Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére való gyógyszerek, glükagonszerű peptid-1- (GLP1-) analógok.
ATC kód: A10BJ02

Hatásmechanizmus

A liraglutid egy acilált glükagonszerű peptid-1- (GLP-1-) analóg, aminosav-szekvenciája 97%-ban homológ az endogén humán GLP-1-gyel. A liraglutid a GLP-1-receptorhoz (GLP-1R) kötődik, és aktiválja azt.

A GLP-1 az étvágy és a táplálékbevitel fiziológiás szabályozója, azonban pontos hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. Állatkísérletekben a liraglutid perifériás alkalmazása során az agy azon specifikus régióiban halmozódott fel, amelyek részt vesznek az étvágy szabályozásában, ahol a liraglutid a GLP-1R specifikus aktiválásán keresztül fokozta a kulcsfontosságú jóllakottság szignálokat, és csökkentette a kulcsfontosságú éhség szignálokat, és ezáltal testtömegcsökkenést okozott.

A GLP-1-receptorok a szív, az érrendszer, az immunrendszer és a vesék specifikus lokalizációin is expresszálódnak. Az atherosclerosis egérmodelljében a liraglutid megelőzte az aortaplakk progresszióját, és csökkentette a gyulladást a plakkon belül. Ezenfelül a liraglutid jótékony hatást gyakorolt a plazmalipidekre. A már fennálló plakkok méretét a liraglutid nem csökkentette.

Farmakodinámiás hatások

A liraglutid embernél csökkenti a testtömeget, főként a zsírtömeg csökkentésével, ami során a zsigeri zsírszövet csökkenése nagyobb arányú, mint a bőr alatti zsírszövet csökkenése. A liraglutid a teltségérzés és a jóllakottságérzés fokozásán, valamint az éhségérzet és az amiatt bekövetkező táplálékfelvétel mennyiségének csökkentésén keresztül csökkenti a táplálékbevitelt. A liraglutid a placebóhoz képest nem okoz nagyobb energiafelhasználást.

A liraglutid glükózfüggő módon stimulálja az inzulinszekréciót, és csökkenti a glükagonszekréciót, aminek köszönhetően csökken az éhomi és a postprandialis glükózszint. A glükózszint-csökkentő hatás kifejezettebben érvényesül praediabeteses és diabeteses betegek esetén, mint normoglykaemiás betegeknél. Klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a liraglutid a HOMA-B (Homeostasis Assessment Model) értékelése és a proinzulin/inzulin arány alapján javítja és fenntartja a béta-sejt funkciót.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A liraglutid csökkent kalóriabevitellel és fokozott fizikai aktivitással kiegészített testtömegcsökkentő kezelés során mutatott hatásosságát és biztonságosságát négy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, összesen 5358 felnőtt beteg bevonásával.

1. vizsgálat (SCALE Elhízás és praediabetes - 1839): Összesen 3731 elhízott
(BMI ? 30 kg/m2) vagy túlsúlyos (BMI ? 27 kg/m2) dyslipidaemiás és/vagy magas vérnyomásos beteget osztottak be különböző csoportokba a beválogatáskor észlelt praediabetes státusza és a vizsgálat megkezdésekor mért testtömegindex alapján (BMI ? 30 kg/m2 vagy BMI ? 30 kg/m2). Mind a 3731 beteget 56 hetes kezelésre randomizálták, és közülük azt a 2254 beteget, aki a beválogatáskor praediabeteses volt, 160 hetes kezelésre randomizálták. Mindkét kezelési periódust 12 hetes gyógyszer-/placebomentes obszervációs követési periódus követte. Az életmódváltoztatás a korlátozott energiatartalmú diéta és a testmozgással kapcsolatos tanácsadás formájában minden beteg esetén alkalmazott háttérkezelés volt.
Az 1. vizsgálat 56 hetes része a testtömegcsökkenést értékelte, mind a 3371, randomizált betegnél (közülük 2590 beteg vett részt végig a vizsgálatban).
Az 1. vizsgálat 160 hetes része a 2254, randomizált praediabeteses betegnél a 2-es típusú diabetes kialakulásáig eltelt időtartamot értékelte (közülük 1128 beteg vett részt végig a vizsgálatban).
2. vizsgálat (SCALE Diabetes - 1922): A testtömegcsökkenést vizsgáló 56 hetes vizsgálatba 846 elhízott és túlsúlyos beteget randomizáltak (közülük 628 beteg vett részt végig a vizsgálatban), akik nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedtek (HbA1c-tartomány: 7-10%). A vizsgálat kezdetekor a háttérkezelés önmagában alkalmazott
diéta és testmozgás, vagy önmagában alkalmazott metformin, egy szulfonilurea, egy glitazon vagy ezek bármilyen kombinációja volt.
3. vizsgálat (SCALE Alvási apnoe - 3970): Az alvási apnoe súlyosságát és a testtömegcsökkenést vizsgáló 32 hetes vizsgálatba 359 elhízott és közepes vagy súlyos mértékű obstruktív alvási apnoéban szenvedő beteget randomizáltak (közülük 276 beteg vett részt végig a vizsgálatban).
4. vizsgálat (SCALE Testtömegfenntartás - 1923): A testtömeg fenntartását és a testtömegcsökkenést vizsgáló 56 hetes vizsgálatba 422 elhízott és túlsúlyos, hypertoniában vagy dyslipidaemiában szenvedő beteget randomizáltak (közülük 305 beteg vett részt végig a vizsgálatban), és akik korábban már testtömegük legalább 5%-át leadták alacsony kalóriatartalmú étrend segítségével.

Testtömeg

A liraglutid a placebóhoz képest az elhízott/túlsúlyos betegek körében minden vizsgált korcsoportban nagyobb mértékű fogyást okozott. A vizsgálati populációkban a liraglutid-csoportban a betegek nagyobb arányánál mutatkozott legalább 5%-os és több mint 10%-os fogyás, mint a placebocsoportban
(4-6. táblázat). Az 1. vizsgálat 160 hetes részében a fogyás főleg az első év alatt következett be, és 160 héten át fennmaradt. A 4. vizsgálatban a liraglutid-csoportban több beteg tartotta meg a liraglutid-kezelés megkezdése előtt elért testtömegét, mint a placebocsoportban (81,4% és 48,9%). Az 1-4. vizsgálatokban gyűjtött adatok a testtömegcsökkenésről, a responderekről, az időbeli lefolyásról és a testtömegváltozás kumulatív megoszlásáról (%) a 4-8. táblázatban és az 1., 2. és 3. ábrán találhatók.

Fogyási válasz a 12 hetes (3,0 mg) liraglutid-kezelést követően

Korai respondereknek határozták meg azokat, akik a 12 hetes kezelés alatt legalább 5%-os fogyást tapasztaltak a liraglutid terápiás dózisának hatására (4 hetes dózisemelés és 12 hetes kezelés a terápiás dózissal). Az 1. vizsgálat 56 hetes részében a betegek 67,5%-ánál mutatkozott legalább 5%-os testtömegcsökkenés 12 hét után. A 2. vizsgálatban a betegek 50,4%-ánál mutatkozott legalább 5%-os testtömegcsökkenés 12 hét után. Folyamatos liraglutid-kezelést követően e korai responderek 86,2%-ánál várható legalább 5%-os, és 51%-ánál legalább 10%-os testtömegcsökkenés 1 éves kezelés után. Az 1 éves kezelésben részesülő korai responderek körében a várható átlagos testtömegcsökkenés a vizsgálat megkezdésekor mért testtömeg 11,2%-a (9,7% a férfiaknál és 11,6% a nőknél). Azoknál a betegeknél, akik a 12 hetes, terápiás dózissal végzett liraglutid-kezelést követően 5%-nál kisebb testtömegcsökkenést értek el, az 1 éves kezelés során legalább 10%-os testtömegcsökkenést el nem érő betegek aránya 93,4%.

Glykaemiás kontroll

A liraglutid-kezelés a glykaemiás paraméterek jelentős javulását okozta a normoglykaemiás, a praediabeteses és a 2-es típusú diabetes mellitusos csoportban is. Az 1. vizsgálat 56 hetes részében a liraglutiddal kezelt betegek körében kisebb arányban alakult ki 2-es típusú diabetes mellitus, mint a placebocsoportban (0,2% vs. 1,1%). A vizsgálat megkezdésekor praediabeteses betegek közül több betegnél fordult meg a praediabetes, mint a placebocsoport betegeinél (69,2% vs. 32,7%). Az 1. vizsgálat 160 hetes részében az elsődleges hatásossági végpont a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásig eltel időtartam szerint értékelve, a 2-es típusú cukorbeteggé vált betegek aránya volt. Folyamatos kezelés mellett a 160. hétre a Saxenda injekcióval kezeltek 3%-ánál, míg a placebokezelésben részesülők 11%-ánál diagnosztizáltak 2-es típusú diabetes mellitust. A 3,0 mg liraglutiddal kezelt betegeknél a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásáig eltelt, becsült időtartam 2,7-szer hosszabb ([1,9, 3,9] 95%-os konfidenciaintervallummal) volt, és a liraglutid versus placebo relatív hazárd a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának veszélyére vonatkozóan 0,2 volt.

Kardiometabolikus kockázati tényezők

A liraglutid-kezelés jelentősebben csökkentette a systolés vérnyomást és a derékkörfogatot a placebóhoz képest (4., 5. és 6. táblázat).

Apnoe-hypopnoe index (AHI)

A liraglutid-kezelés a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette az obstructiv alvási apnoe súlyosságát a vizsgálat megkezdésekor mért AHI-hez viszonyított változás alapján mérve (7. táblázat).

4. táblázat, 1. vizsgálat: A testtömeg, a glykaemia és a kardiometabolikus paraméterek változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékről az 56. hétre

Saxenda (N = 2437)
Placebo (N= 1225)
Saxenda vs. placebo
Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor, kg (SD)
106,3 (21,2)
106,3 (21,7)
-
Átlagos változás az 56. hétre, % (95%-os CI)
-8,0
-2,6
-5,4** (-5,8; -5,0)
Átlagos változás az 56. hétre, kg (95%-os CI)
-8,4
-2,8
-5,6** (-6,0; -5,1)
A testtömegük legalább 5%-át leadó betegek aránya az 56. héten, % (95%-os CI)
63,5
26,6
4,8** (4,1; 5,6)
A testtömegük több mint 10%-át leadó betegek aránya az 56. héten, % (95%-os CI)
32,8
10,1
4,3** (3,5; 5,3)
Glykaemia és kardiometabolikus tényezők
A
vizsgálat megkez- Változás désekor
A
vizsgálat megkez- Változás désekor

HbA1c, %
5,6 -0,3
5,6 -0,1
-0,23** (-0,25; 0,21)
FPG, mmol/l
5,3 -0,4
5,3 -0,01
-0,38** (-0,42; 0,35)
Systolés vérnyomás, Hgmm
123,0 -4,3
123,3 -1,5
-2,8** (-3,6; -2,1)
Diastolés vérnyomás, Hgmm
78,7 -2,7
78,9 -1,8
-0,9* (-1,4; -0,4)
Derékkörfogat, cm
115,0 -8,2
114,5 -4,0
-4,2** (-4,7; -3,7)
Teljes elemzési adatkészlet. A testtömeg, a HbA1c, az FPG, a vérnyomás és a derékkörfogat a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékei átlagértékek, a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek 56. hétre bekövetkezett változása becsült átlagérték (legkisebb négyzetek), és az 56. héten mért kezelési kontraszt értékek a kezelések becsült különbségei. A testtömegük legalább 5%-át, illetve több mint 10%-át leadó betegek arányára vonatkozóan feltüntették a becsült esélyhányados értékeit. A vizsgálat megkezdése utáni hiányzó értékeket az utolsó rendelkezésre álló érték továbbvitelével határozták meg. * p < 0,05. ** p < 0,0001. CI = konfidenciaintervallum. FPG = éhomi plazmaglükóz (fasting plasma glucose) SD = szórás.

5. táblázat, 1. vizsgálat: A testtömeg, a glykaemia és a kardiometabolikus paraméterek változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékről a 160. hétre

Saxenda (N = 1472)
Placebo (N = 738)
Saxenda vs. placebo
Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor, kg (SD) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8) -
Átlagos változás a 160. hétre, % (95%-os CI)
-6,2
-1,8
-4,3** (-4,9; -3,7)
Átlagos változás a 160. hétre, kg (95%-os CI)
-6,5
-2,0
-4,6** (-5,3; -3,9)
A testtömegük legalább 5%-át leadó betegek aránya a 160. héten, % (95%-os CI)
49,6
23,4
3,2** (2,6; 3,9)
A testtömegük több mint 10%-át leadó 160. -os CI)
24,4
9,5
3,1** (2,3; 4,1)
betegek aránya az héten, % (95%

Saxenda Placebo (N = 1472) (N = 738)
Saxenda vs. placebo
Glykaemia és kardiometabolikus tényezők
A vizsgálat A vizsgálat megkez- Vált megkez- ozásVált
désekor ozás désekor

HbA1c, %
5,8 -0,4 5,7 -0,1
-0,21** (-0,24; 0,18)
FPG, mmol/l
5,5 -0,4 5,5 -0,04
-0,4** (-0,5; -0,4)
Systolés vérnyomás, Hgmm
124,8 -3,2 125,0 -0,4
-2,8** (-3,8; -1,8)
Diastolés vérnyomás, Hgmm
79,4 -2,4 79,8 -1,7
-0,6 (-1,3; 0,1)
Derékkörfogat, cm
116,6 -6,9 116,7 -3,4
-3,5** (-4,2; -2,8)
Teljes elemzési adatkészlet. A testtömeg, a HbA1c, az FPG, a vérnyomás és a derékkörfogat a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékei átlagértékek, a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek 160. hétre bekövetkezett változása becsült átlagérték (legkisebb négyzetek), és a 160. héten mért kezelési kontraszt értékek a kezelések becsült különbségei. A testtömegük legalább 5%-át, illetve több mint 10%-át leadó betegek arányára vonatkozóan feltüntették a becsült esélyhányados értékeit. A vizsgálat megkezdése utáni hiányzó értékeket az utolsó rendelkezésre álló érték továbbvitelével határozták meg. ** p < 0,0001. CI = konfidenciaintervallum. FPG = éhomi plazmaglükóz (fasting plasma glucose) SD = szórás.

1. ábra: A vizsgálat megkezdésekor mért testtömeg változása (%) az idő függvényében az 1. vizsgálatban (0-56 hét)

2. ábra: A testtömegcsökkenés kumulatív %-os megoszlása 56 hetes kezelés után az 1. vizsgálatban

6. táblázat, 2. vizsgálat: A testtömeg, a glykaemia és a kardiometabolikus paraméterek változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékről az 56. hétre

Saxenda (N = 412)
Placebo (N = 211)
Saxenda vs. placebo
Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor, kg (SD)
105,6 (21,9)
106,7 (21,2)
-
Átlagos változás az 56. hétre, % (95%-os CI)
-5,9
-2,0
-4,0** (-4,8; -3,1)
Átlagos változás az 56. hétre, kg (95%-os CI)
-6,2
-2,2
-4,1** (-5,0; -3,1)
A testtömegük legalább 5%-át leadó betegek aránya az 56. héten, %
(95%-os CI)
49,8
13,5
6,4** (4,1; 10,0)
A testtömegük több mint 10%-át leadó betegek aránya az 56. héten, %
(95%-os CI)
22,9
4,2
6,8** (3,4; 13,8)
Glykaemia és kardiometabolikus tényezők
A vizsgálat A vizsgálat megkez- Változás megkez- Változás désekor désekor
HbA1c, %
7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1; -0,8)
FPG, mmol/l
8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1; -1,4)
Systolés vérnyomás, Hgmm
128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6; -0,6)
Diastolés vérnyomás, Hgmm
79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (-1,7; 1,0)
Derékkörfogat, cm
118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2; -2,2)
Teljes elemzési adatkészlet. A testtömeg, a HbA1c, az FPG, a vérnyomás és a derékkörfogat a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékei átlagértékek, a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek 56. hétre bekövetkezett változása becsült átlagérték (legkisebb négyzetek), és az 56. héten mért kezelési kontraszt értékek a kezelések becsült különbségei. A testtömegük legalább 5%-át, illetve több mint 10%-át leadó betegek arányára vonatkozóan feltüntették a becsült esélyhányados értékeit. A vizsgálat megkezdése utáni hiányzó értékeket az utolsó rendelkezésre álló érték továbbvitelével határozták meg. * p < 0,05. ** p < 0,0001. CI = konfidenciaintervallum. FPG = éhomi plazma glükóz (fasting plasma glucose) SD = szórás.

7. táblázat, 3. vizsgálat: A testtömeg és az apnoe-hypopnoe index változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékről a 32. hétre

Saxenda (N = 180)
Placebo (N = 179)
Saxenda vs. placebo
Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor, kg (SD)
116,5 (23,0)
118,7 (25,4)
-
Átlagos változás a 32. hétre, % (95%-os CI)
-5,7
-1,6
-4,2** (-5,2; -3,1)
Átlagos változás a 32. hétre, kg (95%-os CI)
-6,8
-1,8
-4,9** (-6,2; -3,7)
A testtömegük legalább 5%-át leadó betegek aránya a 32. héten, % (95%-os CI)
46,4
18,1
3,9** (2,4; 6,4)
A testtömegük több mint 10%-át leadó betegek aránya a 32. héten, % (95%-os CI)
22,4 1,5
19,0** (5,7; 63,1)

A vizsgálat A vizsgálat megkez- Változ megkez- Változás désekor ás désekor

Apnoe-hypopnoe index, esemény/óra
49,0 -12,2 49,3 -6,1
-6,1* (-11,0; -1,2)
Teljes elemzési adatkészlet. A vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek átlagértékek, a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek 32. hétre bekövetkezett változása becsült átlagérték (legkisebb négyzetek), és a 32. héten mért kezelési kontraszt értékek a kezelések becsült különbségei (95%-os CI). A testtömegük legalább 5%-át, illetve több mint 10%-át leadó betegek arányára vonatkozóan feltüntették a becsült esélyhányados értékeit. A vizsgálat megkezdése utáni hiányzó értékeket az utolsó rendelkezésre álló érték továbbvitelével határozták meg. * p < 0,05. ** p < 0,0001. CI = konfidenciaintervallum. SD = szórás.

8. táblázat, 4. vizsgálat: A vizsgálat megkezdésekor mért testtömeg változása az 56. hétre

Saxenda (N = 207) Placebo (N = 206)
Saxenda vs. placebo
A vizsgálat megkezdésekor, kg (SD)
100,7 (20,8)
98,9 (21,2)
-
Átlagos változás az 56. hétre, % (95%-os CI)
-6,3
-0,2
-6,1** (-7,5; -4,6)
Átlagos változás az 56. hétre, kg (95%-os CI)
-6,0
-0,2
-5,9** (-7,3; -4,4)
A testtömegük legalább 5%-át leadó betegek aránya az 56. héten, %
(95%-os CI)
50,7
21,3
3,8** (2,4; 6,0)
A testtömegük több mint 10%-át leadó betegek aránya az 56. héten, %
(95%-os CI)
27,4
6,8
5,1** (2,7; 9,7)
Teljes elemzési adatkészlet. A vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek átlagértékek, a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek 56. hétre bekövetkezett változása becsült átlagérték (legkisebb négyzetek), és az 56. héten mért kezelési kontraszt értékek a kezelések becsült különbségei. A testtömegük legalább 5%-át, illetve több mint
10%-át leadó betegek arányára vonatkozóan feltüntették a becsült esélyhányados értékeit. A vizsgálat megkezdése utáni hiányzó értékeket az utolsó rendelkezésre álló érték továbbvitelével határozták meg.
** p < 0,0001. CI = konfidenciaintervallum. SD = szórás.

3. ábra: A testtömeg %-os változása az idő függvényében a randomizáláskori (0. heti) értékhez képest a 4. vizsgálatban

A 0. hét előtt a betegeknél kizárólag alacsony kalóriatartalmú diétát és testmozgást alkalmaztak kezelésként. A 0. héten a betegeket vagy a Saxenda vagy a placebocsoportba randomizálták.

Immunogenitás

A fehérje vagy peptid szerkezetű gyógyszerek potenciálisan immunogén tulajdonságaival összhangban a liraglutid-kezelést követően a betegeknél anti-liraglutid antitestek fejlődhetnek ki. Klinikai vizsgálatokban a liraglutiddal kezelt betegek 2,5%-ánál alakultak ki anti-liraglutid antitestek. Az antitestek képződése nem járt a liraglutid csökkent hatásosságával.

A cardiovascularis eredmények értékelése

A súlyos nemkívánatos cardiovascularis eseményeket (MACE - Major Adverse Cardiovascular
Events) egy külső, független szakértői bizottság ítélte meg az alábbi meghatározás alapján: nem fatális myocardialis infarctus, nem fatális stroke és cardiovascularis elhalálozás. Az összes, Saxenda injekcióval végzett, hosszú távú klinikai vizsgálat során a liraglutiddal kezelt betegeknél 6, a placebocsoport betegeinél 10 súlyos nemkívánatos cardiovascularis esemény (MACE) fordult elő. A relatív hazárd 95%-os CI értékkel 0,33 [0,12; 0,90] a liraglutid esetén a placebóval szemben. A liraglutiddal végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban megfigyelték a szívfrekvencia emelkedését a kezdeti értékhez képest átlagosan 2,5 ütés/perccel (a vizsgálatokban a tartomány 1,6-3,6 ütés/perc között változott). A legmagasabb szívfrekvencia körülbelül a 6. hét után jelentkezett. Az átlagos szívfrekvencia-emelkedésnek a hosszú távú klinikai hatásait eddig nem határozták meg. A szívfrekvencia változása a liraglutid-kezelés leállítása után reverzibilisnek bizonyult (lásd 4.4 pont).

A LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results) vizsgálatban 9340, nem kielégítően kontrollált, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt. Túlnyomó többségüknek fennálló cardiovascularis betegsége volt. A betegeket random módon vagy legfeljebb 1,8 mg napi adag liraglutidra (4668) vagy placebóra (4672) randomizálták, mindkét esetben a standard ellátáson felül.

Az expozíció időtartama 3,5 és 5 év között volt. Az átlagéletkor 64 év, és a testtömegindex átlaga (BMI) 32,5 kg/m2 volt. A vizsgálat megkezdésekor 8,7% volt a HbA1c átlaga és ez 3 év elteltével a liraglutidon lévő betegeknél 1,2%-kal javult és 0,8%-kal javult a placebót kapó betegeknél. Az elsődleges végpont a randomizálás óta az első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig (MACE - major adverse cardiovascular events), cardiovascularis elhalálozásig, nem fatalis myocardialis infarctusig vagy nem fatalis stroke-ig eltelt idő volt.

13%-os kockázatcsökkenéssel - HR 0,87, [0,78, 0,97] [95%-os CI] (p = 0,005) (lásd 4. ábra) - A liraglutid szignifikánsan csökkentette a jelentős nemkívánatos cardiovascularis események (elsődleges végpont események, MACE - major adverse cardiovascular events) gyakoriságát a placebóhoz viszonyítva (megfigyelt 100 betegévre vetítve a liraglutid- és a placebocsoportban sorrendben 3,41 vs. 3,90)

4. ábra: A jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig eltelt idő Kaplan-Meier-féle grafikonja - Teljes elemzési csoport populáció

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Saxenda vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően elhízás esetén (lásd
4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Testtömegcsökkentés tekintetében (melyet a BMI SD értéke alapján értékeltek), a Saxenda szuperiornak bizonyult a placebóval szemben, 56 hetes kezelést követően (9. táblázat), egy olyan kettős vak klinikai vizsgálatban, amelyben elhízásban szenvedő, legalább 12 éves serdülőknél vizsgálták a Saxenda injekció testtömegcsökkenésre vonatkozó hatásosságát és biztonságosságát placebóval összehasonlítva.
A liraglutid-csoportban a ? 5% és ? 10% BMI csökkenést elérő betegek részaránya nagyobb volt, mint a placebocsoportban, továbbá a BMI átlaga és a testtömeg is nagyobb mértékben csökkent (9. táblázat). Abban a 26 hetes utánkövetési időszakban, melyben a betegek vizsgálati készítményt nem kaptak, a liraglutid-csoportban a testtömeg visszaépülését figyelték meg a placebocsoportban lévő betegekhez képest (lásd 9. táblázat).

9. táblázat 4180-as vizsgálat: A vizsgálat megkezdésekor mért testtömeg és a BMI változása az
56. hétre, valalmint a BMI SD értékének változása az 56. hétről a 82. hétre.

Saxenda (N = 125)

Placebo (N = 126)
Saxenda vs. placebo
BMI SD értéke
BMI SD értéke (SD) a vizsgálat megkezdésekor

3,14 (0,65)

3,20 (0,77)

Átlagos változás az 56. hétre (95%-os CI)
-0,23

0,00
-0,22* (-0,37; -0,08)
BMI SD értéke (SD) az 56. héten
2,88 (0,94)

3,14 (0,98)

A BMI SD értékének átlagos változása az
56. hétről a 82. hétre (95%-os CI)
0,22

0,07
0,15** (0,07; 0,23)
Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor, kg (SD)
99,3 (19,7)

102,2 (21,6)
-
Átlagos változás az 56 hétre, % (95%-os CI)
-2,65

2,37
-5,01** (-7,63; -2,39)
Átlagos változás az 56 hétre, kg (95%-os CI)
-2,26

2,25
-4,50** (-7,17; -1,84)
BMI
A vizsgálat megkezdésekor, kg/m2 (SD)

35,3 (5,1)

35,8 (5,7)
-
Átlagos változás az 56 hétre, kg/m2 (95%-os CI)
-1,39

0,19
-1,58** (-2,47; -0,69)
A vizsgálat megkezdéséhez viszonyítva az
56. hétre legalább 5%-os BMI csökkenést elérő betegek aránya, % (95%-os CI)
43,25

18,73
3,31** (1,78; 6,16)
A vizsgálat megkezdéséhez viszonyítva az
56. hétre legalább 10%-os BMI csökkenést elérő betegek aránya, % (95%-os CI)
26,08

8,11
4,00** (1,81; 8,83)
Teljes elemzési adatkészlet. A BMI SD, a testtömeg és a BMI esetében a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek átlagértékek, a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek 56. hétre bekövetkezett változása becsült átlagérték (legkisebb négyzetek), és az 56. héten mért kezelési kontraszt értékek a kezelések becsült különbségei. A BMI SD értékei esetében az 56. hétre vonatkozó értékek átlagértékek, az 56. hétről a 82. hétre bekövetkezett változások becsült átlagértékek (legkisebb négyzetek), és a 82. héten mért kezelési kontraszt értékek a kezelések becsült különbségei. A vizsgálat megkezdésekor számított BMI legalább 5%-os, illetve legalább 10%-os csökkenését elérő betegek arányára vonatkozóan feltüntették a becsült esélyhányados értékeit. A hiányzó értékeket a placebo kar adataiból imputálták referencia alapján történő többszörös (×100) imputáció módszere segítségével. * p < 0,01, ** p < 0,001. CI = konfidenciaintervallum. SD = szórás.

Tolerálhatóság alapján a dózist 103 beteg (82,4%) esetében 3,0 mg-ig, 11 beteg (8,8%) esetében 2,4 mg-ig, 4 beteg (3,2%) esetében 1,8 mg-ig, 4 beteg (3,2%) esetében 1,2 mg-ig emelték majd a kezelést az elért adott dózissal folytatták, míg 3 beteg (2,4%) a 0,6 mg-os dózison maradt. 56 hetes kezelést követően, nem tapasztaltak a növekedésre vagy a nemi érésre vonatkozó hatást.

A Saxenda hatásosságának és biztonságosságának értékelésére Prader-Willi-szindrómában és obesitásban szenvedő gyermeknél egy olyan klinikai vizsgálatot végeztek, amely egy 16 hetes kettős vak, és egy 36 hetes nyílt vizsgálati időszakot tartalmazott. A klinikai vizsgálat A részében 32 olyan beteg vett részt, aki 12 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb volt, míg a B részében 24 olyan beteg vett részt, aki 6 éves vagy idősebb, de 12 évesnél fiatalabb volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a Saxenda injekciót kapó vagy a placebót kapó csoportba. A 45 kg testtömeg alatti betegeknél a dózisemelést alacsonyabb dózisról, 0,6 mg helyett 0,3 mg-ról indították és legfeljebb 2,4 mg-ig emelték.
A BMI átlagának SDS (szórási pontszám) értékével számított becsült kezelési különbség a 16. héten (A rész: -0,20 vs. -0,13, B rész: -0,50 vs. -0,44) és az 52. héten (A rész: -0,31 vs. -0,17, B rész: -0,73 vs. -0,67) hasonló volt a Saxenda injekciónál és a placebónál.
A klinikai vizsgálat során további biztonságossági aggályt nem azonosítottak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A subcutan beadást követően a liraglutid felszívódása lassú volt, a maximális koncentrációt körülbelül 11 órával a beadás után érte el. A liraglutid átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációja (AUC?/24) körülbelül 31 nmol/l elhízott (BMI 30-40 kg/m2) betegeknél 3 mg liraglutid beadása után. A liraglutid expozíciója a dózissal arányosan növekedett. A liraglutid abszolút biohasznosulása subcutan alkalmazás esetén körülbelül 55%.

Eloszlás

Subcutan beadást követően az átlagos látszólagos eloszlási térfogat 20-25 l (egy körülbelül 100 kg-os ember esetén). A liraglutid nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (> 98%).

Biotranszformáció

Egyszeri [3H]-liraglutid dózis egészséges személyeknek történő beadását követő 24 órán belül a plazmában lévő fő összetevő az intakt liraglutid volt. Két minor plazma metabolit volt kimutatható (? 9% és ? 5% a teljes plazma radioaktivitási expozícióhoz képest).

Elimináció

A liraglutid endogén metabolizálása a nagyméretű fehérjékéhez hasonló módon történik, és fő eliminációs útként nem azonosítottak egyetlen specifikus szervet sem. [3H]-liraglutid dózis alkalmazását követően intakt liraglutid nem volt kimutatható sem a vizeletben, sem a székletben. Az alkalmazott radioaktivitásnak csak kis része választódott ki liraglutid eredetű metabolit formájában a vizeletben vagy a székletben (sorrendben 6%, illetve 5%). A vizelettel és a széklettel főként az első 6-
8 napban történt radioaktivitás-kiválasztás, ami három minor metabolithoz kapcsolódott.

A liraglutid subcutan beadását követően az átlagos clearance körülbelül 0,9-1,4 l/h volt körülbelül
13 órás eliminációs felezési idővel.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Túlsúlyos és elhízott (18 és 82 év közötti) személyekből álló populáció farmakokinetikai adatainak elemzése alapján az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a liraglutid farmakokinetikájára. Az életkor alapján nincs szükség dózismódosításra.

Nem

A betegpopuláció farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a nők körében 24%-kal alacsonyabb a liraglutid testtömeggel korrigált clearance-e, mint a férfiak körében. Az expozícióra adott válaszok alapján a nem szerint nincs szükség a dózis módosítására.

Rassz

Fehér, fekete, ázsiai és latin-amerikai/nem latin-amerikai, elhízott és túlsúlyos egyénekből álló populáció farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a rassznak nincs klinikailag jelentős hatása a liraglutid farmakokinetikájára.

Testtömeg

A liraglutid expozíciója a vizsgálat megkezdésekor mért testtömeg növekedésének függvényében csökken. Az expozícióra adott választ értékelő klinikai vizsgálatok alapján a napi 3,0 mg-os liraglutid adag megfelelő szisztémás expozíciót jelentett a 60-234 kg-os testtömegtartományban. A liraglutid expozícióját 234 kg-ot meghaladó testtömegű betegek körében nem vizsgálták.

Májkárosodás

A liraglutid farmakokinetikáját egyszeri (0,75 mg-os) dózissal végzett vizsgálatban különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták. A liraglutid expozíciója 13-23%-kal alacsonyabb volt az enyhétől a közepes fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegek esetében, mint az egészséges személyeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lényegesen alacsonyabb (44%) volt az expozíció (Child-Pugh pontszám > 9).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a liraglutid expozíciója egy egyszeri, 0,75 mg-os dózissal végzett vizsgálatban alacsonyabb volt a normál vesefunkciójú személyekéhez képest. A liraglutid expozíciója sorrendben 33%-kal, 14%-kal, 27%-kal és 26%-kal csökkent az enyhe
(kreatinin-clearance, CrCl 50-80 ml/perc), a közepes (CrCl 30-50 ml/perc) és a súlyos (CrCl < 30 ml/perc) vesekárosodás, valamint a dialízist igénylő végstádiumú vesebetegség esetén.

Gyermekek és serdülők

A 3,0 mg liraglutid farmakokinetikai tulajdonságait, legalább 12 éves, de 18 évesnél fiatalabb (134 beteg, testtömeg 62-178 kg) elhízásban szenvedő gyermek és serdülő betegeknél klinikai vizsgálatokkal értékelték. A liraglutid expozíciója (legalább 12 éves, de 18 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint az elhízott felnőtteknél.

A farmakokinetikai tulajdonságokat, klinikai farmakológiai vizsgálattal, 7-11 éves (13 beteg, testtömeg 54-87 kg) elhízott gyermekeknél is értékelték.
3,0 mg liraglutid alkalmazása után a testtömegre korrigált expozíció hasonlónak bizonyult a 7-11 éves gyermekeknél, a 12 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél, és az elhízásban szenvedő felnőtteknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási
- vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Nem letális C-sejtes pajzsmirigytumorokat figyeltek meg egerek és patkányok 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatai során. Patkányoknál nemkívánatos hatást okozó szintet (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) nem észleltek. 20 hónapig kezelt majmoknál nem észlelték ezeket a tumorokat. Ezeket az elváltozásokat rágcsálóknál egy olyan nem genotoxikus, specifikus GLP-1receptor által közvetített mechanizmus okozza, amelyre a rágcsálók különösen érzékenyek. Ennek jelentősége az emberre vonatkoztatva valószínűleg alacsony, de teljesen nem zárható ki. A kezeléssel összefüggő, egyéb tumorokat nem találtak.

Az állatkísérletek nem utalnak a termékenységet károsan befolyásoló közvetlen hatásra, de a legmagasabb dózis esetében kismértékben megemelkedett a korai embriómortalitás. A vemhesség középidejében történt liraglutid-adagolás csökkent maternális testtömeget és a magzat növekedésének elmaradását okozta, továbbá nem egyértelmű hatások mutatkoztak patkányok esetén a bordákon, nyulak esetén pedig a csontvázon. Patkányoknál liraglutid-expozíció esetén neonatális testnövekedés-visszamaradás volt megfigyelhető, ami a magas dózist kapó csoport esetében a szoptatás utáni időszakban is megmaradt. Nem ismert, hogy a patkányutódok visszamaradott testnövekedését a GLP-1 közvetlen hatása miatti csökkent tejfogyasztás, vagy a csökkent kalóriafelvétel miatti csökkent anyatejtermelés okozta.
Klinikailag releváns expozíció esetén, mind hím, mind nőstény fiatal patkányoknál a liraglutid a nemi érés késését okozta. Ez a késedelem egyik nem esetében sem volt hatással a termékenységre és a reproduktív kapacitásra, vagy nőstények vemhességet kihordó képességére.