Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel
Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix dózisú kombináció, nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek azonos hatóanyagokat (emtricitabint vagy tenofovirdizoproxilt) tartalmaznak. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható együttesen efavirenztartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl.
rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságuk miatt az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal (lásd 4.5 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil nem adható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel.
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a szofoszbuvir/velpataszvir vagy szufuszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazása nem ajánlott, mivel efavirenzzel együttes alkalmazás után a velpataszvir és voxilaprevir plazmakoncentráció csökkenése várható, ami a szofoszbuvir/ velpataszvir vagy szufuszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir terápiás hatásának csökkenéséhez vezetett (lásd 4.5 pont).
Nincs adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságáról és hatásosságáról egyéb antiretrovirális készítményekkel történő együttes alkalmazás esetén.
A ginkgo biloba-kivonattal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Átállás proteázgátlón alapuló antiretrovirális kezelésről
A jelenleg rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a proteázgátlón alapuló antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilra történő átállítás a terápiás válasz csökkenéséhez vezethet (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél fokozottan ellenőrizni kell a virális terhelés fokozódását és mellékhatásokat, mivel az efavirenz biztonsági profilja különbözik a proteázgátlókétól.
Opportunista fertőzések
Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában részt vevő betegeknél továbbra is fennállhat az opportunista fertőzések vagy a HIVfertőzéssel járó szövődmények kialakulásának veszélye, ezért ezeket a betegeket - a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak - szigorú klinikai felügyelet alatt kell tartania.
A táplálék hatása
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil táplálékkal történő bevétele fokozhatja az efavirenzexpozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezethet (lásd 4.8 pont). Ajánlott az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil üres gyomorra, lehetőleg lefekvéskor való bevétele.
Májbetegség
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát jelentős májrendellenességben szenvedő betegekben ez idáig még nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont), és középsúlyos májkárosodásban szenvedők számára nem javasolt. Mivel az efavirenz főként a CYP rendszeren keresztül metabolizálódik, enyhe májbetegségben szenvedő betegek esetében az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani az efavirenzzel összefüggő mellékhatások - különösen az idegrendszeri tünetek - észlelése érdekében. Májbetegségük bizonyos időközönként történő értékelése érdekében laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont).
A már fennálló májelégtelenségek - beleértve az idült aktív hepatitist - esetén a kombinált antiretrovirális kezelés (CART) során megnövekedett gyakorisággal fordul elő májfunkció- rendellenesség, így e betegek szokásos gyakorlat szerinti megfigyelése javasolt. Azon betegek esetében, akiknek májbetegsége bizonyítottan súlyosbodik vagy akiknél a szérum transzamináz enzimek aktivitása tartósan a normál tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutatnak, az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-terápia folytatásának előnyeit a jelentős mértékű májtoxicitás lehetséges kockázataival összevetve kell mérlegelni. Az ilyen betegek esetében fontolóra kell venni a kezelés megszakítását vagy leállítását (lásd 4.8 pont).
Azon betegek esetében, akik egyéb, májtoxicitással összefüggésbe hozható gyógyszereket szednek, ajánlatos a májenzimeket is monitorozni.
Májat érintő események
A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiknek nem volt korábbi májbetegségük vagy egyéb, azonosítható rizikótényezőjük (lásd 4.8 pont). A májenzimszintek monitorozását előzetesen fennálló májműködési zavar vagy egyéb rizikótényező jelenlététől függetlenül minden beteg esetében mérlegelni kell.
Egyidejű HIV- és hepatitis B- (HBV) vagy C-vírus- (HCV) fertőzésben szenvedő betegek Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, akik CART-ot kapnak, fokozottan veszélyeztetettek súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű hepatikus mellékhatások kialakulása szempontjából.
A hepatitis B-vírussal és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének optimális kezelése érdekében az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó aktuális útmutatásokat.
Amennyiben egyidejűleg hepatitis B és C elleni antivirális kezelés is alkalmazásra kerül, kérjük, kövesse az illető gyógyszerek alkalmazási előírásait.
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát mindeddig nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzés kezelésével kapcsolatban. Farmakodinámiás vizsgálatokban az emtricitabin és a tenofovir, külön-külön és kombinálva egyaránt, aktívnak mutatkozott a HBV-vel szemben (lásd 5.1 pont). Korlátozott klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápia részeként, HBV-ellenes aktivitást mutat. Egyidejűleg HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésének felfüggesztése a hepatitis súlyos, akut fellángolásaival járhat. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelést
abbahagyó, egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben is szenvedő betegek állapotát az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés befejezése után legalább négy hónapon át figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Megfelelő esetben a hepatitis B terápia újrakezdése indokolt. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrózisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem ajánlott, mivel a hepatitis kezelést követő fellángolása hepaticus dekompenzációhoz vezethet.
QTc-intervallum-megnyúlás
Efavirenz alkalmazása esetén QTc-intervallum-megnyúlást észleltek (lásd 4.5 és 5.1 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a Torsade de Pointes fokozott kockázata áll fenn, vagy akiknél olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyeknél ismert a Torsade de Pointes kockázata, vegye fontolóra Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil helyett alternatív készítmények alkalmazását.
Pszichiátriai tünetek
Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. Úgy tűnik, hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák a súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyos depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkosságot, téveszméket és pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vagy öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-e annak a lehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti, hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát (lásd 4.8 pont).
Idegrendszeri tünetek
Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a következő (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség zavara és rossz álmok. Az emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal végzett klinikai vizsgálatok során szédülést figyeltek meg. Az emtricitabinnal végzett klinikai vizsgálatok során fejfájást is jelentettek (lásd 4.8 pont). Az efavirenzzel összefüggő idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1-2. napján jelentkeznek és 2-4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét.
Görcsrohamok
Az efavirenz alkalmazása során ritka esetekben görcsöket figyeltek meg, általában olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében ismert görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon keresztül metabolizálódó antikonvulzív gyógyszerek (mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) egyidejű adása esetén a plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során a karbamazepin és az efavirenz együttes alkalmazásakor a karbamazepin plazmakoncentrációja csökkent (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében görcsroham szerepel, minden esetben óvatosan kell eljárni a kezelés során.
Vesekárosodás
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő
(kreatinin-clearance < 50 ml/perc) betegeknek nem javasolt. A középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil dózismódosítására van szükség, melyet a kombinált tablettával nem lehet elérni (lásd 4.2 és 5.2 pontok). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nefrotoxikus gyógyszerekkel történő együttes vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása kerülendő. Ha az
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a nefrotoxikus hatóanyag (pl. aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2) egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).
Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt valamilyen NSAID-vel együtt alkalmazzák.
A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconiszindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása, valamint a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében kétnégyhetes kezelés után, három havi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta.
Vesekárosodott vagy vesekárosodás által veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges.
Ha bármelyik, efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance < 50 ml/percnél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs készítmény és az egyes hatóanyagok adagolási intervalluma nem módosítható, olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance értéke
50 ml/perc alá, vagy a szérum foszfátszintje 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken, az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelést meg kell szakítani. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Ahol az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil valamely hatóanyaga miatt indokolttá válik a kezelés megszakítása, vagy ahol dózismódosításra van szükség, az efavirenz, emtricitabin és tenofovirdizoproxil különálló készítmények formájában elérhető.
Csontra gyakorolt hatások
A tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis renalis tubulopathiához olyan csontrendellenességek társulhatnak, mint az osteomalacia, amely tartósan fennálló vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amely ritkán csonttöréshez járulhat hozzá (lásd 4.8 pont).
A tenofovir-dizoproxil a csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését is okozhatja. HIV-fertőzött betegek esetében, egy 144 hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban (GS-99-903) - amit antiretrovirális szerrel korábban nem kezelt felnőtt betegeken végeztek - a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és efavirenzzel kombinált sztavudinnal hasonlították össze. Mindkét kezelt csoportban a csípő és a gerinc csontsűrűségének kismértékű csökkenését figyelték meg. A gerinc BMD-jének csökkenése, illetve a csont biomarkerek kezdeti értékeihez viszonyított változásai a 144. héten szignifikánsan nagyobbak voltak a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban. A csípő BMD-jének csökkenése ebben a csoportban a 96. hétig szignifikánsan nagyobb volt. A 144. hét során azonban ebben a vizsgálatban a csonttörés veszélye nem bizonyult nagyobbnak, és nem tapasztaltak klinikailag számottevő csontrendellenességeket.
Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteázinhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, azoknál az osteoporosisos betegeknél, akiknél magas a törések kockázata, megfontolandó más kezelések alkalmazása.
Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel, vagy azt kimutatják, megfelelő szakemberhez kell fordulni.
Bőrkiütés
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyes összetevőivel folytatott klinikai vizsgálatokban enyhe, középsúlyos bőrkiütés jelentkezéséről számoltak be, amely a terápia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javíthatja a kezelés tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, váladékozással kísért hámleválással vagy fekélyképződéssel járó súlyos kiütést (lásd 4.8 pont). Az erythema multiforme vagy a Stevens-Johnson szindróma előfordulási gyakorisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél hólyagképződéssel, hámlással, nyálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal együtt súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenzzel szerzett tapasztalatok korlátozottak az olyan betegeknél, akiknél abbahagyták a más nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) osztályba tartozó antiretrovirális szerek alkalmazását. Nem javasolt az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása az olyan betegeknél, akiknél egy, az NNRTIcsoportba tartozó gyógyszer alkalmazása életveszélyes bőrreakciót (pl. Stevens-Johnson-szindrómát) váltott ki.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrollálásával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően
A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.
Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitisz) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
HIV-1 mutációkat hordozó betegek
Kerülendő az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan betegeknél, akiknél K65R, M184V/I vagy K103N mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 4.1 és 5.1 pontok).
Idősek
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent máj-, illetve veseműködés, ezért az idős betegek efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont).
Segédanyagok
A készítmény dózisonként 7,5 mg nátrium-metabiszulfitot tartalmaz, amely ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat és bronchospasmust okozhat.
Ez a gyógyszer 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
Ez a gyógyszer 105,5 mg laktózt is tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, azonban mind az efavirenz-, mind az emtricitabin- és a tenofovir-dizoproxilkezelés során szédülés lépett fel. Az efavirenz ezenkívül ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).
4.9 Túladagolás
Egyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az idegrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen izomösszehúzódásokat tapasztalt.
Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.
Az aktív szén esetleges alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz túladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből.
Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ez idáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.
Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan efavirenzt, emtricitabint és tenofovirdizoproxilt tartalmaz, ezen összetevők bármelyikénél megfigyelt interakció az
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan alkalmazása során is előfordulhat Interakciós vizsgálatokat ezen hatóanyagokkal csak felnőttek körében végeztek.
Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix dózisú kombináció, nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil hatóanyagot tartalmaznak. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható együttesen efavirenztartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl.
rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságuk miatt az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem adható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel.
Az efavirenz egy in vivo CYP3A4-, CYP2B6- és UGT1A1-induktor. Az ezen enzimek szubsztrátumát képező vegyületek csökkent plazmakoncentrációkat mutathatnak, ha efavirenzzel együtt alkalmazzák azokat. Az efavirenz a CYP2C19- és a CYP2C9-induktora lehet, viszont in vitro gátlás is megfigyelhető volt, és az ezen enzimek szubsztrátumaival való együttes alkalmazás nettó hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont).
A metamizol metabolizáló enzimeket indukálhat, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimeket is. A metamizol együttes alkalmazása efavirenzzel, emtricitabinnal vagy tenofovir-dizoproxillal csökkentheti ezeknek a gyógyszerekenek a plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti ezeknek a gyógyszereknek a klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol efavirenzzel, emtricitabinnal vagy tenofovir-dizoproxillal való együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet.
Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavirrel) vagy étellel (pl.:
grépfrútlé) együttesen adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitását. Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövénykészítmények (például: ginkgo biloba-kivonatok és közönséges orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit idézhetik elő. A lyukaslevelű orbáncfűvel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ginkgo biloba-kivonattal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.4 pont).
In vitro és klinikai farmakokinetikai kölcsönhatási vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil más gyógyszerekkel együtt érintő CYP-közvetített kölcsönhatások lehetősége csekély.
A kannabinoidteszttel való kölcsönhatás
Az efavirenz nem kötődik a kannabinoidreceptorokhoz. Az efavirenzt kapó, nem fertőzött és HIV- fertőzött betegeknél a vizeletből végzett kannabinoidteszt esetében álpozitív eredményekről számoltak be bizonyos szűrővizsgálatoknál. Ezekben az esetekben javasolt egy sokkal specifikusabb módszerrel, például gázkromatográfiás/tömegspektrometriás módszerrel, megerősítő vizsgálatot végezni.
Az együttes alkalmazás ellenjavallatai
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs-alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidro-ergotamin, ergonovin és metilergonovin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez vezethet (lásd 4.3 pont).
Elbaszvir/grazoprevir: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes alkalmazása elbaszvirral/grazoprevirrel ellenjavallt, mert az az elbaszvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz megszűnéséhez vezethet (lásd 4.3 pont és 1. táblázat).
Vorikonazol: Az efavirenz szokásos dózisainak vorikonazollal történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix dózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható, ennélfogva a vorikonazolt és az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxilt együttesen nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont és 1. táblázat).
Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum): Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil orbáncfűvel vagy orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az efavirenz plazmaszintje csökkenthető az orbáncfű egyidejű használatával, a gyógyszert metabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék orbáncfű általi indukciója miatt. Ha a beteg orbáncfüvet szed, hagyja abba az alkalmazását, majd ellenőrizzék a vírus szintjét, valamint lehetőség szerint az efavirenz szintjét is. Az efavirenz szintje emelkedhet az orbáncfű használatának megszakítása után. Az orbáncfű indukciós hatása a kezelés félbeszakítása után még legalább 2 hétig fennállhat (lásd 4.3 pont).
QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek: Az Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes alkalmazása a QTc-intervallumot ismerten megnyújtó, és esetlegTorsade de Pointes-hez vezető gyógyszerekkel kontraindikált. Ezen gyógyszerek a következők: IA. és III. osztályba tartozó antiarrhythmikumok, neuroleptikumok, antidepresszánsok, bizonyos antibiotikumok, beleértve a következő osztályokba tartozó bármely gyógyszert: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol gombaellenes gyógyszerek, bizonyos nem szedatív antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), ciszaprid, flekainid, bizonyos maláriaellenes gyógyszerek és metadon (lásd 4.3 pont).
Az együttes alkalmazás nem javasolt
Atazanavir/ritonavir: Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kombinációban alkalmazott atazanavir/ritonavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. Emiatt az atazanavir/ritonavir és az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 1. táblázat).
Didanozin: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil didanozinnal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 1. táblázat).
Szofoszbuvir/velpataszvir és szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/ együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont és 1. táblázat).
Praziquantel: az efavirenz fokozza a praziquantel metabolizmusát a májban, így a praziquantel plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése miatt fennáll a sikertelen kezelés kockázata, ezért az efavirenz és a praziquantel együttes alkalmazása nem javasolt. Amennyiben ezen kombináció alkalmazása szükséges, a praziquantel dózisának növelése megfontolandó.
A vesén keresztül kiválasztódó gyógyszerek: Mivel az emtricitabin és tenofovir elsősorban a vesén keresztül választódik ki, az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes alkalmazása a vesefunkció csökkenését előidéző gyógyszerekkel, illetve az aktív tubuláris szekréció útján történő kiválasztódásért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nefrotoxikus gyógyszerekkel történő együttes vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása kerülendő. Néhány példa - a teljesség igénye nélkül -: aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2 (lásd 4.4 pont).
Egyéb interakciók
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil, illetve egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat a lenti 1. táblázat sorolja fel. (az emelkedést "^", a csökkenést "ˇ", a változatlan állapotot
"-" jelzi; a napi kétszeri dózist "b.i.d.", a napi egyszeri dózist "q.d." és a 8 óránkénti egyszeri dózist "q8h" jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidenciaintervallum zárójelben került feltüntetésre.
1. táblázat: Interakciók az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyes összetevői és egyéb gyógyszerek között
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin
200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
FERTŐZÉSELLENES SZEREK
Antivirális szerek HIV-fertőzés kezelésére
Proteázinhibitorok
Atazanavir/ritonavir/Tenofovirdizoproxil
(300 mg q.d./ 100 mg q.d./ 245 mg q.d.)
Atazanavir:
AUC: ˇ 25% (ˇ 42 - ˇ 3)
Cmax: ˇ 28% (ˇ 50 - ^ 5)
Cmin: ˇ 26% (ˇ 46 - ^ 10) A tenofovir
atazanavirral/ritonavirral való
együttes alkalmazása megnövekedett tenofovirexpozícióhoz vezetett. A magasabb tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirrel összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek között a vesebetegségek kialakulását.
Az atazanavir/ritonavir és az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil együttes alkalmazása nem javasolt.
Atazanavir/ritonavir/efavirenz
(400 mg q.d./ 100 mg q.d./ 600 mg q.d., valamennyit táplálékkal együtt kell bevenni)
Atazanavir (pm):
AUC: -* (ˇ 9% - ^ 10%) Cmax: ^ 17%* (^ 8 - ^ 27)
Cmin: ˇ 42%* (ˇ 31 - ˇ 51)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz
(400 mg q.d./ 200 mg q.d./ 600 mg q.d., valamennyit táplálékkal együtt kell bevenni)
Atazanavir (pm):
AUC: -*/ ** (ˇ 10% - ^ 26%)
Cmax: -*/ ** (ˇ 5% - ^ 26%) Cmin: ^ 12%*/ ** (ˇ 16 - ^ 49) (CYP3A4 indukció).
*Az esti atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg q.d.vel összehasonlítva, efavirenz nélkül. Az atazanavir Cmin csökkenése negatívan befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát.
**korábbi összehasonlításon alapul. Az efavirenz atazanavir/ritonavirral történő együttes adása nem javasolt.
Atazanavir/ritonavir/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin
200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Darunavir/ritonavir/efavirenz
(300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./
600 mg q.d.)
*az ajánlott dózisoknál kevesebb; hasonló eredmények várhatók az ajánlott dózisoknál.
Darunavir:
AUC: ˇ 13%
Cmin: ˇ 31%
Cmax: ˇ 15% (CYP3A4 indukció) Efavirenz:
AUC: ^ 21%
Cmin: ^ 17%
Cmax: ^ 15%
(CYP3A4 gátlás)
Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil 800/100 mg darunavirral/ritonavirral kombinálva naponta egyszer szuboptimális darunavir Cmin-hez vezethet. Ha az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil kombináltan alkalmazható darunavirral/ritonavirral, a darunavir/ritonavir 600/100 mg napi kétszeri adagolást kell alkalmazni. A darunavir/ritonavir óvatosan alkalmazandó az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillel kombinálva. Lásd a ritonavir sort alább. A vesefunkció monitorozása szükséges lehet, különösen társult szisztémás vagy vesebetegségben szenvedő vagy nephrotoxikus szereket szedő betegek esetén.
Darunavir/ritonavir/tenofovirdizoproxil
(300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./
245 mg q.d.)
*az ajánlott dózisnál kevesebb
Darunavir:
AUC: -
Cmin: - Tenofovir:
AUC: ^ 22%
Cmin: ^ 37%
Darunavir/ ritonavir/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták. Az eltérő eliminációs utak alapján nem várható interakció.
Fozamprenavir/ritonavir/efavirenz
(700 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./
600 mg q.d.)
Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció.
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil és a fozamprenavir/ritonavir együttesen adható dózismódosítás nélkül.
Lásd a ritonavir sort alább.
Fozamprenavir/ritonavir/emtricitabine
Az interakciót nem vizsgálták.
Fozamprenavir/ritonavir/tenofovirdizoproxil
Az interakciót nem vizsgálták.
Indinavir/efavirenz
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
Efavirenz:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: - Indinavir:
AUC: ˇ 31% (ˇ 8 - ˇ 47)
Cmin: ˇ 40%
Az indinavir-expozíció hasonló csökkenése volt megfigyelhető az indinavir 1000 mg q8h és az efavirenz 600 mg q.d. együttes adása esetén. (CYP3A4 indukció).
Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir proteázgátlóval történő együttadását lásd a lenti, ritonavirról szóló pontban.
Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal kombinációban alkalmazott indinavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. A csökkent indinavirkoncentráció klinikai jelentősége nem ismert, az efavirenzt (az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil egyik összetevőjét) és indinavirt egyaránt tartalmazó azonban adagolási séma kiválasztásakor mindig figyelembe kell venni a megfigyelt farmakokinetikai kölcsönhatás mértékét.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin
200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Indinavir/emtricitabin
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
Indinavir:
AUC: -
Cmax: - Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Indinavir/tenofovir-dizoproxil (800 mg q8h/245 mg q.d.)
Indinavir:
AUC: -
Cmax: - Tenofovir:
AUC: -
Cmax: -
Lopinavir/ritonavir/tenofovir-dizoproxil
(400 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./
245 mg q.d.)
Lopinavir/ritonavir:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: - Tenofovir:
AUC: ^ 32% (^ 25 - ^ 38)
Cmax: -
Cmin: ^ 51% (^ 37 - ^ 66) A magasabb tenofovirexpozíció elősegítheti a tenofovirrel összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek között vesebetegségek kialakulását.
Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal kombinációban alkalmazott lopinavir/ritonavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. Az lopinavir/ritonavir és az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil együttes alkalmazása nem javasolt.
Lopinavir/ritonavir lágy kapszulák vagy belsőleges oldat/efavirenz
A lopinavir-expozíció jelentős csökkenése, ami szükségessé teszi a lopinavir/ritonavir dózisának módosítását. Efavirenzzel és két nukleozid reverz transzkriptáz-gátlóval kombinációban adva a napi kétszeri 533/133 mg lopinavir/ritonavir (lágy kapszula) hasonló lopinavir plazmakoncentrációt eredményezett, mint az efavirenz nélkül naponta kétszer adott 400/100 mg lopinavir/indinavir (korábbi adat).
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin
200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Lopinavir/ritonavir tabletták/efavirenz
(400/ 100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)
(500/ 125 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)
Lopinavir koncentráció: ˇ 30 -
40%
Lopinavir koncentráció: hasonló, mint a naponta kétszer, efavirenz nélkül szedendő lopinavir/ritonavir 400/100 mg esetében. A lopinavir/ritonavir dózis módosítása szükséges efavirenzzel való együttes adás esetén. Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir proteázgátlóval történő együttadását lásd a lenti, ritonavirról szóló pontban.
Lopinavir/ritonavir/emtricitabine
Az interakciót nem vizsgálták.
Ritonavir/efavirenz
(500 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)
Ritonavir:
AUC reggel: ^ 18%* (^ 6 - ^ 33)
AUC este: -
Cmax reggel: ^ 24% (^ 12 - ^ 38)
Cmax este: -
Cmin reggel: ^ 42% (^ 9 - ^ 86)
Cmin este: ^ 24% (^ 3 - ^ 50) Efavirenz:
AUC: ^ 21%* (^ 10 - ^ 34)
Cmax: ^ 14% (^ 4 - ^ 26)
Cmin: ^ 25% (^ 7 - ^ 46) (a CYP közvetítette oxidatív metabolizmus gátlása)
Amikor 500 mg-os vagy 600 mg-os dózisban, naponta kétszer adott ritonavirt efavirenzzel alkalmazták, a kombináció nem volt jól tolerálható (például szédülés, hányinger, paraesthesia, valamint a májenzimszintek emelkedése fordult elő). Nincs elegendő adat az efavirenz kis dózisú ritonavirral (100 mg, napi egyszer vagy kétszer) történő alkalmazásának tolerálhatóságára vonatkozóan.
A 600 mg-os dózisban alkalmazott ritonavir és az
efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil együttadása nem javallt. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil alacsony dózisú ritonavirral történő alkalmazása esetén, figyelembe kell venni annak a lehetőségét, hogy az efavirenzzel kapcsolatos nemkívánatos események incidenciája növekedhet a lehetséges farmakodinámiás interakció miatt.
Ritonavir/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin
200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Ritonavir/tenofovir-dizoproxil
Az interakciót nem vizsgálták.
Szakvinavir/ritonavir/efavirenz
Az interakciót nem vizsgálták. Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir proteázgátlóval történő együttadását lásd a fenti, ritonavirról szóló pontban.
Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal kombinációban alkalmazott szakvinavir/ritonavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. A szakvinavir/ritonavir és az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil együttes alkalmazása nem javasolt. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil szakvinavirral, mint egyedüli proteázinhibitorral történő együttes alkalmazása nem javasolt.
Szakvinavir/ritonavir/tenofovirdizoproxil
Nem jelentkezett klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció a tenofovirdizoproxil és a ritonavirral erősített szakvinavir együttes adásakor.
Szakvinavir/ritonavir/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
CCR5 antagonista
Maravirok/efavirenz
(100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)
Maravirok:
AUC12h: ˇ 45% (ˇ 38 - ˇ 51)
Cmax: ˇ 51% (ˇ 37 - ˇ 62) Az efavirenz koncentrációját nem mérték, hatás nem várható.
Lásd a maravirokot tartalmazó gyógyszerkészítmény alkalmazási előírását.
Maravirok/tenofovir-dizoproxil (300 mg b.i.d./ 245 mg q.d.)
Maravirok:
AUC12h: -
Cmax: -
A tenofovir koncentrációját nem mérték, hatás nem várható.
Maravirok/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
Integráz strand transzfer inhibitor
Raltegravir/efavirenz
(400 mg egyszeri dózis/-)
Raltegravir:
AUC: ˇ 36%
C12h: ˇ 21%
Cmax: ˇ 36%
(UGT1A1 indukció)
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil és a raltegravir együttesen adható dózismódosítás nélkül.
Raltegravir/tenofovir-dizoproxil (400 mg b.i.d./-)
Raltegravir:
AUC: ^ 49%
C12h: ^ 3%
Cmax: ^ 64%
(az interakció mechanizmusa
ismeretlen) Tenofovir:
AUC: ˇ 10%
C12h: ˇ 13%
Cmax: ˇ 23%
Raltegravir/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin
200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
NRTI-k és NNRTI-k
NRTI-k/efavirenz
Az efavirenz és más NRTI-k közötti specifikus kölcsönhatásokat - a lamivudin, zidovudin és tenofovirdizoproxil kivételével - nem vizsgálták. Klinikailag jelentős kölcsönhatásokat nem találtak, és ilyenek nem várhatók, mivel az NRTI-k más reakcióúton metabolizálódnak, mint az efavirenz, ezért nem valószínű,
hogy ugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációs reakcióutakért versengenének, mint az efavirenz.
A lamivudin és az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil egyik összetevője, az emtricitabin, közötti hasonlóság miatt az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil nem alkalmazható egyidejűleg a lamivudinnal (lásd 4.4 pont).
NNRTI-k/efavirenz
Az interakciót nem vizsgálták.
Mivel hatásosság és biztonságosság szempontjából két NNRTI használata sem bizonyult előnyösnek, az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil és egyéb NNRTI együttadása nem javasolt.
Didanozin/tenofovir-dizoproxil
Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozinexpozíció 40-60%-os fokozódáshoz vezet.
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt.
A szisztémás didanozin-expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal
Didanozin/efavirenz
Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin
200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Didanozin/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxilkezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be.
Antivirális szerek hepatitis C kezelésére
Elbaszvir/Grazoprevir +
Efavirenz
Elbaszvir:
AUC: ˇ 54%
Cmax: ˇ 45%
(CYP3A4- vagy P-gp-indukció
- az elbasvirra gyakorolt hatás)
Grazoprevir:
AUC: ˇ 83%
Cmax: ˇ 87%
(CYP3A4- vagy P-gp-indukció - a grazoprevirre gyakorolt hatás)
Efavirenz:
AUC: -
Cmax: -
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil együttes alkalmazása elbaszvirral/grazoprevirrel ellenjavallt, mert az az elbaszvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz megszűnéséhez
vezethet. Ez a hatás az elbaszvir/grazoprevir plazmakoncentrációja jelentős csökkenésének tulajdonítható, amit a CYP3A4- vagy a P-gp-indukció okoz. További információkat lásd az elbaszvir/grazoprevir alkalmazási előírásában.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin
200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Glecaprevir/Pibrentaszvir/Efavirenz
Várható:
Glecaprevir: ˇ
Pibrentasvir: ˇ
A glecaprevir/pibrentaszvir és az efavirenz, az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil egyik összetevőjének egyidejű alkalmazása mellett a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható, ez pedig a terápiás hatás csökkenéséhez vezet. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil glecaprevirrel/pibrentaszvirrel való együttes adása nem ajánlott. További információkért olvassa el a glecaprevir és pibrentaszvir alkalmazási előírását.
Ledipaszvir/szofoszbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Ledipaszvir:
AUC: ˇ 34% (ˇ 41 - ˇ 25) Cmax: ˇ 34% (ˇ 41 - ^ 25) Cmin: ˇ 34% (ˇ 43 - ^ 24) Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: - GS-3310071:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: - Efavirenz:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: - Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: - Tenofovir:
AUC: ^ 98% (^ 77 - ^ 123)
Cmax: ^ 79% (^ 56 - ^ 104)
Cmin: ^ 163% (^ 137 - ^ 197)
Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovirexpozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin
200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Szofoszbuvir/velpataszvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: ^ 38% (^ 14 - ^ 67) GS-3310071: AUC: -
Cmax: -
Cmin: - Velpataszvir:
AUC: ˇ 53% (ˇ 61 - ˇ 43) Cmax: ˇ 47% (ˇ 57 - ˇ 36)
Cmin: ˇ 57% (ˇ 64 - ˇ 48) Efavirenz:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: - Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: - Tenofovir:
AUC: ^ 81% (^ 68 - ^ 94)
Cmax: ^ 77% (^ 53 - ^ 104)
Cmin: ^ 121% (^ 100 - ^ 143)
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil és a
szofosbuvir/velapataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a velpataszvir és a voxilaprevir plazmakoncentrációját. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil szofoszbuvirral/velpataszvirral vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes adása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir/Voxilaprevir
(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdizoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Az interakciókat csak szofoszbuvirral/velpataszvirrel vizsgáltak.
Várható:
Voxilaprevir
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin
200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Szofoszbuvir:
(400 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmax: ˇ 19% (ˇ 40 - ^ 10)
GS-3310071:
AUC: -
Cmax: ˇ 23% (ˇ 30 - ^ 16)
Efavirenz:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: - Tenofovir:
AUC: -
Cmax: ^ 25% (^ 8 - ^ 45)
Cmin: -
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil és a szofoszbuvir dózismódosítás nélkül együtt adható.
Antibiotikumok
Klaritromicin/efavirenz
(500 mg b.i.d./ 400 mg q.d.)
Klaritromicin:
AUC: ˇ 39% (ˇ 30 - ˇ 46)
Cmax: ˇ 26% (ˇ 15 - ˇ 35) Klaritromicin 14hidroximetabolit:
AUC: ^ 34% (^ 18 - ^ 53)
Cmax: ^ 49% (^ 32 - ^ 69) Efavirenz:
AUC: -
Cmax: ^ 11% (^ 3 - ^ 19)
(CYP3A4 indukció)
Az efavirenz és klaritromicin kombinációjával kezelt nem fertőzött önkéntesek 46%-ánál alakult ki bőrkiütés.
A klaritromicin plazmaszintjeiben bekövetkezett jelen változások klinikai jelentősége nem ismert. A klaritromicin helyett alternatív készítmények alkalmazását (pl.: azitromicin) lehet fontolóra venni. Egyéb makrolid antibiotikumok, például eritromicin
efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal történő együttadását nem vizsgálták.
Klaritromicin/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
Klaritromicin/tenofovir-dizoproxil
Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre
gyakorolt hatások
Átlagos, %-ban kifejezett
AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia intervallum megadásával,
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin
200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
Mycobacterium-ellenes készítmények
Rifabutin/efavirenz
(300 mg q.d./ 600 mg q.d.)
Rifabutin:
AUC: ˇ 38% (ˇ 28 - ˇ 47) Cmax: ˇ 32% (ˇ 15 - ˇ 46) Cmin: ˇ 45% (ˇ 31 - ˇ 56) Efavirenz:
AUC: -
Cmax: -
Cmin: ˇ 12% (ˇ 24 - ^ 1)
(CYP3A4 indukció)
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal történő együttes adás esetén a rifabutin napi dózisát 50%kal emelni kell. Azokban az esetekben, amikor az adagolási séma
szerint a rifabutint heti 2- 3 alkalommal adják efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal kombinációban, a rifabutin dózisát meg lehet kétszerezni. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kielégítő mértékben.
Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerabilitást és virológiai választ (lásd 5.2 pont).
Rifabutin/emtricitabin
Az interakciót nem vizsgálták.
Rifabutin/tenofovir-dizoproxil
Az interakciót nem vizsgálták.
Rifampicin/efavirenz
(600 mg q.d./ 600 mg q.d.)
Efavirenz:
AUC: ˇ 26% (ˇ 15 - ˇ 36) Cmax: ˇ 20% (ˇ 11 - ˇ 28)
Cmin: ˇ 32% (ˇ 15 - ˇ 46) (CYP3A4 és CYP2B6 indukció)
Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil és a rifampicin legalább 50 kg testsúlyú betegeknél történő együttes szedése esetén további 200 mg/napi (összesen 800 mg) efavirenz biztosíthatja a rifampicin nélkül szedett napi 600 mg efavirenzdózishoz hasonló expozíciót. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kielégítő mértékben. Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerabilitást és virológiai választ (lásd 5.2 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal történő együttes adáskor a rifampicin dózisának korrekcióját nem javasolják.
Rifampicin/tenofovir-dizoproxil
