Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A tápcsatornára és az anyagcserére ható egyéb készítmények, a tápcsatorna és anyagcsere különböző gyógyszerei, ATC kód: A16AX10.

Hatásmechanizmus

Az eliglusztát egy erős és specifikus glükozilceramid-szintáz-inhibitor, és GD1-ben szubsztrátredukciós terápiás (substrate reduction therapy = SRT) hatása van. Az SRT célja az, hogy úgy csökkentse a fő szubsztrát, a glükozilceramid (GL-1) szintézisének a sebességét, hogy az megfeleljen a GD1 betegeknél fennálló károsodott sebességű katabolizmusnak, ezáltal megelőzve a glükozilceramid felhalmozódását, és enyhítve a klinikai tüneteket.

Farmakodinámiás hatások

A korábban még nem kezelt GD1 betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a betegek többségében a plazma GL-1 szint emelkedett volt, mely a Cerdelga kezelés hatására csökkent. Ezen túlmenően, egy klinikai vizsgálatban, melyet enzimpótló terápiával (enzyme replacement therapy = ERT) stabilizált (azaz, akiknél az ERT kezelés terápiás céljait már a Cerdelga-kezelés megkezdése előtt elérték) GD1 betegekkel végeztek, a betegek többségénél a plazma GL-1 szintek normálisak voltak, és a Cerdelga-kezelés hatására csökkentek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az ajánlott adagolási rendek (lásd 4.2 pont) a klinikai vizsgálatok során a közepes és gyors metabolizálóknál alkalmazott dózistitrálási rend adatainak PK/PD modellezésén vagy a nem lassú metabolizálók élettani alapú PK adatain alapulnak.

A Cerdelga pivotális vizsgálata korábban még nem kezelt GD1 betegekben - 02507-es (ENGAGE) vizsgálat
A 02507-es vizsgálat egy 40, GD1 betegen végzett randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálat volt. A Cerdelga-csoportban 3 (15%) beteg naponta kétszer kapott 42 mg-os kezdő dózis eliglusztátot a 9 hónapos elsődleges elemzési időszak alatt és 17 (85%) beteg kapott a legalacsonyabb plazmakoncentráció alapján fokozatosan a napi kétszer 84 mg-ra emelt dózist.

2. táblázat: A vizsgálat megkezdésétől a 9. hónapig elért változás (elsődleges elemzési időszak) a
Cerdelga kezelésben részesült, de korábban nem kezelt GD1 betegeknél a 02507-es vizsgálatban

Placebo* (n=20) a
Cerdelga (n=20) a
Különbség
(Cerdelga -
Placebo)
[95%-os CI]
p-értékb
A léptérfogat százalékos változása MN (%)
(elsődleges végpont)
2,26
-27,77
-30,0
[-36,8, -23,2]
< 0,0001
A haemoglobinszint abszolút változása
(g/dl)
(másodlagos végpont)
-0,54
0,69
1,22
[0,57, 1,88]
0,0006
A májtérfogat százalékos változása MN (%) (másodlagos végpont)
1,44
-5,20
-6,64
[-11,37, -1,91]
0,0072
Thrombocytaszám százalékos változása (%) (másodlagos végpont)
-9,06
32,00
41,06
[23,95, 58,17]
< 0,0001
MN = multiples of normal [a normál érték többszöröse], CI = confidence interval
[konfidencia-intervallum]
a A vizsgálat megkezdésekor az átlagos léptérfogat 12,5 és 13,9 MN volt a placebo és a Cerdelga csoportokban, ebben a sorrendben, és az átlagos májtérfogat 1,4 MN volt mindkét csoportban. Az átlagos hemoglobinszintek 12,8 és 12,1 g/dl és a trombocitaszám értékek 78,5 és 75,1 x 109/l voltak, ebben a sorrendben. b A becslések és a p-értékek az ANCOVA-modellen alapulnak * A 9. hónap után minden beteg áttért a Cerdelga-ra.

A nyílt elrendezésű, Cerdelga-val folytatott, hosszú távú kezelési időszak (kiterjesztett időszak) során minden, az összes adattal rendelkező olyan betegnél, akik továbbra is kapták a Cerdelga-t, további javulás mutatkozott a teljes kiterjesztett időszak alatt. A 18 hónapos, 30 hónapos és 4,5 éves
Cerdelga-kezelést követő, végpontokat illető eredmények (a kiinduláshoz képest) az alábbiak voltak: a haemoglobinszint abszolút változása (g/dl) 1,1 (1,03) [n = 39], 1,4 (0,93) [n = 35] és 1,4 (1,31) [n = 12]; a trombocitaszám átlagos emelkedése (mm3) 58,5% (40,57%) [n = 39], 74,6% (49,57%)
[n = 35] és 86,8% (54,20%) [n = 12]; a léptérfogat átlagos csökkenése (MN) 46,5% (9,75%) [n = 38], 54,2% (9,51%) [n = 32] és 65,6% (7,43%) [n = 13]; valamint a májtérfogat átlagos csökkenése (MN) 13,7% (10,65%) [n = 38], 18,5% (11,22%) [n = 32] és 23,4% (10,59%) [n = 13].

Hosszú távú klinikai eredmények a kezelésben korábban még nem részesült GD1 betegeknél - 304-es vizsgálat
A 304-es vizsgálat 26 betegnél Cerdelga-val végzett egykaros, nyílt, multicentrikus vizsgálat volt.
Tizenkilenc beteg fejezte be a 4 éves kezelést. Közülük tizenöt (79%) beteg kapott naponta kétszer 84 mg-ra emelt eliglusztát dózist; 4 (21%) beteg pedig továbbra is 42 mg-ot kapott naponta kétszer.
Tizennyolc beteg fejezte be a 8 éves kezelést. Egy betegnél (6%) történt további dózisemelés, naponta kétszer 127 mg-ra. Tizennégy beteg (78%) folytatta a naponta kétszer 84 mg-os Cerdelga kezelést. Három beteg (17%) továbbra is 42 mg-ot kapott naponta kétszer. Tizenhat betegnél történt hatásossági végpont értékelés a 8. évben.
A Cerdelga hatására a szervtérfogatok és a hematológiai paraméterek tartós javulása mutatkozott a 8 éves kezelés alatt (lásd 3. táblázat).

3. táblázat: A vizsgálat megkezdésétől a 8. évig elért változás a 304-es vizsgálatban

N
Kiindulási érték (átlag)
Változás a kiindulási értékhez képest
(átlag)

Standard deviáció
Léptérfogat (MN)
15
17,34
-67,9%
17,11
Haemoglobinszint
(g/dl)
16
11,33
2,08
1,75
Májtérfogat (MN)
15
1,60
-31,0%
13,51
Thrombocytaszám
(x109/l)
16
67,53
109,8%
114,73
MN = a normál érték többszöröse

A Cerdelga pivotális vizsgálata az ERT-ről átváltó GD1 betegeknél - 02607-es (ENCORE) vizsgálat A 02607-es vizsgálat a korábban ERT-vel stabilizált 159 betegnél végzett randomizált, nyílt, aktív kontrollos, non-inferioritási, multicentrikus klinikai vizsgálat volt. A Cerdelga-csoportban 34 (32%) beteg naponta kétszer kapott 84 mg-ra emelt eliglusztát dózist és 51 (48%) beteg kapott naponta kétszer 127 mg-ra emelt dózist a 12 hónapos elsődleges elemzési időszak alatt, 21 (20%) beteg pedig továbbra is 42 mg-ot kapott naponta kétszer.

Minden, ebben a vizsgálatban tesztelt dózis összesített adatai alapján a Cerdelga megfelelt az ebben a vizsgálatban meghatározott azon feltételeknek, miszerint nem kevésbé hatásos a beteg stabilitásának a fenntartásában, mint a Cerezyme (imigluceráz). A 12 hónapos kezelés után az elsődleges összetett (a 4. táblázatban szereplő mind a négy elemből álló) végpontot elérő betegek százalékos aránya 84,8% [95%-os konfidencia intervallum 76,2% - 91,3%] volt a Cerdelga-csoportban a Cerezyme-csoport
93,6%-ához [95%-os konfidencia intervallum 82,5% - 98,7 %] képest. Azokból a betegekből, akik nem feleltek meg az egyes elemekre vonatkozó stabilitási kritériumoknak, 15-ből 12 Cerdelga-t kapó beteg és 3-ból 3 Cerezyme-t kapó beteg benne maradt a GD1-re érvényes terápiás célértéktartományokban.

Nem volt klinikailag jelentős különbség a csoportok között a betegség négy egyedi paramétere tekintetében (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: A vizsgálat megkezdésétől a 12. hónapig elért változás (elsődleges elemzési időszak) a Cerdelga-ra váltó GD1 betegeknél a 02607-es vizsgálatban

Cerezyme
(N = 47) **
Átlag [95%-os CI]
Cerdelga
(N = 99)
Átlag [95%-os CI]
Léptérfogat

Stabil léptérfogatú betegek százalékos aránya*a
100%
95,8%
Százalékos változás a léptérfogatban MN (%)*
-3,01 [-6,41, 0,40]
-6,17 [-9,54, -2,79]
Haemoglobinszint

Stabil haemoglobinszintű betegek százalékos arányaa
100%
94,9%
A haemoglobinszint abszolút változása (g/dl)
0,038 [-0,16, 0,23]
-0,21 [-0,35, -0,07]
Májtérfogat

Stabil májtérfogatú betegek százalékos arányaa
93,6%
96,0%
A májtérfogat százalékos változása MN (%)
3,57 [0,57, 6,58]
1,78 [-0,15, 3,71]
Thrombocytaszám

Stabil thrombocytaszámú betegek százalékos arányaa
100%
92,9%
Thrombocytaszám százalékos változása (%)
2,93 [-0,56, 6,42]
3,79 [0,01, 7,57]

MN = a normál érték többszöröse, CI = konfidencia-intervallum * A teljes splenectomián átesett betegek kivételével. ** 52 hét után minden beteg áttért a Cerdelga-kezelésre. a A stabilitási kritériumok a vizsgálat megkezdésétől a 12. hónapig bekövetkezett változásokon alapulnak: a haemoglobinszint csökkenés ? 1,5 g/dl, thrombocytaszám ? 25%-os csökkenés, májtérfogat ? 20%-os növekedés és léptérfogat ? 25%-os növekedés.
A teljes betegszám (N) = protokoll szerinti populáció (Per-Protocol Population)

A nyílt elrendezésű, Cerdelga-val folytatott hosszú távú kezelési időszak (kiterjesztett időszak) alatt az összetett stabilitási végpontot elérő, az összes adattal rendelkező betegek százalékos aránya 2 év után 84,6% (n = 136), 3 év után 84,4% (n = 109) és 4 év után 91,1% (n = 45) volt. A kiterjesztett időszak abbahagyása többségében a forgalomban lévő készítményre való áttérés miatt történt a 3. évtől kezdve. A betegség egyedi paraméterei - a léptérfogat, a májtérfogat, a haemoglobinszintek és a trombocitaszám a 4 év során stabilak maradtak (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: A 12. hónaptól (elsődleges elemzési időszak) a 48. hónapig tartó változások GD1 betegeknél a Cerdelga-val folytatott hosszú távú kezelés alatt a 02607-es vizsgálatban

2 év
3 év
4 év

Cerezyme
/Cerdelgaa
Átlag [95%-os CI]
Cerdelgab

Átlag [95%-os
CI]
Cerezyme
/Cerdelgaa
Átlag [95%-os CI]
Cerdelgab

Átlag [95%-os CI]
Cerezyme
/Cerdelgaa
Átlag [95%-os CI]
Cerdelgab

Átlag [95%-os CI]
A betegek száma az év kezdetén (N)
51
101
46
98
42
96
A betegek száma az év végén (N)
46
98
42
96
21
44
Betegek száma, akiknél rendelkezésre állnak az adatok (N)
39
97
16
93
3
42
Léptérfogat
Stabil léptérfogatú betegek
(%)*
31/33 (93 ,9)
[0,798, 0,993]
69/72 (95,8)
[0,883, 0,991]
12/12 (100,0)
[0,735, 1,000]
65/68 (95,6)
[0,876, 0,991]
2/2 (100,0)
[0,158, 1,000]
28/30 (93,3)
[0,779, 0,992]
Léptérfogat változás MN
(%)*
-3,946 [-8,80,
0,91]
-6,814 [-10,61, -
3,02]
-10,267 [-20,12,
-0,42]
-7,126 [-11,70, -
2,55]
-27,530 [-89,28,
34,22]
-13,945 [-20,61,
-7,28]
Haemoglobinszint
Stabil haemoglobinszintű betegek (%)
38/39 (97,4)
[0,865, 0,999]
95/97 (97,9)
[0,927, 0,997]
16/16 (100,0)
[0,794, 1,000]
90/93 (96,8)
[0,909, 0,993]
3/3 (100,0)
[0,292, 1,000]
42/42 (100,0)
[0,916, 1,000]
Haemoglobinszint változása a kiindulási értékhez képest (g/dl)
0,034 [-0,31,
0,38]
-0.112 [-0,26,
0,04]
0,363 [-0,01,
0,74]
-0,103 [-0,27,
0,07]
0,383 [-1,62,
2,39]
0,290 [0,06,
0,53]
Májtérfogat
Stabil májtérfogatú betegek (%)
38/39 (97,4)
(0,865, 0,999)
94/97 (96,9)
(0,912, 0,994)
15/16 (93,8)
[0,698, 0,998]
87/93 (93,5)
(0,865, 0,976)
3/3 (100,0)
[0,292, 1,000]
40/42 (95,2)
[0,838, 0,994]
Májtérfogat változás a
kiindulási értékhez képest
MN (%)
0,080 [-3,02,
3,18]
2,486 [0,50,
4,47]
-4,908 [-11,53,
1,71]
3,018 [0,52,
5,52]
-14,410 [-61,25,
32,43]
-1,503 [-5,27,
2,26]
Thrombocytaszám
Stabil thrombocytaszámú betegek (%)
33/39 (84,6)
[0,695, 0,941]
92/97 (94,8)
[0,884, 0,983]
13/16 (81,3)
[0,544, 0,960]
87/93 (93,5)
[0,865, 0,976]
3/3 (100,0)
[0,292, 1,000]
40/42 (95,2)
[0,838, 0,994]
Thrombocytaszám változás (%)
-0,363 [-6,60,
5,88]
2,216 [-1,31,
5,74]
0,719 [-8,20,
9,63]
5,403 [1,28,
9,52]
-0,163 [-35,97,
35,64]
7,501 [1,01,
13,99]
Kompozit stabilitási végpont
Cerdelga-kezelés mellett stabil állapotú betegek (%)
30/39 (76,9)
[0,607, 0,889]
85/97 (87,6)
[0,794, 0,934]

12/16 (75,0)
[0,476, 0,927]
80/93 (86,0)
[0,773, 0,923]

3/3 (100,0)
[0,292, 1,000]
38/42 (90,5)
[0,774, 0,973]
MN = a normálérték többszöröse, CI = konfidencia intervallum * A teljes splenectomián átesett betegek kivételével. a Cerezyme/Cerdelga - Eredetileg Cerezyme-kezelésre randomizált betegek b Cerdelga - Eredetileg Cerdelga-kezelésre randomizált betegek

Klinikai tapasztalatok CYP2D6 lassú metabolizálók (PMs) és ultragyors metabolizálók (URMs) esetében

Kevés tapasztalat áll rendelkezésre olyan betegek Cerdelga-kezelésével kapcsolatban, akik lassú vagy ultragyors metabolizálók. A három klinikai vizsgálat elsődleges elemzési időszakában összesen 5 lassú metabolizálót (PMs) és 5 ultragyors metabolizálót (USMs) kezeltek Cerdelga-val. Minden lassú metabolizáló 42 mg eliglusztátot kapott naponta kétszer, és közülük négy (80%) adott megfelelő klinikai választ. Az ultragyors metabolizálók (URMs) nagyobbik része (80%) 127 mg-ra emelt eliglusztát dózist kapott naponta kétszer, akik közül mindenki megfelelő klinikai választ adott. Az egyetlen ultragyors metabolizáló, aki naponta kétszer 84 mg eliglusztátot kapott, nem adott megfelelő klinikai választ.

Lassú metabolizáló betegeknél naponta egyszer adott 84 mg eliglusztát esetén az előzetesen várható expozíció, hasonló a CYP2D6 közepes metabolizálóknál (IMs) naponta kétszer adott 84 mg eliglusztát esetében megfigyelt expozícióhoz. Az ultragyors metabolizáló betegek nem érhetnek el megfelelő koncentrációt a terápiás hatás kiváltásához. Nem adható adagolási javaslat ultragyors metabolizálók részére.

A csontrendszer patológiájára gyakorolt hatások

9 hónapos kezelést követően, a 02507-es vizsgálatban, (az ágyéki gerincszakaszban és a combcsontban MRI-vel értékelt) csontvelő terheléses (Bone Marrow Burden = BMB) összpontszámmal meghatározott csontvelő Gaucher sejt-infiltráció a Cerdelga-val kezelt betegeknél (n = 19) átlagosan 1,1 ponttal csökkent a placebokezelést kapó betegekhez képest, akiknél nem volt változás (n = 20). Öt Cerdelga-val kezelt beteg (26%) ért el egy legalább 2 pontos BMB összpontszám csökkenést.

A BMB összpontszám 18 hónapos és 30 hónapos kezelés után átlag 2,2 ponttal (n = 18), illetve 2,7 ponttal (n = 15) csökkent az eredetileg Cerdelga-kezelésre randomizált betegek esetében, az eredetileg placebokezelésre randomizált betegeknél észlelt átlag 1 pontos (n = 20), illetve 0,8 pontos (n = 16) csökkenéshez képest.

A nyílt elrendezésű kiterjesztett időszakban folytatott 18 hónapos Cerdelga-kezelés után az ágyéki gerincszakasz csont ásványianyag-sűrűség (bone mineral density = BMD) átlagos (SD) T-pontszáma a kiindulási -1,14-ról (1,0118) (n = 34) a normális határértéken belüli -0,918-re (1,1601) (n = 33) nőtt. 30 hónapos és 4,5 éves kezelést követően a T-pontszám tovább emelkedett -0,722-re (1,1250) (n = 27) illetve -0,533-re (0,8031) (n = 9).

A 304-es vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a csontrendszeri javulás továbbra is fennáll, vagy tovább javul a legalább 8 éves Cerdelga-kezelés alatt.

A 02607-es vizsgálatban a Cerdelga-val kezelt betegeknél az ágyéki gerincszakasz és a combcsont BMD T- és Z-pontszámai maximum 4 évig a normál határértékeken belül maradtak.

Elektrokardiográfiás értékelése

Legfeljebb 675 mg-os egyszeri dózisoknál nem figyelték meg az eliglusztát klinikailag jelentős, QTc megnyújtó hatását.
A Fridericia-korrekcióval a szívfrekvencia alapján korrigált QT-intervallumot (Heart-rate corrected QT interval using Fridericia's correction = QTcF) randomizált placebo- és aktív (moxifloxacin 400 mg) kontrollos, keresztezett, egyszeri adagolásos vizsgálatban értékelték 47 egészséges alanyon. Ebben a kis hatások kimutatására is bizonyítottan alkalmas vizsgálatban az egyoldalú 95%-os konfidencia intervallum felső határértéke, a legnagyobb, a placebóhoz igazított, kiindulási értékhez korrigált QTcF esetén az engedélyezési küszöbértéket jelentő10 msec alatt volt.
Bár nem észleltek nyilvánvaló hatást a szívfrekvenciában, koncentrációval kapcsolatos emelkedéseket figyeltek meg a kiindulástól számított, placebóra korrigált változás esetén a PR-, QRS-és
QTc-intervallumokban. A PK/PD modellek alapján a várható humán Cmax koncentráció 11-szeresének megfelelő eliglusztát plazmakoncentrációk várhatóan a PR-, QRS- és QTcF-intervallumok átlagos (a 95%-os konfidencia intervallum felső határértéke), sorrendben 18,8 (20,4), 6,2 (7,1), és 12,3 (14,2) msec-os megnyúlását okozzák.

Idősek

Korlátozott számú 65 éves (n=10) vagy idősebb beteget vontak be klinikai vizsgálatokba. Nem találtak szignifikáns különbséget az idős betegek és a fiatalabb betegek hatásossági és biztonságossági profilja között.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a 2-es típusú Gaucher-kórban szenvedő gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Cerdelga vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Az Európai Gyógyszerügynökség az 1-es és 3-as típusú Gaucher kórban szenvedő gyermekek és serdülők esetén a 24 hónapostól legfeljebb 18 évesig terjedő korosztálynál halasztást engedélyez a
Cerdelga vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt medián idő az adagolás után 1,5-6 óra, alacsony orális biohasznosulással (< 5%) a jelentős "first-pass" metabolizmus miatt. Az eliglusztát a P-gp efflux transzporter szubsztrátja. A tápláléknak nincs klinikailag jelentős hatása az eliglusztát farmakokinetikájára. A nem lassú metabolizálóknál (non-PMs) 84 mg eliglusztát napi kétszeri és a lassú metabolizálóknál (PMs) a napi egyszeri 84 mg eliglusztát ismételt adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot 4 nap alatt alakult ki, 3-szoros vagy annál kisebb akkumulációs arány mellett.

Eloszlás

Az eliglusztát mérsékelten (76-83%) kötődik a humán plazmafehérjékhez, és főleg a plazmában oszlik el. Intravénás beadást követően az eloszlási térfogat 816 l, ez a humán szövetekben történő nagyfokú eloszlásra utal. Nem-klinikai vizsgálatok kimutatták az eliglusztát szövetekben történő nagyfokú eloszlását, beleértve a csontvelőt is.

Biotranszformáció

Az eliglusztát jelentős mértékben, magas clearance-szel metabolizálódik, elsősorban a CYP2D6, kisebb mértékben a CYP3A4 útján. Az eliglusztát elsődleges metabolikus útjai magukban foglalják az oktanoil-rész, majd ezt követően a 2,3-dihidro-ß-1,4-benzodioxán rész szekvenciális oxidációját, vagy a két út számos oxidált metabolitot eredményező kombinációját.

Elimináció

Szájon át történő alkalmazás után a beadott dózis nagyobb része (41,8%) a vizeletben és a székletben (51,4%) választódik ki, főként metabolitok formájában. Intravénás beadást követően az eliglusztát teljes test clearance-e 86 l/h volt. Naponta kétszer 84 mg eliglusztát szájon át történő ismételt alkalmazása után az eliglusztát eliminációs felezési ideje körülbelül 4-7 óra a nem lassú metabolizálóknál (non-PMs) és 9 óra a lassú metabolizálóknál.

Egyes meghatározott csoportok jellemzői

CYP2D6 fenotípus
Populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a genotípuson alapuló CYP2D6 által előre jelzett fenotípus a farmakokinetikai variabilitást befolyásoló legfontosabb tényező. Az előre jelzett lassú CYP2D6 metabolizáló fenotípusú egyéneknél (a népesség kb. 5-10%-a) magasabb eliglusztát koncentrációk fordulnak elő, mint a közepes vagy gyors CYP2D6 metabolizálóknál.

Nem, testsúly, életkor és rassz
A populációs farmakokinetikai elemzések alapján a nem, a testsúly, az életkor és a rassz korlátozott vagy semmilyen hatással nem volt az eliglusztát farmakokinetikájára.

Májkárosodás:
Az enyhe és közepes fokú májkárosodás hatásait egy egydózisú I. fázisú vizsgálatban értékelték. Egyszeri 84 mg-os dózis bevétele után, az enyhe májkárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál az eliglusztát Cmax-értéke 1,2-szer és az AUC-értéke 1,2-szer, közepes fokú májkárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál pedig a Cmax-értéke 2,8-szer és az AUC-értéke 5,2-szer volt magasabb az egészséges, gyors CYP2D6 metabolizálókhoz (EMs) képest.

A Cerdelga ismételt, naponta kétszer 84 mg-os dózisát követően a Cmax és AUC0-12-értékek előreláthatóan 2,4-szer és 2,9-szer magasabbak az enyhe májkárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál (EMs), illetve 6,4-szer és 8,9-szer magasabbak a közepes fokú májkárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál (EMs) az egészséges, gyors CYP2D6 metabolizálókhoz (EMs) képest.

A Cerdelga ismételt, naponta kétszer 84 mg-os dózisát követően a Cmax és AUC0-24-értékek előreláthatóan 3,1-szer és 3,2-szer magasabbak közepes fokú májkárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál (EMs) az egészséges, naponta kétszer 84 mg Cerdelga-t kapó, gyors CYP2D6 metabolizálókhoz (EMs) képest.
Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő, közepes (IMs) és lassú CYP2D6 metabolizálóknál (PMs) a dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai expozíció az egyszeri adagolásra vonatkozó, hiányzó vagy korlátozott mennyiségű adat miatt nem jósolható meg előre. A súlyos májkárosodás hatását semelyik CYP2D6 fenotípusú személynél nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

Vesekárosodás:
A súlyos vesekárosodás hatását egy egydózisú, I. fázisú vizsgálatban értékelték. Egyszeri 84 mg-os dózis bevételét követően az eliglusztát Cmax- és AUC-értéke súlyos vesekárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál (EMs) és az egészséges, gyors CYP2D6 metabolizálóknál (EMs) hasonlóak voltak.

Nincs, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek és súlyos vesekárosodásban szenvedő, közepes (IMs) vagy lassú CYP2D6 metabolizálókra (PMs) vonatkozóan (lásd 4.2 és 4.4 pont)

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A toxikológiai vizsgálatokban az eliglusztát legfontosabb célszervei az emésztőrendszer, a nyirokszervek, csak patkány esetében a máj, és csak a hím patkányoknál a reproduktív rendszer. A toxikológiai vizsgálatokban az eliglusztát hatásai reverzibilisek voltak, és nem bizonyítottak késleltetett vagy ismétlődő toxicitást. A patkányokon és kutyákon elvégzett krónikus vizsgálatokban a biztonságossági tartomány a 8-15-szörös volt a teljes plazmaexpozícióval és 1-2-szeres a kötetlen (szabad frakciójú) plazmaexpozícióval számolva.

Az eliglusztátnak nem volt a központi idegrendszerre vagy a légzésfunkciókra gyakorolt hatása. Nemklinikai vizsgálatokban koncentráció-függő kardiális hatásokat figyeltek meg: humán szív ioncsatornák, beleértve a kálium-, a nátrium és a kalcium ioncsatornák gátlását a várható humán Cmax koncentráció ? 7-szerese mellett; a nátrium ioncsatornán közvetített hatásokat egy kutya Purkinjerostokon végzett ex vivo elektrofiziológiai vizsgálatban (a várható humán nem kötött plazma Cmaxérték 2-szeresét); és a QRS- és PR-intervallumok megnyúlását érzéstelenített kutyákon végzett telemetriás és szív ingerületvezetési vizsgálatokban, ahol a hatások a várható humán teljes plazma Cmax koncentráció 14-szeresénél, vagy a várható nem kötött plazma Cmax-értékének 2-szeresénél jelentkeztek.

Hagyományos genotoxicitási vizsgálatok során az eliglusztát nem volt mutagén, és nem mutatott semmilyen karcinogén hatást az egereken és patkányokon végzett szabványos élettartamú biológiai vizsgálatokban. A karcinogenitási vizsgálatokban mért expozíció egerekben körülbelül 4-szer, patkányokban pedig körülbelül 3-szor nagyobb volt az eliglusztát humán átlagos várható teljes plazmaexpozíciójánál, viszont kisebb volt a szabad plazmaexpozíciójához képest.

Érett hím patkányoknál a szisztémás, nem toxikus dózisok mellett nem figyeltek meg a sperma paraméterekre kifejtett hatást. A spermatogenezis reverzibilis gátlása volt megfigyelhető patkányoknál az AUC alapján várható humán expozíció 10-szeresénél, egy szisztémásan toxikus dózis mellett.
Patkányon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a spermaképző epithelium degenerációja és a herék szegmentális hypoplasiája volt kimutatható az AUC alapján várható humán expozíció 10szeresénél.

Patkányoknál kimutatták, hogy az eliglusztát és metabolitjai átjutnak a placentán. Az adagolás után 2 és 24 órával a magzati szövetben az izotóppal jelzett dózis 0,034 illetve 0,013%-át mutatták ki.

Patkányoknál az anyaállatra toxikus dózisoknál, a magzatoknál nagyobb gyakorisággal fordultak elő kitágult agykamrák, abnormális számú bordák vagy ágyéki csigolyák, és sok csont gyengén csontosodott. Patkányoknál és nyulaknál az embrio-foetalis fejlődést a klinikailag releváns expozíció nem befolyásolta (az AUC alapján).

Egy patkányokon végzett laktációs vizsgálat kimutatta, hogy az adagolást követő 24 óra után az izotóppal jelzett dózis 0,23%-a átjutott az utódokba, jelezve az eliglusztát és/vagy rokonvegyületeinek tejbe való kiválasztódását.