Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Epclusa 400 mg/100 mg filmtabletta Rózsaszín, rombusz alakú, 20 mm × 10 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "GSI", a másik oldalán "7916" felirattal ellátva. Epclusa 200 mg/50 mg filmtabletta Rózsaszín, hosszúkás, 14 mm × 7 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "GSI", a másik oldalán "S/V" felirattal ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGilead Sciences Ireland UC Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Epclusa 400 mg/100 mg filmtabletta 400 mg szofoszbuvirt és 100 mg velpataszvirt tartalmaz filmtablettánként. Epclusa 200 mg/50 mg filmtabletta 200 mg szofoszbuvirt és 50 mg velpataszvirt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Kopovidon (E1208) Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) (E1203) Titán-dioxid (E171) Makrogol (E1521) Talkum (E553b) Vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Epclusa legalább 3 éves korú betegek számára javallott hepatitis C vírus (HCV) által okozott krónikus fertőzés kezelésére (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Epclusa-kezelést a HCV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia. Adagolás Az Epclusa ajánlott adagja felnőtteknek egy 400 mg/100 mg tabletta, naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül bevéve (lásd 5.2 pont). Az Epclusa ajánlott adagját legalább 3 éves gyermek és serdülő betegeknél a testtömeg alapján kell kiszámítani, a 3. táblázatban megadottak szerint. Az Epclusa granulátum a krónikus HCV-fertőzés kezelésére rendelkezésre áll olyan legalább 3 éves gyermekek és serdülő betegek számára, akiknek nehézséget okoz a filmtabletta lenyelése. A < 17 kg testtömegű betegekre vonatkozóan kérjük, olvassa el az Epclusa 200 mg/50 mg vagy 150 mg/37,5 mg granulátum alkalmazási előírását. 1. táblázat: Ajánlott kezelés és időtartam felnőtteknek a HCV genotípusától függetlenül Felnőtt betegpopulációa Kezelés és időtartam Cirrhosisban nem szenvedő betegek és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek Epclusa 12 héten át A ribavirin alkalmazása megfontolható 3-as genotípussal fertőzött, kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont) Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek Epclusa + ribavirin 12 héten át a. Beleértve a humán immundeficiencia vírussal (HIV) egyidejűleg fertőzött betegeket és a májtranszplantáció után kiújult HCV-fertőzésben szenvedő betegeket is (lásd 4.4 pont). Ribavirinnel kombinációban történő alkalmazásakor a ribavirin-tartalmú gyógyszer alkalmazási előírását is el kell olvasni. Felnőtteknek az alábbi adagolás ajánlott, amelyben a ribavirin napi két adagra van felosztva, és étkezés közben kell bevenni: 2. táblázat: Útmutató a ribavirin adagolásához Epclusa-val történő alkalmazás esetén, dekompenzált cirrhosisban szenvedő felnőtt betegeknél Felnőtt beteg Ribavirin adagja Child-Pugh-Turcotte (CPT) B stádiumú cirrhosisban szenvedő, májtranszplantációra váró betegek Napi 1000 mg a < 75 kg testtömegű betegeknél és 1200 mg a ? 75 kg testtömegű betegeknél CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedő, májtranszplantációra váró betegek CPT B vagy C stádiumú májtranszplantált betegek A kezdő dózis 600 mg, amely legfeljebb 1000/1200 mg-ra emelhető (1000 mg a < 75 kg testtömegű betegeknél és 1200 mg a ? 75 kg testtömegű betegeknél), ha a beteg jól tolerálja. Ha a beteg nem tolerálja jól a kezdő dózist, akkor olyan mértékben kell csökkenteni a dózist, amennyire a hemoglobinszint alapján klinikailag indokolt. 3-as genotípussal fertőzött, kompenzált cirrhosisban szenvedő (májtranszplantációra váró vagy májtranszplantált) felnőtt betegeknél a ribavirin ajánlott napi adagja 1000/1200 mg (1000 mg a < 75 kg testtömegű felnőtt betegeknél és 1200 mg a ? 75 kg testtömegű felnőtt betegeknél). A ribavirin adagjának módosításával kapcsolatos információkért olvassa el a ribavirin-tartalmú gyógyszer alkalmazási előírását. 3. táblázat: Az Epclusa tabletta* alkalmazásakor ajánlott kezelés és időtartam 3 éves kortól a 18 évet még be nem töltött korú gyermekeknél és serdülőknél a HCV genotípusától függetlenül Testtömeg (kg) Epclusa tabletta adagolása Szofoszbuvir/Velpataszvir napi adag Ajánlott kezelési rend ? 30 egy 400 mg/100 mg tabletta naponta egyszer vagy két 200 mg/50 mg tabletta naponta egyszer 400 mg/100 mg naponta Epclusa 12 hétig 17- < 30 egy 200 mg/50 mg tabletta naponta egyszer 200 mg/50 mg naponta * Az Epclusa granulátum formájában is elérhető a legalább 3 éves, krónikus HCV-fertőzött gyermekek és serdülő betegek számára. A < 17 kg testtömegű betegekre vonatkozóan kérjük, olvassa el az Epclusa 200 mg/50 mg vagy 150 mg/37,5 mg granulátum alkalmazási előírását. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben az adagolástól számított 3 órán belül hánynak, akkor be kell venniük még egy Epclusa tablettát. Ha az adagolástól számítva több mint 3 óra telik el a hányásig, akkor további adag Epclusa nem szükséges (lásd 5.1 pont). Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy amennyiben elmulasztanak bevenni egy adag Epclusa-t, és még nem telt el 18 óra a szokásos időponthoz képest, akkor a lehető leghamarabb vegyék be a tablettát, és ezután a szokásos időben vegyék be következő adagot. Ha már eltelt 18 óra, a betegeknek azt kell mondani, hogy várjanak, és a következő Epclusa adagot a szokásos időpontban vegyék be. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vegyenek be kétszeres adagot az Epclusa tablettából. Felnőttek, akiknél korábban már egy NS5A-t tartalmazó protokoll szerinti kezelés sikertelen volt Megfontolható az Epclusa + ribavirin 24 héten át (lásd 4.4 pont). Idősek Idősek esetében nem indokolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az Epclusa adagjának módosítása. Súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m2), illetve hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegekre vonatkozóan csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. Az Epclusa dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más kezelési lehetőség (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Az Epclusa adagjának módosítása nem szükséges enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B vagy C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát CPT B stádiumú cirrhosisban szenvedő betegeknél igazolták, azonban CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedőknél nem (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A betegeknek el kell mondani, hogy a tablettá(ka)t egészben nyeljék le, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül (lásd 5.2 pont). Keserű íze miatt a filmtablettá(ka)t nem ajánlott megrágni vagy összetörni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az erős P-glikoprotein- (P-gp) és/vagy erős citokróm-P450-induktorként viselkedő gyógyszerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Epclusa szofoszbuvirt tartalmazó más gyógyszerekkel nem alkalmazható együtt. Súlyos bradycardia és szívblokk Életet veszélyeztető, súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiát amiodaronnal együtt alkalmazták. A bradycardia általában órákon-napokon belül kialakult, de a hosszabb idő elteltével jelentkező esetek többségét legfeljebb 2 héttel a HCV-kezelés elkezdése után figyelték meg. Az amiodaron az Epclusa-val kezelt betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb választható antiaritmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak. Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, akkor az első 48 órában ajánlott a kardiális funkciók monitorozása fekvőbeteg intézményben, ezt követően pedig a pulzusszám ellenőrzése napi rendszerességgel ambuláns körülmények között vagy önellenőrzéssel legalább a kezelés első 2 hetében. Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is a fent részletezett szívmonitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük az Epclusa-kezelést. Mindegyik, az amiodaronnal egyidejűleg vagy röviddel azelőtt kezelt beteg figyelmét fel kell hívni a bradycardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja. Egyidejű HCV- és HBV- (hepatitis B-vírus) fertőzés Hepatitis B-vírus- (HBV-) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális gyógyszerekkel végzett kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV-reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni. Korábban már NS5A-t tartalmazó sikertelen terápiában részesült betegek Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek alátámasztanák, hogy a szofoszbuvir/velpataszvir hatásos olyan betegek kezelésére, akiknél korábban egy másik NS5A-gátlót tartalmazó terápia sikertelen volt. Azonban a jellemzően más NS5A-gátlót tartalmazó terápiával sikertelenül kezelt betegeknél kimutatott NS5A-rezisztenciával társuló variánsok (resistance associated variants, RAV-ok), a velpataszvir in vitro farmakológiája, illetve az ASTRAL vizsgálatokban résztvevő, a vizsgálat megkezdésekor NS5A RAV-okkal rendelkező, NS5A-val korábban nem kezelt betegek szofoszbuvir/velpataszvir kezelésének eredményei alapján a 24 héten át folytatott Epclusa + RBV kezelés szóba jön azoknál a betegeknél, akiknél korábban egy másik NS5A-gátlót tartalmazó terápia sikertelen volt, akiknél a betegség klinikai progressziójának kockázatát magasnak ítélték meg, illetve akiknél nem állnak rendelkezésre kezelési alternatívák. Vesekárosodás Biztonságossági adatok csak korlátozott mértékben állnak rendelkezésre súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m2) és hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegeknél. Az Epclusa dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más kezelési lehetőség (lásd 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben az Epclusa-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor figyelembe kell venni a ribavirin alkalmazási előírásának < 50 ml/perc alatti kreatinin clearance-szel rendelkező betegekre vonatkozó részeit is (lásd 5.2 pont). Közepesen erős P-gp- és/vagy közepesen erős CYP-induktorokkal történő alkalmazás A közepesen erős P-gp- és/vagy közepesen erős CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például efavirenz, modafinil, oxkarbazepin vagy rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir, illetve a velpataszvir plazmakoncentrációját, ami az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Az ilyen gyógyszerek Epclusa-val történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Bizonyos HIV elleni antiretrovirális terápiákkal történő alkalmazás Kimutatták, hogy az Epclusa növeli a tenofovir-expozíciót, különösen amennyiben tenofovir-dizoproxil-fumarátot és egy farmakokinetikai hatásnövelőt (ritonavir vagy kobicisztát) tartalmazó HIV elleni terápiával együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát az Epclusa és egy farmakokinetikai hatásnövelő melletti alkalmazása esetén nem igazolták. Az Epclusa és az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját tartalmazó tabletta vagy egy felerősített hatású HIV proteázgátlóval (például atazanavir vagy darunavir) együtt adott tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket mérlegelni kell, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a veseműködési zavar kockázata. Azoknál a betegeknél, akik elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és egy felerősített hatású HIV proteázgátlóval egyidejűleg kapják az Epclusa-t, monitorozni kell a tenofovirral járó mellékhatásokat. A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el a tenofovir-dizoproxil-fumarát, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazási előírását. Alkalmazás cukorbetegeknél A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglykaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés elkezdését követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell - különösen az első három hónapban -, és szükség esetén a cukorbetegségre alkalmazott kezelését módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről. CPT C stádiumú cirrhosis Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). Májtranszplantált betegek Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát nem mérték fel májtranszplantáción átesett betegek HCV-fertőzésének kezelésében. Az Epclusa-kezelést az ajánlott adagolásnak megfelelően kell végezni (lásd 4.2 pont) az adott betegnél potenciálisan elérhető előnyök és fennálló kockázatok értékelése alapján. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Epclusa nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A legnagyobb dokumentált adag a szofoszbuvir esetében egy egyszeri 1200 mg-os adag, a velpataszvir esetében pedig egy egyszeri 500 mg-os adag volt. Ezekben az egészséges felnőtt önkéntesekkel végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen hatást ezeknél a dózisszinteknél. A nagyobb adagok/expozíció hatásai nem ismeretesek. Az Epclusa túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Ha túladagolás történik, akkor a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló jeleket. Az Epclusa túladagolásának kezelése általános, tüneti intézkedésekből áll, beleértve az élettani paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Hemodialízissel a szofoszbuvir elsődleges keringő metabolitja, a GS-331007 hatékonyan eltávolítható, az extrakciós arány 53%. Hemodialízis valószínűleg nem eredményezi a velpataszvir jelentős mértékű eltávolítását, mert az nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mivel az Epclusa szofoszbuvirt és velpataszvirt tartalmaz, ezért bármely interakció, amelyet ezekkel a hatóanyagokkal kapcsolatban külön-külön észleltek, előfordulhat az Epclusa alkalmazása kapcsán. Az Epclusa más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása A velpataszvir a P-gp-gyógyszertranszporter, az emlőrák-rezisztenciaprotein (breast cancer resistance protein, BCRP), az organikus aniontranszporter polipeptid (OATP) 1B1 és az OATP1B3 gátlója. Az Epclusa olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyek e transzporterek szubsztrátjai, megnöveli e gyógyszerek expozícióját. A 4. táblázatban példák láthatók a P-gp (digoxin), a BCRP (rozuvasztatin), illetve OATP (pravasztatin) szenzitív szubsztrátjaival való kölcsönhatásokra. Más gyógyszerek Epclusa-ra gyakorolt potenciális hatása A szofoszbuvir és a velpataszvir szubsztrátja a P-gp és a BCRP gyógyszertranszporternek. A velpataszvir az OATP1B-gyógyszertranszporternek is szubsztrátja. In vitro a velpataszvir CYP2B6, CYP2C8 és CYP3A4 általi lassú metabolikus turnoverét is megfigyelték. Az erős P-glikoprotein- (P-gp) és/vagy erős CYP2B6-, CYP2C8-, illetve CYP3A4-induktorként viselkedő gyógyszerek (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) csökkentheti a szofoszbuvir, illetve velpataszvir plazmakoncentrációját, ami a szofoszbuvir, illetve velpataszvir terápiás hatásának csökkenéséhez vezet. Ilyen gyógyszerek Epclusa-val való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepesen erős P-gp-induktorként és/vagy közepesen erős CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például efavirenz, modafinil, oxkarbazepin vagy rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir vagy a velpataszvir plazmakoncentrációját, ami az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Epclusa-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A P-gp-t, illetve BCRP-t gátló gyógyszerek együttes alkalmazása megnövelheti a szofoszbuvir, illetve velpataszvir plazmakoncentrációját. Az OATP-t, CYP2B6-ot, CYP2C8-at, illetve CYP3A4-et gátló gyógyszerek megnövelhetik a velpataszvir plazmakoncentrációját. Az Epclusa alkalmazása mellett nem várhatók P-gp, BCRP, OATP, illetve CYP450 által mediált, klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások, az Epclusa alkalmazható P-gp-, BCRP-, OATP-, illetve CYP-gátlókkal. K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek Mivel az Epclusa kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt. Közvetlenül ható antivirális gyógyszerekkel végzett kezelés (DAA-kezelés) hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre A máj által metabolizált gyógyszerek (például immunszuppresszáns gyógyszerek, mint a kalcineuringátlók) farmakokinetikáját befolyásolhatják a DAA-kezelés során bekövetkező, a HCV vírus clearance-ével összefüggő májfunkció-változások. Az Epclusa és egyéb gyógyszerek közötti interakció A 4. táblázat a bizonyított vagy klinikailag potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciókat mutatja be (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának [geometric least-squares mean - GLSM] arányára vonatkozó 90%-os konfidencia-intervallum [CI] az előre meghatározott biológiai egyenértékűségi határok között "-", felett "^" vagy alatt "ˇ" volt). A leírt gyógyszerkölcsönhatások a szofoszbuvir/velpataszvir kombinációval vagy a velpataszvirral és szofoszbuvirral, mint önállóan alkalmazott szerekkel végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy előrejelzett gyógyszer-interakciók, amelyek a szofoszbuvir/velpataszvir alkalmazása mellett előfordulhatnak. A táblázat nem tartalmaz minden információt. 4. táblázat: Az Epclusa és egyéb gyógyszerek közötti interakció Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b Az Epclusa-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin SAVCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK A velpataszvir oldhatósága a pH növekedésével csökken. A gyomor pH-értékét növelő gyógyszerek várhatóan csökkentik a velpataszvir koncentrációját. Antacidumok Például: alumínium- vagy magnézium-hidroxid; kalcium-karbonát (A gyomor pH-értéke nő) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: - Szofoszbuvir ˇ Velpataszvir A savcsökkentők és az Epclusa alkalmazása 4 órás különbséggel javasolt. H2-receptor antagonisták Famotidin (40 mg-os egyszeri adag)/ szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg-os egyszeri adag)c Famotidin az Epclusa-val együtt bevéved Cimetidine Nizatidine Ranitidine (A gyomor pH-értéke nő) Szofoszbuvir - - H2-receptor antagonisták adhatók az Epclusa-val együtt vagy attól időben elcsúsztatva, napi kétszer 40 mg famotidinnek megfelelő adagot nem meghaladó adagokban. Velpataszvir ˇ 0,80 (0,70; 0,91) ˇ 0,81 (0,71; 0,91) Famotidin (40 mg-os egyszeri adag)/ szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg-os egyszeri adag)c Famotidin 12 órával az Epclusa előtt bevéved (A gyomor pH-értéke nő) Szofoszbuvir ˇ 0,77 (0,68; 0,87) ˇ 0,80 (0,73; 0,88) Velpataszvir - - Protonpumpagátlók Omeprazol (20 mg-os egyszeri adag)/szofoszbuvir/ velpataszvir (400/100 mg-os egyszeri adag éhgyomorra)c Omeprazol az Epclusa-val együtt bevéved Lanzoprazole Rabeprazole Pantoprazole Ezomeprazole (A gyomor pH-értéke nő) Szofoszbuvir ˇ 0,66 (0,55; 0,78) ˇ 0,71 (0,60; 0,83) A protonpumpagátlókkal történő együttes alkalmazás nem ajánlott. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis szükséges, az Epclusa-t étkezés közben, a 20 mg omeprazolhoz hasonló protonpumpagátló dózis bevétele előtt 4 órával kell alkalmazni. Velpataszvir ˇ 0,63 (0,50; 0,78) ˇ 0,64 (0,52; 0,79) Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b Az Epclusa-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin Omeprazol (20 mg-os egyszeri adag)/szofoszbuvir/velpatas zvir (400/100 mg-os egyszeri adag étkezés után)c Omeprazol 4 órával az Epclusa után bevéved (A gyomor pH-értéke nő) Szofoszbuvir Velpataszvir ˇ 0,79 (0,68; 0,92) ˇ 0,67 (0,58; 0,78) - ˇ 0,74 (0,63; 0,86) ANTIARRITMIÁS SZEREK Amiodaron Az amiodaron-, velpataszvir- és szofoszbuvir-koncentrációra gyakorolt hatás nem ismert. Az amiodaron egyidejű alkalmazása szofoszbuvirt tartalmazó terápiával súlyos tünetekkel járó bradycardiát eredményezhet. Csak akkor alkalmazható, ha más alternatíva nem áll rendelkezésre. Ennek a készítménynek az Epclusaval történő együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott. Digoxin Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását vizsgálták. Várt: - Szofoszbuvir Az Epclusa és a digoxin egyidejű alkalmazása megnövelheti a digoxin koncentrációját. Elővigyázatosság indokolt, és a digoxin terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott Epclusa-val való egyidejű alkalmazás esetén. Digoxin (0,25 mg-os egyszeri adag)f/ velpataszvir (100 mg-os egyszeri adag) (P-gp-gátlás) A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. Várt: - Velpataszvir Megfigyelt: Digoxin ^ 1,9 (1,7; 2,1) ^ 1,3 (1,1; 1,6) ANTIKOAGULÁNSOK Dabigatrán-etexilát (P-gp-gátlás) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ^ Dabigatrán - Szofoszbuvir - Velpataszvir A dabigatrán-etexilát és Epclusa egyidejű alkalmazása esetén a vérzés és anaemia jeleinek keresése érdekében klinikai ellenőrzés ajánlott. A véralvadás vizsgálata segíti az emelkedett dabigatrán-expozíció következtében fokozott vérzési kockázatú betegek azonosítását. K-vitamin antagonisták A gyógyszer-kölcsönhatásokat nem vizsgálták. Az INR szoros monitorozása javasolt minden K-vitamin antagonista esetében. Erre az Epclusa kezelés alatt bekövetkező májfunkció változás miatt van szükség. ANTIKONVULZÁNSOK Fenitoin Fenobarbitál (P-gp- és CYP- indukció) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Szofoszbuvir ˇ Velpataszvir Az Epclusa és a fenobarbitál, illetve a fenitoin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b Az Epclusa-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin Karbamazepin (P-gp- és CYP-indukció) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Velpataszvir Az Epclusa és a karbamazepin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Megfigyelt: Szofoszbuvir ˇ0,52 (0,43; 0,62) ˇ0,52 (0,46; 0,59) Oxkarbazepin (P-gp- és CYP-indukció) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Szofoszbuvir ˇ Velpataszvir Az Epclusa és az oxkarbazepin egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a szofoszbuvir és velpataszvir koncentrációját, ami az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont). ANTIFUNGÁLIS SZEREK Ketokonazol Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását vizsgálták. Várt: - Szofoszbuvir Az Epclusa, illetve a ketokonazol adagjának módosítása nem szükséges. Ketokonazol (200 mg napi kétszer)/velpataszvir (100 mg egyszeri adag)d (P-gp- és CYP-gátlás) Itrakonazole Vorikonazole Pozakonazole Izavukonazole A ketokonazol-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. Várt: - Ketokonazol Megfigyelt: Velpataszvir ^ 1,3 (1,0; 1,6) ^ 1,7 (1,4; 2,2) ANTIMIKOBAKTERIALIS SZEREK Rifampicin (600 mg, naponta egyszer)/ szofoszbuvir (400 mg egyszeri adag)d (P-gp- és CYP-indukció) A rifampicin-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. Várt: - Rifampicin Az Epclusa és a rifampicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Megfigyelt: Szofoszbuvir ˇ 0,23 (0,19; 0,29) ˇ 0,28 (0,24; 0,32) Rifampicin (600 mg, naponta egyszer)/ velpataszvir (100 mg egyszeri adag) (P-gp- és CYP-indukció) A rifampicin-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. Várt: - Rifampicin Megfigyelt: Velpataszvir ˇ 0,29 (0,23; 0,37) ˇ 0,18 (0,15; 0,22) Rifabutin (P-gp- és CYP-indukció) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Velpataszvir Az Epclusa és a rifabutin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Megfigyelt: Szofoszbuvir ˇ 0,64 (0,53; 0,77) ˇ 0,76 (0,63; 0,91) Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b Az Epclusa-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin Rifapentin (P-gp- és CYP-indukció) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Szofoszbuvir ˇ Velpataszvir Az Epclusa és a rifapentin egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a szofoszbuvir és a velpataszvir koncentrációját, ami az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont). HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: REVERZ TRANSZKRIPTÁZ-GÁTLÓK Tenofovir-dizoproxil- fumarát Kimutatták, hogy az Epclusa növeli a tefonovir-expozíciót (P-gp gátlás). A tefonovir-expozíció növekedése (AUC és Cmax) mintegy 40-80% a különböző HIV elleni terápiák részeként együttesen alkalmazott Epclusa- és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin-kezelés során. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg részesülnek tenofovir-dizoproxil-fumarát- és Epclusa-kezelésben, figyelni kell a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal járó mellékhatások előfordulására is. A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el a tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó készítmény alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). Efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxilfumarát (600/200/300 mg, naponta egyszer)/szofoszbuvir/ velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)c,d Efavirenz - - - Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil-fumarát és az Epclusa egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a velpataszvir koncentrációját. Az Epclusa és efavirenz-tartalmú kezelések együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir ^ 1,4 (1,1; 1,7) - Velpataszvir ˇ 0,53 (0,43; 0,64) ˇ 0,47 (0,39; 0,57) ˇ 0,43 (0,36; 0,52) Emtricitabin/rilpivirin/ tenofovir-dizoproxilfumarát (200/25/300 mg, naponta egyszer)/szofoszbuvir/ velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)c,d Rilpivirin - - - Az Epclusa, illetve az emtricitabin/rilpivirin/ tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása nem szükséges. Szofoszbuvir - - Velpataszvir - - - HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HIV-PROTEÁZ-INHIBITOROK Ritonavirral felerősített atazanavir (100/300 mg, naponta egyszer) + emtricitabin/tenofovirdizoproxil-fumarát (200/300 mg, naponta egyszer)/szofoszbuvir/ velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)c,d Atazanavir - - ^ 1,4 (1,2; 1,6) Az Epclusa, a (ritonavirral felerősített) atazanavir, illetve az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil- fumarát adagjának módosítása nem szükséges. Ritonavir - ^ 1,3 (1,5; 1,4) Szofoszbuvir - - Velpataszvir ^ 1,6 (1,4; 1,7) ^ 2,4 (2,2, 2,6) ^ 4,0 (3,6; 4,5) Ritonavirral felerősített darunavir (100 mg/800 mg, naponta egyszer) + emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil- fumarát (200/300 mg, naponta egyszer)/ szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)c,d Darunavir - - - Az Epclusa, a (ritonavirral felerősített) darunavir, illetve az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil- fumarát adagjának módosítása nem szükséges. Ritonavir - - - Szofoszbuvir ˇ 0,62 (0,54; 0,71) ˇ 0,72 (0,66; 0,80) Velpataszvir ˇ 0,76 (0,65; 0,89) - - Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b Az Epclusa-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin Ritonavirral felerősített lopinavir (50 mg/4×200 mg, naponta egyszer) + emtricitabin/tenofovirdizoproxil-fumarát (200/300 mg, naponta egyszer)/szofoszbuvir/ velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)c,d Lopinavir - - - Az Epclusa, a lopinavir (ritonavirral felerősített), illetve az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil- fumarát adagjának módosítása nem szükséges. Ritonavir - - - Szofoszbuvir ˇ 0,59 (0,49; 0,71) ˇ 0,7 (0,6; 0,8) Velpataszvir ˇ 0,70 (0,59; 0,83) - ^ 1,6 (1,4; 1,9) HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZGÁTLÓK Raltegravir (400 mg, naponta egyszer)g + emtricitabin/tenofovir-dizop roxil-fumarát (200/300 mg, naponta egyszer)/szofoszbuvir/ velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)c,d Raltegravir - - ˇ 0,79 (0,42; 1,5) Az Epclusa, a raltegravir, illetve az emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása nem szükséges. Szofoszbuvir - - Velpataszvir - - - Elvitegravir/kobicisztát/ emtricitabin/tenofovir- alafenamid-fumarát (150/150/200 mg/10 mg, naponta egyszer)/ szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)c,d Elvitegravir - - - Az Epclusa, illetve az elvitegravir/ kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-al afenamid-fumarát adagjának módosítása nem szükséges. Kobicisztát - - ^ 2,0 (1,7; 2,5) Tenofoviralafenamid - - Szofoszbuvir - ^ 1,4 (1,2; 1,5) Velpataszvir ^ 1,3 (1,2; 1,5) ^ 1,5 (1,4; 1,7) ^ 1,6 (1,4; 1,8) Elvitegravir/kobicisztát/ emtricitabin/tenofovir- dizoproxil-fumarát (150/150/200 mg/300 mg, naponta egyszer)/ szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)c,d Elvitegravir - - - Az Epclusa, illetve az elvitegravir/ kobicisztát/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása nem szükséges. Kobicisztát - - ^ 1,7 (1,5; 1,9) Szofoszbuvir - - Velpataszvir - - ^ 1,4 (1,2; 1,5) Dolutegravir (50 mg, naponta egyszer)/ szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer) Dolutegravir - - - Az Epclusa, illetve a dolutegravir adagjának módosítása nem szükséges. Szofoszbuvir - - Velpataszvir - - - GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK Közönséges orbáncfű (P-gp- és CYP-indukció) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Szofoszbuvir ˇ Velpataszvir Az Epclusa és a közönséges orbáncfű egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b Az Epclusa-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin HMG-CoA-REDUKTÁZ-INHIBITOROK Atorvasztatin (40 mg egyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg napi egyszeri adag)d Megfigyelt: Atorvasztatin ^ 1,7 (1,5; 1,9) ^ 1,5 (1, 5; 1,6 ) Az Epclusa, illetve az atorvasztatin adagjának módosítása nem szükséges. Rozuvasztatin Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását vizsgálták. Várt: - Szofoszbuvir Az Epclusa és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása jelentősen növelheti a rozuvasztatin koncentrációját, ami myopathia fokozott kockázatával jár, a rhabdomyolysist is beleértve. A rozuvasztatin 10 mg-ot meg nem haladó adagban alkalmazható Epclusa-val egyidejűleg. Rozuvasztatin (10 mg-os egyszeri adag)/velpataszvir (100 mg-os egyszeri adag)d (OATP1B- és BCRP-gátlás) Megfigyelt: Rozuvasztatin ^ 2,6 (2,3; 2,9) ^ 2,7 (2,5; 2,9) A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. Várt: - Velpataszvir Pravasztatin Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását vizsgálták. Várt: - Szofoszbuvir Az Epclusa, illetve a pravasztatin adagjának módosítása nem szükséges. Pravasztatin (40 mg-os egyszeri adag)/velpataszvir (100 mg-os egyszeri adag)d (OATP1B-gátlás) Megfigyelt: Pravasztatin ^ 1,3 (1,1; 1,5) ^ 1,4 (1,2; 1,5) A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. Várt: - Velpataszvir Egyéb sztatinok Várt: ^ Sztatinok Az egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal nem zárhatók ki az interakciók. Epclusa-val történő együttes alkalmazás esetén körültekintően figyelni kell a sztatinok alkalmazásával együtt járó mellékhatások jelentkezésére, és szükség esetén szóba jön a sztatinok dózisának csökkentése. NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK Metadon (Metadon fenntartó kezelés [30-130 mg/nap])/ szofoszbuvir (400 mg, naponta egyszer)d R-metadon - - - Az Epclusa, illetve a metadon adagjának módosítása nem szükséges. S-metadon - - - Szofoszbuvir - ^ 1,3 (1,0; 1,7) Metadon Csak a szofoszbuvirral való kölcsönhatását vizsgálták. Várt: - Velpataszvir Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b Az Epclusa-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK Ciklosporin (600 mg egyszeri adag)/ szofoszbuvir (400 mg egyszeri adag)f Ciklosporin - - Az együttes alkalmazás elkezdésekor az Epclusa, illetve a ciklosporin adagjának módosítása nem szükséges. Ezt követően szoros monitorozásra és a ciklosporin adagjának potenciális módosítására lehet szükség. Szofoszbuvir ^ 2,5 (1,9; 3,5) ^ 4,5 (3,3; 6,3) Ciklosporin (600 mg-os egyszeri adag)f/velpataszvir (100 mg-os egyszeri adag)d Ciklosporin - ˇ 0,88 (0,78; 1,0) Velpataszvir ^ 1,6 (1,2; 2,0) ^ 2,0 (1,5; 2,7) Takrolimusz (5 mg-os egyszeri adag)f/ szofoszbuvir (400 mg-os egyszeri adag)d Takrolimusz ˇ 0,73 (0,59; 0,90) ^ 1,1 (0,84; 1,4) Az együttes alkalmazás elkezdésekor az Epclusa, illetve a takrolimusz adagjának módosítása nem szükséges. Ezt követően szoros monitorozásra és a takrolimusz adagjának potenciális módosítására lehet szükség. Szofoszbuvir ˇ 0,97 (0,65; 1,4) ^ 1,1 (0,81; 1,6) Takrolimusz A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. Várt: - Velpataszvir ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK Norgesztimát/ etinilösztradiol (norgesztimát 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinilösztradiol 0,025 mg)/ szofoszbuvir (400 mg, naponta egyszer)d Norelgesztromin - - - Az oralis fogamzásgátlók adagjának módosítása nem szükséges. Norgesztrel - ^ 1,2 (0,98; 1,5) ^ 1,2 (1,0; 1,5) Etinilösztradiol - - - Norgesztimát/ etinilösztradiol (norgesztimát 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinilösztradiol 0,025 mg)/ velpataszvir (100 mg, naponta egyszer)d Norelgesztromin - - - Norgesztrel - - - Etinilösztradiol ^ 1,4 (1,2; 1,7) - ˇ 0,83 (0,65; 1,1) a. Az önmagukban vagy kombinációban alkalmazott vizsgálati gyógyszerek mellett egyidejűleg alkalmazott gyógyszer farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90%-os CI). Nincs hatás = 1,00. b. Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték. c. Epclusa formájában alkalmazva. d. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%. e. Ezek azonos gyógyszercsopotba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló interakciókra lehet számítani. f. Biológiai egyenértékűség/egyenértékűség határa 80-125%. g. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 50-200%. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az Epclusa biztonságossági profilját 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött betegek összevont III. fázisú, a forgalomba hozatal utáni klinikai vizsgálatokban határozták meg. Klinikai vizsgálatok során az Epclusa alkalmazásával kapcsolatban nem tapasztaltak mellékhatást. A forgalombahozatal után súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó készítményeket amiodaronnal együtt alkalmazták, és HBV-reaktivációt figyeltek meg HCV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegekben a DAA-val történő kezelést követően (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az Epclusa alkalmazásával összefüggő mellékhatások értékelése klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapul. Minden mellékhatás szerepel az 5. táblázatban. A lent felsorolt mellékhatásokat szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint csoportosították. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) vagy nagyon ritka (< 1/10 000). 5. táblázat: Az Epclusa-val társított gyógyszermellékhatások Gyakoriság Gyógyszermellékhatások Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányása A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori kiütésekb Nem gyakori angioödémab a. 3 és < 6 év közötti gyermek betegeknél megfigyelt mellékhatás b. A szofoszbuvir/velpataszvir tartalmú készítmények forgalomba hozatalát követő felügyelet (surveillance) során azonosított mellékhatás Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Szívritmuszavarok Súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiás protokollok alkalmazása mellett amiodaront és/vagy más, a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszert is adtak (lásd 4.4 és 4.5 pont). Bőrbetegségek Gyakoriság nem ismert: Stevens-Johnson-szindróma. Gyermekek és serdülők A megfigyelt mellékhatások megegyeztek az Epclusa felnőtteknél végzett klinikai vizsgálataiban megfigyeltekkel. A 3 és < 6 év közötti gyermekeknél a hányást az Epclusa által kiváltott nagyon gyakori mellékhatásként figyelték meg. Az Epclusa biztonságosságának felmérése a legalább 3 éves betegeknél egy II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat (az 1143-as vizsgálat) adatain alapul, amelybe 216 olyan beteget vontak be, akiket szofoszbuvirral/velpataszvirrel kezeltek 12 héten keresztül. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; Közvetlen hatású antivirális szerek, ATC kód: J05AP55 Hatásmechanizmus A szofoszbuvir a vírus replikációjához elengedhetetlen HCV NS5B RNS-függő RNS-polimeráz pángenotípusos inhibitora. A szofoszbuvir egy nukleotid prodrug, amely intracelluláris metabolizmuson megy keresztül. Ennek során farmakológiailag aktív uridinanalóg-trifoszfát (GS-461203) képződik, amelyet az NS5B-polimeráz képes a HCV RNS-be beépíteni, és ezután láncterminátorként viselkedik. A GS-461203 (a szofoszbuvir aktív metabolitja) nem gátolja sem a humán DNS- és RNS-polimerázokat, sem a mitokondriális RNS-polimerázokat. A velpataszvir egy HCV-inhibitor, ami az RNS-replikációban és a HCV-virion összeépülésében egyaránt nélkülözhetetlen HCV NS5A-protein ellen irányul. Az in vitro rezisztenciaszelekciós és keresztrezisztencia vizsgálatok azt mutatják, hogy a velpataszvir hatásmechanizmusának támadáspontja az NS5A. Antivirális hatás A laboratóriumi törzsekből származó, NS5B- és NS5A-szekvenciákat kódoló, teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok ellen a szofoszbuvir és a velpataszvir 50%-ban hatásos koncentrációértékei (EC50) az 6. táblázatban szerepelnek. A klinikai izolátumok ellen a szofoszbuvir és a velpataszvir EC50-értékei a 7. táblázatban szerepelnek. 6. táblázat: A szofoszbuvir és velpataszvir teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok elleni hatása Replikonok genotípusa Szofoszbuvir EC50, nMa Velpataszvir EC50, nMa 1a 40 0,014 1b 110 0,016 2a 50 0,005-0,016c 2b 15b 0,002-0,006c 3a 50 0,004 4a 40 0,009 4d NA 0,004 5a 15b 0,021-0,054d 6a 14b 0,006-0,009 6e NA 0,130d NA = Nincs adat a. Több, azonos laboratóriumi replikont alkalmazó kísérletből származó átlagérték. b. 2b-, 5a- vagy 6a-genotípusokból származó, NS5B-géneket hordozó stabil kiméra 1b-replikonokat alkalmaztak a vizsgálathoz. c. Különböző teljes hosszúságú NS5A-replikontörzsek, illetve L31 vagy M31-polimorfizmust tartalmazó teljes hosszúságú NS5A-géneket hordozó kiméra NS5A-replikontörzsek vizsgálatával szerzett adatok. d. A 9-184. NS5A-aminosavakat hordozó kiméra NS5A-replikon vizsgálatával szerzett adatok. 7. táblázat: A szofoszbuvir és velpataszvir klinikai izolátumokból származó NS5A-t vagy NS5B-t hordozó tranziens replikonok elleni hatása Replikonok genotípusa Klinikai izolátumokból származó NS5B-t hordozó replikonok Klinikai izolátumokból származó NS5A-t hordozó replikonok Klinikai izolátumok száma Átlagos szofoszbuvir EC50, nM (tartomány) Klinikai izolátumok száma Átlagos velpataszvir EC50, nM (tartomány) 1a 67 62 (29-128) 23 0,019 (0,011-0,078) 1b 29 102 (45-170) 34 0,012 (0,005-0,500) 2a 15 29 (14-81) 8 0,011 (0,006-0,364) 2b NA NA 16 0,002 (0,0003-0,007) 3a 106 81 (24-181) 38 0,005 (0,002-1,871) 4a NA NA 5 0,002 (0,001-0,004) 4d NA NA 10 0,007 (0,004-0,011) 4r NA NA 7 0,003 (0,002-0,006) 5a NA NA 42 0,005 (0,001-0,019) 6a NA NA 26 0,007 (0,0005-0,113) 6e NA NA 15 0,024 (0,005-0,433) NA = Nincs adat A 40%-os humán szérum jelenléte nem volt hatással a szofoszbuvir anti-HCV aktivitására, viszont 13-szoros csökkenést okozott a velpataszvir anti-HCV aktivitásában az 1a-genotípusú HCV-replikonokkal szemben. A szofoszbuvir és velpataszvir kombináció értékelése nem mutatott a replikonsejtek HCV RNS-tartalmának csökkenésére gyakorolt antagonista hatást. Rezisztencia Sejtkultúrában A szofoszbuvirral szemben csökkent érzékenységű HCV-replikonok többféle genotípusát szelektálták ki a sejtkultúrában, köztük az 1b-, 2a-, 2b-, 3a-, 4a-, 5a- és 6a-genotípusokat. A szofoszbuvirral szembeni csökkent érzékenység mindegyik vizsgált replikongenotípus esetében az NS5B primer S282T szubsztitúcióval társult. Az S282T-szubsztitúció irányított mutagenezise a 1-6-os genotípusokból származó replikonok esetében a szofoszbuvirral szembeni érzékenység 2-18-szoros csökkenését eredményezte, és 89-99%-kal csökkentette a replikációs víruskapacitást a megfelelő vad típushoz viszonyítva. Biokémiai tesztekben a szofoszbuvir aktív trifosztfátjának (GS-461203) az S282T-szubsztitúciót kifejező 1b-, 2a-, 3a-, illetve 4a-genotípusokból származó rekombináns NS5B-polimeráz gátlására való képessége kisebb mértékű volt, mint a vad típusú rekombináns NS5B-polimeráz gátlására való képessége, amint ezt az 50%-os gátló koncentrációs érték (IC50) 8,5-24-szeres emelkedése jelezte. A velpataszvirral szemben csökkent érzékenységű HCV-replikonok többféle genotípusának, köztük az 1a-, 1b-, 2a-, 3a-, 4a-, 5a- és 6a-genotípusoknak az in vitro szelekcióját végezték el sejtkultúrában. Az 24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 32-es, 58-as, 92-es és 93-as NS5A-rezisztenciával társuló pozíciókban lévő variánsokat szelektálták. A legalább két genotípus esetén szelektált rezisztenciával társuló variánsok (resistance-associated variants, RAV-ok) a következők voltak: F28S, L31I/V és Y93H. Az ismert NS5A RAV-ok irányított mutagenezise azt igazolta, hogy a velpataszvirral szembeni érzékenység több mint 100-szoros csökkenését eredményező szubsztitúciók 1a-genotípus esetén az M28G, A92K és Y93H/N/R/W, 1b-genotípus esetén az A92K, 2b-genotípus esetén a C92T és Y93H/N, 3-as genotípus esetén az Y93H, illetve 6-os genotípus esetén az L31V és P32A/L/Q/R. A 2a-, 4a-, illetve 5a-genotípusokban tesztelt egyedi szubsztitúciók egyike sem vezetett a velpataszvirral szembeni érzékenység több mint 100-szoros csökkenéséhez. A fenti variánsok kombinációja gyakran a velpataszvirral szembeni érzékenység nagyobb mértékű csökkenését eredményezte, mint az egyes RAV-ok önmagukban. Klinikai vizsgálatokban Cirrhosisban nem szenvedő betegek és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok Három, III. fázisú vizsgálatban, 12 héten keresztül Epclusa-kezelésben részesülő, cirrhosisban nem szenvedő és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek összesített adatainak elemzése szerint 12 beteg (2 beteg 1-es genotípusú, 10 beteg pedig 3-as genotípusú) volt alkalmas rezisztenciaelemzésre virológiai válasz hiánya miatt. Egy további beteget, akinél a vizsgálat megkezdésekor 3-as genotípusú HCV-fertőzés állt fenn, és aki a virológiai válasz hiányakor újrafertőződött 1a-genotípusú HCV-vel, őt kizártak a virológiai elemzésből. Egyetlen 2-es, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg sem mutatta a virológiai válasz hiányát. A virológiai válasz hiányát mutató, két 1-es genotípusú beteg egyikénél Y93N NS5A RAV, a másikánál pedig L31I/V és Y93H NS5A RAV volt kimutatható a virológiai válasz hiányának megállapításakor. Mindkét betegnél a kiinduláskor NS5A RAV-ok voltak jelen a vírusban. A két betegnél a válasz hiányának idején nem volt NS5B-nukleozidgátló (nucleoside inhibitor, NI) RAV kimutatható. A virológiai válasz hiányát mutató, tíz 3-as genotípusú beteg mindegyikénél Y93H volt megfigyelhető a válasz hiányának megállapításakor (6 betegnél az Y93H a kezelés során alakult ki, 4 betegnél pedig a kiinduláskor és a kezelés végén is jelen volt Y93H). A tíz betegnél a válasz hiányának idején nem volt NS5B NI RAV kimutatható. Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok Egy III. fázisú vizsgálatban 12 héten keresztül Epclusa + RBV kezelésben részesülő, dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek közül a virológiai válasz hiánya miatt 3 beteg (1 beteg 1-es genotípusú, 2 beteg pedig 3-as genotípusú) volt alkalmas rezisztenciaelemzésre. A 12 héten keresztül Epclusa + RBV kezelésben részesülő 2-es vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg egyike sem mutatta a virológiai válasz hiányát. Annál az 1-es genotípusú HCV-fertőzött betegnél, akinél a virológiai válasz hiánya volt kimutatható, nem volt jelen NS5A vagy NS5B RAV a válasz hiányának megállapításakor. A virológiai válasz hiányát mutató, 3-as genotípusú beteg egyikénél volt Y93H NS5A RAV kimutatható a válasz hiányának megállapításakor. Egy másik betegnél a kiinduláskor és a virológiai válasz hiányának megállapításakor a vírus Y93H-t hordozott, és nála a válasz hiányának megállapításakor már kis mennyiségű (< 5%) N142T, illetve E237G NS5B NI RAV is megjelent. Az ettől a betegtől származó farmakokinetikai adatok a kezeléssel szembeni non-adherenciának feleltek meg. Ebben a vizsgálatban két, 12 vagy 24 héten keresztül ribavirinmentes Epclusa-kezelésben részesülő betegnél jelent meg kis mennyiségű (< 5%) NS5B S282T, valamint L159F. A kiindulási rezisztenciával társuló HCV-variánsok hatása a kezelés kimenetelére Cirrhosisban nem szenvedő betegek és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok Három, III. fázisú klinikai vizsgálatban (ASTRAL-1, ASTRAL-2 és ASTRAL-3) elemzéseket végeztek a korábban is meglévő kiindulási NS5A RAV-ok és a kezelés kimenetele közötti összefüggés vizsgálatára cirrhosisban nem szenvedő és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél. A három, III. fázisú klinikai vizsgálat során szofoszbuvir/velpataszvir kezelésben részesülő 1035 beteg közül 1023 betegnél végezték el az NS5A RAV-ok elemzését; 7 beteget kizártak, mivel sem tartós virológiai választ (sustained virologic response - SVR12) nem értek el, sem a virológiai válasz hiányát nem mutatták, 5 további beteget pedig azért zártak ki, mert az BS5A-gén szekvenálása sikertelen volt. A III. fázisú vizsgálatok összesített elemzése során a 1023 beteg közül 380-nál (37%) tartalmazott a vírus kiindulási NS5A RAV-ot. A 2-es, 4-es és 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél magasabb volt az NS5A RAV-ok prevalenciája (70%, 63%, illetve 52%, sorrendben), mint az 1-es genotípusú (23%), 3-as genotípusú (16%), illetve 5-ös genotípusú (18%) HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. A kiindulási RAV-oknak nem volt releváns hatása az 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek SVR12 arányára, amint az a 8. táblázatban látható. Azoknál a 3-as genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknél a kiinduláskor Y93H NS5A RAV volt kimutatható, alacsonyabb volt az SVR12 aránya, mint azoknál a betegeknél, akiknél a 12 hetes kezelést követően nem volt Y93H detektálható - amint ez a 9. táblázatban látható. Az ASTRAL-3 vizsgálatban a kiinduláskor az Epclusa kezelésben részesülő betegek 9%-ánál mutattak ki Y93H RAV-ot. 8. táblázat: Az SVR12 a kiindulási NS5A RAV-val rendelkező, illetve nem rendelkező betegeknél, HCV-genotípusonként (ASTRAL-1, ASTRAL-2, ASTRAL-3 vizsgálat) Epclusa 12 hét 1-es genotípus 3-as genotípus 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6os genotípus Összesen Kiindulási bármilyen NS5A RAV-ok jelenléte 97% (73/75) 88% (38/43) 100% (262/262) 98% (373/380) Kiindulási NS5A RAV-ok nincsenek 100% (251/251) 97% (225/231) 100% (161/161) 99% (637/643) 9. táblázat: Az SVR12 a kiindulási Y93H-val rendelkező, illetve nem rendelkező betegeknél, 1%-os küszöbérték (rezisztenciaelemzési populáció) ASTRAL-3 Epclusa 12 hét Minden vizsgálati alany (n = 274) Cirrhosisos (n = 80) Nem cirrhosisos (n = 197) Összesített 95,3% (263/274) 91,3% (73/80) 97,9% (190/194) 95%-os CI 92,9% - 98,0% 82,8% - 96,4% 92,8% - 98,6% SVR Y93H mellett 84,0% (21/25) 50,0% (2/4) 90,5% (19/21) 95%-os CI 63,9% - 95,5% 6,8% - 93,2% 69,6% - 98,8% SVR Y93H nélkül 96,4% (242/249) 93,4% (71/76) 98,8% (171/173) 95%-os CI 94,3% - 98,9% 85,3% - 97,8% 95,9% - 99,9% A III. fázisú vizsgálatok során egyetlen betegnél sem mutatták ki a kiindulási NS5B-szekvenciában az NS5B NI RAV S282T jelenlétét. SVR12 igazolódott mind a 77 betegnél, akiknél kiindulási NS5B NI RAV, ezen belül N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I, illetve S282G+V321I igazolódott. Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok (CPT B stádiumú) Egy III. fázisú vizsgálatban (ASTRAL-4) elemzéseket végeztek a korábban is meglévő kiindulási NS5A RAV-ok és a kezelés kimenetele közötti összefüggés vizsgálatára dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél. Az Epclusa + RBV kezelésben részesülő 87 beteg közül 85 betegnél végezték el az NS5A RAV-ok elemzését; 2 beteget kizártak, mivel sem SVR12-t nem értek el, sem a virológiai válasz hiányát nem mutatták. A 12 héten keresztül Epclusa + RBV kezelésben részesülő betegek 29%ánál (25/85) tartalmazott a vírus NS5A RAV-ot a kiinduláskor: 1-es, 2-es, 3-as és 4-es genotípusú betegek esetén sorrendben 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13), illetve 50% (1/2). A 10. táblázatban látható a 12 hetes Epclusa + RBV kezelésben részesülő betegek SVR12 aránya kiindulási NS5A RAV-ok mellett, és azok hiányában. 10. táblázat: SVR12 a NS5A RAV-val rendelkező, illetve nem rendelkező betegeknél, HCVgenotípusonként (ASTRAL-4 vizsgálat) Epclusa+RBV 12 hét 1-es genotípus 3-as genotípus 2-es vagy 4-es genotípus Összesen Kiindulási bármilyen NS5A RAV-ok jelenléte 100% (19/19) 50% (1/2) 100% (4/4) 96% (24/25) Kiindulási NS5A RAV-ok nincsenek 98% (46/47) 91% (10/11) 100% (2/2) 98% (58/60) Annál az egy, 3-as genotípusú betegnél, akinél kiindulási NS5A RAV volt kimutatható, és nem érte el az SVR12-t, a kiinduláskor Y93H NS5A szubsztitúció volt jelen. Az ettől a betegtől származó farmakokinetikai adatok a kezeléssel szembeni non-adherenciának feleltek meg. A 12 hetes Epclusa + RBV kezelésben részesülő csoportból három betegnél volt jelen a kiinduláskor NS5B NI RAV (N142T, illetve L159F), és mindhárom beteg elérte az SVR12-t. Gyermekek és serdülők Az NS5A és az NS5B RAV-ok jelenléte nem befolyásolta a kezelés eredményét; az összes kiindulási NS5A (n=29) vagy NS5B NI (n=6) RAV beteg elérte az SVR-t 12 hetes Epclusa-kezelést követően. Keresztrezisztencia In vitro adatok szerint a ledipaszvir és daklataszvir elleni rezisztenciát előidéző NS5A RAV-ok érzékenyek maradtak a velpataszvirral szemben. A velpataszvir teljes mértékben aktív volt az NS5B-ben kialakult, szofoszbuvir rezisztenciával társuló S282T szubsztitúcióval szemben, míg az NS5A-ban bekövetkezett, velpataszvir rezisztenciával társuló összes szubsztitúció teljes mértékben érzékeny volt szofoszbuvirra. A szofoszbuvir és a velpataszvir egyaránt teljes mértékben aktív volt a más hatásmechanizmussal rendelkező, közvetlen hatású vírusellenes szerekkel, mint például az NS5B nem nukleozid típusú inhibitoraival és NS3 proteázinhibitorokkal szembeni rezisztenciát eredményező szubsztitúciókkal szemben is. Az Epclusa hatásosságát nem mérték fel olyan betegeknél, akiknél korábban más, NS5A-gátlót tartalmazó kezelések sikertelenek voltak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Epclusa hatásosságát három, III. fázisú vizsgálatban értékelték ki 1-6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, cirrhosisban nem szenvedő és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél, egy III. fázisú vizsgálatban 1-6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél, egy III. fázisú vizsgálatban, HCV/HIV-1 vírusokkal egyidejűleg fertőzött, 1-6-os genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél, valamint egy II. fázisú vizsgálatban, HCV-fertőzött és hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegeknél, amint az a 11. táblázatban látható. 11. táblázat: Az 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzött betegeknél Epclusa alkalmazásával végzett vizsgálatok Vizsgálat Populáció Vizsgálati karok (Kezelt betegek száma) ASTRAL-1 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus TN és TE cirrhosis nélkül vagy kompenzált cirrhosissal Epclusa 12 hét (624) Placebo 12 hét (116) ASTRAL-2 2-es genotípus TN és TE cirrhosis nélkül vagy kompenzált cirrhosissal Epclusa 12 hét (134) SOF+RBV 12 hét (132) Vizsgálat Populáció Vizsgálati karok (Kezelt betegek száma) ASTRAL-3 3-as genotípus TN és TE cirrhosis nélkül vagy kompenzált cirrhosissal Epclusa 12 hét (277) SOF+RBV 24 hét (275) ASTRAL-4 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus TN és TE CPT B stádiumú dekompenzált cirrhosissal Epclusa 12 hét (90) Epclusa+RBV 12 hét (87) Epclusa 24 hét (90) ASTRAL-5 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus TN és TE cirrhosis nélkül vagy kompenzált cirrhosissal, HCV/HIV-1 vírusokkal egyidejűleg fertőzött Epclusa 12 hét (106) GS-US-342-4062 TN és TE cirrhosis nélkül vagy cirrhosissal, hemodialíziskezelést igénylő ESRD-vel. Epclusa 12 hét (59) TN = korábban nem kezelt beteg (treatment-naive); TE = korábban már kezelt beteg (treatment-experienced) (köztük azok is, akiknél korábban sikertelen peginterferon-alfa + ribavirin alapú kezelés történt HCV-proteázgátlóval vagy anélkül) A ribavirin adagja a testtömegtől függött (75 ttkg alatti testtömegű betegeknél napi 1000 mg, a legalább 75 kg testtömegű betegeknél pedig napi 1200 mg, két adagra osztva), és két adagra osztva alkalmazták szofoszbuvirral kombinációban az ASTRAL-2 és ASTRAL-3 vizsgálatokban, illetve Epclusa-val kombinációban az ASTRAL-4 vizsgálatban. A ribavirin dózismódosításait a ribavirin alkalmazási előírásainak megfelelően végezték el. A klinikai vizsgálatok során a szérum HCV RNS-szintjét a COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-teszttel (2.0-ás változat) mérték, a vizsgálat alsó méréshatára (lower limit of quantification, LLOQ) 15 NE/ml volt. A HCV gyógyulási arányának meghatározásához alkalmazott elsődleges végpont a tartós virológiai válasz (sustained virologic response, SVR) volt, amely a meghatározás szerint az LLOQ alatti HCV RNS-szintet jelentette, a kezelés befejezése után 12 héttel vizsgálva (SVR12). Cirrhosisban nem szenvedő betegek és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő felnőttek - ASTRAL-1 vizsgálat (1138) Az ASTRAL-1 randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely 12 hetes Epclusa-kezelés és placebokezelés összehasonlítását végezte 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. Az 1-es, 2-es, 4-es, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeket 5:1 arányban randomizálták 12 hetes Epclusa, illetve 12 hetes placebokezelésben részesülő csoportokba. Az 5-ös genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeket az Epclusa-csoportba randomizálták. A randomizációt a HCV-genotípus (1-es, 2-es, 4-es, 6-os és nem meghatározott), valamint a cirrhosis | 
