Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy csaknem fehér por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 300 mg landiolol-hidrokloridot tartalmaz injekciós üvegenként, amely 280 mg landiolollal egyenértékű. Az elkészített oldat (lásd 6.6 pont) 6 mg landiolol-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit (E421) nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) Javallat4.1 Terápiás javallatok * Supraventricularis tachycardia és a kamrai frekvencia gyors szabályozására szolgál pitvarfibrillációban vagy pitvarlebegésben szenvedő betegeknél, a perioperatív vagy a posztoperatív ellátásban, illetve egyéb olyan körülmények között, amikor a kamrafrekvencia rövid távú szabályozása gyorsan ható készítmény alkalmazását kívánja meg. * Nem kompenzatórikus sinus tachycardia, ha - az orvos megítélése szerint - a gyors szívverés miatt specifikus beavatkozás szükséges. A landiolol nem alkalmas tartós kezelésre. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A landiololt intravénásan, monitorozás mellett kell alkalmazni. A landiololt kizárólag megfelelően képzett egészségügyi szakember alkalmazhatja. A landiolol dózisát egyedileg kell beállítani. Az infúzió beadását rendszerint 10-40 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel indítják el, ami 10-20 percen belül kifejti a szívfrekvenciát csökkentő hatást. Ha a szívfrekvencia gyors (2-4 percen belüli) csökkentése a cél, megfontolható egy 100 mikrogramm/ttkg/perc telítő dózis alkalmazása 1 percig, amit 10-40 mikrogramm/ttkg/perc sebességű, folyamatos intravénás infúzió alkalmazása követ. Kardiális diszfunkció esetén kisebb kezdő dózisokat kell alkalmazni. Az adagolásra vonatkozó utasítások a Különleges betegcsoportok című részben és az átszámítási táblázatban találhatók. Maximális dózis: A fenntartó dózis legfeljebb 80 mikrogramm/ttkg/percre növelhető korlátozott időtartamban (lásd 5.2 pont), ha a beteg szív-érrendszeri státusza megköveteli és lehetővé is teszi az ilyen mértékű dózisnövelést, és a maximális napi dózist nem lépik túl. A landiolol-hidroklorid ajánlott maximális napi dózisa 57,6 mg/ttkg/nap (pl. 24 órás időtartamú, 40 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel beadott infúzió). Kevés a tapasztalat a 10 mikrogramm/ttkg/perc dózisnál nagyobb dózisú, 24 órát meghaladó időtartamú landiolol-infúziókkal. Átszámítási képlet a folyamatos intravénás infúzióhoz: mikrogramm/ttkg/percről ml/órára (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml): Céldózis (mikrogramm/ttkg/perc) × testtömeg (kg) / 100 = infúzió sebessége (ml/óra) Átszámítási táblázat (példa): kardiális diszfunkcióban szenvedő betegeknél alkalmazható dózistartomány testtömeg-kilogramm 1 µg/ttkg/min 2 µg/ttkg/min 5 µg/ttkg/min 10 µg/ttkg/min 20 µg/ttkg/min 30 µg/ttkg/min 40 µg/ttkg/min 40 0,4 0,8 2 4 8 12 16 ml/óra 50 0,5 1 2,5 5 10 15 20 ml/óra 60 0,6 1,2 3 6 12 18 24 ml/óra 70 0,7 1,4 3,5 7 14 21 28 ml/óra 80 0,8 1,6 4 8 16 24 32 ml/óra 90 0,9 1,8 4,5 9 18 27 36 ml/óra 100 1 2 5 10 20 30 40 ml/óra Opcionálisan adható, bolus dózis hemodinamikailag stabil állapotú betegeknél: Átszámítási képlet 100 mikrogramm/ttkg/percről ml/órára (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml): Telítő dózis infúziós sebessége (ml/óra) 1 percig = testtömeg (kg) (Például: 70 ml/órás infúziós sebességgel beadott telítő dózis 1 percig egy 70 kg-os beteg esetében) Mellékhatás kialakulása esetén (lásd 4.8 pont) a landiolol dózisát csökkenteni kell, vagy az infúziót le kell állítani, és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni, ha ez szükséges. Hypotonia vagy bradycardia esetén a landiolol adása kisebb dózissal újraindítható, miután a vérnyomás vagy a szívfrekvencia elfogadható szintet ért el. Alacsony systolés vérnyomású betegek esetében különösen körültekintően kell eljárni a gyógyszer dózisának beállításakor és a fenntartó infúzió beadása során. Átváltás egy másik gyógyszerre: A szívfrekvencia megfelelő kontrollálása és a klinikai állapot stabilizálása után másik gyógyszerekre (pl. szájon át adható antiarrhythmiás szerekre) lehet áttérni. Amikor a landiololt egy másik gyógyszerre cserélik, az orvosnak körültekintően mérlegelnie kell az utóbbi kísérőirataiban foglaltakat és az adagolását. A másik gyógyszerre történő váltásnál a landiolol adagolása a következőképpen csökkenthető: * a másik gyógyszer első dózisának alkalmazását követő első órában 50%-kal kell csökkenteni a landiolol infúzió sebességét; * a másik gyógyszer második dózisának alkalmazása után ellenőrizni kell a beteg válaszreakcióját. Ha legalább egy órán át megfelelő kontroll tartható fenn, akkor leállítható a landiolol-infúzió adása. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 éves) Nem szükséges dózismódosítás. Vesekárosodás Nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A májkárosodásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozóan kevés az adat (lásd 5.2 pont). Májkárosodás esetén - annak súlyosságától függetlenül - körültekintő adagolás ajánlott, a legkisebb kezdő dózissal. Szívműködési zavar Károsodott bal kamra funkciójú (bal kamrai ejekciós frakció [LVEF] < 40%, szívindex [CI] < 2,5 l/min/m2, NYHA 3-4. stádium) betegeknél, például szívműtét után, ischaemiában vagy septicus állapotokban, a szívritmus kontrollálására kisebb dózisokat alkalmaztak, 1 mikrogramm/ttkg/perc mennyiségről indulva és lépésről-lépésre emelve a dózist legfeljebb 10 mikrogramm/ttkg/perc értékig. Fokozott hemodinamikai monitorozás mellett további dózisemelés mérlegelhető, amennyiben szükséges, és ha a kardiovaszkuláris állapota alapján a beteg tolerálja. Gyermekek és serdülők A landiolol biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Rapibloc port alkalmazás előtt fel kell oldani (az útmutatást lásd a 6.6 pontban) és felnyitás után azonnal fel kell használni (lásd 4.4 és 6.3 pont). A Rapibloc kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A landiololt intravénásan, centrális katéteren vagy perifériás kanülön keresztül kell alkalmazni. Nem alkalmazható más gyógyszerek beadására használt intravénás szereléken keresztül (lásd 6.6 pont). Más béta-blokkolókkal ellentétben, a landiolol 24 órás infúziójának hirtelen leállításakor nem lép fel válaszként megvonási tachycardia. Mindazonáltal, a betegeket gondosan monitorozni kell a landiolol beadásának leállításakor. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * súlyos (<50/perc) bradycardia; * sick sinus szindróma; * az atrioventricularis (AV) csomó súlyos ingerületvezetési zavarai (pacemaker nélkül): másod- vagy harmadfokú AV-blokk; * cardiogen sokk; * súlyos hypotonia; * dekompenzált szívelégtelenség, ha nem hozható összefüggésbe az arrhythmiával; * pulmonalis hypertonia; * kezeletlen phaeochromocytoma; * akut asthmás roham; * súlyos, nem megszüntethető metabolikus acidosis. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Rapibloc port alkalmazás előtt fel kell oldani és felnyitás után azonnal fel kell használni (lásd 6. pont). A landiololt cukorbetegeknél vagy hypoglykaemia esetén körültekintően kell alkalmazni. Kevésbé kardioszelektív béta-blokkolók alkalmazásakor súlyosabb a hypoglykaemia. A béta-blokkolók elfedhetik a hypoglykaemia prodromális tüneteit, többek között a tachycardiát, azonban a szédülést és a verejtékezést nem feltétlenül befolyásolják. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás a hypotonia, amely az adagolás csökkentésével vagy megszakításával gyorsan megszüntethető. Valamennyi landiolollal kezelt betegnél tanácsos folyamatosan monitorozni a vérnyomást és az EKG-t. A béta-blokkolók kerülendők pitvarfibrillációval társult preexcitációs szindrómában szenvedő betegek esetében. Ezeknél a betegeknél a pitvar-kamrai csomó béta-receptor blokádja fokozhatja az ingerületvezetést a járulékos nyalábon keresztül és ezáltal kamrafibrillációt idézhet elő. A pitvar-kamrai vezetési időre gyakorolt negatív hatásuk miatt a béta-blokkolók csak körültekintően adhatók I. fokú szívblokkban szenvedő betegeknek (lásd még 4.3 pont). Pitvar-kamrai ingerületvezetés rendellenességeiben szenvedő betegeknek a landiololt nem ajánlott verapamillal vagy diltiazemmel egyidejűleg adni (lásd 4.5 pont). Prinzmetal-anginás (vazospasztikus angina) betegek esetében a béta-blokkolók növelhetik az anginás rohamok számát és időtartamát, mivel ilyenkor semmi sem ellensúlyozza a koszorúerek alfa-receptorok közvetítésével bekövetkező összehúzódását. Ezeknél a betegeknél nem szabad nem szelektív béta-blokkolókat alkalmazni és szelektív béta1-receptor-blokkolókat is csak a legnagyobb körültekintéssel szabad adni. Supraventricularis arrhythmiákban a kamraműködés kontrollálására csak óvatosan szabad landiololt alkalmazni (előzetesen fennálló) szívelégtelenség esetén, vagy ha a beteg állapota hemodinamikailag nincs egyensúlyban, vagy ha más olyan gyógyszereket szed, melyek csökkentik a következő funkciók valamelyikét vagy mindegyikét: perifériás érellenállás, myocardialis telődés, myocardium-kontraktilitás vagy az elektromos impulzusok terjedése a szívizomzatban. A potenciális ritmusszabályozás előnyeit a szívizom-kontraktilitás további csökkenésének kockázatával szemben kell mérlegelni. A további rosszabbodás első jelének vagy tünetének megjelenésekor a dózist nem szabad tovább emelni, illetve szükség esetén a landiolol adását fel kell függeszteni, és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. A landiolol fő metabolitja (M1) a vesén keresztül választódik ki és vesekárosodásban szenvedő betegek esetében valószínűleg felhalmozódik. Jóllehet, ennek a metabolitnak még az anyavegyületénél 200-szor nagyobb dózisban sincs béta-blokkoló aktivitása, a landiololt körültekintően kell alkalmazni nem megfelelő veseműködésű betegeknél. Phaemochromocytomás betegeknél a landiololt körültekintően és kizárólag alfa-receptor blokkolóval végzett előzetes kezelés után szabad alkalmazni (lásd még 4.3 pont). Hörgőgörccsel járó betegségekben szenvedő betegeknél általában nem szabad béta-blokkolókat alkalmazni. Nagyfokú viszonylagos béta1-receptor szelektivitásának és titrálhatóságának köszönhetően a landiolol körültekintéssel adható ilyen betegeknek. A landiolol adagolásának gondos módosításával a legkisebb hatásos dózist kell beállítani. Hörgőgörcs esetén az infúziót adását azonnal fel kell függeszteni, szükség esetén béta2-agonistát kell adni. Ha a beteg már szed béta2-receptor stimuláló szert, akkor szükséges lehet a dózis felülvizsgálata. Perifériás vérkeringési zavarok esetén (pl. Raynaud-kór vagy -szindróma, claudicatio intermittens) a béta-blokkolók csak nagy óvatossággal alkalmazhatók, mivel ezek a betegségek súlyosbodhatnak. A béta-blokkolók fokozhatják az allergének iránti érzékenységet és az anafilaxiás reakciók súlyosságát. A béta-blokkolókat szedő betegek nem feltétlenül reagálnak az anafilaxiás reakciók kezelésére adott adrenalin szokásos dózisaira (lásd még 4.5 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem értelmezhető. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén a következő tünetek jelentkezhetnek: súlyos hypotonia, súlyos bradycardia, AV-blokk, szívelégtelenség, cardiogen sokk, szívmegállás, hörgőgörcs, légzési elégtelenség, eszméletvesztés/coma, görcsrohamok, hányinger, hányás, hypoglykaemia, hyperkalaemia. Túladagolás esetén azonnal meg kell szakítani a landiolol alkalmazását. Túladagolás után a tünetek megszűnéséhez szükséges idő az alkalmazott landiolol mennyiségétől függ. Noha a landiolol szívfrekvenciát csökkentő hatása a szer alkalmazásának befejezése után gyorsan csökken, tovább tarthat a terápiás dózisokkal történő adagolás megszüntetése után észlelt 30 percnél. Mesterséges lélegeztetés válhat szükségessé. A megfigyelt klinikai hatások alapján a következő általános intézkedéseket kell mérlegelni: * bradycardia: atropint vagy más antikolinerg gyógyszert kell adni intravénásan, majd béta1-stimulánst (dobutamint stb.). Ha a bradycardia nem kezelhető kielégítően, pacemakerre lehet szükség. * hörgőgörcs: porlasztott béta2-szimpatomimetikumokat kell adni. Ha ez a kezelés nem hatásos, megfontolható béta2-szimpatomimetikumok vagy aminofillin intravénás adása. * tüneteket okozó hypotonia: folyadékot és/vagy vazopresszorokat kell adni intravénásan. * szív-érrendszeri depresszió vagy cardiogen sokk: diuretikumok (tüdőödéma esetén) vagy szimpatomimetikumok adhatók. A szimpatomimetikumok (a tünetektől függően pl. dobutamin, dopamin, noradrenalin, adrenalin stb.) dózisa a terápiás hatástól függ. Ha további kezelés szükséges, a következő szerek adhatók intravénásan: atropin, inotrop szerek, kalciumionok. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A kalciumantagonisták, mint a dihidropiridin-származékok (pl. nifedipin) fokozhatják a hypotonia kockázatát. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, az egyidejű béta-blokkoló kezelés szívelégtelenséghez vezethet. Ajánlott a landiolol dózisának gondos beállítása és a szakszerű haemodinamikai monitorozás. A landiolol dózisát körültekintően kell beállítani, ha verapamillal, diltiazemmel, I. osztályba sorolt antiarrhythmiás szerekkel, amiodaronnal, vagy digitálisz-készítményekkel adják együtt, mivel ez a szívműködés túlzott mértékű szuppresszióját eredményezheti és/vagy pitvar-kamrai ingerületvezetési rendellenességeket okozhat. A landiololt nem szabad verapamillal vagy diltiazemmel együtt adni pitvarkamrai ingerületvezetési zavarokban szenvedő betegeknek (lásd 4.4 pont). A landiolol és inzulin vagy orális antidiabetikumok együttes adása befolyásolhatja a vércukorszint-csökkentő hatást. Ügyelni kell a vércukorszintre, amikor ezeket a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazzák, mivel a béta-adrenerg blokád elfedheti a hypoglykaemia jeleit, mint például a tachycardiát. A műtéti érzéstelenítés során alkalmazott gyógyszerek A béta-blokkoló folytatólagos alkalmazása a narcosis bevezetése, az intubáció és a narcosis megszüntetése során mérsékli a szívritmuszavar kockázatát. Ha bizonytalan a beteg intravascularis volumenstátusza, vagy a landiolollal együtt vérnyomáscsökkentőket (beleértve más béta-blokkolókat) is alkalmaznak, gyengülhet a reflexes tachycardia és fokozódhat a hypotonia kockázata. Az inhalációs anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatása landiolol jelenlétében fokozódhat. A kívánt hemodinamikai jellemzők fenntartása érdekében bármelyik szer adagolása módosítható. A landiolol dózisát körültekintően módosítani kell, ha szívfrekvenciát csökkentő anesztetikumokkal, észteráz-szubsztrátokkal (pl. szuxametónium-kloriddal) vagy kolinészteráz-gátlókkal (pl. neosztigminnel) adják együtt, mivel az egyidejű alkalmazás fokozhatja a szívfrekvenciát csökkentő hatást vagy megnyújthatja a landiolol hatásának időtartamát. Egy emberi vérplazmával elvégzett in vitro vizsgálat megállapította, hogy szuxametónium egyidejű alkalmazása kb. 20%-kal növelheti a landiolol-hidroklorid maximális vérszintjét. Az antagonisztikus gátlás ezen felül a szuxametónium-klorid okozta neuromuscularis blokád időtartamát is megnyújthatja. Kölcsönhatások más gyógyszerekkel Landiolol és ganglion-blokkoló szerek kombinálása fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást. A NSAID-ok gyengíthetik a béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását. Különösen körültekintően kell eljárni, ha a floktafenint, vagy az amiszulpridot béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazzák. Landiolol és triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok, fenotiazinok vagy antihipertenzívumok egyidejű alkalmazása fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást. A váratlan hypotonia elkerülése érdekében óvatosan módosítani kell a landiolol adagolását. A landiolol hatásait ellensúlyozhatja, ha béta-adrenerg agonista aktivitású szimpatomimetikumokkal adják együtt. Bármelyik szer adagjának módosítása szükségessé válhat a beteg válaszreakciójától függően, vagy szükséges lehet megfontolni egy másik gyógyszer alkalmazását. A katekolamin-depletáló szerek vagy szimpatolitikumok (pl. reszerpin, klonidin, dexmedetomidin) landiolollal együtt adva additív hatást fejthetnek ki. Az ezekkel a szerekkel egyidejűleg kezelt betegeknél gondosan figyelni kell a hypotoniát vagy a jelentős bradycardiát bizonyító tünetekre. Klonidin és béta-blokkolók egyidejű alkalmazása fokozza a "rebound" hypertonia kockázatát. Habár a landiolol 24 órás alkalmazása után nem figyeltek meg rebound hipertenzív hatást, ennek lehetősége nem zárható ki, ha a landiololt klonidinnel együtt alkalmazzák. Béta-blokkolókat kapó betegeknél a más gyógyszerek okozta anafilaxiás reakciók súlyosabbak lehetnek. Ezek a betegek nem reagálnak a normál dózisban adott adrenalinra, az intravénás injekcióban adott glükagon azonban hatásos (lásd 4.4 pont). Amikor szív-érrendszeri műtétre kerülő betegeknek a landiolol-infúzió beadása során adtak heparint intravénásan, 50%-kal csökkent a landiolol plazmaszintje. Ezen felül, a heparin vérnyomáscsökkenést idézett elő és megnövelte a landiolol keringési idejét. A szívfrekvencia nem változott ebben az esetben. Nem ismert, hogy a landiolol M1 és M2 metabolitjai milyen mértékben lépnek kölcsönhatásba az egyidejűleg adott gyógyszerekkel. E metabolitok farmakodinámiás hatásait klinikai szempontból nem tartják lényegesnek (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Nem ismert, hogy vajon a gyermekeknél és serdülőknél fellépő farmakokinetikai vagy farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatások hasonló mértékűek-e, mint felnőtteknél. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági jellemzők összefoglalása A klinikai vizsgálatokban (1569 beteg), továbbá a forgalomba hozatalt követő kimeneti vizsgálatok/alkalmazási felmérésekben (1257 beteg) a landiolollal kapcsolatban leggyakrabban jelentett (?1% - <10%) mellékhatások (ADR) a hypotonia és a bradycardia voltak. Az alábbi táblázatban szervrendszeri kategóriánként tüntettük fel az ADR-eket, a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). b. A nemkívánatos reakciók táblázatos összegzése Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: pneumonia Ritka: mediastinitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: thrombocytopenia, thrombocyta rendellenesség Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: hyponatraemia Ritka: hyperglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: cerebralis ischemia, fejfájás Ritka: cerebralis infarctus, cerebrovascularis esemény, görcsroham Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: bradycardia Nem gyakori: szívmegállás, sinus leállás, tachycardia Ritka: szívizom-infarctus, ventricularis tachycardia, pitvarfibrillatio, alacsony perctérfogat szindróma, atrioventricularis blokk, jobb Tawara-szár blokk, supraventricularis extrasystole, ventricularis extrasystole Érbetegségek és tünetek Gyakori: hypotonia Nem gyakori: hypertonia Ritka: sokk, hőhullám Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: pulmonalis oedema Ritka: asthma, respiratorikus distressz, légzőszervi rendellenesség, bronchospasmus, dyspnoe, hypoxia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: hányás, nausea Ritka: abdominalis diszkomfortérzés, oralis váladékozás, szájszag Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: májbetegség Ritka: hyperbilirubinaemia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka: erythema, hideg verejték A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: veseelégtelenség, akut vesekárosodás, oliguria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka: láz, hidegrázás, mellkasi diszkomfortérzés, fájdalom a beadás helyén Nem ismert: fájdalom az alkalmazás helyén, reakció az injekció beadási helyén, nyomásérzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: csökkent vérnyomás Nem gyakori: ST szakasz süllyedés az EKG-n, kóros szívindex, kóros alanin-aminotranszferáz (ALAT/GPT)-szint, kóros aszpartát-aminotranszferáz (ASAT/GOT)-szint, kóros bilirubin vérszint, kóros fehérvérsejt-szám, kóros vörösvértest-szám, kóros haemoglobinszint, kóros haematokrit-érték, kóros thrombocyta szám, kóros laktát-dehidrogenáz vérszint, kóros karbamid vérszint, kreatinin vérszintje emelkedett, kóros kreatin-foszfokináz vérszint, kóros összfehérjeszint, kóros albumin vérszint, kóros nátrium vérszint, kóros kálium vérszint, kóros koleszterin vérszint, kóros triglicerid vérszint, fehérje megjelenése a vizeletben Ritka: emelkedett vérnyomás, T hullám inverzió az EKG-n: megnyúlt QRS-komplex, csökkent szívfrekvencia, emelkedett pulmonalis artériás nyomás, csökkent PO2, kóros neutrofil szám, kóros alkalikus foszfatáz vérszint, kóros leukocyta alkalikus foszfatáz szint, szabad zsírsavak kóros szintje, kóros klorid vérszint, glükóz a vizeletben c. Kiválasztott mellékhatások leírása A hypotonia és a bradycardia (lásd még 4.2 pont) voltak a leggyakoribb, landiolollal kezelt betegeknél észlelt mellékhatások. Alacsony vérnyomást a kontrollos klinikai vizsgálatok során landiolollal kezelt 948 beteg 8,5%-ánál (szemben a placebóval kezeltek 2,1%-ánál, az aktív referencia szerrel kezeltek 8,5%-ánál és a kezeletlenek 5,7%-ánál), illetve a nem kontrollos vizsgálatok 581 résztvevőjének 8,6%-ánál figyeltek meg. Bradycardiát a kontrollos klinikai vizsgálatokban landiolollal kezelt 948 beteg 2,1%-ánál (szemben a placebóval kezeltek 0%-ánál, az aktív referencia szerrel kezeltek 2,5%-ánál és a kezeletlenek 2,4%-ánál), illetve a nem kontrollos vizsgálatok 581 résztvevőjének 0,5%-ánál észleltek. A forgalomba hozatalt követően landiolollal elvégzett kimeneti vizsgálatok/alkalmazási felmérések 1257 betegénél a hypotonia gyakorisága 0,8%, a bradycardiáé 0,7% volt. Az említett vizsgálatok során a landiolol-kezeléssel összefüggő hypotonia és bradycardia minden esetben megszűnt vagy javult, bármiféle beavatkozás nélkül vagy a landiolol és/vagy további kezelés megszakítása után perceken belül. Súlyos nemkívánatos események a klinikai vizsgálatok/forgalomba hozatalt követő alkalmazás-felmérések alapján: A túlzott hypotonia okozta keringés-összeomlásról egy perioperatív klinikai vizsgálat egyetlen, súlyos vérzést elszenvedett betegénél számoltak be (a mellékhatás a landiolol, prosztaglandin és izoflurán adásának felfüggesztése után 10 percen belül megszűnt). Szívmegállás, teljes AV-blokk, a sinuscsomó működésének leállása és súlyos bradycardia, a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően, főként idős betegeknél vagy szövődményként kialakult hypertoniában vagy szívbetegségben szenvedő betegeknél fordult elő. Ezen sajátos mellékhatásoknak jelentkezésekor elvégzendő intézkedéseket a 4.2 pont ismerteti. Laboratóriumi paraméterek: A laboratóriumi értékek kóros változásairól a nemkívánatos események között is, azonban külön is beszámoltak. A kontrollos vizsgálatok során az ALAT, ASAT vagy bilirubin szintjeinek kóros változásait a landiolollal kezelt betegek (n=241) 5%-ánál és a kontrollcsoport (n=243) 7%-ánál jelentették. Ezekben a vizsgálatokban, a laboratóriumi paraméterek változásainak összesített gyakorisága a landiolollal kezelt betegek körében 8,7%, a kontrollcsoportban 13,6% volt. A laboratóriumi értékek változásai megszűntek vagy mérséklődtek, továbbá nem minősültek klinikai szempontból lényegesnek. A landiolol időseknél történő alkalmazásának biztonságosságáról kevés az adat. Szem előtt kell tartani a landiolol biztonságossági jellemzőivel kapcsolatos bizonytalanságokat, mivel az egyidejűleg adott gyógyszerek vagy a műtéti érzéstelenítés alkalmazása is eredményezhet mellékhatásokat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta-receptor blokkolók ATC kód: C07AB14 Hatásmechanizmus/farmakodinámiás hatások A landiolol nagy szelektivitású béta1-adrenerg receptor antagonista (béta1-receptor blokkoló hatása 255-ször nagyobb a béta2-receptor blokkoló hatásánál), amely gátolja a katekolaminok (adrenalin és noradrenalin) pozitív chronotrop hatásait a szívben, ahol a béta1-receptorok túlnyomórészt találhatók. Feltételezik, hogy a landiolol - más béta-blokkolókhoz hasonlóan - mérsékli a szimpatikotóniát, ennek eredményeként csökken a szívfrekvencia és az ektopiás pacemaker gócok spontán kisülése, lassul az ingerületvezetés és megnyúlik az AV-csomó refrakter időszaka. A landiolol in vitro egyáltalán nem fejt ki membránstabilizáló vagy intrinsic szimpatomimetikus aktivitást. A preklinikai és a klinikai vizsgálatok során a landiolol ultrarövid hatástartammal, gyors hatáskezdettel és -megszűnéssel kontrollálta a tachycardiát, továbbá anti-ischaemiás és kardioprotektív hatásokat is kifejtett. Klinikai hatásosság és biztonságosság A publikált klinikai vizsgálatok adatai alapján, 991, perioperatív vagy paroxysmalis supraventricularis tachyarrhythmiás (SVT) beteget kezeltek landiolollal. Sinus tachycardia vagy SVT-k kezelésekor a hatásossági végpont a szívfrekvencia csökkenése és/vagy a szinuszritmus helyreállása volt. Perioperatív pitvarfibrilláció vagy az invazív beavatkozásokhoz kapcsolódó meghatározott ingerekre adott nemkívánatos hemodinamikai és más válaszreakciók megelőzése céljából 3039 beteget kezeltek landiolollal. Ezekben a tanulmányokban a szívfrekvencia és a vérnyomás normalizálása volt a legfőbb hatásossági mutató. A landiolol szignifikánsan csökkentette a szívfrekvenciát, illetve megakadályozta annak hirtelen felgyorsulását. A klinikai vizsgálatok 1569 betegéről állnak rendelkezésre adatok a kezelés biztonságosságáról (lásd 4.8 pont). A kontrollos vizsgálatokban a landiolollal kezelt betegek 12%-ánál észleltek nemkívánatos eseményeket (míg a placebóval kezeltek 5,8%-ánál, az aktív referencia szerrel kezeltek 20,5%-ánál és a kezeletlenek 6,1%-ánál). A nem kontrollos vizsgálatokban landiolollal kezelt betegek esetében 16% volt a nemkívánatos események gyakorisága. Az egyik, a forgalomba hozatalt követő kimeneti/alkalmazás-felmérés során 1257 beteget kezeltek landiolollal peri-/posztoperatív SVT (pl. pitvarlebegés) miatt. A nemkívánatos események gyakorisága 8,0% volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Rapibloc vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a supraventricularis arrhythmiák kezelése vagy megelőzése tekintetében. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. Gyermekek supraventriculris tachyarrhythmiáinak a landiolol-kezeléséről kevés, a publikált szakirodalmon alapuló adat áll rendelkezésre. Egy 3 hónapos, posztoperatív junctionalis ektópiás tachycardiában (JET) szenvedő csecsemő esetében, a 4 mikrogramm/ttkg/perc sebességű, folyamatos infúzióban adott landiolol csökkentette a szívfrekvenciát és helyreállította az élettani szinuszritmust. Négy, 14 napos - 2 éves beteget kezeltek landiolollal perioperatív JET miatt. Az 1,0-10 mikrogramm/ttkg/perc dózisban adott landiolol sikeresen kontrollálta a szívfrekvenciát. Nem léptek fel mellékhatások, mint pl. bradycardia, hypotonia vagy hypoglykaemia. Egy retrospektív elemzés során 12, 4 napos - 9 éves, diagnosztizált posztoperatív tachyarrhythmiás beteget kezeltek landiolollal (átlagos fenntartó dózis 6,8±0,9 mikrogramm/ttkg/perc) a szívfrekvencia csökkentése és a szinuszritmus helyreállítása céljából. A tachyarrhythmiákat az esetek 70,0%-ában sikerült szinuszritmussá alakítani és a szívfrekvencia csökkentéséhez szükséges idő átlagosan 2,3±0,5 óra volt. Egyetlen, 10 mikrogramm/ttkg/perc dózisú landiolollal kezelt betegnél figyeltek meg bradycardiát. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Folyamatos intravénás infúzióban adva, a landiolol vérszintje az alkalmazás megkezdése után 15 perccel érte el a dinamikus egyensúlyi értékeket (steady state). A dinamikus egyensúlyi állapot kialakulása hamarabb (legfeljebb 2-5 perc alatt) elérhető olyan adagolási rendek alkalmazásával, amelyek nagyobb, 1 percen át infundált telítő dózist alkalmaznak, amelyet kisebb dózisú, folyamatos infúzió követ. Felszívódás Egészséges önkénteseknél, 100 mikrogramm/ttkg egyszeri bólusz adása után 0,294 mikrogramm/ml volt a landiolol plazma csúcskoncentrációjának átlagértéke. A megfelelő dinamikus egyensúlyi plazmaszintek kétórás, 10, 20 illetve 40 mikrogramm/ttkg/perc sebességű infúzió után 0,2, 0,4 és 0,8 mikrogramm/ml voltak. Pitvarfibrillációban vagy pitvari flutterben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban, egyik vizsgálati csoportban a betegek 40 mikrogramm/ttkg/perces dózisokat kaptak legfeljebb 190 percig, a dózis emelése nélkül, ami 0,52-1,77 mikrogramm/ml-es tartományba eső plazma-csúcskoncentrációt eredményezett. A 80 mg/ttkg/percre megemelt dózisokat 14-174 percig kapó vizsgálati csoportban 1,51-3,33 mikrogramm/ml-es plazma-csúcskoncentrációk voltak megfigyelhetők. A landiolol molekuláris jellemzői miatt (alacsony, kb. 0,5 kDa molekulatömeg, csekély fehérjekötődés) nem várható szignifikáns reabszorpció az OAT1, OAT3 vagy OCT2 renális uptake transzporterek révén megvalósuló aktív transzporttal. Eloszlás A landiolol eloszlási térfogata egyszeri 100-300 mikrogramm/ttkg-os bólusz dózis alkalmazása után, illetve dinamikus egyensúlyi állapotban, 20-80 mikrogramm/ttkg/perc dózisú folyamatos infúzió során 0,3-0,4 l/ttkg volt. A landiolol fehérjekötődése csekély (<10%) és dózisfüggő. Biotranszformáció A landiolol észter gyökének hidrolízisével metabolizálódik. In vitro és in vivo adatok szólnak amellett, hogy a landiololt elsősorban a vérplazmaban, a pszeudo-kolinészterázok és karboxilészterázok metabolizálják. A hidrolízis hatására szabaddá váló ketál (alkoholos) összetevő glicerinre és acetonra hasad tovább, míg a karboxilsav összetevőből (M1 metabolit) béta-oxidációval M2 metabolit (szubsztituált benzoesav) keletkezik. A landiolol M1 és M2 metabolitjainak béta1-adrenerg receptor blokkoló aktivitása az anyavegyületének 1/200-ad része vagy még kevesebb. Ez amellett szól, hogy - a landiolol maximális ajánlott dózisát és az infúzió időtartamát figyelembe véve - farmakodinámiás hatásaik elhanyagolhatók. In vitro, sem a landiolol, sem az M1 és M2 metabolitok nem gátolják a különböző citokróm P450 izoenzimek (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, és 3A4) metabolikus aktivitását. Patkánynál, landiolol ismételt intravénás alkalmazása után nem változott a citokróm P450 tartalom. A landiolol vagy metabolitjai esetleges, CYP P450 indukáló vagy időfüggő gátló hatásáról nincsenek adatok. Elimináció Embernél a landiolol elsősorban a vizeletbe választódik ki. Intravénás alkalmazás után, a dózis kb. 75%-a 4 órán belül kiürül (54,4% M1 és 11,5% M2 metabolitként). A landiolol döntően a vizeleten keresztül választódik ki/eliminálódik: a landiolol, továbbá fő, M1 és M2 metabolitjainak >99%-a 24 órán belül kiürülnek a vizelettel. A landiolol teljestest clearance-e 66,1 ml/ttkg/perc volt 100 mikrogramm/ttkg bólusz egyszeri adása után, illetve 57 ml/ttkg/perc 20 órás, 40 mikrogramm/ttkg/perc sebességű, folyamatos landiolol-infúzió után. A landiolol felezési ideje 3,2 perc volt 100 mikrogramm/ttkg-os bólusz egyszeri adása után, illetve 4,52 perc 20 órás, 40 mikrogramm/ttkg/perc sebességű, folyamatos landiolol-infúzió után. Linearitás/non-linearitás A landiolol farmakokinetikai-farmakodinámiás (koncentráció-hatás) összefüggése az ajánlott dózistartományokban lineárisnak bizonyult. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A májműködés hatását a landiolol farmakokinetikájára 6, enyhe-közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél (5 betegnek Child-Pugh "A", 1 betegnek Child-Pugh "B" stádiumú májkárosodása volt, átlagos plazma kolinészteráz szintjük -62%) és 6 egészséges önkéntesnél tanulmányozták. Májkárosodásban szenvedő betegeknél csökkent a landiolol eloszlási térfogata és 40%-kal emelkedett a landiolol plazmaszintje. A gyógyszer felezési ideje és eliminációja nem különbözik az egészséges felnőtteknél észlelttől. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték a landiolol farmakokinetikáját. Kaukázusi és ázsiai betegcsoportok A landiolol farmakokinetikájában nem figyeltek meg jelentős különbségeket a kaukázusi és a japán betegcsoport között. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A landiolol klinikailag releváns infúziós sebességek és expozíciós szintek mellett nem mutatott reprodukciós vagy fejlődési toxicitást. Egy patkányokon végzett embrió-magzati vizsgálatban a legkisebb azonosított NOAEL (no observed adverse effect level) 25 mg/ttkg/perc volt, ami a maximális klinikai infúziós sebesség több mint 100-szorosa. Szoptató patkányoknál a landiolol anyatejbe történő kiválasztódását figyelték meg a landiolol 1 mg/ttkg-os bolus dózisának intravénás alkalmazása után, a szintek meghaladták az anyai plazmakoncentrációt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Színtelen (I-es típusú) üvegből készült, 50 ml-es injekciós üveg, brómbutil vagy klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és lepattintható sárga védőkoronggal lezárva. Kiszerelési egység: 300 mg landiolol-hidrokloridot tartalmazó, oldatos infúzióhoz való port tartalmaz injekciós üvegenként. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Rapibloc-ot tilos feloldás nélkül alkalmazni. Alkalmazási útmutató Egy injekciós üveg tartalmát a következő oldatok valamelyikének 50 ml térfogatában kell feloldani: * 9 mg/ml-es (0,9%) NaCl oldat * 50 mg/ml-es (5%) glükóz-oldat * Ringer oldat * Ringer-laktát oldat A fehér vagy csaknem fehér por teljesen feloldódik. Kíméletesen keverni kell, amíg tiszta oldatot kapunk. Az elkészített oldatot ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e látható részecskéket, vagy nem színeződött-e el. Csak tiszta és színtelen oldatot szabad felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. Nem fagyasztható! 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Amomed Pharma GmbH Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Bécs Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23162/01 1× injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. február 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. június 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. december 13. 13 OGYÉI/17305/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Rapibloc terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak klinikai szempontból lényeges hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A landiolol alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. A béta-blokkolók farmakológiai aktivitása alapján, a terhesség későbbi szakaszában számításba kell venni a magzatnál és az újszülöttnél jelentkező mellékhatásokat (legfőképpen hypoglykaemia, hypotonia és bradycardia). Ha a landiolol-kezelést szükségesnek tartják, monitorozni kell az uteroplacentáris véráramlást és a magzati növekedést. Az újszülöttet is gondosan monitorozni kell. Szoptatás Nem ismert, hogy a landiolol vagy a landiolol metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a landiolol kiválasztódását igazolták a tejbe. A szoptatott gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A landiolol alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a landiolol-kezelést / tartózkodnak a landiolol-kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység Az állatkísérletek nem igazolták, hogy a landiolol megváltoztatná a termékenységet (lásd 5.3 pont). | 
