Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta EXJADE 90 mg filmtabletta Világoskék, ovális, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalon "NVR", a másik oldalon "90" felirattal ellátva. A tabletta megközelítő mérete: 10,7 mm × 4,2 mm. EXJADE 180 mg filmtabletta Középkék, ovális, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalon "NVR", a másik oldalon "180" felirattal ellátva. A tabletta megközelítő mérete: 14 mm × 5,5 mm. EXJADE 360 mg filmtabletta Sötétkék, ovális, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalon "NVR", a másik oldalon "360" felirattal ellátva. A tabletta megközelítő mérete: 17 mm × 6,7 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL EXJADE 90 mg filmtabletta 90 mg deferaziroxot tartalmaz filmtablettánként. EXJADE 180 mg filmtabletta 180 mg deferaziroxot tartalmaz filmtablettánként. EXJADE 360 mg filmtabletta 360 mg deferaziroxot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag: Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon Povidon Magnézium-sztearát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Poloxamer Bevonóanyag: Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Macrogol (4000) Talkum Indigókármin alumíniumlakk (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az EXJADE a gyakori vértranszfúziók (? 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés kezelésére javallott 6 éves vagy annál idősebb, béta-thalassaemia majorban szenvedő betegek számára. Az EXJADE-kezelés javallott továbbá a gyakori vértranszfúziók okozta krónikus vastúlterhelés kezelésére az alábbi betegcsoportok számára, ha a deferoxamin-kezelés ellenjavallt vagy elégtelen: - béta-thalassaemia majorban szenvedő, 2-5 év közötti gyermekek, akiknél gyakori vértranszfúziók (? 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés áll fenn, - béta-thalassaemia majorban szenvedő, 2 éves vagy annál idősebb gyermekek, illetve serdülők vagy felnőttek, akiknél nem gyakori vértranszfúziók (< 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés áll fenn, - egyéb típusú vérszegénységben szenvedő, 2 éves vagy annál idősebb gyermekek, illetve serdülők vagy felnőttek. Az EXJADE a kelátképzőt igénylő krónikus vastúlterhelés kezelésére is javallott a 10 éves vagy annál idősebb, vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknek, ha a deferoxamin-kezelés ellenjavallt vagy nem megfelelő. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az EXJADE-kezelést a krónikus vastúlterhelés kezelésében jártas orvos kell, hogy megkezdje és folytassa. Adagolás Vértranszfúziók okozta vastúlterhelés A kezelést körülbelül 20 egységnyi (megközelítőleg 100 ml/ttkg) vörösvértest-koncentrátum transzfúzióját követően, illetve abban az esetben javasolt megkezdeni, ha a klinikai monitorozás krónikus vastúlterhelésre utal (pl. szérumferritin > 1000 mikrogramm/l). A szükséges dózist meg kell határozni (mg/ttkg-ban), majd a legközelebbi, egész tablettában megadható mennyiségre kell kerekíteni. A vaskelátképzőkezelés célja a transzfúziók során a szervezetbe kerülő vas eltávolítása és a vastúlterhelés szükség szerinti csökkentése. A túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében minden betegnél elővigyázatosság szükséges a kelátképző kezelés alatt (lásd 4.4 pont). Az EU-ban filmtabletta és diszpergálódó tabletta formájában érhetők el deferaziroxot tartalmazó gyógyszerek, amelyek különféle márkanevek alatt, az EXJADE generikus alternatíváiként kerülnek forgalomba. A farmakokinetikai profilok eltérései miatt az EXJADE filmtablettából 30%-kal kisebb dózis szükséges az EXJADE diszpergálódó tabletta javasolt adagjához képest (lásd 5.1 pont). 1. táblázat Javasolt dózisok a transzfúzió okozta vastúlterhelés esetén Filmtabletta Transzfúzió Szérumferritin Kezdődózis 14 mg/ttkg/nap 20 egység (körülbelül 100 ml/ttkg) vörösvértestkoncentrátum után vagy > 1000 mikrogramm/l Alternatív kezdődózisok 21 mg/ttkg/nap > 14 ml/ttkg/hóna p vörösvértestkoncentrátum (kb. > 4 egység/hónap egy felnőtt esetén) 7 mg/ttkg/nap < 7 ml/ttkg/hónap vörösvértestkoncentrátum (kb. < 2 egység/hónap egy felnőtt esetén) A deferoxaminnal jól kezelt betegeknél A deferoxamin dózis egyharmada Monitorozás Havonként Kitűzött tartomány 500-1000 mikrogramm/l Korrigáló lépések (3 - 6 havonta) Növelés 3,5-7 mg/ttkg/nap Legfeljebb 28 mg/ttkg/nap > 2500 mikrogramm/l Csökkentés 3,5-7 mg/ttkg/nap ? 2500 mikrogramm/l A > 21 mg/ttkg/nap dózisokkal kezelt betegeknél - A célérték elérésekor 500-1000 mikrogramm/l Maximális dózis 28 mg/ttkg/nap A kezelés megszakítása mérlegelendő < 500 mikrogramm/l Kezdődózis Az EXJADE filmtabletta javasolt napi kezdődózisa 14 mg/testtömegkilogramm. Az EXJADE filmtabletta 21 mg/ttkg kezdődózisának alkalmazása megfontolandó olyan betegek esetében, akiknél a cél az emelkedett vasszint csökkentése, és akik havonta több mint 14 ml/kg vörösvértestkoncentrátum-transzfúziót kapnak (felnőtt beteg esetében ez megközelítőleg havonta > 4 egységnek felel meg). Az EXJADE filmtabletta 7 mg/ttkg kezdődózisának alkalmazása megfontolandó olyan betegek esetében, akiknél nem szükséges a vasszint csökkentése, és akik havonta kevesebb mint 7 ml/ttkg vörösvértestkoncentrátum-transzfúziót kapnak (felnőtt beteg esetében ez megközelítőleg havonta < 2 egységnek felel meg). A kezelésre adott választ monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén a dózis emelése megfontolandó (lásd 5.1 pont). A deferoxamin-kezeléssel jól karban tartott betegek számára az EXJADE filmtabletta javasolt kezdődózisa a deferoxamin dózisának az egyharmada (pl. ha egy beteg hetente 5 napig 40 mg/ttkg/nap deferoxamint (vagy annak megfelelő dózist) kap, az EXJADE filmtablettára való átállításkor a javasolt kezdődózis 14 mg/ttkg/nap lenne). Amennyiben ez alapján a napi dózis kevesebb 14 mg/testtömegkilogrammnál, a kezelésre adott választ monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén a dózis emelése megfontolandó (lásd 5.1 pont). Dózismódosítás Javasolt a szérumferritinszintet havonta ellenőrizni, és az EXJADE filmtabletta dózisát szükség esetén 3-6 havonta módosítani kell a szérumferritinszint függvényében. A dózismódosítást 3,5-7 mg/ttkg-os lépésenként lehet elvégezni, és az adott beteg kezelésre adott válaszához, valamint a terápiás célkitűzéshez (a vastartalom fenntartása vagy a vastúlterhelés csökkentése) kell igazítani. A 21 mg/ttkg-os dózisokkal nem megfelelően kontrollált betegeknél (pl. a szérumferritinszint tartósan 2500 mikrogramm/l felett van, és az idő múlásával nem mutat csökkenő tendenciát) mérlegelhető a legfeljebb 28 mg/ttkg-os dózisok alkalmazása. Az EXJADE diszpergálódó tabletta 30 mg/ttkg-ot meghaladó dózisai hosszú távú alkalmazásának hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban lefolytatott klinikai vizsgálatokból származó rendelkezésre álló adatok jelenleg korlátozottak (264 beteg, akiket a dózis emelése után átlagosan 1 éven át követtek). Ha a legfeljebb 21 mg/ttkg-os dózisokkal (a filmtabletta azon dózisa, amely egyenértékű a diszpergálódó tabletta 30 mg/ttkg-os dózisával) a haemosiderosis csak nagyon csekély mértékben javul, akkor vélhetően a dózis további emelésével (maximum 28 mg/ttkg-ig) sem érhető el megfelelő hatás, és alternatív terápiás lehetőségek mérlegelhetők. Ha a 21 mg/ttkg-nál magasabb dózisokkal nem érhető el kielégítő hatás, akkor a kezelést ezzel a dózissal nem szabad folytatni, és amennyiben lehetséges, alternatív terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. 28 mg/ttkg feletti dózisok alkalmazása nem javasolt, mivel ennél magasabb dózisok mellett korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). A 21 mg/ttkg-nál nagyobb dózisokkal kezelt betegeknél a dóziscsökkentés 3,5-7 mg/ttkg-os lépésekben mérlegelendő, ha a beállítás sikerült (pl. a szérumferritinszint tartósan legfeljebb 2500 mikrogramm/l, és az idő múlásával csökkenő tendenciát mutat). Azoknál a betegeknél, akiknek a szérumferritinszintje elérte a célértéket (ez rendszerint 500 és 1000 mikrogramm/l között van), azoknál a szérumferritinszint kitűzött tartományon belül tartásához és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a dóziscsökkentés 3,5-7 mg/ttkg-os lépésekben mérlegelendő. Amennyiben a szérumferritin szintje következetesen 500 mikrogramm/l alatti, meg kell fontolni a kezelés megszakítását (lásd 4.4 pont). Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák A kelátképző kezelést csak akkor szabad elkezdeni, amikor bizonyíték van a vastúlterhelésre (a máj vaskoncentrációja [LIC] ? 5 mg Fe/g száraz tömeg [dw] vagy a szérumferritin következetesen > 800 mikrogramm/l). A máj vaskoncentrációja a vastúlterhelés meghatározásának preferált módszere, és amikor csak lehetséges, ez használandó. A fokozott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a kelátképző kezelés alatt minden betegnél elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Az EU-ban filmtabletta és diszpergálódó tabletta formájában érhetők el deferaziroxot tartalmazó gyógyszerek, amelyek különféle márkanevek alatt, az EXJADE generikus alternatíváiként kerülnek forgalomba. A farmakokinetikai profilok eltérései miatt az EXJADE filmtablettából 30%-kal kisebb dózis szükséges az EXJADE diszpergálódó tabletta javasolt adagjához képest (lásd 5.1 pont). 2. táblázat Javasolt dózisok a nem transzfúzió-dependens thalassaemia szindrómák esetén Filmtabletta A máj Szérumferritin vaskoncentrációja (LIC)* lépések (3-6 havonta) 3,5-7 mg/ttkg/nap Csökkentés 3,5-7 mg/ttkg/nap < 7 mg Fe/g dw vagy ? 2000 mikrogramm/l Maximális dózis 14 mg/ttkg/nap Felnőttek esetén 7 mg/ttkg/nap Gyermekek és serdülők esetén 7 mg/ttkg/nap Felnőttek, valamint gyermekek és serdülők esetén egyaránt nem mérték és ? 2000 mikrogramm/l A kezelés megszakítása < 3 mg Fe/g dw vagy < 300 mikrogramm/l Ismételt kezelés Nem javasolt * A vastúlterhelés meghatározására a máj vaskoncentrációja (LIC) a preferált módszer. Kezdődózis Az EXJADE filmtabletta javasolt kezdő napi dózisa a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél 7 mg/ttkg. Dózismódosítás A beteg kezelésre adott válaszreakciójának értékelése és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a szérumferritin havonkénti monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A kezelés minden 3-6. hónapja után a dózis 3,5-7 mg/ttkg-os lépésekben történő emelését kell mérlegelni, ha a betegnél a máj vaskoncentrációja ? 7 mg Fe/g száraz tömeg, vagy ha a szérumferritin következetesen > 2000 mikrogramm/l, és nem mutat csökkenő tendenciát, valamint a beteg jól tolerálja a gyógyszert. Az EXJADE filmtabletta 14 mg/ttkg-nál magasabb dózisai nem javasoltak, mivel az ezt a szintet meghaladó dózisokkal a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegekkel nincs tapasztalat. Az olyan gyermek- vagy serdülőkorú, valamint felnőtt betegeknél, akiknél nem történt meg a máj vaskoncentrációjának a mérése, és a szérumferritin ? 2000 mikrogramm/l, az EXJADE filmtabletta dózisa nem haladhatja meg a 7 mg/ttkg-ot. Azoknál a betegeknél, akiknél a dózist > 7 mg/ttkg-ra emelték, a dózis 7 mg/ttkg-ra vagy az alá történő csökkentése javasolt, ha a máj vaskoncentrációja < 7 mg Fe/g száraz tömeg vagy a szérumferritin ? 2000 mikrogramm/l. A kezelés abbahagyása Amikor sikerült kielégítő vasszintet elérni a szervezetben (a máj vaskoncentrációja < 3 mg Fe/g száraz tömeg vagy a szérumferritin < 300 mikrogramm/l), akkor a kezelést le kell állítani. Nincs a szervezet megfelelő vasszintjének elérése utáni, a vas ismételt felhalmozódását követő, újabb kezelésre vonatkozó adat, ezért az ismételt kezelés nem javasolható. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 év) Idősek esetében a javasolt adagolás megfelel a fent leírtaknak. A klinikai vizsgálatokban az időseknél nagyobb gyakorisággal észleltek mellékhatásokat, mint a fiatalabb betegeknél (különösen hasmenés esetén), és náluk gondosan figyelni kell a mellékhatásokat, amelyek dózismódosítást is szükségessé tehetnek. Gyermekek és serdülők Vértranszfúziók okozta vastúlterhelés: Gyermekgyógyászati (2-17 éves), vértranszfúziók okozta vastúlterheléses betegek esetében a javasolt adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél (lásd 4.2 pont). A beteg kezelésre adott válaszreakciójának értékelése és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a szérumferritinszint havonkénti monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A gyermekek, illetve serdülők testtömegének időbeni változását figyelembe kell venni az alkalmazott dózis kiszámításakor. 2 és 5 év közötti, vértranszfúziók okozta vastúlterheléses gyermekek esetén az expozíció alacsonyabb, mint felnőtteknél (lásd 5.2 pont). Ebben a betegcsoportban ennek megfelelően nagyobb dózisokra lehet szükség, mint a felnőtteknél. A kezdődózis azonban megfelel a felnőtteknél alkalmazandónak, majd a dózist egyedileg kell titrálni. Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák: Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az EXJADE filmtabletta dózisa nem haladhatja meg a 7 mg/ttkg-ot. Ezeknél a betegeknél a fokozott kelátképzés elkerülése érdekében a hepaticus vaskoncentrációk és a szérumferritinszint szorosabb monitorozása feltétlenül szükséges (lásd 4.4 pont). Ezen kívül, amikor a szérumferritin ? 800 mikrogramm/l, a szérumferritin havi mérése mellett a máj vaskoncentrációját háromhavonta kell ellenőrizni. 0-23 hónapos korú gyermekek: Az EXJADE biztonságosságát és hatásosságát 0-23 hónapos korú gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Vesekárosodás Az EXJADE alkalmazását nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél, így ellenjavallt, ha a beteg kreatinin-clearance-ének becsült értéke < 60 ml/perc (lásd 4.3 és 4.4 pont). Májkárosodás Az EXJADE nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (Child-Pugh osztályozás szerinti C stádium). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh osztályozás szerinti B stádium) betegeknél a dózist jelentősen csökkenteni kell, majd ez fokozatosan növelhető a normál májfunkcióval rendelkező betegek számára javasolt kezelési dózis 50%-áig (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az EXJADE ezeknél a betegeknél körültekintéssel alkalmazandó. A májfunkciót minden betegnél ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, az első hónap alatt kéthetente, majd azt követően havonta (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A filmtablettát egészben, egy kevés vízzel kell lenyelni. Azoknak a betegeknek, akik nem képesek egészben lenyelni a tablettákat, a filmtabletta összetörhető, és beadható a teljes dózis lágy ételre, pl. joghurtra vagy almaszószra (almapürére) rászórva. A dózist azonnal és teljes egészében el kell fogyasztani, és nem szabad későbbi felhasználásra tárolni. A filmtablettát naponta egyszer, lehetőség szerint minden nap ugyanabban az időben kell bevenni, és bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés során is (lásd 4.5 és 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Kombináció egyéb vaskelátképző kezeléssel, mivel az ilyen kombinációk biztonságossága nem bizonyított (lásd 4.5 pont). A kreatinin-clearance becsült értéke < 60 ml/perc. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vesefunkció A deferazirox alkalmazását csak olyan betegeknél vizsgálták, akiknek a kiindulási szérumkreatininszintje az életkorspecifikus normáltartományon belüli volt. Klinikai vizsgálatok során a betegek körülbelül 36%-ánál beszámoltak a szérumkreatinin-szint > 33%-os, ? 2 egymást követő alkalommal észlelt, esetenként a normáltartomány felső határát meghaladó mértékű emelkedéséről. Ezen változások dózisfüggők voltak. A kreatininszint emelkedését mutató betegek körülbelül kétharmadánál a kreatininszint a gyógyszer dózisának módosítása nélkül a 33%-os szint alá csökkent. A betegek fennmaradó egyharmadánál a szérumkreatinin-szint emelkedése nem minden esetben reagált jól a dózis csökkentésére vagy a kezelés megszakítására. Bizonyos esetekben, a dóziscsökkentés után mindössze a szérumkreatinin-szint stabilizálódását figyelték meg. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox alkalmazásakor beszámoltak akut veseelégtelenség előfordulásáról (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően a vesefunkció romlása néhány esetben átmeneti vagy tartós dialízist igénylő veseelégtelenséghez vezetett. A szérumkreatinin-szint emelkedésének oka nem tisztázott. A szérumkreatinin-szint monitorozására különös figyelmet kell fordítani az olyan betegeknél, akik egyidejűleg a veseműködést rontó gyógyszereket kapnak, és azoknál a betegeknél, akik nagy dózisban kapnak deferaziroxot, és/vagy kis mennyiségű transzfúziót kapnak (havonta < 7 ml/ttkg vörösvértest-koncentrátum vagy havonta < 2 egység felnőtt beteg esetében). Bár a klinikai vizsgálatokban az EXJADE diszpergálódó tabletta 30 mg/ttkg-ot meghaladó dózisokra történő dózisemelése után nem észlelték a renalis nemkívánatos események gyakoribbá válását, a 21 mg/ttkg-ot meghaladó filmtablettaadagok esetén a renalis nemkívánatos események fokozott kockázata nem zárható ki. A szérumkreatinin-szintet javasolt két alkalommal megmérni a kezelés megkezdése előtt. A szérumkreatinin-szintet, a kreatinin-clearance-t (melyet felnőttekben a Cockcroft-Gault- vagy MDRD-képlet, míg gyermekeknél a Schwartz-képlet alapján kell számolni) és/vagy a cisztatin C plazmaszintjét a kezelés előtt, az EXJADE-kezelés megkezdése vagy módosítása (beleértve a gyógyszerformaváltást is) utáni első hónapban hetente, a későbbiekben pedig havonta ellenőrizni kell. Előzetesen fennálló vesebetegségben szenvedő, illetve a vesefunkciókat csökkentő gyógyszereket kapó betegek esetében a szövődmények kockázata fokozódhat. Hasmenés, illetve hányás kialakulása esetén gondot kell fordítani a betegek megfelelő hidráltságának fenntartására. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox-kezelés során előforduló metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi-szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény. Ezeknél a betegcsoportoknál klinikailag indokolt esetben monitorozni kell a sav-bázis egyensúlyt. Mérlegelni kell az EXJADE-kezelés megszakítását azoknál a betegeknél, akiknél metabolikus acidózis alakul ki. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél, elsősorban gyermekeknél beszámoltak súlyos renalis tubulopathia (Fanconi-szindróma), illetve veseelégtelenség előfordulásáról, amelyek a hyperammonaemiás encephalopathia révén a tudatállapot változását idézték elő. Amennyiben az EXJADE-kezelés mellett mással nem magyarázható mentális állapotváltozás alakul ki, fontos, hogy felmerüljön a hyperammonaemiás encephalopathia lehetősége, és készüljön ammóniaszint-vizsgálat. 3. táblázat Dózismódosítás és a kezelés megszakítása a veseműködés monitorozása esetén Szérumkreatinin-szint Kreatinin-clearance A kezelés megkezdése előtt kétszer (2 ×) és egyszer (1 ×) Ellenjavallt < 60 ml/perc Monitorozás - Első hónap a kezelés elkezdése vagy a dózis módosítása (beleértve a gyógyszerforma- váltást is) után hetente és hetente - Azt követően havonként és havonként A napi adag 7 mg/ttkg/nap-pal történő csökkentése (filmtabletta esetén), ha az alábbi renalis paraméterek észlelhetők két, egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával, és nem tulajdoníthatók más okoknak Felnőttek > 33%-kal a kezelés előtti átlag felett és Az LLN* (< 90 ml/perc) alá történő csökkenése Gyermekek és serdülők Nagyobb mint az életkornak megfelelő ULN** és/vagy Az LLN* (< 90 ml/perc) alá történő csökkenése A dózis csökkentése után a kezelés megszakítása, ha Felnőttek, valamint gyermekek és serdülők > 33%-kal a kezelés előtti átlag felett marad és/vagy Az LLN* (< 90 ml/perc) alá történő csökkenése *LLN: a normálérték alsó határa (lower limit of the normal range) **ULN: a normálérték felső határa (upper limit of the normal range) Az egyéni klinikai körülményektől függően a kezelés újra elkezdhető. A dózis csökkentése vagy az adagolás felfüggesztése is mérlegelhető, ha kóros értékek jelennek meg a renalis tubularis funkciót jelző markerek szintjében, és/vagy ha az klinikailag indokolt: • proteinuria (a kezelés elkezdése előtt, majd azt követően havonként vizsgálatot kell végezni). • glycosuria a nem cukorbetegeknél, és alacsony kálium-, foszfát-, magnézium- vagy húgysavszint a szérumban, phosphaturia, aminoaciduria (szükség szerint monitorozni kell). Renalis tubulopathiát elsősorban az EXJADE-del kezelt, béta-thalassaemiás gyermekeknél és serdülőknél jelentettek. A betegeket nefrológushoz kell utalni, és további speciális vizsgálatok (például vesebiopszia) mérlegelhetők, ha a dóziscsökkentés és a kezelés megszakítása ellenére az alábbiak jelentkeznek: • a szérumkreatinin-szint jelentősen emelkedett marad, és • a vesefunkció egyéb markerében bekövetkező tartós eltérés (pl. proteinuria, Fanconi-szindróma). Májfunkció A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél megfigyelték a májfunkciós laborvizsgálatok eredményeinek emelkedését. A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség eseteit jelentették, ami néhány esetben halálos kimenetelű volt. A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél, különösen a gyermekeknél előfordulhatnak a hyperammonaemiás encephalopathiával összefüggésben kialakuló tudatállapot-változással járó súlyos formák is. Amennyiben az EXJADE-kezelés alatt mással nem magyarázható mentális állapotváltozás alakul ki, fontos, hogy felmerüljön a hyperammonaemiás encephalopathia lehetősége, és készüljön ammóniaszint-vizsgálat. Folyadékvesztéssel járó események (például hasmenés vagy hányás) esetén ügyelni kell a betegek megfelelő hidrálására, különösen akut megbetegedésben szenvedő gyermekek esetében. A májelégtelenségről szóló jelentések többsége olyan betegeket érintett, akiknek komoly társbetegségük volt, beleértve a korábbi krónikus májbetegségeket (beleértve a cirrhosist és a hepatitis C-t) és a többszervi elégtelenséget. A deferazirox elősegítő vagy súlyosbító tényezőként játszott szerepe nem zárható ki (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt, az első hónapban kéthetente és utána havonta a szérumtranszaminázok, bilirubin és alkalikus foszfatáz szintjének ellenőrzése javasolt. A szérumtranszamináz-szint más okkal nem magyarázható, tartós és progresszív emelkedése esetén az EXJADE-kezelést meg kell szakítani. A kóros májfunkciós eredmények okának azonosítását követően, illetve ha a kóros értékek rendeződnek, megfontolható a kezelés körültekintő újraindítása alacsonyabb dózissal, és fokozatos dózisemeléssel. Az EXJADE alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh osztályozás szerinti C stádium) betegeknél (lásd 5.2 pont). 4. táblázat A javasolt biztonságossági monitorozás összegzése Teszt Gyakoriság Szérumkreatinin A kezelés megkezdése előtt két alkalommal A kezelés első hónapjában, valamint a dózismódosítás (beleértve a gyógyszerforma-váltást is) utáni első hónap során hetente A későbbiekben havonta Kreatinin-clearance és/vagy cisztatin Cplazmaszint A kezelés megkezdése előtt A kezelés első hónapjában, illetve a dózis módosítása (beleértve a gyógyszerforma-váltást is) utáni első hónapban hetente A későbbiekben havonta Proteinuria A kezelés megkezdése előtt A későbbiekben havonta Renalis tubularis funkciók egyéb markerei (mint például: glycosuria nem cukorbetegeknél és alacsony szérumkáliumszint, -foszfátszint, -magnéziumszint, illetve -húgysavszint, phosphaturia, aminoaciduria) Szükség szerint Szérumtranszamináz, -bilirubin, alkalikus foszfatáz A kezelés megkezdése előtt A kezelés első hónapjában kéthetente A későbbiekben havonta Hallás- és szemészeti vizsgálat A kezelés megkezdése előtt A későbbiekben évente Testsúly, testmagasság és a nemi érés A kezelés megkezdése előtt Gyermekek esetében évente Rövid életkilátású betegeknél (pl. nagy kockázatú myelodysplasiás szindróma), különösen, ha a társbetegségek megnövelhetik a nemkívánatos események kockázatát, az EXJADE előnye korlátozott és kisebb lehet a kockázathoz képest. Ezért az EXJADE nem ajánlott ezen betegek esetében. Idősek esetében körültekintőnek kell lenni a mellékhatások (különösen a hasmenés) magasabb előfordulási gyakorisága miatt. A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekek és serdülők esetében az adatok nagyon korlátozottak (lásd 5.1 pont). Következésképp gyermekeknél és serdülőknél az EXJADE-kezelést a mellékhatások észlelése, és a vasterhelés követése érdekében szorosan monitorozni kell. Ezen felül, mielőtt a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő, erősen vastúlterhelt gyermekgyógyászati beteget EXJADE-del kezeli, a kezelőorvosnak tisztában kell azzal lennie, hogy az ilyen betegeknél a hosszú távú kezelés következményei jelenleg nem ismertek. Az emésztőrendszer betegségei A deferaziroxot kapó betegeknél, köztük gyermekeknél és serdülőknél is beszámoltak a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekélyről és vérzésről. Néhány betegnél multiplex fekélyeket észleltek (lásd 4.8 pont). Beszámoltak emésztőrendszeri perforációval szövődött fekélyek előfordulásáról. Emellett vannak halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzésekről szóló beszámolók, főként olyan idős betegeknél, akik malignus haematológiai betegségben szenvedtek és/vagy a thrombocytaszámuk alacsony volt. Az EXJADE-kezelés alatt az orvosoknak és a betegeknek is folyamatosan figyelniük kell a gastrointestinalis fekélyekre és vérzésre utaló jeleket és tüneteket. Ha emésztőrendszeri fekély vagy vérzés fordulna elő, az EXJADE-kezelést le kell állítani és azonnal további vizsgálatot és kezelést kell kezdeni. Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik az EXJADE-et olyan hatóanyagokkal szedik együtt, melyeknek ismert az ulcerogén potenciálja, például a nem szteroid gyulladáscsökkentők, a kortikoszteroidok vagy a szájon át alkalmazott biszfoszfonátok az antikoagulánsokat kapó és az olyan betegeknél, akiknek a thrombocytaszáma 50 000/mm3 (50 × 109/l) alatt van (lásd 4.5 pont). Bőrbetegségek Az EXJADE-kezelés során bőrkiütések jelentkezhetnek. A kiütés az esetek többségében spontán megszűnik. Amennyiben szükségessé válik a kezelés megszakítása, a kiütés megszűnése után a kezelést újra lehet indítani, alacsonyabb dózissal és fokozatos dózisemeléssel. Súlyos esetekben a kezelés újraindításakor egyidejűleg, rövid ideig orális szteroidkezelést is lehet alkalmazni. Súlyos cutan mellékhatásokat, köztük Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek, ami életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet. Ha valamilyen súlyos cutan mellékhatás gyanúja áll fenn, az EXJADE adását azonnal le kell állítani, és azt nem szabad újra elkezdeni. A gyógyszerfelírás időpontjában a betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók okozta jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell őket. Túlérzékenységi reakciók A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél ritka esetekben beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról (úgymint anafilaxia vagy angioödéma), a reakciók az esetek többségében a kezelés megkezdését követő első hónapon belül jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Amennyiben ilyen reakciók lépnek fel, az EXJADE-kezelést fel kell függeszteni, és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. Az anaphylaxiás shock kockázata miatt a deferaziroxot nem szabad újra elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciót tapasztaltak (lásd 4.3 pont). Látás és hallás Beszámoltak a hallószervet (halláscsökkenés) és a látószervet (lencsehomály) érintő zavarokról (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt, majd rendszeres időközönként (12 havonta) hallás- és szemészeti vizsgálat (beleértve a szemfenékvizsgálatot) elvégzése javasolt. Amennyiben a kezelés során bármilyen zavart észlelnek, megfontolandó a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása. Vérképzőszervi betegségek A deferaziroxszal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően leukopeniáról, thrombocytopeniáról vagy pancytopeniáról (illetve ezeknek a cytopeniáknak a súlyosbodásáról) és súlyosbodó anaemiáról számoltak be. A betegek többségének korábban olyan hematológiai betegsége volt, mely gyakran csontvelő-elégtelenséggel jár. Mindazonáltal nem zárható ki, hogy a kezelés hozzájárul vagy súlyosbítja ezt az állapotot. Azoknál a betegeknél, akiknél tisztázatlan eredetű cytopenia alakul ki, mérlegelni kell a kezelés megszakítását. További szempontok A szérumferritinszintet havonta javasolt ellenőrizni a kezelésre adott válasz értékelése és a túlzott kelátképzés elkerülése céljából (lásd 4.2 pont). A dózis csökkentése vagy a vese- és májfunkció és a szérumferritinszint szorosabb monitorozása javasolt a nagyobb dózisokkal végzett kezelési periódusok alatt, valamint akkor, amikor a szérumferritinszint közel van a kitűzött tartományhoz. Amennyiben a szérumferritinszint következetesen alacsonyabb, mint 500 mikrogramm/l (vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben) vagy alacsonyabb mint 300 mikrogramm/l (vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban), megfontolandó a kezelés megszakítása. A szérumkreatinin- és szérumferritinszint, valamint a szérumtranszamináz-szintek ellenőrzéseinek eredményeit fel kell jegyezni, és rendszeresen értékelni kell a tendenciák észrevétele érdekében. Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox-kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.8 pont). Mindamellett általános óvintézkedésként, a transzfúziós vastúlterhelés miatt kezelt gyermekek gondozása során a kezelés előtt és rendszeres időközönként (12 havonta) javasolt ellenőrizni a testtömeget, a testmagasságot és a nemi érést. A szívműködés rendellenességei a súlyos vastúlterhelés ismert szövődményei. Hosszú távú EXJADE-kezelés esetén a súlyos vastúlterhelésben szenvedő betegeknél monitorozni kell a szívműködést. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az EXJADE kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azon betegek számára, akiknél nem gyakori mellékhatásként szédülés jelentkezik, körültekintés javasolt gépjárművezetés, illetve gépek kezelése esetén (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Az akut túladagolás korai tünetei az emésztőrendszeri hatások, például a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger és a hányás. Máj- és vesebetegségekről számoltak be, beleértve a májenzimek és a kreatininszint emelkedésével járó eseteket is, amelyek a kezelés abbahagyása után rendeződtek. Egy tévedésből beadott, egyszeri 90 mg/ttkg-os dózis Fanconi-szindrómához vezetett, ami a kezelés után megszűnt. A deferaziroxnak nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelésére szolgáló standard eljárások alkalmazása, valamint a tüneti kezelés indokolt lehet, az orvos megítélése szerint. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A deferazirox biztonságossága egyéb vaskelátorokkal kombinációban alkalmazva nem bizonyított, ezért nem alkalmazható egyéb vaskelátor-kezeléssel kombinációban (lásd 4.3 pont). Kölcsönhatás étellel A deferazirox filmtabletta Cmax-értéke emelkedett (29%-kal) az olyan étkezés során történő bevétellel, amikor magas zsírtartalmú ételeket fogyasztottak. Az EXJADE filmtabletta bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés közben, lehetőleg minden nap azonos időpontban (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az EXJADE szisztémás expozícióját vélhetőleg csökkentő szerek A deferazirox metabolizmusa az UGT-enzimektől függ. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox (egyetlen 30 mg/ttkg-os dózis, diszpergálódó tabletta formájában) és az erős UGT-induktor rifampicin (napi 600 mg-os ismételt dózis) együttes alkalmazása a deferaziroxexpozíció 44%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 37%-51%). Ezért az EXJADE és az erős UGT-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, ritonavir) egyidejű alkalmazása az EXJADE hatásosságának csökkenését eredményezheti. Ilyen kombinációs kezelés során és után monitorozni kell a beteg szérumferritinszintjét, és az EXJADE dózisát szükség szerint módosítani kell. Az enterohepatikus körforgás mértékének megállapítására irányuló mechanisztikus vizsgálatban a kolesztiramin szignifikánsan csökkentette a deferazirox-expozíciót (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatás midazolámmal és más, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó anyagokkal Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a deferazirox diszpergálódó tabletta és a midazolám (egy CYP3A4-tesztszubsztrát) együttes alkalmazása a midazolám-expozíció 17%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 8%-26%). Klinikai körülmények között ez a hatás még kifejezettebb lehet. Ezért a hatásosság csökkenésének lehetősége miatt körültekintően kell eljárni, ha a deferaziroxot a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó hatóanyagokkal kombinálják (pl. ciklosporin, szimvasztatin, hormonális fogamzásgátló szerek, bepridil, ergotamin). Kölcsönhatás repagliniddel és más, a CYP2C8-on keresztül metabolizálódó anyagokkal Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban, a deferazirox, mint mérsékelt CYP2C8-gátló (30 mg/ttkg/nap, diszpergálódó tabletta formájában), és a CYP2C8 szubsztrátjának a repaglinidnek egyetlen 0,5 mg-os dózisban történő együttes alkalmazása a repaglinid AUC-értékének 2,3-szeresére (90%-os CI [2,03-2,63]) és Cmax 1,6-szeresére (90%-os CI [1,42-1,84]) történő emelkedését eredményezte. Mivel 0,5 mg repaglinidnél magasabb dózis esetén kölcsönhatást nem vizsgáltak, a deferazirox repagliniddel történő együttes adását kerülni kell. Amennyiben az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, gondos klinikai követés és vércukorszint-ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont). Nem zárható ki gyógyszerkölcsönhatás a deferazirox és más CYP2C8-szubsztrátok (pl. paklitaxel) között. Kölcsönhatás teofillinnel és más, a CYP1A2-n keresztül metabolizálódó anyagokkal Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox, mint CYP1A2-gátló (30 mg/ttkg/nap ismételt dózisa, diszpergálódó tabletta formájában) és a CYP1A2-szubsztrát teofillin (egyszeri, 120 mg-os dózis) együttes alkalmazása a teofillin AUC-értékének 84%-os emelkedését eredményezte (90%-os CI: 73%-95%). Az egyszeri dózis Cmax-értéke változatlan volt, de tartós adagolás mellett a teofillin Cmax-értékének emelkedése várható. Ezért a deferazirox teofillinnel történő együttadása nem javasolt. A deferazirox és a teofillin együttes alkalmazásakor mérlegelni kell a teofillin-koncentráció monitorozását és a teofillin dózisának a csökkentését. A deferazirox és más CYP1A2-szubsztrátok közötti interakció nem zárható ki. Az elsősorban a CYP1A2 által metabolizált, valamint a szűk terápiás indexű hatóanyagok (pl. klozapin, tizanidin) esetén ugyanazok a javaslatok alkalmazandók, mint a teofillin esetén. További információk Nem végeztek szabályos vizsgálatokat a deferazirox és az alumíniumtartalmú savkötő készítmények egyidejű alkalmazására vonatkozóan. Bár a deferazirox affinitása az alumíniumhoz kisebb, mint a vashoz, a deferaziroxot nem javasolt alumíniumtartalmú savkötő készítményekkel együtt szedni (lásd 4.4 pont). A deferazirox közismerten ulcerogén potenciállal rendelkező hatóanyagokkal, mint például nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (beleértve a nagy dózisban adott acetilszalicilsavat is), kortikoszteroidokkal vagy szájon át alkalmazott biszfoszfonátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti a gastrointestinalis toxicitás kockázatát (lásd 4.4 pont) A deferazirox antikoagulánsokkal történő együttadása fokozhatja a gastrointestinalis vérzés kockázatát. A deferazirox ezen hatóanyagokkal történő kombinációjakor szoros klinikai ellenőrzés szükséges. A deferazirox és a buszulfán egyidejű alkalmazása a buszulfán-expozíció növekedéséhez (görbe alatti terület, AUC) vezetett, de a kölcsönhatás mechanizmusa jelenleg még nem ismert. Amennyiben lehetséges, az esetleges dózismódosítás érdekében el kell végezni a buszulfán tesztdózisának farmakokinetikai értékelését (AUC, clearance). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A felnőtt, valamint a pediátriai betegek hosszú távú, a deferazirox diszpergálódó tablettával lefolytatott klinikai vizsgálatok során végzett kezelések kapcsán leggyakrabban jelentett mellékhatások többek között az emésztőrendszeri zavarok (elsősorban hányinger, hányás, hasmenés vagy hasfájás), valamint a bőrkiütés. Hasmenésről gyakrabban számoltak be a 2-5 éves kor közötti gyermekeknél és időseknél. Ezek a mellékhatások dózisfüggők, rendszerint enyhék vagy közepesen súlyosak, általában átmenetiek, és rendszerint a kezelés folytatása esetén is rendeződnek. A klinikai vizsgálatok alatt a szérumkreatinin-szint dózisfüggő emelkedése fordult elő a betegek megközelítőleg 36%-ánál, mindazonáltal a legtöbb a normál tartományon belül maradt. A kezelés első éve alatt mind a gyermekgyógyászati, mind a felnőtt, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél az átlagos kreatinin-clearance csökkenését figyelték meg, de bizonyíték van arra, hogy a kezelés későbbi éveiben ez nem csökken tovább. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedéséről számoltak be. A renalis és hepaticus paraméterek tervezett biztonságossági monitorozása javasolt. A hallást (csökkent hallás) és a látást érintő zavarok (lencsehomály) nem gyakoriak, és az évenkénti vizsgálatuk szintén javasolt (lásd 4.4 pont). Az EXJADE alkalmazása mellett súlyos cutan mellékhatásokat, köztük Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az alábbi táblázatban a következő kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (? 1/100 - <1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 5. táblázat Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: Pancytopenia1, thrombocytopenia1, súlyosbodó anaemia1 , neutropenia1 Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: Túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás reakciókat és az angioödémát is)1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert: Metabolikus acidózis1 Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Szorongás, alvászavar Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás Nem gyakori: Szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Szürkehályog, maculopathia Ritka: Látóideggyulladás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: Süketség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Laryngealis fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hasmenés, székrekedés, hányás, hányinger, hasfájás, haspuffadás, dyspepsia Nem gyakori: Gastrointestinalis vérzés, gyomorfekély (köztük multiplex fekélyek is), nyombélfekély, gastritis Ritka: Oesophagitis Nem ismert: Emésztőrendszeri perforáció1, akut pancreatitis1 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: Emelkedett transzaminázszintek Nem gyakori: Hepatitis, cholelithiasis Nem ismert: Májelégtelenség1,2 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Kiütés, viszketés Nem gyakori: Pigmentációs zavarok Ritka: Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) Nem ismert: Stevens-Johnson-szindróma1, túlérzékenységi vasculitis1, urticaria1, erythema multiforme1, alopecia1, toxikus epidermalis necrolysis (TEN)1 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Kreatininszint-emelkedés a vérben Gyakori: Proteinuria Nem gyakori: Renalis tubularis betegség2 (szerzett Fanconi-szindróma), glycosuria Nem ismert: Akut veseelégtelenség1,2, tubulointerstitialis nephritis1, nephrolithiasis1, renalis tubularis necrosis1 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: Pyrexia, ödéma, fáradékonyság Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A betegek körülbelül 2%-ánál számoltak be epekövességről vagy azzal kapcsolatos epebántalmakról. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedését a betegek 2%-ánál jelentették gyógyszermellékhatásként. A normálérték felső határának tízszeresét meghaladó mértékű, hepatitisre utaló transzaminázszint-emelkedés nem gyakran fordult elő (0,3%). A forgalomba hozatalt követően májelégtelenségről számoltak be a deferaziroxszal kapcsolatban, ami esetenként halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi-szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény (lásd 4.4 pont). Súlyos akut pancreatitis eseteit észlelték, dokumentált biliaris alapbetegségek nélkül. Más vaskelátoros kezelésekhez hasonlóan a deferaziroxszal kezelt betegeknél nem gyakran megfigyeltek magas hangfrekvenciákat érintő halláscsökkenést és lencsehomályt (korai szürkehályog) (lásd 4.4 pont). Kreatinin-clearance a transzfúzió okozta vastúlterhelés esetén Két randomizált és négy, nyílt elrendezésű, legfeljebb 5 éves időtartamú vizsgálat 2102 felnőtt és gyermekgyógyászati, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő, deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegének retrospektív metaanalízisében a kezelés első éve alatt a kreatinin-clearance átlagos csökkenése 13,2% volt a felnőtt betegeknél (95%-os CI: -14,4% - -12,1%; n = 935), és 9,9% volt (95%-os CI: -11,1% - -8,6%; n = 1142) a gyermekgyógyászati betegeknél. Kétszázötven olyan betegnél, akit legfeljebb 5 évig követtek, nem észlelték az átlagos kreatinin-clearance szintjének további csökkenését. A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálat Egy 1 éves vizsgálatban a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban és a vastúlterhelésben szenvedő betegeknél (diszpergálódó tabletta, napi 10 mg/ttkg-os dózisban) a hasmenés (9,1%), a bőrkiütés (9,1%) és a hányinger (7,3%) volt a leggyakoribb, a vizsgált gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos esemény. A betegek 5,5%-ánál kóros szérumkreatinin-szintről és 1,8%-ánál kóros kreatinin-clearance-értékről számoltak be. A hepaticus transzaminázoknak a kiindulási érték 2-szeresét és a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó emelkedéséről a betegek 1,8%-ánál számoltak be. Gyermekek és serdülők Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox-kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.4 pont). A 2-5 éves gyermekeknél gyakrabban számoltak be hasmenésről, mint az idősebb betegeknél. Renalis tubulopathiáról elsősorban a béta-thalassaemiás, deferaziroxszal kezelt gyermekek és serdülők esetén számoltak be. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben nagy százalékban fordult elő gyermekeknél a Fanconi-szindrómával összefüggésbe hozható metabolikus acidózis. Akut pancreatitist jelentettek, főként gyermekeknél és serdülőknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vaskelátképző anyagok, ATC kód: V03AC03 Hatásmechanizmus A deferazirox egy orálisan aktív kelátor, amely nagymértékben szelektív a vas(III)-ra. Ez egy háromfogú ligand, amely nagy affinitással, 2:1 arányban köti meg a vasat. A deferazirox elősegíti a vas kiválasztását, elsősorban a székletbe. A deferazirox alacsony affinitással köti meg a cinket és a rezet, és nem okozza ezen fémek tartósan alacsony szintjét a szérumban. Farmakodinámiás hatások Vastúlterhelt felnőtt thalassaemiás betegek bevonásával végeztek egy, a vas-egyensúlyt tanulmányozó metabolikus vizsgálatot, melyben a deferazirox 10, 20, illetve 40 mg/ttkg napi dózisban (diszpergálódó tabletta formájában) 0,119; 0,329; illetve 0,445 mg Fe/testtömegkilogramm/nap mértékű átlagos nettó vaskiválasztást indukált. Klinikai hatásosság és biztonságosság A klinikai hatásossági vizsgálatokat az EXJADE diszpergálódó tablettával végezték (az alábbiakban a szöveg erre a készítményre hivatkozik "deferazirox" néven). A deferazirox filmtabletta adagja 30%-kal elmarad a deferazirox diszpergálódó tabletta dózisától, a legközelebbi egész tablettára kerekítve (lásd 5.2 pont). A deferaziroxot 411 felnőtt (életkor: ? 16 év), valamint 292 gyermek és serdülő (életkor: 2 és < 16 év között) betegnél vizsgálták, akik vértranszfúzió okozta krónikus vastúlterhelésben szenvedtek. A gyermekek közül 52 volt 2-5 éves korú. A transzfúziót igénylő alapbetegségek többek között a következők voltak: béta-thalassaemia, sarlósejtes anaemia és egyéb veleszületett és szerzett anaemiák (myelodysplasiás szindrómák [MDS], Diamond-Blackfan-szindróma, aplasticus anaemia és egyéb, nagyon ritka anaemiák). A gyakran transzfundált béta-thalassaemiás felnőttek, valamint gyermekek és serdülők deferazirox diszpergálódó tabletta gyógyszerformával történő kezelése egy éven keresztül, napi 20, illetve 30 mg/ttkg dózissal a szervezet teljes vastartalmára utaló paraméterek csökkenését eredményezte. A máj vastartalmának csökkenése átlagosan körülbelül -0,4, illetve -8,9 mg Fe/g máj (biopszia száraz tömege) volt, míg a szérumferritinszint átlagosan körülbelül -36, illetve -926 mikrogramm/l-rel csökkent. Ugyanezen dózisok mellett a vaskiválasztás és a vasbevitel aránya 1,02 (ami a vasháztartás nettó egyensúlyára utal), illetve 1,67 (ami nettó vaskiválasztásra utal) volt. A deferazirox hasonló terápiás választ indukált más típusú anaemiában szenvedő, vastúlterhelt betegek esetében. A transzfúzióban vagy vércserében nem gyakran részesülő betegeknek 1 éven keresztül adott napi 10 mg/ttkg dózis (diszpergálódó tabletta formájában) mellett állandó szinten maradt a máj vastartalma és a szérumferritin szintje, és ezen kezelés a vasháztartás nettó egyensúlyának kialakulását indukálta. A szérumferritinszint a havi ellenőrzések során a máj vaskoncentrációjának változásait tükrözte, ami arra utal, hogy a szérumferritinszint trendjének követése alkalmas a kezelésre adott válasz monitorozására. Az MR-vizsgálatokra vonatkozó korlátozott klinikai adatok (29, kiinduláskor szabályos szívműködésű beteg) arra utalnak, hogy az 1 éven keresztül alkalmazott deferazirox 10-30 mg/ttkg/nap dózisban (diszpergálódó tabletta formájában) csökkentheti a szív vastartalmát is (az MRI T2*-értéke átlagosan 18,3 ms-ról 23,0 ms-ra nőtt). Az 586 béta-thalassaemiában, illetve transzfúziós vastúlterhelésben szenvedő beteg bevonásával végzett kulcsfontosságú összehasonlító vizsgálat fő analízise nem igazolta a "nem rosszabb, mint" hipotézist a deferazirox diszpergálódó tabletta esetén a deferoxaminhoz viszonyítva, a teljes betegmintában. A vizsgálat post-hoc elemzése arra utalt, hogy a betegek azon alcsoportjában, akiknél a máj vaskoncentrációja ? 7 mg Fe/g száraz tömeg volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (20, illetve 30 mg/ttkg) vagy deferoxamin (35 mg/ttkg - ? 50 mg/ttkg) kezelést kaptak, a non-inferioritási kritériumok teljesültek. Ugyanakkor azon betegeknél, akiknek a máj vaskoncentrációja < 7 mg Fe/g száraz tömeg volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (5, illetve 10 mg/ttkg) vagy deferoxamin (20-35 mg/ttkg) kezelést kaptak, a non-inferioritást nem lehetett megállapítani a két kelátor adagolásának eltérése miatt. Ezen eltérés abból adódott, hogy a deferoxamint kapó betegek a vizsgálat előtt alkalmazott dózis szedését folytathatták, akkor is ha az meghaladta a protokollban meghatározott dózist. Ebben a kulcsfontosságú vizsgálatban 56, hat éven aluli beteg vett részt, közülük 28-an kaptak deferazirox diszpergálódó tablettát. A preklinikai és klinikai vizsgálatok alapján úgy tűnt, hogy a deferazirox diszpergálódó tabletta aktivitása elérheti a deferoxaminét, ha 2:1 arányú adagolást alkalmaznak (tehát a deferazirox diszpergálódó tabletta dózisa számszerűleg fele a deferoxamin dózisának). A deferazirox filmtabletta esetén 3:1 arányú dózisarány mérlegelhető (azaz egy olyan deferazirox filmtabletta dózis, ami számszerűen egyharmada a deferoxamin dózisának). Ezen adagolási ajánlást azonban a klinikai vizsgálatokban nem értékelték prospektív módon. Ezenkívül, azoknál a betegeknél, akik sarlósejtes vagy különféle ritka anaemiában szenvedtek, és akiknek a májában a vaskoncentráció ? 7 mg Fe/g száraz tömeg volt, a deferazirox diszpergálódó tabletta 20, illetve 30 mg/ttkg-ig terjedő dózisokban a máj vaskoncentrációjának és a szérum ferritinszintjének hasonló mértékű csökkenését érte el, mint a béta-thalassaemiás betegeknél. 225, MDS-ben (alacsony/közepes-1 kockázat) és vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben szenvedő beteggel végeztek placebokontrollos, randomizált vizsgálatot. A vizsgálat eredménye arra utal, hogy a deferaziroxnak pozitív hatása van az eseménymentes túlélésre (event-free survival, EFS; összetett végpont, beleértve a nem halálos szív- és májbetegségeket) és a szérumferritininszintre. A biztonságossági profil az MDS-es betegekkel végzett korábbi vizsgálatoknak megfelelő volt. Egy 5 éves obszervációs vizsgálatban, amelyben 267, (a beválogatáskor) 2 - < 6 éves, transzfúziós haemosiderosisban szenvedő gyermek kapott deferaziroxot, az Exjade biztonságossági és tolerabilitási profiljában nem volt klinikailag jelentős különbség a 2 - < 6 éves gyermekeknél az összes felnőtthöz, valamint az idősebb gyermekekhez és serdülőkhöz képest, beleértve a szérumkreatinin-szint > 33%-os, és a normálérték felső határa fölé történő emelkedését legalább két, egymást követő alkalommal (3,1%), valamint az alanin-aminotranszferáz-szintnek (ALAT, SGPT) a normálérték felső határának 5-szöröse fölé történő emelkedését is (4,3%). Az ALAT egyszeri emelkedéséről a vizsgálatban végig résztvevő 145 beteg 20,0%-ánál, az aszpratát-aminotranszferáz egyszeri emelkedéséről 8,3%-ánál számoltak be. Egy, a deferazirox filmtabletta és deferazirox diszpergálódó tabletta biztonságosságát értékelő vizsgálatban 173, vértranszfúziótól függő thalassaemia szindrómában vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő felnőttet, valamint gyermeket és serdülőt kezeltek 24 hétig. A filmtabletta és a diszpergálódó tabletta biztonságossági profilját hasonlónak találták. Nyílt elrendezésű, 1:1 arányban randomizált vizsgálatot végeztek 224 transzfúzió-dependens anaemiában és vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben szenvedő, 2 - < 18 éves gyermek-, illetve serdülőkorú beteg részvételével a terápiakövetés, a hatásosság és a biztonságosság meghatározására granulátum gyógyszerformájú deferazirox alkalmazása esetén, a diszpergálódó tabletta gyógyszerformával összehasonlítva. A vizsgálatban részt vevő betegek többségénél (142 fő, 63,4%) béta-thalassaemia major áll fenn, 108 betegnél (48,2%) még nem végeztek vaskelátképzőkezelést (iron chelation therapy, ICT) (medián életkor 2 év, 92,6%-uk 2 - < 10 éves), 116 fő (51,8%) pedig részesült előzetes ICT-ben (medián életkor 7,5 év, 71,6%-uk 2 - < 10 éves), közülük 68,1% kapott korábban deferaziroxot. Az elsődleges elemzésben - amelyet ICT-vel még nem kezelt betegeknél végeztek 24 heti kezelést követően - a terápiakövetés aránya 84,26% volt a deferazirox diszpergálódó tablettát kapó vizsgálati karon, míg 86,84% volt a deferazirox granulátumot kapó vizsgálati karon; nem állapítottak meg statisztikailag szignifikáns különbséget. Hasonlóképpen nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két vizsgálati kar között a szérumferritin (SF) kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változásában sem (-171,52 mikrogramm/l) [95%-os CI: -517,40, 174,36] diszpergálódó tabletta [DT] esetén és 4,84 mikrogramm/l [95%-os CI: -333,58, 343,27] a granulátum gyógyszerforma esetén, az átlagok közti különbség [granulátum - DT] 176,36 mikrogramm/l [95%-os CI: -129,00, 481,72], kétoldali p-érték = 0,25). A vizsgálat azzal a következtetéssel zárult, hogy a terápiakövetés és a hatásosság nem különbözött a deferazirox granulátumot, illetve a deferazirox diszpergálódó tablettát kapó vizsgálati karok között a különböző időpontokban (24 és 48 hét után). A biztonságossági profil összességében hasonló volt a granulátum és a diszpergálódó tabletta gyógyszerforma esetén. A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél a deferazirox diszpergálódó tablettával történő kezelést egy 1 évig tartó, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal értékelték. A vizsgálat két különböző, deferazorox diszpergálódó tablettát alkalmazó kezelési séma (a kezdődózisok 5, illetve 10 mg/ttkg/nap, mindkét karon 55 beteggel), illetve a megfelelő placebók (56 beteg) hatásosságát hasonlította össze. A vizsgálatba 145 felnőtt és 21 gyermek vagy serdülő beteg került bevonásra. Az elsődleges hatásossági paraméter a máj vaskoncentrációjának (LIC) a kiindulási szintről való változása volt, 12 hónapos kezelést követően. A másodlagos hatásossági paraméterek egyike a szérumferritinszint változása volt a kiindulási érték és a negyedik negyed között. 10 mg/ttkg/nap kezdődózis mellett a deferazirox diszpergálódó tabletta a szervezet teljes vasszintje indikátorainak csökkenéséhez vezetett. A máj vaskoncentrációja átlagosan 3,80 mg Fe/g száraz tömeggel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegeknél (10 mg/ttkg/nap kezdődózis) és 0,38 mg Fe/g száraz tömeggel nőtt a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,001). A szérumferritin 222,0 mikrogramm/l-rel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegeknél (10 mg/ttkg/nap kezdődózis) és 115 mikrogramm/l-rel nőtt a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,001). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az EXJADE filmtabletta biohasznosulása nagyobb, mint az EXJADE diszpergálódó tabletta formáé. A hatáserősség módosítás után a filmtabletta gyógyszerforma (360 mg-os hatáserősség) az éhomi állapotban mért átlagos plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) tekintetében egyenértékű volt az EXJADE diszpergálódó tablettával (500 mg-os hatáserősség). A Cmax 30%-kal növekedett (90%-os CI: 20,3% - 40,0%), ugyanakkor a klinikai expozíció/válaszreakció analízis nem bizonyított az ilyen jellegű emelkedésre utaló, klinikailag jelentős hatást. Felszívódás A deferazirox (diszpergálódó tabletta gyógyszerforma) orális adagolását követően a maximális plazmakoncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) mediánértéke körülbelül 1,5-4 óra. A deferazirox (diszpergálódó tabletta gyógyszerforma) abszolút biohasznosulása (AUC) körülbelül 70%-a az intravénás dózisénak. A filmtabletta gyógyszerforma abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A deferazirox filmtabletta biohasznosulása 36%-kal magasabb volt, mint a diszpergálódó tablettáé. Egy, a táplálék hatását értékelő vizsgálat, amelyben filmtablettát adtak egészséges önkénteseknek éhomi körülmények között, alacsony zsírtartalmú (a zsírtartalom a bevitt kalória < 10%-a) vagy magas zsírtartalmú (a zsírtartalom a bevitt kalória > 50%-a) étel mellett, azt mutatta, hogy az alacsony zsírtartalmú étkezés után kissé csökkent az AUC (11%-al) és a Cmax (16%-kal). Magas zsírtartalmú étkezés után az AUC 18%-kal, a Cmax pedig 29%-kal emelkedett. A Cmax-értékben a gyógyszerforma miatt, valamint a magas zsírtartalmú étkezés miatt bekövetkező változás additív lehet, ezért a filmtablettát vagy éhgyomorra vagy könnyű étkezés közben javasolt bevenni. Eloszlás A deferazirox nagymértékben (99%) kötődik a plazmafehérjékhez, csaknem kizárólag szérumalbuminhoz, és felnőtteknél a megoszlási térfogata kicsi, körülbelül 14 liter. Biotranszformáció A deferazirox elsődleges metabolikus útvonala a glükuronidáció, melyet biliaris kiválasztás követ. A belekben a glükuronidált metabolitok dekonjugációja, majd újrafelszívódása (enterohepatikus körforgás) valószínűsíthető: egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban egyetlen dózis deferazirox után kolesztiramin adása a deferazirox-expozíció (AUC) 45%-os csökkenését eredményezte. A deferazirox glükuronidációját elsősorban az UGT1A1, és kisebb mértékben az UGT1A3 végzi. A deferazirox CYP450 által katalizált (oxidatív) metabolizmusa embernél kismértékűnek tűnik (körülbelül 8%). In vitro nem figyelték meg a deferazirox metabolizmusának hidroxiurea általi gátlását. Elimináció A deferazirox és metabolitjai elsősorban a székletbe választódnak ki (a bevitt dózis 84%-a). A renalis kiválasztódás a deferazirox és metabolitjai esetében minimális mértékű (a bevitt dózis 8%-a). Az átlagos eliminációs felezési idő (t1/2) 8 és 16 óra közötti. A deferazirox biliaris kiválasztásában szerepet játszik az MRP2- és MXR- (BCRP) transzporter. Linearitás/nem-linearitás A deferazirox Cmax- és AUC0-24h-értéke dinamikus egyensúlyi állapotban a dózissal megközelítőleg lineárisan növekedett. Többszörös adagolás esetén az expozíció 1,3-2,3 értékű akkumulációs faktorral növekedett. Betegcsoportok jellemzői Gyermekek és serdülők Serdülők (12 - ? 17 év), illetve gyermekek (2 - < 12 év) esetében a deferazirox egyszeri és ismételt adagolását követően kisebb mértékű volt a teljes expozíció, mint felnőtteknél. 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél az expozíció körülbelül 50%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni. Nem Nők esetében mérsékelten alacsonyabb a deferazirox látszólagos clearance-értéke (17,5%-kal), mint férfiaknál. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni. Idősek Idősek (65 éves vagy annál idősebb betegek) körében nem vizsgálták a deferazirox farmakokinetikáját. Vese- vagy májkárosodás Nem vizsgálták a deferazirox farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A deferazirox farmakokinetikáját nem befolyásolta, ha a májtranszaminázok legfeljebb a normáltartomány felső határának ötszöröséig emelkedtek. Egy klinikai vizsgálatban, ahol egyszeri 20 mg/ttkg-os deferazirox diszpergálódó tabletta dózist adtak, az átlagos expozíció 16%-kal emelkedett az enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti A stádium), és 76%-kal a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Child-Pugh osztályozás szerinti B stádium), a normális májfunkciót mutatókhoz képest. A deferazirox átlagos Cmax-értéke 22%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél. Egy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti C stádium) szenvedő beteg esetében az expozíció 2,8-szeresére emelkedett (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A legfontosabb hatások a vesetoxicitás és a lencsehomály (szürkehályog) voltak. Hasonló eredményeket figyeltek meg újszülött és fiatal állatoknál. A vesetoxicitást elsősorban a vasmegvonás következményének tartják a korábban vastúlterhelésben nem szenvedő állatoknál. Az in vitro genotoxicitási vizsgálatok negatív eredményt adtak (Ames-teszt, kromoszómaaberrációs teszt), míg halálos dózissal kezelt, nem vastúlterhelt patkányoknál in vivo a deferazirox micronucleusok képződését okozta a csontvelőben, de a májban nem. Vassal terhelt patkányoknál ilyen hatásokat nem figyeltek meg. A deferazirox nem volt karcinogén egy patkányokkal végzett 2 éves, valamint egy p53+/- heterozigóta transzgenikus egerekkel végzett 6 hónapos vizsgálat alapján. A reprodukciós toxicitási potenciált patkányokon és nyulakon vizsgálták. A deferazirox nem teratogén, de növelte a csontrendszert érintő variációk, valamint a halvaszületett utódok gyakoriságát patkányoknál, a nem vastúlterhelt anya számára súlyosan toxikus, nagy dózisok mellett. A deferazirox nem gyakorolt egyéb hatást a termékenységre vagy a szaporodásra. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/PVDC | 
