Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Sárga, kapszula alakú, körülbelül 14,3 mm hosszúságú és 7 mm szélességű, mindkét oldalán domború, metszett szélű filmtabletta egyik oldalán mélynyomású "T 20" jelöléssel, másik oldala sima. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg tadalafilt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: Laktóz (laktóz-monohidrát formájában) 367,584 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) 20 mg-os filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium hipromellóz mikrokristályos cellulóz szorbitán-sztearát magnézium-sztearát Filmbevonat laktóz-monohidrát hipromellóz titán-dioxid (E171) triacetin talkum (E553b) sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Erectilis dysfunctio kezelése felnőtt férfiaknál. A tadalafil hatásának eléréséhez erectilis dysfunctio kezelésekor szexuális stimuláció szükséges. A WHO szerinti II. és III. funkcionális stádiumba sorolt pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére javallott felnőtteknél a fizikai állóképesség növelése érdekében (lásd 5.1 pont). Hatásosnak bizonyult mind az idiopathiás PAH (IPAH), mind a kollagén érbetegséghez társult PAH esetében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőtt férfiak erectilis dysfunctiója A javasolt adag általában 10 mg, amit a várható szexuális aktust megelőzően, étkezéssel együtt, vagy attól függetlenül kell bevenni. Azoknál a betegeknél, akiknél 10 mg tadalafil nem ér el megfelelő hatást, megkísérelhető 20 mg alkalmazása. A szexuális aktus előtt legalább 30 perccel be lehet venni. A készítmény naponta maximum egyszer alkalmazható. A 10 mg-os és 20 mg-os tadalafil a várható szexuális aktus előtt alkalmazandó, folyamatos, napi használata nem javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél előre látható a Tadalafil Accord gyakori (azaz legalább hetente kétszeri) alkalmazása, a beteg választása és az orvos megítélése alapján megfontolható a napi egyszeri adagolás a Tadalafil Accord legalacsonyabb dózisaival. Ezeknél a betegeknél a javasolt adag 5 mg naponta egyszer, megközelítően ugyanabban a napszakban. Az egyéni tolerancia alapján az adagot csökkenteni lehet 2,5 mg-ra. A mindennapos folyamatos alkalmazás helyességét időszakosan újra kell értékelni. Pulmonalis artériás hypertonia A kezelést kizárólag a PAH kezelésében gyakorlott orvos indíthatja el és felügyelheti. Felnőttek A javasolt adag 40 mg (2 × 20 mg) naponta egyszer, étkezéssel együtt vagy attól függetlenül bevéve. Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél nem szükséges az adag módosítása. Vesekárosodás Erectilis dysfunctióban szenvedő felnőtt férfiak: Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 10 mg a maximális ajánlott dózis. A tadalafil napi egyszeri adagolása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Pulmonalis artériás hypertonia: Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára 20 mg kezdő adag javasolt, naponta egyszer. Az adag napi egyszeri 40 mg-ra növelhető az egyéni hatásosság és tolerálhatóság szerint. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a tadalafil alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Erectilis dysfunctióban szenvedő felnőtt férfiak: A tadalafil javasolt adagja 10 mg, amit a várható szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéssel együtt vagy attól függetlenül bevéve. A tadalafil biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádium) betegeknél korlátozottak. Tadalafil rendelése esetén a gyógyszert rendelő orvosnak el kell végeznie az előny/kockázat arány óvatos egyéni mérlegelését. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a 10 mg-ot meghaladó tadalafil dózisok alkalmazásáról nincsenek rendelkezésre álló adatok. A tadalafil erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott napi egyszeri adagolását májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért ha mégis ilyen adagolásban írják fel a készítményt, a gyógyszert rendelő orvosnak el kell végeznie az előny/kockázat arány gondos egyéni mérlegelését (lásd 4.4 és 5.2 pont). Pulmonalis artériás hypertonia: Az enyhe vagy közepesen súlyos májcirrhosisban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél korlátozott klinikai tapasztalat miatt 10 mg-os egyszeri adagokat követően naponta egyszeri 20 mg-os kezdő adag mérlegelhető. Tadalafil rendelése esetén a gyógyszert rendelő orvosnak el kell végeznie az előny/kockázat arány gondos egyéni mérlegelését. Súlyos májcirrhosisban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem történtek vizsgálatok, ezért számukra a tadalafil adása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Diabetes mellitusban szenvedő férfiak Erectilis dysfunctióban szenvedő felnőtt férfiak: Diabeteses betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Gyermekek és serdülők A Tadalafil Accord-nak erectilis dysfunctio javallata esetén gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása. A tadalafil biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található. Az alkalmazás módja Tabletta szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Klinikai vizsgálatok során a tadalafil fokozta a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását. Ez vélhetően a nitrátok és a tadalafil nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra gyakorolt együttes hatásának a következménye. Ezért a Tadalafil Accord alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik bármilyen formában organikus nitrátot alkalmaznak (lásd 4.5 pont). Tilos a Tadalafil Accord alkalmazása azoknál a szívbetegségben szenvedő férfiaknál, akiknél a szexuális aktivitás nem tanácsos. Előzetesen fennálló cardiovascularis betegség esetén a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a szexuális aktivitás potenciális cardialis kockázatát. A klinikai vizsgálatokban nem vettek részt a következő cardiovascularis betegségben szenvedő betegcsoportok, ezért számukra a tadalafil alkalmazása ellenjavallt: - 90 napon belül myocardialis infarctus, - instabil angina áll fenn vagy angina jelentkezett a szexuális aktus alatt, - olyan betegeknél, akinek szívelégtelensége a megelőző 6 hónap alatt a New York Heart Association szerinti 2-es vagy ennél súlyosabb fokozatú volt, - kezeletlen arrhytmia, hypotonia (<90/50 Hgmm) vagy kezeletlen hypertonia áll fenn, - 6 hónapon belül lezajlott stroke A Tadalafil Accord ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem-arteritises anterior ischaemiás opticus neuropathia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e korábbi PDE-5-gátló expozícióval vagy sem (lásd 4.4 pont). PDE-5-gátlók - beleérteve a tadalafilt - és guanilát-cikláz serkentők, pl. riociguát együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez tünetekkel járó hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Tadalafil Accord-kezelés előtt Az erectilis dysfunctio megállapítása és a lehetséges kiváltó okok meghatározása érdekében a gyógyszeres kezelés előtt az anamnézis felvétele és fizikális vizsgálat szükséges. Az erectilis dysfunctio kezelésének megkezdése előtt a kezelőorvosnak fel kell mérnie a beteg cardiovascularis állapotát, mivel a szexuális aktivitás bizonyos fokú cardialis kockázattal jár. A tadalafil értágító hatással rendelkezik, ami enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz (lásd 5.1 pont), és ezzel fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.3 pont). Az erectilis dysfunctio kivizsgálásának magában kell foglalnia a lehetséges kiváltó okok megállapítását, és a megfelelő orvosi kivizsgálás után meg kell határozni a megfelelő kezelést. Nem ismert, hogy a tadalafil hatásos-e kismedencei sebészeti beavatkozáson, illetve radikális, az idegképleteket nem kímélő prostatectomián átesett betegeknél. Cardiovascularis betegségek A forgalomba hozatalt követően és/vagy a klinikai vizsgálatok során súlyos cardiovascularis eseményeket jelentettek, köztük myocardialis infarctust, hirtelen szívhalált, instabil angina pectorist, kamrai arrhythmiát, stroke-ot, tranziens ischaemiás attackot, mellkasi fájdalmat, palpitatiot és tachycardiát. Az ilyen eseményeket elszenvedő legtöbb betegnél a kórelőzményben szerepeltek előzetesen fennálló cardiovascularis rizikófaktorok. Mindazonáltal nem lehet biztosan megállapítani, hogy a fenti események közvetlen kapcsolatban állnak-e ezekkel a kockázati tényezőkkel, a tadalafillal, a szexuális aktivitással vagy ezen ill. egyéb tényezők kombinációjával. A PAH klinikai vizsgálataiba a következő cardiovascularis betegségekben szenvedő betegcsoportokat nem vonták be: * Klinikailag jelentős aorta és mitrális billentyű betegségekben szenvedő betegek; * Pericardialis constrictióban szenvedő betegek; * Restrictiv vagy congestiv cardiomyopathiában szenvedő betegek; * Jelentős balkamra működészavarban szenvedő betegek; * Életveszélyes arrhythmiákban szenvedő betegek; * Tüneteket okozó coronaria betegségben szenvedő betegek; * Nem kontrollált magas vérnyomásban szenvedő betegek. Mivel ezeknél a betegeknél nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a tadalafil biztonságosságáról, számukra a tadalafil alkalmazása nem javasolt. A pulmonalis vasodilatatorok lényegesen ronthatják a pulmonalis veno-occlusiv betegségben (PVOD) szenvedő betegek cardiovascularis állapotát. Mivel a veno-occlusiv betegségben szenvedők tadalafil-kezeléséről nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, számukra a tadalafil adása nem javasolt. Amennyiben tadalafil alkalmazása mellett tüdőoedema tünetei lépnek fel, a társuló PVOD lehetőségét mérlegelni kell. A tadalafil szisztémás vasodilatator hatással rendelkezik, ami átmeneti vérnyomáscsökkenést okozhat. A kezelőorvosoknak gondosan mérlegelniük kell, hogy bizonyos alapbetegségekben, pl. súlyos balkamrai kiáramlási obstructióban, folyadékhiányban, vegetatív hypotoniában vagy nyugalmi hypotoniában szenvedő betegeik állapotát befolyásolhatják-e kedvezőtlenül ezek az értágító hatások. Alfa1-blokkolót szedő betegeknél a tadalafillal való együttes alkalmazás bizonyos betegeknél tünetekkel járó hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont). Tadalafil és doxazozin kombinációja ezért nem javasolt. Látás Látászavarokat, beleértve a centralis serosus chorioretinopathiát (CSCR), és NAION eseteit jelentették a tadalafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban. A legtöbb CSCR-eset a tadalafil alkalmazásának abbahagyása után spontán megszűnt. A NAION tekintetében, erectilis dysfunctióban szenvedő férfiak körében tadalafillal vagy egyéb PDE-5-gátlóval történt expozíciót követően a megfigyeléses adatok elemzése akut NAION megnövekedett kockázatára utal. Mivel ez minden tadalafilt alkalmazó betegnél releváns lehet, a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar, a látásélesség romlása és/vagy látástorzulás esetén abba kell hagynia a Tadalafil Accord szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia (lásd 4.3 pont). Halláscsökkenés vagy hirtelen hallásvesztés Hirtelen hallásvesztés eseteit jelentették a tadalafil használata után. Noha egyes esetekben más kockázati tényezők is fennálltak (például magas életkor, diabetes, hypertonia, illetve korábbi hallásvesztés a kórtörténetben), a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy hirtelen fellépő halláscsökkenés vagy hallásvesztés esetén hagyják abba a tadalafil szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz. Vese- és májkárosodás A fokozott tadalafil-expozíció (AUC) és a korlátozott klinikai tapasztalat miatt, valamint mivel a dialízis nem befolyásolja a clearance-et, a Tadalafil Accord napi egyszeri alkalmazása súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a tadalafil egyszeri adagjának biztonságosságára vonatkozóan. Tadalafil Accord rendelése esetén a gyógyszert rendelő orvosnak el kell végeznie az előny/kockázat arány gondos egyéni mérlegelését. Priapismus és a penis anatómiai deformációja Azoknak a betegeknek, akik 4 órán keresztül vagy ezt hosszabb ideig fennálló folyamatos erekciót tapasztalnak, azt kell tanácsolni, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget. Amennyiben a priapismust nem kezelik azonnal, a penis szövete károsodhat, és tartós potenciavesztés alakulhat ki. A Tadalafil Accord óvatosan alkalmazandó, ha a betegnél a penis anatómiai deformációja (pl. a corpus cavernosum angulatioja, fibrosisa vagy Peyronie-betegség) vagy priapismusra hajlamosító betegség (például sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) áll fenn. Egyidejű alkalmazás CYP3A4-inhibitorokkal Óvatosság szükséges, ha a Tadalafil Accord-ot olyan betegeknek írják fel, akik erős hatású CYP3A4-inhibitort (ritonavir, szakvinavir, ketokonazol, itrakonazol és eritromicin) szednek, mivel ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor fokozott tadalafil-expozíciót (AUC) figyeltek meg (lásd 4.5 pont). A Tadalafil Accord és az egyéb erectilis dysfunctióra alkalmazott kezelések Tadalafil és egyéb PDE5-gátlók kombinációjának, vagy az erectilis dysfunctio kezelésére használt más készítmények együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ne szedjék a Tadalafil Accord-ot ilyen kombinációkban. Prosztaciklin és analógjai A tadalafil és a prosztaciklin vagy prosztaciklin-analógok együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Együttes alkalmazásuk esetén ezért óvatosság javasolt. Boszentán A már boszentán-kezelésben részesülő betegeknél a tadalafil hatásosságát nem igazolták egyértelműen (lásd 4.5 és 5.1 pont). Laktóz A Tadalafil Accord laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Tadalafil Accord elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Bár a klinikai vizsgálatok során a placebo- és a tadalafil-karokon azonos gyakorisággal jelentettek szédülést, gépjárművezetés, illetve gépek kezelése előtt a betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy miként reagálnak a Tadalafil Accord-ra. 4.9 Túladagolás Egészséges önkénteseknél legfeljebb napi egyszeri 500 mg-os adagot és napi többszöri, legfeljebb 100 mg-os adagot alkalmaztak. A nemkívánatos események hasonlóak voltak az alacsonyabb dózis esetében leírtakhoz. Túladagolás esetén a szokásos támogató kezelést kell alkalmazni szükség szerint. Hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat végeztek, 10 mg-os és/vagy 20 mg-os tadalafillal a későbbiekben részletezettek szerint. Mivel számos interakciós vizsgálatot a 10 mg-os tadalafillal végeztek el, ezek nem zárják ki klinikailag lényeges interakciók előfordulásának lehetőségét magasabb adagok alkalmazása esetén. Más hatóanyagok hatása a tadalafilra Citokróm P450-inhibitorok A tadalafilt elsősorban a CYP3A4 enzim metabolizálja. A CYP3A4 egyik szelektív inhibitora, a ketokonazol (napi 200 mg) a tadalafil (10 mg) expozíciót (AUC) kétszeresére, míg a Cmax-értéket 15%-kal növelte a tadalafil-monoterápia során mért AUC- és Cmax-értékhez képest. A ketokonazol (napi 400 mg) a tadalafil (20 mg) expozíciót (AUC) négyszeresére, míg a Cmax-értéket 22%-kal növelte. A proteáz-inhibitor ritonavir (200 mg naponta kétszer), mely gátolja a CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 aktivitást, a tadalafil (20 mg) expozíciót (AUC) kétszeresére növelte, míg a Cmax nem változott. A ritonavir (500 mg vagy 600 mg naponta kétszer) az egyszeri adagban (20 mg) alkalmazott tadalafil expozícióját (AUC) 32%-kal növelte, a Cmax-értéket pedig 30%-kal csökkentette. Bár specifikus interakciókat nem vizsgáltak, más proteáz-inhibitorok, mint a szakvinavir, valamint egyéb CYP3A4-inhibitorok, mint az eritromicin, klaritromicin, itrakonazol és grépfrútlé együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel ezek várhatóan növelik a tadalafil plazmakoncentrációját (lásd 4.4 pont). Következésképpen, ilyen esetekben növekedhet a 4.8 pontban felsorolt mellékhatások előfordulási gyakorisága. Transzporterek A transzporterek (például p-glikoprotein) tadalafil eloszlásában játszott szerepe nem ismert, ezért a transzporterek gátlása esetleg interakciót eredményezhet. P-glikoprotein szubsztrátok (pl. digoxin) A tadalafil (40 mg naponta egyszer) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a digoxin farmakokinetikájára. Citokróm P450-induktorok A rifampicin, mely egy CYP3A4 induktor, 88%-kal csökkentette a tadalafil AUC-értékét a tadalafil (10 mg) monoterápiához képest. Az alacsonyabb expozíció várhatóan csökkenti a tadalafil hatásosságát, a hatásosság-csökkenés nagyságrendje nem ismeretes. Egyéb CYP3A4 induktorok, mint a fenobarbitál, fenitoin és karbamazepin várhatóan szintén csökkenthetik a tadalafil plazmakoncentrációját. Endothelin-1-receptor antagonisták (pl. boszentán) A boszentán (125 mg naponta kétszer), ami a CYP2C9 és a CYP3A4 szubsztrátja, valamint a CYP3A4, a CYP2C9 és feltehetően a CYP2C19 közepesen erős induktora, a tadalafil (napi egyszeri 40 mg) szisztémás expozícióját 42%-kal és a Cmax-értékét 27%-kal csökkentette ismételt adagok együttes adását követően. A már boszentán-kezelésben részesülő betegeknél a tadalafil hatásosságát nem igazolták egyértelműen (lásd 4.4 és 5.1 pont). A tadalafil nem befolyásolta a boszentán és bomlástermékeinek expozícióját (AUC és Cmax). A tadalafil és egyéb endothelin-1-receptor antagonisták együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A tadalafil hatásai más hatóanyagokra Nitrátok Klinikai vizsgálatok során a tadalafil (5, 10 és 20 mg) igazoltan fokozta a nitrátok hypotensiv hatását. Ezért a Tadalafil Accord alkalmazása ellenjavallt olyan betegeknél, akik bármilyen organikus nitrátkészítményt szednek (lásd 4.3 pont). Egy klinikai vizsgálat eredményei alapján, melyben 150 vizsgálati alany kapott 7 napon át napi 20 mg tadalafilt és különböző időpontokban 0,4 mg nitroglicerint sublingualisan, ez az interakció több mint 24 órán keresztül fennállt, és az utolsó tadalafil adagot követő 48 óra múlva már nem volt észlelhető. Ezért ha a Tadalafil Accord bármely adagját (2,5 mg-20 mg) rendelték egy beteg részére, akinél életet veszélyeztető helyzetben nitrát alkalmazása válik szükségessé, legalább 48 órának kell eltelnie a Tadalafil Accord utolsó adagja és a nitrát bevétele között. Ilyen körülmények között a nitrátok kizárólag szoros orvosi felügyelet mellett, megfelelő hemodinamikai ellenőrzés mellett alkalmazhatók. Vérnyomáscsökkentők (beleértve a kalciumcsatorna-blokkolókat) Doxazozin (4 és 8 mg naponta) és tadalafil (5 mg-os napi adag és 20 mg-os egyszeri adag) együttes alkalmazása jelentős mértékben növeli ennek az alfa-gátlónak a vérnyomáscsökkentő hatását. Ez a hatás legalább 12 órán át tart és tüneteket okozhat, beleértve az ájulást is. Ezért ez a kombináció nem javasolt (lásd 4.4 pont). Interakciós vizsgálatokban, melyeket korlátozott számú egészséges önkéntesekkel végeztek, ezeket a hatásokat nem jelentették az alfuzozinnal vagy tamszulozinnal kapcsolatban. Mindazonáltal, bármilyen alfa-gátlóval kezelt betegnél óvatosság szükséges a tadalafil alkalmazásakor, különösen időseknél. A kezeléseket a legalacsonyabb adaggal kell kezdeni és fokozatosan kell módosítani. Klinikofarmakológiai vizsgálatok során vizsgálták a tadalafil (10 mg és 20 mg) vérnyomáscsökkentők hipotenzív hatását fokozó potenciálját. A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek főbb csoportjait vizsgálták, többek között kalciumcsatorna-blokkolókat (amlodipin), angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlókat (enalapril), béta-adrenerg-receptor gátlókat (metoprolol), tiazid diuretikumokat (bendrofluazid) és angiotenzin II-receptor gátlókat (különböző készítményeket és adagolásokat, monoterápiaként vagy tiaziddal, kalciumcsatorna-blokkolóval, beta-blokkolóval és/vagy alfa-blokkolóval együttesen alkalmazva). A tadalafil (10 mg-os dózisban, kivéve az angiotenzin II-receptor gátlókkal és amlodipinnel végzett vizsgálatokat, amelyekben 20 mg-os adagot alkalmaztak) nem mutatott klinikailag jelentős mértékű interakciót egyik csoporttal sem. Egy másik klinikofarmakológiai vizsgálatban a tadalafilt (20 mg) legfeljebb 4 különböző típusú vérnyomáscsökkentő szerrel kombinálva vizsgálták. Többféle vérnyomáscsökkentőt szedő betegek esetében az ambulanter mért vérnyomásértékek változásai és a vérnyomás-beállítás mértéke között összefüggés mutatkozott. Ebben a vonatkozásban azoknál a vizsgált alanyoknál, akiknek vérnyomása megfelelően volt beállítva, a csökkenés minimális volt, és hasonló ahhoz, amit az egészségeseknél megfigyeltek. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a vérnyomása nem volt megfelelően beállítva, a csökkenés nagyobb mértékű volt, bár legtöbb esetben nem kísérték hipotenziós tünetek. Egyidejű antihipertenzív kezelésben részesülő betegeknél a 20 mg tadalafil vérnyomáscsökkenést idézhet elő, melynek mértéke (az alfa-gátlók kivételével - lásd fent a doxizozint) általában kismértékű és klinikailag valószínűleg nem releváns. A III. fázisú klinikai vizsgálatok adatainak elemzésekor sem észleltek különbséget a mellékhatások előfordulásában a tadalafil monoterápia, illetve tadalafil és antihipertenzív készítmények együttes alkalmazása esetén, azonban egyidejű vérnyomáscsökkentő kezelés során a beteget megfelelő klinikai útmutatással kell ellátni a lehetséges vérnyomáscsökkenésre vonatkozóan. Riociguát Preklinikai vizsgálatok során PDE-5 gátlók és riociguát kombinált alkalmazásakor additív szisztémás vérnyomáscsökkenést igazoltak. Klinikai vizsgálatokban a riociguát igazoltan fokozta a PDE-5-gátlók hypotensiv hatását. A vizsgált populációban ennek a kombinációnak nem voltak előnyös klinikai hatásai. PDE-5-gátlók - a tadalafilt is beleértve - és riociguát egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 5-alfa reduktáz-inhibitorok Egy klinikai vizsgálat során, amely a BPH tüneteinek enyhítésére adott 5 mg tadalafil és 5 mg finaszterid együttes alkalmazását hasonlította össze placebo és 5 mg finaszterid egyidejű alkalmazásával, nem azonosítottak új mellékhatásokat. Mindazonáltal, mivel szabályszerű gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatot nem végeztek a tadalafil és az 5-alfa-reduktáz-inhibitorok (5-ARI-k) hatásainak értékelésére, a tadalafil 5-ARI-kkal való együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges. CYP1A2-szubsztrátok (pl. teofillin) Nem észleltek farmakokinetikai interakciót, amikor egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban a 10 mg tadalafilt teofillinnel (egy nem szelektív foszfodiészteráz gátlóval) adták együtt. Az egyetlen farmakodinámiás hatás a pulzusszám kismértékű (3,5 ütés/perc) növekedése volt. Bár ez a hatás kismértékű és a vizsgálat során nem volt klinikai jelentősége, ezen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazáskor gondolni kell rá. Orális fogamzásgátló tabletta Dinamikus egyensúlyi állapotban a tadalafil (40 mg naponta egyszer) 26%-kal növelte az etinilösztradiol-expozíciót (AUC) és 70%-kal a Cmax-ot az orális fogamzásgátló placebóval történő alkalmazásához képest. A tadalafilnak nem volt statisztikailag szignifikáns hatása a levonorgesztrelre, ami arra utal, hogy az etinilösztradiol hatása a tadalafil bélben történő szulfatálásra kifejtett gátlásának következménye. A megfigyelés klinikai jelentősége bizonytalan. Terbutalin A terbutalin orális alkalmazása mellett az etinilösztradiol esetében megfigyelthez hasonló növekedés várható az AUC- és Cmax-értékben, feltehetően a tadalafil bélben történő szulfatálásra kifejtett gátló hatása miatt. A megfigyelés klinikai jelentősége bizonytalan. Alkohol A tadalafil (10 mg vagy 20 mg) egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az alkohol koncentrációját (maximum 0,08%-os átlagos véralkohol szint). Ezenkívül, a tadalafil koncentrációja nem változott az alkohollal történt együttes alkalmazást követő 3 óra elteltével. Az alkoholt olyan módon alkalmazták, hogy a legnagyobb mértékű legyen az alkohol felszívódása (alkoholfogyasztás reggel éhgyomorra, melyet további 2 órán belül nem követett étkezés). A tadalafil (20 mg) nem fokozta az alkohol [0,7 g/ttkg vagy kb. 180 ml 40% alkohol (vodka) 80 kg-os férfinél] átlagos vérnyomáscsökkentő hatását, azonban néhány egyénnél posturalis szédülést és orthostaticus hypotensiót észleltek. Amikor a tadalafilt kisebb mennyiségű alkohollal (0,6 g/ttkg) alkalmazták, vérnyomásesést nem észleltek, és szédülés hasonló gyakorisággal fordult elő, mint az alkohol önmagában történő alkalmazásakor. A tadalafil (10 mg-os adagban) nem fokozta az alkohol kognitív funkciókra gyakorolt hatását. Citokróm P450 által metabolizált gyógyszerek A tadalafil várhatóan nem gátolja vagy serkenti klinikailag jelentős mértékben a CYP450 enzimrendszer által metabolizált gyógyszerek clearance-ét. A klinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a tadalafil nem serkenti, és nem gátolja a CYPP450 enzimrendszer izoformáit, beleértve a CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 és CYP2C19 enzimeket. CYP2C9 szubsztrátok (pl. R-warfarin) A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben sem az S-warfarin vagy R-warfarin (CYP2C9-szubsztrátok) AUC-értékét, sem a warfarin kezeléssel beállított prothrombin időt. Acetilszalicilsav A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem fokozta tovább az acetilszalicilsav által megnyújtott vérzési időt. Antidiabetikumok Antidiabetikumokkal nem végeztek specifikus interakciós vizsgálatokat. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A tadalafil biztonságossági profiljának összefoglalása erectilis dysfunctio kezelése esetén A tadalafilt erectilis dysfunctio vagy benignus prostata hyperplasia kezelésére szedő betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, dyspepsia, hátfájdalom és myalgia volt, melyek gyakorisága a tadalafil emelkedő adagjaival együtt nőtt. A tadalafil napi egyszeri adagolásakor jelentett fejfájások többségét a kezelés elkezdésekor, az első 10-30 napon belül észlelték. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázat a spontán bejelentések és az erectilis dysfunctio szükség szerinti és napi adagolású, valamint a benignus prostata hyperplasia napi adagolású placebokontrollos klinikai vizsgálatai során észlelt mellékhatásokat sorolja fel (8022 tadalafil- és 4422 placebokezelésben részesülő beteget tartalmaz összesen). A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók Angiooedema2 Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Stroke1 (beleértve a vérzéses eseteket), ájulás, tranziens ischaemiás attackok1, migrén2, görcsrohamok2, átmeneti amnaesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás, szemfájdalomként jellemzett érzések Látótérkiesés, szemhéjak duzzanata, kötőhártya hyperaemia, nem arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION)2, retinális érelzáródás2 Centralis serosus chorioretinopathia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Hirtelen kialakuló hallásvesztés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek1 Tachycardia, palpitatio Myocardialis infarctus, instabil angina pectoris2, ventricularis arrhythmia2 Érbetegségek és tünetek Kipirulás Hypotonia3, hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrdugulás Dyspnoe, orrvérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Dyspepsia Hasi fájdalom, hányás, hányinger, gastrooesophagealis reflux betegség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Urticaria, Stevens-Johnson-szindróma2, exfoliatív dermatitis2, hyperhidrosis (verejtékezés) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájdalom, myalgia, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Hosszan tartó erekciók Priapismus, penis vérzés, haematospermia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom1, perifériás oedema, kimerültség Arcoedema2, hirtelen szívhalál1, 2 1 A legtöbb betegnél az kórelőzményben előzetesen fennálló cardiovascularis kockázati tényezők szerepeltek (lásd 4.4 pont). 2 A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során jelentett mellékhatások, melyeket nem észleltek a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során. 3 Gyakrabban jelentették, amennyiben a tadalafilt olyan beteg kapta, aki már szedett vérnyomáscsökkentő készítményeket. Kiválasztott mellékhatások leírása Az EKG-eltéréseknek, főként a sinus bradycardiának, kissé magasabb volt az incidenciája a tadalafil napi egyszeri alkalmazása esetén, mint a placebocsoportban. A legtöbb ilyen EKG-eltéréshez nem társultak mellékhatások. Egyéb különleges betegcsoportok Korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok olyan 65 éves kor feletti betegekről, akik akár az erectilis dysfunctio, akár a benignus prostata hyperplasia kezelését vizsgáló klinikai vizsgálatok során kaptak tadalafilt. Az erectilis dysfunctio tadalafillal végzett kezelésének klinikai vizsgálataiban 65 éves kor feletti betegeknél gyakrabban jelentettek hasmenést. Benignus prostata hyperplasia kezelésére naponta egyszer szedett 5 mg tadalafillal végzett klinikai vizsgálatok során 75 éves kor feletti betegeknél gyakrabban jelentettek szédülést és hasmenést. A tadalafil biztonságossági profiljának összefoglalása pulmonalis artériás hypertonia kezelése esetén A leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek a tadalafil 40 mg-os kezelési karon a betegek ? 10%-ánál fordultak elő, a következők voltak: fejfájás, hányinger, hátfájás, dyspepsia, kipirulás, myalgia, nasopharyngitis és végtagfájdalom. A jelentett mellékhatások átmenetiek és általában enyhék vagy közepes fokúak voltak. A 75 éves kor feletti betegeknél jelentkező mellékhatásokról korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok. A PAH kezelésére alkalmazott tadalafil pivotális placebokontrollos vizsgálatában összesen 323 beteget kezeltek napi egyszeri 2,5-40 mg dózisú tadalafillal, és 82 beteget kezeltek placebóval. A kezelés időtartama 16 hét volt. A kezelés nemkívánatos események miatti megszakításának gyakorisága összességében alacsony volt (tadalafil 11%, placebo 16%). Háromszázötvenhét (357) beteg, aki befejezte a pivotális vizsgálatot, egy hosszú távú kiterjesztett vizsgálatba lépett be. A vizsgált adag napi egyszeri 20 mg és 40 mg volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázat a placebokontrollos klinikai vizsgálat során tadalafil-kezelésben részesülő PAH betegeknél jelentett mellékhatásokat tünteti fel. A táblázatban szerepel néhány olyan nemkívánatos esemény/mellékhatás is, amelyeket a férfi erectilis dysfunctio tadalafil-kezelése kapcsán klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatal után jelentettek. Az ilyen mellékhatásoknál vagy a "Nem ismert" gyakoriság szerepel, mivel a rendelkezésre álló adatok alapján gyakoriságuk a PAH betegeknél nem becsülhető, vagy a tadalafil pivotális placebokontrollos vizsgálatából származó klinikai vizsgálati adatok alapján állapították meg a gyakoriságot. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nem ismert1 Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók5 Angiooedema Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás6 Syncope, migrén5 Görcsrohamok5, átmeneti amnesia5 Stroke2 (beleértve a vérzéses eseteket) Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Nem-arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION), retinális érelzáródás, látótérkiesés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Fülzúgás Hirtelen kialakuló hallásvesztés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio2, 5 Hirtelen szívhalál2, 5, tachycardia2, 5 Instabil angina pectoris, ventricularis arrhythmia, myocardialis infarctus2 Érbetegségek és tünetek kipirulás Hypotonia Hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nasopharyngitis (beleértve az orrdugulást és váladékpangást a melléküregekben) Orrvérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, dyspepsia (beleértve a hasi fájdalmat/diszkomfortot3) Hányás, gastrooesophagealis reflux A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Urticaria5, hyperhydrosis (verejtékezés)5 Stevens?Johnson-szindróma, dermatitis exfoliativa A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia, hátfájás, végtagfájdalom (beleértve a végtagi diszkomfortot) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Fokozott méhvérzés4 Priapismus5, penisvérzés, haematospermia Tartós erekciók Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Arcoedema, mellkasi fájdalom2 (1) A regisztrációs vizsgálatok során nem jelentett események, ezért gyakoriságuk a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg. A táblázatban szereplő mellékhatások olyan, forgalomba hozatalt követő, illetve klinikai vizsgálati adatok eredményei, amikor a tadalafilt erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazták. (2) A legtöbb betegnél, akiknél ezeket az eseményeket jelentették, már korábban is fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők. (3) Az eredeti MedDRA szakkifejezések a következők voltak: hasi diszkomfort, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, felhasi fájdalom és gyomorpanaszok. (4) Klinikai, nem MedDRA szakkifejezés, amelybe beletartoznak a kóros/excessiv menstruációs vérzésekre, pl. menorrhagiára, metrorrhagiára, menometrorrhagiára vagy vaginalis vérzésre vonatkozó jelentések. (5) A táblázatban szereplő mellékhatások olyan, forgalomba hozatalt követő, illetve klinikai vizsgálati adatok eredményei, amikor a tadalafilt erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazták. Ezenfelül a gyakoriságokat csak annak azon 1 vagy 2 beteg alapján becsülték meg, akik a tadalafil pivotális placebokontrollos vizsgálatában észlelték a mellékhatást. (6) A leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás volt. Fejfájás előfordulhat a kezelés kezdetén és idővel csökken akkor is, ha a kezelést folytatják. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló szerek, ATC kód: G04BE08. Hatásmechanizmus A tadalafil az 5-ös típusú, ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP)-specifikus foszfodiészteráz (PDE5) szelektív, reverzíbilis inhibitora. Erectilis dysfunctio Amikor a szexuális stimuláció lokális nitrogén-monoxid-felszabadulást eredményez a corpus cavernosumban, a PDE5 tadalafillal történő gátlása emelkedett cGMP szintet eredményez, melynek hatására simaizom relaxáció, a penisbe irányuló véráramlás fokozódása és erectio következik be. Szexuális stimuláció hiányában a tadalafilnak nincs hatása. Pulmonalis artériás hypertonia A pulmonalis artériás hypertonia az érendothelium nitrogén-monoxid-felszabadításának csökkenésével és ennek következtében a pulmonalis erek simaizomzatában a cGMP koncentráció csökkenésével jár. A pulmonalis érrendszer legfontosabb foszfodiészteráza a PDE5. A PDE5 tadalafillal történő gátlása növeli a cGMP-koncentrációkat, ami a pulmonalis erek simaizomzatának relaxációját és a pulmonalis erek vasodilatatióját eredményezi. Farmakodinámiás hatások Az in vitro vizsgálatok szerint a tadalafil a PDE5 szelektív inhibitora. A PDE5 enzim a corpus cavernosum simaizmában, a vascularis és visceralis simaizomban, a vázizomzatban, a vérlemezkékben, a vesében, a tüdőben és a cerebellumban található. A tadalafil szelektívebben hat a PDE5 enzimre, mint a többi foszfodiészterázra. Több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE1, PDE2 és PDE4 enzimekhez, melyek a szívben, az agyban, az erekben, a májban és más szervekben találhatóak, valamint szintén több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE3-hoz, mely a szívben és az erekben található. Utóbbi azért lényeges, mert a PDE3 enzim befolyásolja a szívizom kontraktilitását. Ezen felül a tadalafil 700-szor erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE6-hoz, mely a retinában található és a fototransductióban vesz részt. Ugyancsak több mint 10 000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE7-hez, a PDE8-hoz, a PDE9-hez és PDE10-hez. Klinikai hatásosság és biztonságosság Erectilis dysfunctio Három klinikai vizsgálatot végeztek 1054 beteg bevonásával otthoni körülmények között, hogy meghatározzák a tadalafilra adott válaszkészség időtartamát. A tadalafil a placebóhoz képest akár a bevételt követő 36 órán át statisztikailag szignifikáns mértékben javította az erectilis funkciót és a sikeres közösülésre való képességet, valamint már a bevételt követő 16. perctől a sikeres közösüléshez szükséges erectio elérésére és fenntartására való képességet. Tadalafil alkalmazásakor egészséges egyéneknél nem találtak szignifikáns eltérést a placebocsoporthoz képest a fekvő és álló helyzetben mért systolés és diastolés vérnyomás értékekben (átlagos maximális csökkenés 1,6/0,8 Hgmm, illetve 0,2/4,6 Hgmm) és a szívfrekvenciában. A tadalafil látásra gyakorolt hatását felmérő vizsgálat során a Farnsworth-Munsell 100 színárnyalat teszt alkalmazásával nem észlelték a színek megkülönböztetésének (kék/zöld) csökkenését. Ez az eredmény egybevág a tadalafil PDE5-höz való kötődéséhez képest csak kismértékű PDE6-affinitásával. A klinikai vizsgálatok során ritkán jelezték a színlátás változását (<0,1%). Három vizsgálatot végeztek férfiaknál a tadalafil spermatogenesisre gyakorolt esetleges hatásának felmérésére, 10 mg (egy 6 hónapos vizsgálat) ill. 20 mg (egy 6 hónapos és egy 9 hónapos vizsgálat) napi alkalmazásával. Két vizsgálatban észlelték a spermiumok számának és koncentrációjának csökkenését a tadalafil-kezeléssel kapcsolatban, melynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Ezeket a hatásokat nem kísérték egyéb paraméterek, mint a motilitás, morfológia és FSH változásai. A tadalafilt 2-100 mg dózisokban adva, 16 klinikai vizsgálatban értékelték, melybe 3250, különböző korú (tartomány: 21-86 év), különböző etnikumokhoz tartozó, különböző fokú (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) és eredetű erectilis dysfunctióban szenvedő beteget vontak be. A legtöbb beteg legalább egy éve fennálló erectilis dysfunctióról számolt be. Az átlagos populáción végzett primer hatásossági vizsgálatokban a tadalafil-csoportban a betegek 81%-a, míg a placebocsoportban 35%-a tapasztalta az erectio javulását. A betegek az erectilis dysfunctio minden súlyossági fokában (enyhe, közepes és súlyos) beszámoltak javulásról a tadalafil szedésének hatására (86%, 83%, illetve 72%) összehasonlítva a placebo eredményeivel (45%, 42%, illetve 19%). A primer hatásossági vizsgálatokban a tadalafil-csoportban a sikeres közösülési kísérletek aránya 75% volt, szemben a placebocsoportban tapasztalt 32%-kal. Egy 12 hetes vizsgálatban, melyet 186 olyan beteg bevonásával végeztek, akiknél az erectilis dysfunctio gerincvelő-sérülés következtében alakult ki (tadalafil-csoport: 142 és placebocsoport: 44), a tadalafil szignifikáns mértékben javította az erectilis funkciót, a sikeres közösülési kísérletek átlagos, betegenkénti aránya 10 mg vagy 20 mg (szükség szerint, flexibilis adagolásban alkalmazva) tadalafil-kezelés esetén 48%, míg a placebocsoportban 17% volt. Pulmonalis artériás hypertonia (PAH) felnőtteknél Pulmonalis artériás hypertoniában szenvedő 405 beteg bevonásával végeztek egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot. A megengedett bázisterápia a következő volt: boszentán (maximum 125 mg naponta kétszer, stabil fenntartó adagban) és tartós antikoaguláció, digoxin, diuretikumok és oxigén. A vizsgálatban részt vevő betegek több mint fele (53,3%) egyidejű boszentán-kezelésben részesült. A betegeket öt kezelési csoport (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg 40 mg vagy placebo) egyikébe randomizálták. A betegek legalább 12 évesek voltak, és pulmonalis artériás hypertoniát diagnosztizáltak náluk, amely idiopathiás volt vagy kollagén betegséghez, anorexiás szerek használatához, humán immundeficiencia vírus (HIV)-fertőzéshez, atrialis septumdefectushoz, vagy legalább 1 éve fennálló congenitalis szisztémás-pulmonalis sönt (pl. ventricularis septumdefectus, nyitott ductus arteriosus Botalli) miatti műtéthez társult. A többségében fehér (80,5%) és nőnemű (78,3%) betegek átlagos életkora 54 év (tartomány: 14-90 év) volt. Etiológiáját tekintve a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) döntően idiopathiás (61,0%) és kollagén betegséghez társuló (23,5%) volt. A betegek többsége a WHO funkcionális beosztása szerinti III. (65,2%) vagy II. (32,1%) stádiumban volt. Kiinduláskor az átlagos 6-perces járástávolság (6MWD) 343,6 méter volt. Az elsődleges hatásossági végpont a 6-perces járástávolságban (6MWD) a kiindulási értékhez képest a 16. hétre bekövetkezett változás volt. A 6MWD-ban bekövetkező, placebóra korrigált, átlagosan 26- méteres növekedéssel egyedül a 40 mg tadalafil érte el a protokollban meghatározott szignifikanciaszintet (p = 0,0004; 95%-os CI: 9,5, 44,0; előre meghatározott Hodges-Lehman-módszer) (átlagosan 33 m, 95%-os CI: 15,2, 50,3). A járástávolság növekedése a kezelés 8. hetétől volt nyilvánvaló. A 6MWD szignifikáns javulását (p< 0,01) a 12. héten mutatták ki, amikor a hatóanyag koncentráció mélypontjának megítéléséhez a vizsgált gyógyszer bevételének elhalasztását kérték a betegektől. Az eredmények általában egybehangzóak voltak az életkor, a nem, a PAH etiológia, a vizsgálat megkezdésekor a WHO szerinti funkcionális stádiumbeosztás és a 6MWD szerinti alcsoportokban. A 6MWD placebóra korrigált medián növekedése 17 méter volt (p = 0,09; 95%-os CI: -7,1, 43,0; előre meghatározott Hodges-Lehman-módszer) (átlagosan 23 m, 95%-os CI: -2,4, 47,8) a boszentán mellett 40 mg tadalafilt szedő betegeknél (n = 39), és 39 méter (p<0,01, 95%-os CI: 13,0, 66,0; előre meghatározott Hodges-Lehman-módszer) (átlagosan 44 m, 95%-os CI: 19,7, 69,0) a 40 mg tadalafil monoterápiában részesülő betegeknél (n = 37). A WHO szerinti funkcionális stádiumbeosztásban a 16. hétre javulást mutató betegek aránya hasonló volt a tadalafil 40 mg- és a placebocsoportban (23% vs. 21%). A klinikai rosszabbodás incidenciája a 16. héten a 40 mg tadalafillal kezelt betegeknél (5%; 79-ből 4 betegnél) kisebb volt, mint a placebocsoportban (16%; 82-ből 13 betegnél). A Borg-féle dyspnoe-score változása mind a placebo- mind a tadalafil 40 mg csoportban csekély volt, és nem volt szignifikáns. Gyermekek és serdülők Egyetlen vizsgálatot végeztek Duchenne-izomsorvadással (DMD) élő gyermekkorú betegeknél, ebben nem találtak bizonyítékot a hatásosságra. A tadalafil randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos, 3 karos vizsgálatát 331, 7 és 14 év közötti DMD-s fiú részvételével végezték, akik egyidőben kortikoszteroid-kezelésben is részesültek. A vizsgálatba beletartozott egy 48 hetes kettős vak időszak is, amelyben a betegeket napi 0,3 mg/ttkg tadalafil, 0,6 mg/ttkg tadalafil vagy placebo készítményre randomizálták. A tadalafil nem bizonyult hatásosnak a klinikai állapot romlásának lassításában a 6 perces járástávolság (6MWD) elsődleges végpont szerint mérve: a 48. hétre a 6MDW legkisebb négyzetek (LS) átlagos változása -51,0 méter (m) volt a placebocsoportban, szemben a 0,3 mg/ttkg tadalafil esetében tapasztalt -64,7 m-rel (p = 0,307) és a 0,6 mg/ttkg tadalafil esetében tapasztalt -59,1 m-rel (p = 0,538) szemben. Ezenkívül nem volt bizonyíték a hatásosságra a vizsgálattal végzett másodlagos elemzések egyike szerint sem. A vizsgálat átfogó biztonságossági eredményei általában megfeleltek a tadalafil ismert biztonságossági profiljának és a kortikoszteroid alkalmazása esetén a gyermekkorú DMD-populációban várható nemkívánatos eseményeknek. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a tadalafil vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében és egy vagy több korosztálynál pulmonalis artériás hypertonia kezelésében. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A tadalafil az oralis bevételt követően azonnal felszívódik, a bevételt követően az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) kialakulásának medián időtartama 2 óra. Oralis alkalmazást követően a tadalafil abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A tadalafil felszívódásának sebességét és mértékét az étkezés nem befolyásolja, ezért a Tadalafil Accord bevehető étkezés közben vagy éhgyomorra. Az adagolás időzítése (reggel vagy este) nem befolyásolja klinikailag lényeges mértékben a felszívódás sebességét és mértékét. Eloszlás Az eloszlás átlagos térfogata kb. 63 l, ami arra utal, hogy a tadalafil eloszlik a szövetekben. Terápiás vérszint mellett a tadalafil 94%-a plazmafehérjékhez kötődik a plazmában. Vesekárosodás nem befolyásolja a fehérjekötődést. Az alkalmazott adag kevesebb, mint 0,0005%-a mutatható ki egészséges önkéntesek spermájában. Biotranszformáció A tadalafilt elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzim metabolizálja. Fő lebomlási terméke a metilkatekol glükuronid. A metabolit legalább 13 000-szer kevésbé kötődik a PDE5-höz, mint a tadalafil, ezért a megfigyelt metabolit koncentrációban klinikai hatást várhatóan nem fejt ki. Elimináció A tadalafil átlagos orális clearance-e 2,5 l/óra, átlagos felezési ideje 17,5 óra egészséges egyéneknél. Az inaktív metabolitok elsősorban a széklettel (a dózis kb. 61%-a), és kisebb mértékben a vizelettel (a dózis kb. 36%-a) ürülnek. Linearitás/nem-linearitás Egészséges alanyoknál a 2,5 mg-20 mg közötti dózistartományban az expozíció (AUC) az alkalmazott adag nagyságával arányosan nő. Húsz és 40 mg között az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg az expozícióban. Napi egyszeri 20 mg és 40 mg tadalafil adagolása mellett a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja 5 nap alatt alakul ki, és az expozíció körülbelül 1,5-szer nagyobb, mint egyszeri adag után. Populációs farmakokinetika Az erectilis dysfunctióban szenvedő betegeknél populációs módszerrel meghatározott farmakokinetika jellemzők hasonlóak voltak az erectilis dysfunctióban nem szenvedő egyénekéhez. Azoknál a pulmonalis hypertoniás betegeknél, akik nem részesültek egyidejű boszentán-kezelésben, az átlagos tadalafil-expozíció 40 mg alkalmazása után, dinamikus egyensúlyi állapotban 26%-kal nagyobb volt, mint az egészséges önkénteseknél. A Cmax-értékekben nem voltak klinikailag jelentős különbségek az egészséges önkénteseknél mértekhez képest. Az eredmények arra utalnak, hogy pulmonalis hypertonia esetén a tadalafil-clearance kisebb az egészséges önkéntesekénél. Különleges betegcsoportok Idősek Egészséges idős egyéneknél (65 év vagy idősebb) a tadalafil oralis clearance-e alacsonyabb, ami 25%-kal magasabb expozíciót (AUC-értéket) eredményez, mint egészséges, 19-45 éves egyéneknél. Ez a korral járó eltérés klinikailag nem jelentős, és nem indokolja az adagolás módosítását. Vesekárosodás Klinikofarmakológiai vizsgálatok során enyhe (kreatinin-clearance 51-80 ml/perc) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 31-50 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, illetve dialízis kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a tadalafil egyszeri adagjának (5-20 mg) bevételét követően a tadalafil AUC-értéke megközelítőleg kétszeres volt az egészségesekhez képest. Hemodializált betegeknél a Cmax 41%-kal magasabb volt, mint az egészséges egyéneknél megfigyelt érték. A hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához. A fokozott tadalafil-expozíció (AUC) és a korlátozott klinikai tapasztalat miatt, valamint mivel a dialízis nem befolyásolja a clearance-t, a tadalafil alkalmazása súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt. Májkárosodás 10 mg-os adag alkalmazását követően enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A és B stádium) egyéneknél a tadalafil expozíciója (AUC-értéke) hasonló az egészséges egyénekéhez. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a tadalafil biztonságosságára vonatkozóan. Tadalafil rendelése esetén a gyógyszert felíró orvosnak el kell végeznie az előny/kockázat arány gondos egyéni mérlegelését. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a tadalafil 10 mg-nál nagyobb dózisban történő adagolásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Diabetes mellitusban szenvedő betegek Diabeteses betegek tadalafil-expozíciója (AUC értéke) 10 mg-os adag bevétele után kb. 19%-kal alacsonyabb volt, mint egészségeseké. Ez az eltérés nem indokolja az adagolás módosítását. Etnikai hovatartozás A farmakokinetikai vizsgálatokban különböző etnikai csoportokba tartozó személyek és betegek vettek részt, és nem állapítottak meg eltéréseket a tadalafil-expozícióban. Dózismódosítás nem indokolt. Nem Egészséges nőknél és férfiaknál a tadalafil egyszeri és ismételt adagjainak alkalmazását követően nem figyeltek meg klinikai jelentőséggel bíró eltérést az expozícióban. Dózismódósítás nem indokolt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Napi 1000 mg/ttkg-ig terjedő tadalafil adagokkal kezelt patkányoknál és egereknél teratogenitásra, embriotoxicitásra vagy foetotoxicitásra utaló jelet nem észleltek. Egy patkányokkal végzett pre- és postnatális fejlődési vizsgálat során napi 30 mg/ttkg volt az a dózis, amely mellett még nem észleltek káros hatást. Vemhes patkányban ennél az adagolásnál a számított szabad hatóanyag AUC-értéke kb. 18-szorosa volt a 20 mg-os adag melletti humán AUC-értéknek. Hím és nőstény patkányoknál a fertilitás nem csökkent. Kutyák esetében napi 25 mg/ttkg és ezt meghaladó adagok 6-12 hónapon át tartó adagolása (ami legalább háromszor nagyobb [3,7-18,6-szoros közötti] expozíciót eredményez, mint emberben a 20 mg-os egyszeri adag) mellett a tubulus seminiferus epitheliumában regresszió alakult ki, ami néhány kutya esetében a spermatogenesis csökkenését eredményezte. Lásd még 5.1 pont. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A filmtabletták csomagolása átlátszó PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolás. Kiszerelések: 2, 4, 8, 12, 14, 28, 30, 56 vagy 60 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Tamowa 7, 02-677 Varsó, Lengyelország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23169/01 2× buborékcsomagolásban OGYI-T-23169/02 4× buborékcsomagolásban OGYI-T-23169/03 8× buborékcsomagolásban OGYI-T-23169/04 12× buborékcsomagolásban OGYI-T-23169/05 56× buborékcsomagolásban OGYI-T-23169/06 60× buborékcsomagolásban OGYI-T-23169/07 14× buborékcsomagolásban OGYI-T-23169/08 28× buborékcsomagolásban OGYI-T-23169/09 30× buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. március 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. március 16. 2 OGYÉI/75393/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A tadalafil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a vemhesség, embrionális/foetalis fejlődés, szülés vagy postnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). A Tadalafil Accord alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a tadalafil kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Tadalafil Accord nem alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Kutyáknál olyan hatásokat tapasztaltak, amelyek a termékenység csökkenését jelezhetik. Két egymást követő klinikai vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy ez a hatás emberben nem valószínű, bár néhány férfinél a spermiumok koncentrációjának csökkenését észlelték (lásd 5.1 és 5.3 pont). | 
