Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos szemcsepp. Viszkózus, tiszta oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRecordati Rare Diseases, Inc. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3,8 mg merkaptaminnak (ciszteaminnak) megfelelő merkaptamin-hidroklorid milliliterenként. Ismert hatású segédanyag: Az oldatos szemcsepp milliliterenként 0,1 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Benzalkónium-klorid Dinátrium-edetát Karmellóz-nátrium Citromsav-monohidrát Nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) Sósav (pH-beállításhoz) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Cystadrops szemcsepp a szaruhártya cisztinkristály-lerakódásainak kezelésére javallott cystinosisban szenvedő felnőttekben és 2 év feletti gyermekekben. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Cystadrops kezelést a cystinosis kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. Adagolás Az ajánlott adag napi 4 alkalommal mindkét szembe beadott egy-egy csepp az ébrenléti órákban. A becseppentések közötti ajánlott időintervallum 4 óra. Az adag fokozatosan csökkenthető (a napi szemenként 1 csepp legkisebb összdózisig) a szemészeti vizsgálat eredményeitől (mint pl. a szaruhártyán található cisztinlerakódások, photophobia) függően. A beteget tájékoztatni kell, hogy ha kihagy egy becseppentést, a következő adag beadásával folytassa a kezelést. Az adag nem haladhatja meg a napi 4 cseppet szemenként. A Cystadrops szemcsepp alkalmazásának abbahagyásakor a szaruhártyára lerakódott cisztinkristályok felhalmozódása fokozódik. A kezelést nem szabad abbahagyni. Gyermekek és serdülők A Cystadrops 2 év feletti gyermekeknél a felnőttekével azonos adagban alkalmazható (lásd 5.1 pont). A Cystadrops biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szemészeti alkalmazásra. Az első alkalmazás előtt, az alkalmazás megkönnyítésének érdekében, tájékoztatni kell a beteget, hogy a Cystadrops-ot szobahőmérsékleten hozza vissza. A beteget tájékoztatni kell, hogy az első felbontás után tartsa a cseppentőflakont szobahőmérsékleten. A szemhéjak reggeli összeragadásának elkerülése érdekében tanácsolni kell a betegnek, hogy az utolsó cseppet lefekvés előtt 30 perccel cseppentse be. A cseppentő és az oldat felülfertőződésének elkerülése érdekében a cseppentőflakon cseppentőjének vége ne érintse a szemhéjat, a környező területét, valamint egyéb felszíneket. A beteget figyelmeztetni kell, hogy 7 napi használat után dobja ki a cseppentőflakont. Amennyiben egynél több szemészeti gyógyszer lokális alkalmazására kerül sor, a gyógyszereket 10 perces időközökkel kell alkalmazni. A szemkenőcsöket kell utolsóként alkalmazni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kontaktlencsék A benzalkónium-klorid ismerten elszínezi a lágy kontaktlencséket. A lágy kontaktlencsékkel való érintkezés kerülendő. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a szemcsepp alkalmazását megelőzően a kontaktlencséket ki kell venni, és legalább 15 percet kell várni, mielőtt visszahelyezik a lencséket. Ismert hatású segédanyag: A Cystadrops benzalkónium-kloridot tartalmaz, amely szemirritációt okozhat. Beszámoltak arról, hogy a szemészeti készítményekben tartósítószerként alkalmazott benzalkóniumklorid kerathopathia punctatát és/vagy toxicus ulcerativ keratopathiát okoz. Folyamatos ellenőrzés szükséges. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Cystadrops kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az átmeneti (átlagosan 1 percnél rövidebb) homályos látás vagy egyéb látászavar befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a becseppentéskor homályos látás jelentkezik, a betegnek meg kell várnia, hogy a látása kitisztuljon, mielőtt gépjárművet vezetne vagy gépeket kezelne. 4.9 Túladagolás Szemészeti alkalmazáskor alacsony a túladagolás valószínűsége. Véletlen lenyelés esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel a ciszteamin-bázis ajánlott teljes napi adagja nem több, mint a ciszteamin legmagasabb ajánlott orális dózisának körülbelül 0,4%-a bármely korcsoportban, az orálisan alkalmazott gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás nem várható. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági jellemzők összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a szemfájdalom, az ocularis hyperaemia, a szemviszketés, a fokozott könnyezés, a homályos látás vagy a szemirritáció. Ezeknek a mellékhatásoknak a nagy része átmeneti jellegű, és enyhe vagy közepes súlyosságú. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A következő mellékhatásokat jelentették a Cystadrops szemcseppek klinikai vizsgálatai és az engedélyezést megelőző, bizonyos "megnevezett betegek" által humanitárius okokból történt használatra (named patient use, NPU) épülő francia program során. A jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszerek és (betegenkénti) gyakoriság szerinti lebontásban. Az előfordulási gyakoriságok definíciója a következő: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (? 1/100 <1/10), nem gyakori (? 1/1000 - <1/100), ritka (? 1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Mellékhatások Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori: szemfájdalom, homályos látás, szemirritáció, ocularis hyperaemia, szemviszketés, fokozott könnyezés, lerakódás a szemben Gyakori: rendellenes érzés a szemben, szemszárazság, idegentest-érzés a szemben, szemhéj oedema, szemhéj irritáció, látásromlás, hordeolum Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: kellemetlen érzés a becseppentés helyén (főként a szemhéj és a szempillák összeragadása) Gyakori: fájdalom a becseppentés helyén Gyermekek és serdülők A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekek esetében ugyanolyan volt, mint felnőtteknél. • 69 gyermekkorú beteget követtek klinikai vizsgálatok és az engedélyezést megelőző, bizonyos "megnevezett betegek" által humanitárius okokból történt használatra (named patient use, NPU) épülő francia program során. 19 beteg 6 év alatti volt, 21 beteg 6-12 év közötti, és 29 beteg 12-18 év közötti. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, egyéb szemészeti készítmények, ATC kód: S01XA21. Hatásmechanizmus A ciszteamin csökkenti a corneális cisztinkristályok felhalmozódását azáltal, hogy a cisztint ciszteinné és cisztein-ciszteamin diszulfidok elegyévé alakítja, és így kiüríti a cisztint a szervezetből. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Cystadrops-szal két klinikai vizsgálatot végeztek: egy egykaros vizsgálatot 8 gyermek és felnőtt részvételével (OCT-1 vizsgálat) és egy randomizált, többközpontú, nyílt, aktív kontrollos, fázis 3 vizsgálatot (CHOC vizsgálat) 32 beteg részvételével. OCT-1 vizsgálat Ez a vizsgálat a Cystadrops biztonságosságát és hatásosságát értékelte 5 éven keresztül. Szemészeti vizsgálatot követően dózismódosítás történt. Az 5 éves utánkövetés során egy beteg sem hagyta abba a kezelést. A hatásosságot az in vivo konfokális mikroszkópiás (In-Vivo Confocal Microscopy) összpontszám (IVCM pontszám) segítségével értékelték, amely a szaruhártya 7 rétegében található cisztinkristályok mennyiségét határozza meg. 30 nap kezelést követően és napi 4 becseppentési medián gyakoriság mellett az IVCM összpontszámban 30%-os csökkenést figyeltek meg. A cisztinkristályok szaruhártyán való lerakódásának kiinduláshoz viszonyított 30%-os átlagos csökkenése fennmaradt a 3 csepp/szem/nap medián adagolási rend (1-3 cseppes tartomány) mellett a 8 betegből 7 esetében. A photophobia idővel javulást mutatott. CHOC vizsgálat Ez a vizsgálat randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, amely a Cystadrops hatásossági és biztonságossági profilját értékelte egy 4 csepp/szem/nap adagolási renddel lefolytatott, 90 napos kezelési időszak után. Az elsődleges hatásossági végpont az IVCM összpontszám volt. 15 beteget kezeltek Cystadrops-szal. Az IVCM összpontszám-átlagot 11 betegre számították ki. A Cystadropskarban a 30. napon észlelték az IVCM összpontszám csökkenését. Az átlag 40%-os csökkenést a Cystadrops-karban a 90. napon igazolták. Igazolták a Cystadrops előnyösségét a kontrollkarhoz viszonyítva (0,10% ciszteamin-hidroklorid), p < 0,0001 95% CI (2,11; 5,58). A photophobiára vonatkozóan szintén igazolták a Cystadrops előnyösségét a kontrollkarhoz viszonyítva a vizsgálóorvos értékelése alapján (0,10% ciszteamin-hidroklorid), p = 0,0048 95% CI (0,23; 1,14). Gyermekek és serdülők A biztonságossággal és hatásossággal kapcsolatos klinikai adatokat a két klinikai vizsgálat (OCT-1 és CHOC vizsgálatok) során gyűjtötték. Összesen 15 gyermeket kezeltek Cystadrops szemcseppel, akik közül 3 vizsgálati alany 6 évesnél fiatalabb volt (köztük egy 2 éves és egy 3 éves vizsgálati alannyal). A hatásossági és biztonságossági eredmények hasonlóak a gyermek- és a felnőtt populációban. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Cystadrops szemcseppek vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a szaruhártya cisztinkristály-lerakódásainak kezelése esetén cystinosisban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Cystadrops szemészeti alkalmazását követően nem végeztek humán farmakokinetikai értékelést. Hasonlóan más lokális szemészeti készítményhez, a szisztémás felszívódás valószínű, ugyanakkor figyelembe kell venni, hogy a szemcseppként alkalmazott ciszteamin ajánlott napi adagja kevesebb, mint a ciszteamin legmagasabb orális napi dózisának körülbelül 0,4%-a bármely korcsoportban. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A szemészeti alkalmazást követő szisztémás expozíció várhatóan alacsony. Ciszteamin együttes szemészeti és orális alkalmazásakor a szemészeti alkalmazás elhanyagolható mértékben járul hozzá a szisztémás kockázatokhoz. Az orális ciszteaminra vonatkozó preklinikai adatok: Genotoxicitási vizsgálatokat végeztek: eukarióta sejtvonal-kultúrákban beszámoltak kromoszómarendellenességek indukciójáról, és ciszteaminnal végzett specifikus vizsgálatok nem mutattak ki mutagén hatást az Ames-teszt során, illetve klasztogén hatást az egér mikronukleusz-teszt során. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok embrió- és magzatkárosító hatásokat (felszívódás és implantációt követő elhalás) mutattak a 100 mg/ttkg/nap dózissal kezelt patkányokban és az 50 mg/ttkg/nap ciszteaminnal kezelt nyulakban. A szervfejlődés időszakában 100 mg/ttkg/nap dózisban adott ciszteaminnal kezelt patkányokban teratogén hatásokat írtak le. Ez patkányban a 0,6 g/m2/nap dózissal egyenértékű, ami valamivel kevesebb, mint a ciszteamin javasolt klinikai fenntartó dózisának (1,3 g/m2/nap) fele. A 375 mg/ttkg/nap dózissal kezelt patkányokban a termékenység romlása volt megfigyelhető, és csökkent a testsúlygyarapodás is. Ezen dózis esetében a szoptatás idején csökkent az utódok súlygyarapodása és túlélési aránya is. A ciszteamin nagy adagjai rontják a szoptató anyaállatok azon képességét, hogy kölykeiket táplálják. Állatokban a gyógyszer egyszeri adagja is gátolja a prolaktintermelést. Újszülött patkányokban a ciszteamin adása szürkehályog képződését váltotta ki. A szájon át vagy parenterális úton adott ciszteamin nagy dózisai patkányban és egérben nyombélfekélyt váltanak ki, majmokban azonban nem. A gyógyszer kísérleti alkalmazása több állatfajban a szomatosztatin szintjének csökkenését váltotta ki. Ennek a gyógyszer klinikai alkalmazását érintő következményei nem ismeretesek. Ciszteaminnal nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml oldat egy 10 ml-es, borostyánszínű injekciós üvegben, amely bromobutil dugóval és letéphető alumínium kupakkal van lezárva. Minden kartondoboz tartalmaz egy külön becsomagolt PVC cseppentőt, HDPE zárógyűrűvel. Minden kartondoboz 1 flakont és 1 cseppentőt tartalmaz. 1 kartondobozos csomag, vagy 4 kartondobozt tartalmazó többdobozos csomag. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A betegnek azt kell tanácsolni, hogy a flakon felnyitásakor és a cseppentőfeltét felhelyezésekor az alábbi utasításokat kövesse: • Alaposan mosson kezet, hogy elkerülje a flakon tartalmának mikrobiológiai szennyeződését. • Távolítsa el a zöld védőkupakot (1. kép). • Távolítsa el a fém zárógyűrűt (2. kép). • Távolítsa el a szürke gumidugót (3. kép) a flakonról. • Ne érintse meg a flakon nyílását, miután a szürke gumidugót eltávolította. Távolítsa el. Távolítsa el. zöld védőkupak injekciós üveg • Vegye ki a cseppentőt a zacskójából anélkül, hogy megérintené a flakonhoz illesztendő végét, illessze a flakonhoz (4. kép), és ne vegye le. kis fehér kupak A helyreillesztéshez fordítsa el és nyomja cseppentő rá a flakonra. injekciós üveg • Gondoskodjon arról, hogy ne veszítse el a kis fehér kupakot (5. kép), amely a cseppentő lezárására szolgál. 6.4 Különleges tárolási előírások Első felbontás előtt: Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 6 hónap Az első felbontás után: 7 nap. Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! A fénytől való védelem érdekében a cseppentőfalkont tartsa jól lezárva a dobozában. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Recordati Rare Diseases Immeuble "Le Wilson" 70, Avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/15/1049/001 EU/1/15/1049/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. január 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A szemészetben alkalmazott ciszteamin ajánlott teljes napi adagja kevesebb, mint az orális ciszteamin legmagasabb ajánlott dózisának 0,4%-a bármely korcsoportban. Ezért a ciszteamin szisztémás expozíciója szemészeti alkalmazást követően alacsonyabb, mint orális alkalmazás után. Bár, mivel a szisztémás ciszteamin-expozíció elhanyagolható, a terhesség és szoptatás során nem várható hatás, orális ciszteaminnal történő kezelés esetén elővigyázatossággal kell eljárni. Terhesség A ciszteamin terhes nőknél való alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak, a teratogenezist is beleértve (lásd 5.3 pont). Az emberre vonatkozó lehetséges kockázat nem ismert. A kezeletlen cystinosis terhességre gyakorolt hatása sem ismert. Ezért terhesség alatt nem szabad orális ciszteamint alkalmazni, különös tekintettel az első trimeszterre, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Tervezett vagy megállapított terhesség esetén a kezelést alaposan meg kell fontolni, és a beteget tájékoztatni kell a ciszteamin esetleges teratogén hatásáról. Szoptatás Nem ismert, hogy a ciszteamin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ugyanakkor szoptató és újszülött állatokon végzett vizsgálatok eredményei alapján (lásd 5.3 pont) orális ciszteamint szedő nők nem szoptathatnak. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a ciszteaminnak a termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. Állatkísérletek során a termékenység csökkenését figyelték meg (lásd 5.3 pont). | 
