Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Kék színű, hosszúkás, körülbelül 19 mm × 9 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán "H", a másikon "E29" mélynyomású jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg emtricitabint és 245 mg tenofovir-dizoproxilt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 216 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, magnézium-sztearát, hidegen duzzadó (kukorica) keményítő, laktóz-monohidrát. Tablettabevonat: hipromellóz, laktóz-monohidrát, titán-dioxid (E171), triacetin, indigókármin alumínium lakk (E132). Javallat4.1 Terápiás javallatok HIV-1-fertőzés kezelése: Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz HIV-1-fertőzött felnőttek kezelésére javallt, antiretrovirális kombinált terápia részeként alkalmazva (lásd 5.1 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz olyan HIV-1-fertőzött serdülők, valamint 12 éves és idősebb gyermekek kezelésére is javallott, akiknél az NRTI-rezisztencia vagy -toxicitás kizárja az elsővonalbeli szerek alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Pre-expozíciós profilaxis (PrEP): Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz biztonságos szex mellett pre-expozíciós profilaxisra javasolt a nemi úton szerzett HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentése céljából, nagy kockázatnak kitett felnőtteknél, serdülőknél, valamint 12 éves és idősebb gyermekeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz-kezelést HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdenie. Adagolás HIV kezelése felnőtteknél, valamint 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer egy tabletta. HIV megelőzése felnőtteknél, valamint 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer egy tabletta. Arra az esetre, ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz egyik összetevőjének elhagyása vagy annak adagjának módosítása válik szükségessé, a HIV-1-fertőzés kezelésére rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint, illetve a tenofovir-dizoproxilt külön-külön tartalmazzák. Kérjük, kövesse az említett gyógyszerek alkalmazási előírását. Ha a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül kimarad az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz egy adagja, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt a lehető leghamarabb be kell venni, és folytatni kell a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz adagjának kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, akkor nem kell bevenni a kihagyott adagot, hanem folytatni kell a szokásos adagolást. Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz bevételét követő 1 órán belül hányás jelentkezik, be kell venni egy másik tablettát. Ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz bevétele után több mint 1 órával jelentkezik hányás, akkor nem szükséges második adagot bevenni. Különleges betegcsoportok Idősek: Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás: Az emtricitabin és a tenofovir a vesén keresztül választódik ki, ezért a veseműködési zavarban szenvedő egyéneknél megnő az emtricitabin- és tenofovir-expozíció (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő felnőttek: Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt olyan egyéneknél, akiknél a kreatinin-clearance (KrCl) < 80 ml/perc, csak akkor szabad alkalmazni, ha a lehetséges előnyök feltehetően meghaladják a lehetséges kockázatokat. Lásd 1. táblázat. 1. táblázat: Adagolási javaslatok vesekárosodásban szenvedő felnőttek számára HIV-1-fertőzés kezelése Pre-expozíciós profilaxis Enyhe vesekárosodás (KrCl: 50-80 ml/perc) Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok a napi egyszeri adagolást támasztják alá (lásd 4.4 pont). Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok a napi egyszeri adagolást támasztják alá olyan nem HIV-1-fertőzött egyéneknél, akiknél a KrCl 60-80 ml/perc. Az alkalmazás nem javasolt olyan, nem HIV-1-fertőzött egyéneknél, akiknél a KrCl < 60 ml/perc, mivel a gyógyszert ennél a betegcsoportnál nem vizsgálták (lásd 4.4 és 5.2 pont). Közepesen súlyos vesekárosodás (KrCl 30-49 ml/perc) 48 óránkénti alkalmazás javasolt egy olyan modell alapján, amelyben a nem HIV-fertőzött, különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő egyéneknél alkalmazott egydózisos emtricitabin és tenofovir-dizoproxil farmakokinetikai adatait vizsgálták (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás ennél a betegcsoportnál nem javasolt. Súlyos vesekárosodás (KrCl < 30 ml/perc) és hemodializált betegek Az alkalmazás nem javasolt, mivel a kombinált tablettával a megfelelő dóziscsökkentés nem érhető el. Az alkalmazás ennél a betegcsoportnál nem javasolt. Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők: Vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem ajánlott az alkalmazás (lásd 4.4 pont). Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek: Az emtricitabin/tenofovir dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt lehetőleg étkezés közben kell bevenni. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz tabletta körülbelül 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében elkeverhető, majd azonnal bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz alkalmazása nem ismert vagy pozitív HIV-1 státuszú egyének pre-expozíciós profilaxisára. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A HIV terjedése Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírusszuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. A HIV fertőzött személyek általi átvitelének megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban. Mutációt hordozó HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz alkalmazása kerülendő azoknál a korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 5.1 pont). A HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz nem mindig hatékony a HIV-1-vírusfertőzés megelőzésében. Nem ismert, hogy az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz-kezelés megkezdése után mennyi idővel jelenik meg a védőhatás. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz kizárólag pre-expozíciós profilaxisra alkalmazható a HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, általános stratégia részeként, ideértve a HIV-1-fertőzés megelőzésének más módszereit is (pl. következetes és helyes óvszerhasználat, a HIV-1 státusz ismerete, nemi úton terjedő egyéb fertőzések rendszeres szűrővizsgálata). Rezisztencia kockázata fel nem ismert HIV-1-fertőzés esetén: Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz kizárólag a HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére alkalmazható bizonyítottan HIV-negatív egyéneknél (lásd 4.3 pont). Ezeknek az egyéneknek egy kombinált antigén/antitest teszttel gyakori időközönként (pl. legalább 3 havonta) ismételten igazolniuk kell HIV-negatív státuszukat, amíg pre-expozíciós profilaxisként Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt szednek. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz önmagában nem alkalmazható a HIV-1-fertőzés teljes kezelési sémájaként, így a fel nem ismert HIV-1-fertőzésben szenvedőknél, akik csak Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt szedtek, HIV-1-rezisztencia-mutációk jelentek meg. Ha akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek észlelhetők, és friss (< 1 hónap) HIV-1-expozíció gyanúja merül fel, az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz alkalmazását legalább egy hónapra el kell halasztani, és ismét igazolni kell a HIV-1 státuszt, mielőtt az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt pre-expozíciós profilaxisként kezdik adni. Az adherencia fontossága: A HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentése tekintetében az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz hatásossága erősen korrelál az adherenciával, ahogyan azt a vérben mérhető hatóanyag-szintekkel igazolták (lásd 5.1 pont). A HIV-1-fertőzésben nem szenvedő egyéneket gyakran kell tanáccsal ellátni arra vonatkozóan, hogy szigorúan tartsák be az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz javasolt adagolását. Hepatitis B- vagy C-vírusfertőzésben szenvedő betegek Azokat az egyidejű HIV-1- és krónikus hepatitis B- vagy C-vírusfertőzésben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepaticus mellékhatások. A hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének kezelésekor az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó, aktuális irányelveket. A pre-expozíciós profilaxisra alkalmazott Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz biztonságosságát és hatásosságát HBV- vagy HCV-fertőzött betegeknél nem vizsgálták. Egyidejű hepatitis B és C elleni antivirális kezelés alkalmazása esetén kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek alkalmazási előírásait. Lásd még alább a"Ledipaszvir és szofoszbuvir vagy szofoszbuvir és velpataszvir együttes alkalmazása" című részt. A tenofovir (dizoproxil) javallott a HBV kezelésére, és az emtricitabin farmakodinámiás vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a HBV ellen, de kifejezetten az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságosságát, valamint hatásosságát nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz-kezelés befejezése a HBV-vel fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbációjával járhat. A HBV-vel fertőzött betegek állapotát az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil-kezelés befejezése után több hónapon át szorosan monitorozni kell mind klinikai, mind laboratóriumi utánkövetéssel. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B-kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbációja hepaticus decompensatióhoz vezethet. Májbetegség Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem igazolták. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, dózismódosítás nem szükséges. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban minimális, és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont). A HIV-1-fertőzött és már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési zavarok a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint monitorozni kell. Ha az ilyen betegeknél a májbetegség súlyosbodása igazolódik, a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. A vesére és csontokra gyakorolt hatások felnőtteknél Vesére gyakorolt hatások Az emtricitabin és tenofovir glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén elsősorban a veséken keresztül választódik ki. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont). Vesemonitorozás A HIV-1-fertőzés kezeléseként vagy pre-expozíciós profilaxisként adott Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz-kezelés megkezdése előtt mindenkinél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása. A vesebetegségek szempontjából nem veszélyeztetett egyéneknél a veseműködés (kreatinin-clearance és szérumfoszfátszint) monitorozása 2-4 hét kezelés után, 3 hónap kezelést követően, majd ezután 3-6 havonta javasolt. A vesebetegségek szempontjából veszélyeztetett egyéneknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges. Lásd még a Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása című részt alább. Vesekezelés HIV-1-fertőzött betegeknél: Ha az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal kezelt beteg szérumfoszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance-e < 50 ml/percre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszintjének, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke < 50 ml/percre, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, megfontolandó az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz-kezelés megszakítása. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil renalis biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek HIV-1-fertőzésben szenvedő, csökkent veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance < 80 ml/perc). A dózisintervallum módosítása ajánlott azoknál a HIV-1-fertőzött betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e 30 és 49 ml/perc között van (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatok korlátozott adatai arra utalnak, hogy az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, fokozott toxicitást és esetleg nem megfelelő választ eredményezhet. Emellett egy kisebb klinikai vizsgálatban, a betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance 50 és 60 ml/perc között volt, és akik emtricitabinnal kombinációban 24 óránként tenofovir-dizoproxilt kaptak, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció, és romlott a vesefunkció (lásd 5.2 pont). Ezért azoknál, az emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/perc, az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni, és a veseműködést szorosan monitorozni kell. Emellett a kezelésre adott klinikai választ szorosan monitorozni kell azoknál a betegeknél, akik az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt elnyújtott dózisintervallumban kapják. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő és hemodialízisre szoruló betegeknél, mert a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem valósítható meg (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekezelés pre-expozíciós profilaxisban: Az emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt nem vizsgálták olyan nem HIV-1-fertőzött egyéneknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/perc, ezért ennél a betegcsoportnál az alkalmazás nem javasolt. Ha a pre-expozíciós profilaxisként emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt kapó egyén szérumfoszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance-e 60 ml/percnél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Megfontolandó az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil alkalmazásának megszakítása azoknál az egyéneknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/percre, vagy a szérumfoszfátszint < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Csontra gyakorolt hatások A csontrendellenességek, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amelyek néha csonttöréshez vezetnek, a vese tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont). A tenofovir-dizoproxil a csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését is okozhatja. HIV-1-fertőzés kezelése: Egy 144 hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban (GS-99-903), amelyet korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült betegekkel végeztek, a tenofovir-dizoproxilt sztavudinnal hasonlították össze, ahol mindkét készítményt lamivudinnal és efavirenzzel kombinálták. Mindkét kezelési csoportban a csípő és a gerinc csontsűrűségének (BMD) kismértékű csökkenését figyelték meg. A gerinc csontsűrűségének csökkenése, illetve a csont biomarkerek kezdeti értékeihez viszonyított változásai a 144. héten szignifikánsan nagyobbak voltak a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban. A csípő csontsűrűségének csökkenése ebben a csoportban a 96. hétig szignifikánsan nagyobb mértékű volt. A 144 hét során azonban a csonttörés veszélye nem bizonyult nagyobbnak, és nem tapasztaltak klinikailag releváns csontrendellenességeket a vizsgálat során. Amennyiben csontrendellenesség gyanúja merül fel, vagy azt kimutatják, megfelelő szakorvoshoz kell fordulni. Más (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a csontsűrűség legkifejezettebb csökkenését a hatásfokozott proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, azoknál az osteoporosisban szenvedő betegeknél, akiknél magas a törések kockázata, megfontolandó más kezelési sémák alkalmazása. Pre-expozíciós profilaxis: Nem HIV-1-fertőzött egyének klinikai vizsgálataiban a csontsűrűség kismértékű csökkenését észlelték. Egy 498 férfi bevonásával végzett vizsgálatban, a placebo-csoporttal (n = 251) összehasonlítva a csontsűrűség kiindulási értékének változása a 24. hétre -0,4% és -1,0% között volt a csípő, a gerinc, a femurnyak és a trochanter esetében azoknál a férfiaknál (n = 247), akik naponta emtricitabin és tenofovir profilaxisban részesültek. Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekeknél és serdülőknél A tenofovir-dizoproxil hosszú távú, csont- és vesetoxicitási hatásaival kapcsolatosan vannak bizonytalan tényezők gyermekek és serdülők HIV-1-fertőzésének kezelése során és az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan, amikor a készítményt pre-expozíciós profilaxisra alkalmazzák nem fertőzött serdülőknél, valamint 12 éves vagy idősebb gyermekeknél (lásd 5.1 pont). Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal megállapítani, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis, miután a HIV-1 kezelésére alkalmazott tenofovir-dizoproxilt leállítják, illetve a pre-expozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt leállítják. Ezért multidiszciplináris, esetenkénti megközelítés javasolt a HIV-1 fertőzés kezelésére vagy a pre-expozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kezelés előny-kockázat profiljának meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozásról hozott döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához. Amikor az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt pre-expozíciós profilaxisra alkalmazzák, a személyeket minden viziten újra ki kell értékelni abból a szempontból, hogy továbbra is ki vannak-e téve a HIV-1 fertőzés magas kockázatának. A HIV-1-fertőzés kockázatát az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú alkalmazásából eredő vese- és csonthatások lehetőségét figyelembe véve kell mérlegelni. Vesére gyakorolt hatások A GS-US-104-0352 klinikai vizsgálatban proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a HIV-1-fertőzött, (2 - < 12 éves) gyermekeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). Vesemonitorozás A HIV-1-fertőzött felnőtt betegekhez hasonlóan a veseműködést (kreatinin-clearance és szérumfoszfátszint) a HIV-1 kezelésre, illetve pre-expozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés előtt ki kell értékelni és a kezelés alatt monitorozni kell (lásd fent). Vesekezelés Ha az emtricitabin/tenofovirrel kezelt gyermek vagy serdülő szérumfoszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), a vesefunkció-vizsgálatot egy héten belül meg kell ismételni, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint és a vizeletcukorszint mérését is (lásd 4.8 pont, proximalis renalis tubulopathia). Amennyiben kóros veseműködés gyanúja merül fel, vagy észlelhető, konzultálni kell egy nefrológussal az emtricitabin/tenofovir-alkalmazás megszakításának lehetőségéről. Az emtricitabin/tenofovir alkalmazás megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Együttes alkalmazás, és a nephrotoxicitás kockázata A felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd a "Más gyógyszerekkel együttes alkalmazása" c. részt alább). Vesekárosodás Az emtricitabin/tenofovir alkalmazása vesekárosodásban szenvedő 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Emtricitabin/tenofovir-kezelés nem kezdhető el vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, illetve a kezelést le kell állítani azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az emtricitabin/tenofovir alkalmazása során vesekárosodás lép fel. Csontokra gyakorolt hatások A tenofovir-dizoproxil alkalmazása a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxillal összefüggő BMD-változások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai jelenleg bizonytalanok (lásd 5.1 pont). Amennyiben egy gyermeknél vagy serdülőnél csontrendellenességeket észlelnek vagy azok gyanúja merül fel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása közben, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, a vér lipid- és a vér cukorszintjének emelkedése fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipidekre vonatkozóan egyes esetekben bizonyíték van rá, hogy ez a kezelés hatása, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs alapos bizonyíték arra, hogy ez összefüggésben lenne bármely konkrét kezeléssel. A vér lipidszint és a vércukorszint monitorozására vonatkozóan lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitochondrialis dysfunctio in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitochondrium-funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a leginkább kifejezett. Mitochondrialis dysfunctióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid-analóg-expozíciónak voltak kitéve; az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben voltak megfigyelhetők. A legfontosabb jelentett mellékhatások hematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcsere-zavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, convulsio, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid-analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immun-reaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immun-reaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Opportunista fertőzések HIV-1-fertőzött és Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz-kezelésben vagy más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzés más szövődményei, ezért a betegeket a HIV-hez társuló betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak kell szoros orvosi megfigyelés alatt tartania. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az osteoporosis etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában részesült betegeknél jelentettek. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása Kerülendő az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz nefrotoxikus gyógyszerekkel együtt, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ha nefrotoxikus hatóanyag egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell. Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőit hordozó, HIV-1-fertőzött betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem-szteroid gyulladásgátló (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően monitorozni kell, amennyiben az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt NSAID-dal együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal, mint farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz-inhibitorral kombinációban kapó, HIV-1-fertőzött betegeknél a vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőit hordozó, HIV-1-fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz-inhibitorral együtt történő alkalmazását alaposan meg kell fontolni. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy egyéb citidin analógokat, például lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt nem szabad adefovir-dipivoxillal együtt alkalmazni. Együttes alkalmazása ledipaszvir/szofoszbuvirrel, szofoszbuvir/velpataszvirrel vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV-kezeléssel alkalmazták egyidejűleg. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni az egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében. A ledipaszvir/szofoszbuvir-, szofoszbuvir/velpataszvir- vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir-kezelést és egyidejűleg tenofovir-dizoproxil, valamint egy megerősített hatású HIV-proteáz-inhibitort kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat. Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása: A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Hármas nukleozid-terápia Korai stádiumban jelentkező, nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be HIV-1-fertőzött betegeknél, amikor a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszeri adagolásban. A lamivudin és az emtricitabin nagy szerkezeti hasonlóságot, valamint farmakokinetikai és farmakodinámiás hasonlóságot mutat. Éppen ezért ugyanaz a probléma jelentkezhet, ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt egy harmadik nukleozid-analóggal együtt alkalmazzák. Idősek Az emtricitabint/tenofovirt 65 éves kor feletti egyéneknél nem vizsgálták. 65 év feletti egyéneknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idősebb embereknél az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Segédanyagok Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz nátriumot és laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin-, mind pedig a tenofovir-dizoproxil-kezelés során szédülés léphet fel. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén a betegnél monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenését (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízissel. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mivel az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az egyes összetevőknél külön-külön megfigyelt bármilyen gyógyszerkölcsönhatás az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozzal összefüggésben is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az emtricitabin és tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott, amikor a két gyógyszert együtt vagy külön-külön adagolták. Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló in vitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége annak, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által közvetített gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki. Egyidejű alkalmazás nem javasolt Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt nem szabad együtt adni más, olyan gyógyszerekkel, amelyek emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy más citidin-analógokat, például lamivudint (lásd 4.4 pont) tartalmaznak. Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal. Didanozin: Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat). Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek: Mivel mind az emtricitabin, mind a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, ezért az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz együttes adása veseműködést csökkentő, vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir) az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja. Kerülendő az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz nefrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont). Egyéb interakciók Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz vagy annak összetevői, illetve egyéb gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi 2. táblázatban kerülnek felsorolásra (ahol az emelkedést "^", a csökkenést "ˇ", a változatlan állapotot "-" jelzi; a napi kétszeri adagot "b.i.d." és a napi egyszeri adagot "q.d." jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre. 2. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix kombinációja, vagy annak egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax-, és Cmin-változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben az rendelkezésre áll (mechanizmus) Az Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Sandozzal együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg) FERTŐZÉSELLENES GYÓGYSZEREK Antiretrovirális gyógyszerek Proteáz-inhibitorok atazanavir/ritonavir/tenofovir-dizoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) atazanavir: AUC: ˇ 25% (ˇ 42 - ˇ 3) Cmax: ˇ 28% (ˇ 50 - ^ 5) Cmin: ˇ 26% (ˇ 46 - ^ 10) tenofovir: AUC: ^ 37% Cmax: ^ 34% Cmin: ^ 29% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirrel összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). atazanavir/ritonavir/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. darunavir/ritonavir/tenofovir-dizoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) darunavir: AUC: - Cmin: - tenofovir: AUC: ^ 22% Cmin: ^ 37% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirrel összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). darunavir/ritonavir/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. lopinavir/ritonavir/tenofovir-dizoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) lopinavir/ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - tenofovir: AUC: ^ 32% (^ 25 - ^ 38) Cmax: - Cmin: ^ 51% (^ 37 - ^ 66) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). lopinavir/ritonavir/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz-inhibitorok (NRTI-k) didanozin/tenofovir-dizoproxil Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os emelkedéséhez vezet. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A szisztémás didanozin-expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám szignifikáns csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be. didanozin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. lamivudin/tenofovir-dizoproxil lamivudin: AUC: ˇ 3% (ˇ 8% - ^ 15) Cmax: ˇ 24% (ˇ 44 - ˇ 12) Cmin: nem került kiszámításra tenofovir: AUC: ˇ 4% (ˇ 15 - ^ 8) Cmax: ^ 102% (ˇ 96 - ^ 108) Cmin: nem került kiszámításra Lamivudin és Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Sandoz nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont). efavirenz/tenofovir-dizoproxil efavirenz: AUC: ˇ 4% (ˇ 7 - ˇ 1) Cmax: ˇ 4% (ˇ 9 - ^ 2) Cmin: nem került kiszámításra tenofovir: AUC: ˇ 1% (ˇ 8 - ^ 6) Cmax: ^ 7% (ˇ 6 - ^ 22) Cmin: nem került kiszámításra Az efavirenz dózisának módosítása nem szükséges FERTŐZÉSELLENES GYÓGYSZEREK Hepatitisz B vírus (HBV) elleni gyógyszerek adefovir-dipivoxil/tenofovir-dizoproxil adefovir-dipivoxil: AUC: ˇ 11% (ˇ 14 - ˇ 7) Cmax: ˇ 7% (ˇ 13 - ˇ 0) Cmin: nem került kiszámításra tenofovir: AUC: ˇ 2% (ˇ 5 - ^ 0) Cmax: ˇ 1% (ˇ 7 - ^ 6) Cmin: nem került kiszámításra Adefovir-dipivoxil és Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Sandoz nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont). Hepatitisz C vírus (HCV) elleni gyógyszerek ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 ledipaszvir: AUC: ^ 96% (^ 74 - ^ 121) Cmax: ^ 68% (^ 54 - ^ 84) Cmin: ^ 118% (^ 91 - ^ 150) szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 42% (^ 34 - ^ 49) atazanavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 63% (^ 45 - ^ 84) ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 45% (^ 27 - ^ 64) emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 47% (^ 37 - ^ 58) Cmin: ^ 47% (^ 38 - ^ 57) A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - szofoszbuvir: AUC: ˇ 27% (ˇ 35 - ˇ 18) Cmax: ˇ 37% (ˇ 48 - ˇ 25) GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 48% (^ 34 - ^ 63) emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - tenofovir: AUC: ^ 50% (^ 42 - ^ 59) Cmax: ^ 64% (^ 54 - ^ 74) Cmin: ^ 59% (^ 49 - ^ 70) A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt elővigyázatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) ledipaszvir: AUC: ˇ 34% (ˇ 41 - ˇ 25) Cmax: ˇ 34% (ˇ 41 - ^ 25) Cmin: ˇ 34% (ˇ 43 - ^ 24) szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - tenofovir: AUC: ^ 98% (^ 77 - ^ 123) Cmax: ^ 79% (^ 56 - ^ 104) Cmin: ^ 163% (^ 137 - ^ 197) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabin/rilpivirin/ tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - rilpivirin: AUC: - Cmax: - Cmin: - tenofovir: AUC: ^ 40% (^ 31 - ^ 50) Cmax: - Cmin: ^ 91% (^ 74 - ^ 110) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072 AUC: - Cmax: - C min: - ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - dolutegravir AUC: - Cmax: - Cmin: - emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - tenofovir: AUC: ^ 65% (^ 59 to ^ 71) Cmax: ^ 61% (^ 51 to ^ 72) Cmin: ^ 115% (^ 105 to ^ 126) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 42% (^ 37 - ^ 49) velpataszvir: AUC: ^ 142% (^ 123 - ^ 164) Cmax: ^ 55% (^ 41 - ^ 71) Cmin: ^ 301% (^ 257 - ^ 350) atazanavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 39% (^ 20 - ^ 61) ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 29% (^ 15 - ^ 44) emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 55% (^ 43 - ^ 68) Cmin: ^ 39% (^ 31 - ^ 48) A tenofovir-dizoproxil, lepidaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) szofoszbuvir: AUC: ˇ 28% (ˇ 34 - ˇ 20) Cmax: ˇ 38% (ˇ 46 - ˇ 29) GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - velpataszvir: AUC: - Cmax: ˇ 24% (ˇ 35 - ˇ 11) Cmin: - darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - tenofovir: AUC: ^ 39% (^ 33 - ^ 44) Cmax: ^ 55% (^ 45 - ^ 66) Cmin: ^ 52% (^ 45 - ^ 59) A tenofovir-dizoproxil, lepidaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) szofoszbuvir: AUC: ˇ 29% (ˇ 36 - ˇ 22) Cmax: ˇ 41% (ˇ 51 - ˇ 29) GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - velpataszvir: AUC: - Cmax: ˇ 30% (ˇ 41 - ˇ 17) Cmin: ^ 63% (^ 43 - ^ 85) Lopinavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 42 Cmin: - A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir (400 mg b.i.d) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - raltegravir: AUC: - Cmax: - Cmin: ˇ 21% (ˇ 58 - ^ 48) emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - tenofovir: AUC: ^ 40% (^ 34 - ^ 45) Cmax: ^ 46% (^ 39 - ^ 54) Cmin: ^ 70% (^ 61 - ^ 79) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/tenofovir- dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ^ 38% (^ 14 - ^ 67) GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - velpataszvir: AUC: ˇ 53% (ˇ 61 - ˇ 43) Cmax: ˇ 47% (ˇ 57 - ˇ 36) Cmin: ˇ 57% (ˇ 64 - ˇ 48) efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - tenofovir: AUC: ^ 81% (^ 68 - ^ 94) Cmax: ^ 77% (^ 53 - ^ 104) Cmin: ^ 121% (^ 100 - ^ 143) A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a velpataszvir plazmakoncentrációját. A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenzet tartalmazó kezelési séma együttes alkalmazása nem ajánlott. szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - rilpivirin: AUC: - Cmax: - Cmin: - tenofovir: AUC: ^ 40% (^ 34 - ^ 46) Cmax: ^ 44% (^ 33 - ^ 55) Cmin: ^ 84% (^ 76 - ^ 92) Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/300 mg q.d.) szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ˇ 30% Cmin: N/A GS-3310072: AUC: - Cmax:- Cmin: N/A velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - voxilaprevir: AUC: ^ 143% Cmax:^ 72% Cmin: ^ 300% darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ˇ 34% ritonavir: AUC: ^ 45% Cmax: ^ 60% Cmin: - emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - tenofovir: AUC: ^ 39% Cmax: ^ 48% Cmin: ^ 47% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). szofoszbuvir (400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ˇ 19% (ˇ 40 - ^ 10) GS-3310072: AUC: - Cmax: ˇ 23% (ˇ 30 - ^ 16) efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 25% (^ 8 - ^ 45) Cmin: - Nem szükséges a dózis módosítása. ribavirin/tenofovir-dizoproxil ribavirin: AUC: ^ 26% (^ 20 - ^ 32) Cmax: ˇ 5% (ˇ 11 - ^ 1) Cmin: nem került kiszámításra A ribavirin dózisának módosítása nem szükséges Herpeszvírus elleni gyógyszerek famciklovir/emtricitabin famciklovir: AUC: ˇ 9% (ˇ 16 - ˇ 1) Cmax: ˇ 7% (ˇ 22 - ^ 11) Cmin: nem került kiszámításra emtricitabin: AUC: ˇ 7% (ˇ 13 - ˇ 1) Cmax: ˇ 11% (ˇ 20 - ^ 1) Cmin: nem került kiszámításra A famciklovir dózisának módosítása nem szükséges. Mycobacterium elleni gyógyszerek rifampicin/tenofovir-dizoproxil tenofovir: AUC: ˇ 12% (ˇ 16 - ˇ 8) Cmax: ˇ 16% (ˇ 22 - ˇ 10) Cmin: ˇ 15% (ˇ 12 - ˇ 9) Dózismódosítás nem szükséges. ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK norgesztimát/etinil-ösztradiol/ tenofovir-dizoproxil norgesztimát: AUC: ˇ 4% (ˇ 32 - ^ 34) Cmax: ˇ 5% (ˇ 27 - ^ 24) Cmin: nem került kiszámításra etinil-ösztradiol: AUC: ˇ 4% (ˇ 9 - ^ 0) Cmax: ˇ 6% (ˇ 13 - ^ 0 Cmin: ˇ 2% (ˇ 9 - ^ 6) A norgesztimát/etinilösztradiol dózisának módosítása nem szükséges. IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK takrolimusz/tenofovir-dizoproxil/emtricitabin takrolimusz: AUC: ^ 4% (ˇ 3 - ^ 11) Cmax: ^ 3% (ˇ 3 - ^ 9) Cmin: nem került kiszámításra emtricitabin: AUC: ˇ 5% (ˇ 9 - ˇ 1) Cmax: ˇ 11% (ˇ 17 - ˇ 5) Cmin: nem került kiszámításra tenofovir: AUC: ^ 6% (ˇ 1 - ^ 13) Cmax: ^13% (^ 1 - ^ 27) Cmin: nem került kiszámításra A takrolimusz dózisának módosítása nem szükséges. KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK metadon/tenofovir-dizoproxil metadon: AUC: ^ 5% (ˇ 2 - ^ 13) Cmax: ^ 5% (ˇ 3 - ^ 14) Cmin: nem került kiszámításra A metadon dózisának módosítása nem szükséges. 1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott. 2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben. 3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása HIV-1-fertőzés: Egy felnőttekkel végzett, nyílt, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934, lásd 5.1 pont) leggyakrabban jelentett mellékhatás, amely feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozható az emtricitabinnal és/vagy a tenofovir-dizoproxillal, a hányinger (12%) és a hasmenés (7%) volt. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megfelelt a korábbi tapasztalatoknak, amikor az ezeket a hatóanyagokat külön-külön más antiretrovirális gyógyszerekkel adták együtt. Pre-expozíciós profilaxis: Két randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (iPrEx, Partners PrEP), amelyben pre-expozíciós profilaxisként 2830, nem HIV-1-fertőzött felnőtt kapott naponta egyszer emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt, nem észleltek az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil által kiváltott, új mellékhatásokat. A betegkövetés időtartamának mediánja sorrendben 71 hét, illetve 87 hét volt. Az iPrEx vizsgálatban az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil csoportban leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás volt (1%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások, amelyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból, illetve a forgalomba hozatalt követően HIV-1-fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatokból származnak, és az alábbi, 3. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) vagy ritka (? 1/10 000 - < 1/1000). 3. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyes összetevőivel összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján Gyakoriság emtricitabin tenofovir-dizoproxil Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: neutropenia Nem gyakori: anaemia2 Immunrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: allergiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hypophosphataemia1 Gyakori: hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia Nem gyakori: hypokalaemia1 Ritka: laktátacidózis Pszichiátriai kórképek: Gyakori: insomnia, kóros álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: fejfájás szédülés Gyakori: szédülés fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hasmenés, hányinger hasmenés, hányás, hányinger Gyakori: emelkedett amilázszint, beleértve a pancreas-amilázt is, emelkedett szérumlipázszint, hányás, hasfájás, dyspepsia hasfájás, haspuffadás, flatulencia Nem gyakori: pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori: emelkedett szérum-aszpartát-aminotranszferáz- (ASAT) szint és/vagy emelkedett szérum-alanin-aminotranszferáz- (ALAT) szint, hyperbilirubinaemia emelkedett transzaminázszint Ritka: steatosis hepatis, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: kiütés Gyakori: hólyagos bőrkiütések, gennyes bőrkiütések, maculopapulosus bőrkiütések, kiütés, viszketés, csalánkiütés, bőr elszíneződés (fokozott pigmentáció)2 Nem gyakori: angiooedema3 Ritka: angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: emelkedett kreatin-kináz-szint Nem gyakori: rhabdomyolysis1, izomgyengeség1 Ritka: osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik, és ritkán csonttöréshez vezet)1,3, myopathia1 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: emelkedett kreatininszint, proteinuria, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) Ritka: veseelégtelenség (akut és krónikus), akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstitialis nephritist)3, nephrogen diabetes insipidus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: asthenia Gyakori: fájdalom, asthenia 1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal. 2 Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő. 3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai HIV-vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin- (n = 1563), vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil-expozíciónak voltak kitéve (n = 7319). Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Vesekárosodás: Mivel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány HIV-1-fertőzött betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nefrotoxikus gyógyszerekkel kezelt) betegeknél fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont). Tejsavas acidózis: A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő, vagy más, egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil-kezelés során. Kölcsönhatás didanozinnal: Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt, mert a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os fokozódásához vezet, amely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vér lipidszintje, valamint a vércukorszint is megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immun-reaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis: Osteonecrosis eseteiről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorokat hordozó betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában részesültek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az emtricitabinhoz kapcsolódó mellékhatások értékelése gyermekek és serdülők (n = 169) bevonásával végzett három vizsgálaton alapul, amelyekben emtricitabinnal korábban még nem kezelt (n = 123), valamint emtricitabinnal korábban már kezelt (n = 46), 4 hónapos és 18 éves kor közötti, HIV-fertőzött betegeket kezeltek emtricitabinnal, egyéb antiretrovirális szerekkel kombinálva. A felnőtteknél is jelentett mellékhatások mellett a klinikai vizsgálatokban részt vett gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekkel összehasonlítva gyakrabban fordult elő anaemia (9,5%) és bőrelszíneződés (31,8%) (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása). A tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton alapul (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat), amelyet 184, olyan HIV-1-fertőzött (2 és < 18 éves kor közötti) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxil-kezelést (n = 93) vagy placebót/aktív komparátor készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttek bevonásával végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont). Gyermekeknél és serdülőknél a BMD csökkenéséről számoltak be. Azoknál a HIV-1-fertőzött (12-< 18 éves) gyermekeknél és serdülőknél, akik tenofovir-dizoproxilt kaptak, a BMD Z megfigyelt pontértéke alacsonyabb volt, mint a placebót kapó alanyoknál. HIV-1-fertőzött (2-15 éves) gyermekek és serdülők esetében alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont). A GS-US-104-0352 vizsgálat során 89 HIV-1-fertőzött, 7 éves medián életkorú (2-15 éves) gyermeket és serdülőt kezeltek tenofovir-dizoproxillal; a kezelés középértéke 331 hét volt. A 89 beteg közül nyolc beteg (9,0%) szakította meg a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő mellékhatások miatt. Öt betegnél (5,6%) mértek a proximális renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket, a betegek közül 4 abbahagyta a tenofovir-dizoproxil-kezelést. Hét betegnél a becsült | 
