazás során. 6.2 Inkompatibilitások Fizikai inkompatibilitást dokumentáltak, ha a rokurónium-bromidot az alábbi aktív hatóanyagokat tartalmazó oldatokhoz adták: amfotericin, amoxicillin, azatioprin, cefazolin, kloxacillin, dexametazon, diazepám, enoximon, eritromicin, famotidin, furoszemid, hidrokortizon-nátrium-szukcinát, inzulin, intralipid, metohexitál, metilprednizolon, prednizolon-nátrium-szukcinát, tiopentál, trimetoprim és vankomicin. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt készítményekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakoribb nemkívánatos hatások közé tartozik az injekció helyén kialakuló fájdalom/reakció, az életfunkciók változása és az elhúzódó neuromuscularis blokk. A forgalomba hozatalt követően észlelt leggyakoribb súlyos mellékhatások az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók, és az ezekkel összefüggő tünetek voltak. Lásd a magyarázatot is az alábbi táblázatban. MedDRA osztályozás Preferált szakkifejezés1 Nem gyakori/ritka2 (<1/100, >1/10 000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Immunrendszeri betegségek és tünetek Hypersensitivitás Anaphylaxiás reakciók Anaphylactoid reakciók Anaphylaxiás sokk Anaphylactoid sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Petyhüdt bénulás Szembetegségek és szemészeti tünetek Mydriasis3, Fixált pupillák3 Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Kounis-szindróma Érbetegségek és tünetek Hypotonia Keringés összeomlás és sokk Hőhullámok Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Bronchospasmus Apnoe Légzési elégtelenség Bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei Angioneuroticus oedema Urticaria Bőrkiütés Erythematosus kiütés Csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vázizom-gyengeség4 Szteroid myopathia4 Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók A gyógyszer hatástalan A hatás / terápiás válasz csökkent A hatás / terápiás válasz fokozódott Az injekció helyén kialakuló fájdalom/reakció Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Elhúzódó neuromuscularis blokk Késleltetett kilábalás az anesztéziából Az anesztézia légúti szövődményei 1] A gyakoriságok a forgalomba hozatalt követő jelentésekből és az általános szakirodalom adataiból származó becsült értékek. [2] A forgalomba hozatalt követő megfigyelések adataiból nem nyerhetők pontos előfordulási értékek. Emiatt a jelentési gyakoriságot három, de inkább öt kategóriába sorolták. [3]A vér-agy gát (Blood Brain Barrier-BBB) permeabilitásának lehetséges megnövekedésével vagy integritásának megváltozásával összefüggésben. [4] intenzív terápiás részlegben (ICU) történt hosszú távú használata után A nemkívánatos hatásokkal kapcsolatos további információk Anaphylaxiás reakció Bár nagyon ritkán, súlyos anaphylaxiás reakciókat jelentettek neuromuszkuláris blokkoló szerek, köztük a rokurónium-bromid esetében. Anaphylaxiás / anaphylactoid reakciók: hörgőgörcsök, cardiovascularis változások (például hypotonia, tachycardia, keringési összeomlás - sokk) és bőrváltozások (például angio-oedema, urticaria). Ezek a reakciók egyes esetekben végzetesek voltak. Mivel ezek a reakciók potenciálisan súlyosak, mindig számítani kell rá, hogy előfordulhatnak, és meg kell tenni a szükséges óvintézkedéseket. Az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók Az anesztézia gyors szekvenciás indukciója során jelentettek injekció közbeni fájdalmat, különösen, ha a beteg még nem vesztette el teljesen a tudatát, kiváltképpen, ha propofol az indukciós szer. Klinikai tanulmányokban azoknál a betegeknél, akik propofollal végzett gyors szekvenciás indukciós anesztézián estek át, 16%-ban jegyeztek fel injekció közbeni fájdalmat, míg ezen érték kevesebb, mint 0,5% volt a fentanillal vagy tiopentállal végzett gyors szekvenciás indukciós anesztézián átesetteknél. Emelkedett hisztaminszint Mivel a neuromuscularis blokkolók lokális és szisztémás hisztaminfelszabadulást is okozhatnak, alkalmazásukkor mindig számításba kell venni az injekció helyén kialakuló viszketés és erythematosus reakciók és/vagy generalizált hisztaminoid (anaphylactoid) reakciók, mint a bronchospasmus és cardiovascularis elváltozások, pl. hypotensio vagy tachycardia lehetséges előfordulását. A rokurónium-bromiddal kezelt betegeknél nagyon ritkán jelentettek bőrkiütést, exanthemát, csalánkiütést, bronchospasmust és hypotensiót. Klinikai tanulmányokban 0,3-0,9 mg/ttkg rokurónium-bromid gyors, bolusban való beadását követően csak enyhe emelkedés mutatkozott a plazma átlagos hisztaminszintjében. Elhúzódó neuromuscularis blokk A nem depolarizáló blokkolókra adott leggyakoribb nemkívánatos reakció csoportba tartozik a gyógyszer farmakológiai hatásának időbeli megnyúlása a szükséges időtartamon túl. Ez a vázizomzat gyengeségtől az erőteljes és elhúzódó bénulásáig terjedhet légzési elégtelenséget vagy apnoét okozva. Myopathia Myopathia előfordulását különböző neuromuscularis blokkoló szerek intenzív terápiás részlegben (ICU) kortikoszteroidokkal kombinált hosszú távú alkalmazását követően jelentették (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Rokurónium-bromidot (1 mg/ttkg adagig) kapott pediátriai betegek (n=704) bevonásával végzett 11 klinikai vizsgálat metaanalízise azt mutatta, hogy a tachycardia, mint nemkívánatos hatás 1,4%-os gyakorisággal fordult elő. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Perifériás támadáspontú izomrelaxánsok, egyéb kvaterner ammónium-vegyületek. ATC kód: M03AC09 Farmakodinámia A rokurónium-bromid gyors hatású, közepes hatástartamú, nem depolarizáló neuromuscularis blokkoló, amely a hatáscsoportjára (kurariform) jellemző összes jellegzetes farmakológiai tulajdonságot mutatja. Kompetitíven kötődik a motoros véglemezek nikotinérzékeny kolinreceptoraihoz. Antagonistái az acetilkolin-észteráz-inhibitorok, mint pl. neosztigmin, edrofónium és piridosztigmin. Balanszírozott anesztéziánál az ED90 (a nervus ulnaris stimulációjára fellépő hüvelykujjrángás 90%-os blokkolásához szükséges dózis) kb. 0,3 mg/ttkg. Az ED95 érték csecsemőknél alacsonyabb (0,25 mg/ttkg), mint felnőtteknél és gyermekeknél (0,35 mg/ttkg és 0,40 mg/ttkg). Rutin eljárás 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid (2×ED90 balanszírozott anesztézia esetén) iv. adagolását követően már 60 mp-en belül a legtöbb betegnél előállnak az intubáláshoz szükséges körülmények. Ezek a körülmények a betegek 80%-ában kiválónak mondhatók. A bármely fajta sebészi beavatkozáshoz szükséges általános izombénulás 2 percen belül beáll. A klinikai hatástartam (a kontroll rángáserősség 25%-ának spontán helyreállásig eltelt idő) ennél a dózisnál 30-40 perc. A teljes hatástartam (a kontroll rángáserősség 90%-ának spontán helyreállásig eltelt idő) 50 perc. 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid bolus dózisával elérhető helyreállási index (a rángáserősség 25-ről 75%-ra való visszaállásának középideje) 14 perc. Kisebb dózisú, 0,3-0,45 mg/ttkg rokurónium-bromid (1-1,5x2×ED90) adagolása mellett lassabban alakul ki a hatás és rövidebb ideig tart (13-26 perc). Nagy, 2 mg/ttkg adagok alkalmazása mellett a klinikai hatás 110 percig tart. 0,45 mg/ttkg rokurónium-bromid adagolása után 90 mp-cel az intubálás feltételei már elfogadhatóak. Sürgősségi intubálás Propofollal vagy fentanil/tiopentállal végzett gyors szekvenciás indukciós anesztézia során megfelelő intubálási feltételek érhetők el 60 mp-en belül a betegek 93, ill. 96%-ánál 1,0 mg/ttkg rokurónium-bromid beadását követően. A körülmények az esetek 70%-ában kiválónak minősíthetők. Ezzel a dózissal a klinikai tartam megközelíti az 1 órát, amikor már a neuromuscularis blokád biztonságosan visszafordítható. 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid beadását követően propofollal vagy fentanil/tiopentállal végzett gyors szekvenciás indukciós anesztézia során megfelelő intubálási feltételek érhetők el 60 mp-en belül a betegek 81, ill. 75%-ában. 1,0 mg/ttkg-ot meghaladó rokurónium-bromid adagok esetén az intubálás feltételei már nem javulnak számottevően, a hatástartam azonban megnyúlik. Az ED90 4-szeresét meghaladó dózisokat nem vizsgáltak. Intenzív terápiás ellátás A rokurónium-bromid alkalmazását intenzív terápiás ellátásban két nyílt vizsgálatban tanulmányozták. Összesen 95 felnőtt betegnél alkalmaztak 0,6 mg/ttkg kezdeti dózissal rokurónium-bromidot, melyet 0,2-0,5 mg/ttkg/óra folyamatos infúzió követett az alkalmazás első órájában, amíg a rángáserősség 10%-ra helyre nem állt, illetve a TOF-stimulációra 1-2 válasz nem érkezett. A dózist egyénileg titrálták. Az elkövetkező órákban csökkentették a dózist a TOF-stimuláció rendszeres monitorozása közben. Legfeljebb 7 napig vizsgálták a gyógyszer alkalmazását. A megfelelő neuromuscularis blokád megvalósult, azonban a betegek között nagy szórást tapasztaltak az óránkénti infúziós sebességben, és a neuromuscularis blokád elhúzódó helyreállása volt tapasztalható. A 0,7-es TOF-ráta eléréséig terjedő idő nem mutatott szignifikáns összefüggést a rokurónium infúzió alkalmazásának teljes időtartamával. Egy 20 óráig vagy még tovább tartó folyamatos infúzió után a TOF-stimuláció utáni T2 és a 0,7-es TOF-ráta elérése közti időtartam átlagosan 0,8 - 12,5 óra többszörös szervi elégtelenségben nem szenvedő betegekben és 1,2 - 25,5 óra többszörös szervi elégtelenségben szenvedők esetén. Gyermekek és serdülők A hatás beállásának átlagos időtartama csecsemőknél, kisgyermekeknél és gyermekeknél 0,6 mg/ttkg intubálási adag esetén valamivel rövidebb, mint felnőtteknél. A pediátriai betegcsoportok összehasonlítása azt mutatta, hogy a hatásbeállás átlagos időtartama újszülötteknél és serdülőknél (1 perc) valamivel hosszabb, mint csecsemőknél, kisgyermekeknél és gyermekeknél (0,4, 0,6, illetve 0,8 perc). A relaxáció időtartama és a helyreállásig eltelt idő rövidebb gyermekeknél, mint csecsemőknél és felnőtteknél. Pediátriai korcsoportokat összehasonlítva a T3 újra megjelenésének középideje elhúzódóbb újszülötteknél és csecsemőknél (56,7 és 60,7 perc), mint kisgyermekeknél, gyermekeknél és serdülőknél (45,3, 37,6 és 42,9 perc). A hatásbeállás átlagos időtartama (szórása) és az átlagos klinikai hatástartam a 0,6 mg/ttkg rokurónium kezdő intubációs dózist* követően szevoflurán/nitrogén-oxid és izoflurán/nitrogén-oxid (fenntartó) anesztézia alatt a pediátriai betegek csoportjánál (PP csoport) A teljes blokád megjelenéséig eltelt idő ** (perc) A T3 ismételt megjelenéséig eltelt idő ** (perc) Újszülöttek (0-27 nap) n=10 0,98 (0,62) 56,69 (37,04) n=9 Csecsemők (28 nap-2 hónap) n=11 0,44 (0,19) n=10 60,71 (16,52) n=11 Kisgyermekek (3-23 hónap) n=30 0,59 (0,27) n=28 45,46 (12,94) n=27 Gyermekek (2-11 év) n=34 0,84 (0,29) n=34 37,58 (11,82) Serdülők (12-17 év) n=31 0,98 (0,38) 42,90 (15,83) n=30 * 5 másodpercen belül beadott rokurónium adag. ** A rokurónium intubációs dózis beadásának befejezésétől számítva Geriátriai betegek, továbbá máj- és/vagy epeutak betegségében és/vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek A rokurónium-bromid 0,15 mg/ttkg-os fenntartó dózisának hatástartama enflurán és izoflurán anesztézia során meghosszabbodhat idős és máj-, ill. vesebetegeknél (kb. 20 perc), az egészséges kiválasztó funkciókkal rendelkező és intravénás anesztéziában részesülő betegekhez képest (kb. 13 perc). Nem jelentkezik kumulatív hatás (a hatástartam progresszív növekedése), ha a fenntartó adag ismétlése a javasolt szinten történik. Cardiovascularis műtétek Cardiovascularis műtétek közben a legáltalánosabban előforduló cardiovascularis változások a maximális blokád elérése közben 0,6-0,9 mg/ttkg rokurónium-bromid adagolása után a következők: enyhe és klinikailag jelentéktelennek mondható, max. 9%-os szívfrekvencia emelkedés és max. 16%-os artériás középnyomás emelkedés a kontrollértékhez képest. Antagonisták Acetilkolin-észteráz-inhibitorok, például neosztigmin, piridosztigmin vagy edrofónium alkalmazásával ellensúlyozható a rokurónium-bromid hatása. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás és elimináció A rokurónium-bromid egyszeri bolus adagja utáni plazmakoncentráció időbeli változásának görbéje három exponenciális fázisból áll. Egészséges felnőtteknél az átlagos eliminációs felezési idő 73 perc (95%-os CI: 66-80 perc), a (látszólagos) eloszlási tér steady state állapotban 203 (193-214) ml/ttkg, a plazma clearance pedig 3,7 (3,5-3,9) ml/ttkg/perc. Idős és renális diszfunkcióban szenvedő betegeknél a plazma clearance enyhén csökkent a normál vesefunkciójú, fiatalabb betegekhez képest. Májbetegeknél az átlagos eliminációs felezési idő 30 perccel meghosszabbodik, és a plazma clearance 1 ml/ttkg/perccel csökken. (Lásd még 4.2 pont.) Ha a 20 órán át vagy tovább tartó mechanikus ventilláció megkönnyítése végett alkalmazzuk folyamatos infúzióban, az átlagos eliminációs felezési idő és a steady state-re jellemző látszólagos eloszlási tér megnő. Kontrollált klinikai tanulmányokban nagy eltérés mutatkozott a betegek között a (többszörös) szervi elégtelenséggel és a betegek egyedi jellemzőivel összefüggésben. Többszörös szervi elégtelenségben szenvedő betegeknél az átlagos (±SD) eliminációs felezési idő 21,5 (±3,3) óra, a steady state-re jellemző látszólagos eloszlási tér 1,5 (±0,8) l/ttkg, a plazma clearance pedig 2,1 (±0,8) ml/ttkg/perc volt. A rokurónium a vizelettel és az epével választódik ki. A vizelettel ürülő mennyiség 12-24 órán belül megközelíti a 40%-ot. Radioaktívan jelölt rokurónium-bromid injekció beadását követően 9 nappal a jelölés átlagosan 47%-ban a vizeletben, 43%-ban a székletben mutatható ki. Megközelítőleg 50% változatlan formában (rokurónium-bromidként) ürül. Biotranszformáció A plazmából nem mutatható ki metabolit. Gyermekek és serdülők A rokurónium-bromid farmakokinetikáját pediátriai betegekben (n=146) 0-17 éves korig értékelték, két, szevofluránnal (indukció) és izofluránnal/nitrogén oxiddal (fenntartó) végzett anesztéziát magába foglaló klinikai vizsgálatból nyert farmakokinetikai adatkészletből. Azt találták, hogy minden farmakokinetikai paraméter lineárisan változik a testtömeggel, melyet hasonló clearance jellemez (l/óra/ttkg). Az eloszlási térfogat (l/kg) és az eliminációs felezési idő (óra) az életkorral (évek) csökken. A tipikus pediátriai farmakokinetikai paraméterek korcsoportonkénti összefoglalása az alábbi táblázatban található: A rokurónium-bromid becsült farmakokinetikai (PK) paraméterei jellegzetes pediátriai betegeknél a szevoflurán és nitrogén-oxid (indukció) és izoflurán/nitrogén-oxid (fenntartó) anesztézia alatt A betegek életkori tartománya PK paraméterek Időre született újszülöttek (0-27 nap) Csecsemők (28 nap-2 hónap) Kisgyermekek (3-23 hónap) Gyermekek (2-11 év) Serdülők (11-17 év) CL (l/óra/ttkg) 0,31 (0,07) 0,30 (0,08) 0,33 (0,10) 0,35 (0,09) 0,29 (0,14) Eloszlási térfogat (l/kg) 0,42 (0,06) 0,31 (0,03) 0,23 (0,03) 0,18 (0,02) 0,18 (0,01) t1/2ß (óra) 1,1 (0,2) 0,9 (0,3) 0,8 (0,2) 0,7 (0,2) 0,8 (0,3) 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A rokurónium-bromiddal nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Színtelen, (I. típusú) üvegampulla, tartalma: 5 ml vagy 10 ml. Színtelen, (I. típusú) injekciós üveg klórbutil-gumi dugóval és alumínium kupakkal, tartalma: 2,5 ml, 5 ml vagy 10 ml. Kiszerelések: 5×, 10× 2,5 ml töltettérfogatú injekciós üveg. 5×, 10×, 12× 5 ml töltettérfogatú injekciós üveg vagy ampulla. 5×, 10×, 12× 10 ml töltettérfogatú injekciós üveg. 5×, 10× 10 ml töltettérfogatú ampulla. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A fel nem használt oldatokat meg kell semmisíteni. A felhasználást megelőzően az oldatot szemrevételezni kell. Csak átlátszó, részecskéktől mentes oldatokat szabad felhasználni. A Rocuronium bromide hameln igazoltan kompatibilis az alábbiakkal: 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldat és 50 mg/ml (5%) glükóz oldat infúzióhoz. Ha a rokurónium-bromidot olyan infúziós úton juttatjuk be, amit más szer beadására is használunk, fontos, hogy megfelelően öblítsük át (pl. 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal) a rokurónium-bromid és olyan szer beadása között, mellyel kimutatták a rokurónium-bromid inkompatibilitását, vagy amellyel a rokurónium-bromid kompatibilitása nem igazolt. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Tárolás hűtőszekrényen kívül: A Rocuronium bromide hameln hűtőszekrényen kívül is tárolható 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten maximum 12 hétig, melynek leteltével ki kell dobni. Ha már hűtőszekrényen kívül tartották, a terméket nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe. A tárolási idő nem haladhatja meg az eltarthatóságot. A hígított készítmény tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan ampulla/injekciós üveg: 3 év Felnyitott ampulla/injekciós üveg: A terméket azonnal fel kell használni a felbontás után. Hígítást követően: Az 5,0 mg/ml és 0,1 mg/ml koncentrációjú oldat kémiai és fizikai stabilitását (9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid vagy 50 mg/ml (5%) koncentrációjú glükóz oldatos injekcióval végzett hígítás után) szobahőmérsékleten 24 órán át igazolták. Mikrobiológiai szempontból a készítményt hígítás után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felelőssége meghatározni az alkalmazást megelőző tárolási időt és feltételeket. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA hameln pharma gmbh Inselstraße 1 31787 Hameln Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23194/01 5× 2,5 ml injekciós üveg OGYI-T-23194/02 10× 2,5 ml injekciós üveg OGYI-T-23194/03 5× 5 ml injekciós üveg OGYI-T-23194/04 10× 5 ml injekciós üveg OGYI-T-23194/05 12× 5 ml injekciós üveg OGYI-T-23194/06 5× 10 ml injekciós üveg OGYI-T-23194/07 10× 10 ml injekciós üveg OGYI-T-23194/08 12× 10 ml injekciós üveg OGYI-T-23194/09 5× 5 ml ampulla OGYI-T-23194/10 10× 5 ml ampulla OGYI-T-23194/11 12× 5 ml ampulla OGYI-T-23194/12 5× 10 ml ampulla OGYI-T-23194/13 10× 10 ml ampulla 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. május 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. június 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. december 06. 2 OGYÉI/54001/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A rokurónium-bromid terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásokra a terhesség, az embrionális / magzati fejlődés, a szülés vagy a születés utáni fejlődés vonatkozásában. Elővigyázatossággal kell eljárni a rokurónium-bromid terhes nőknek történő rendelésekor. Császármetszés Császármetszés alatt a rokurónium-bromid alkalmazható gyors szekvencia indukciós technika részeként, feltéve, hogy nincsenek intubációs nehézségek és elegendő anesztetikum adagot adnak be a betegnek, illetve a szuxametónium által előidézett intubálás után. A rokurónium-bromid 0,6 mg/ttkg dózisban beadva biztonságosnak bizonyult császármetszésen átesett vajúdó nőknél. A rokurónium-bromid nem befolyásolja az Apgar-értéket, a magzati izomtónust vagy a cardiorespiratoricus adaptációt. Köldökzsinórból vett vérminták vizsgálata alapján úgy tűnik, hogy csak korlátozott mennyiségű rokurónium-bromid jut át a placentába, ami az újszülöttnél nem vezet klinikailag manifesztálódó mellékhatásokhoz. 1. Megjegyzés: 1,0 mg/ttkg-os dózisokat vizsgáltak gyors szekvenciás indukcióban, de császármetszés kapcsán még nem. 2. Megjegyzés: A neuromuszkuláris blokk neuromuszkuláris blokkoló szerek által indukált visszafordítása gátolt vagy nem kielégítő lehet azoknál a betegeknél, akik magnéziumsókat kapnak terhességi toxémia miatt, mivel a magnéziumsók fokozzák a neuromuscularis blokádot. Ezért ezeknél a betegeknél csökkenteni kell a rokurónium-bromid dózisát és titrálni kell a megfelelő válasz eléréséhez. Szoptatás Nem ismert, hogy a rokurónium-bromid kiválasztódik-e az anyatejbe. Állatkísérletek kimutatták, hogy az anyatejben jelentéktelen mennyiségű rokurónium-bromid van jelen. A rokurónium-bromidot csak akkor szabad alkalmazni, ha a kezelőorvos úgy dönt, hogy a kezelésnek a szoptató anyára gyakorolt előnyei meghaladják a gyermeket érintő kockázatokat. Egyszeri adag beadása után ajánlott a következő szoptatást felfüggeszteni a rokurónium ötszörös eliminációs felezési idejére, vagyis kb. 6 órán keresztül. Termékenység A rokurónium-bromid termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. | 
