Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Imatinib Accord 100 mg filmtabletta: Barnás narancssárga színű, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta az egyik oldalán a törővonal mellett kétoldalt az „IM” és a „T1” mélynyomásos feliratokkal ellátva, a másik oldalán pedig felirat nélkül. Imatinib Accord 400 mg filmtabletta: Barnás narancssárga színű, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta az egyik oldalán a törővonal mellett kétoldalt az „IM” és a „T2” mélynyomásos feliratokkal ellátva, a másik oldalán pedig felirat nélkül. A jelölővonal nem a tabletta eltörésére szolgál. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare S.L.U. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg imatinib (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként. 400 mg imatinib (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Hipromellóz 6 cps (E464) Mikrokristályos cellulóz pH 102 Kroszpovidon Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Tablettabevonat Hipromellóz 6 cps (E464) Talkum (E553b) Polietilén-glikol Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Imatinib Accord terápiás javallatai: • újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma (bcr-abl) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőttek és gyermekek kezelése, akiknek a csontvelő-transzplantáció elsővonalbeli kezelésként nem jön szóba. • Ph+ CML-es, sikertelen alfa interferon-kezelésen átesett krónikus fázisban, valamint akcelerált fázisban vagy blasztos krízisben levő felnőttek vagy gyermekek kezelése. • újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma pozitív akut lymphoblastos leukaemiás (Ph+ALL) felnőtt és gyermekgyógyászati betegek kezelése, kemoterápiával kiegészítve. • recidivált vagy refrakter Ph+ ALL-es felnőtt betegek kezelésére, monoterápiaként. • PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelésére. • FIP1L1-PDGFR? átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES) és/vagy krónikus eosiniphiliás leukémiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése. • nem reszekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint recidiváló és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelése. Az imatinib hatásosságát csontvelő-transzplantáció kimenetelére nem igazolták. Felnőtt és gyermekgyógyászati betegekben az imatinib hatékonyságát CML-ben a teljes hematológiai és cytogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és cytogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő felnőttekben az objektív válaszarány határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollált vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt, vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának e betegségek bármelyikében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a hematológiai malignitások vagy malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás CML-es felnőttek számára A krónikus fázisban levő CML-es felnőtt betegeknek az Imatinib Accord ajánlott adagja 400 mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásakor áll fenn: blastsejtek előfordulása < 15% a vérben és a csontvelőben, basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben < 20%, thrombocytaszám: > 100 x 109 /l. Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek az Imatinib Accord ajánlott adagja 600 mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blastsejtek előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ? 15%, de < 30%, blastsejtek és promyelocyták együttes előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ? 30% (feltéve, hogy a blastsejtek száma < 30%), a basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben ? 20%, thrombocytaszám < 100 x 109 /l a terápiától függetlenül. Blasztos krízisben levő felnőtt betegeknek az Imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. Blasztos krízisről beszélünk, ha a blastsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben ? 30%, vagy hepatosplenomegalián kívül más extramedulláris betegség áll fenn. A kezelés időtartama: klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A teljes cytogenetikai válasz elérése után történő kezelésleállítás hatását nem tanulmányozták. Krónikus fázisban lévő betegekben az adag 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra, akcelerált fázisban, ill. blasztos krízisben 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (naponta 2 x 400 mg formájában) emelhető, ha nincs súlyos mellékhatás, ill. súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy cytogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisokban a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik. Adagolás CML-es gyermekek számára Gyermekek adagja a testfelszín (mg/m2) alapján számolandó. Gyermekek krónikus, ill. előrehaladott fázisú CML-ében napi 340 mg/m2 adag javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot). A kezelés napi egyszeri vagy alternatívaként a napi adag 2 (reggeli és esti) részre osztott bevételével történhet. Az adagolási javaslat jelenleg még kisszámú pediátriai kezelt adatára támaszkodik (lásd 5.1 és 5.2 pont). 2 éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat. A napi adag 340 mg/m2-ról 570 mg/m2-ra (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot) emelhető, ha nincs súlyos mellékhatás, ill. súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy cytogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisokban a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik. Adagolás Ph+ALL- es felnőtt betegek számára Ph+ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. A kezelést minden fázisban az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvos felügyelje. Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján az imatinib hatékonyan és biztonsággal adható újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es felnőtt betegeknek kemoterápiával egyidejűleg a kemoterápia indukciós, konszolidációs és fenntartó fázisában (lásd 5.1 pont) 600 mg/nap adagban. Az imatinib-kezelés időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib-kezelés általában jobb eredményekkel járt. Recidiváló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében az Imatinib monoterápia 600 mg/nap adaggal biztonságos, hatékony és a betegség progressziójáig alkalmazható. Adagolás Ph+ALL-es gyermekek számára Gyermekeknél az adagolás a testfelszín alapján kell történjen (mg/m2). A Ph+ALL-ben szenvedő gyermekeknél napi 340 mg/m2 -es dózis javasolt (ami nem haladja meg a 600 mg-os összdózist). Adagolás MDS/MPD-ben MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Accord ajánlott adagja 400 mg/nap. A kezelés időtartama: Az ez ideig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában a kezelés időtartamának mediánértéke 47 hónap (24 nap - 60 hónap) volt. Adagolás HES/CEL-ben HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Accord ajánlott adagja 100 mg/nap. Amennyiben az eredmények értékelése a terápiás válasz elégtelenségét mutatja, gyógyszermellékhatások hiányában megfontolható az adag 100 mg-ról 400 mg-ra történő emelése. A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös. Adagolás a DFSP-ben DFSP-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére az Imatinib ajánlott napi adagja 800 mg. Dózisváltoztatás mellékhatások esetén Nem-hematológiai mellékhatások Ha súlyos, nem-hematológiai mellékhatás lép fel az imatinib-kezelés során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően. Ha a bilirubinszint növekedése meghaladja a helyi normál érték felső határának (IULN) háromszorosát, vagy a máj transzaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg a bilirubinszint lecsökken az IULN kevesebb mint 1,5-szeresére és a transzamináz érték az IULN kevesebb mint 2,5-szeresére. Az imatinib-terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis 400 mg-ról 300 mg-ra, 600 mg-ról 400 mg-ra vagy 800 mg-ról 600 mg-ra, gyermekeknél pedig 340 mg-ról 260 mg/m2 /napra csökkentendő. Hematológiai mellékhatások Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén adagcsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint. Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén: HES/CEL (kezdő adag 100 mg) ANC < 1,0 x 109 /l és/vagy thrombocytaszám < 50 x 109 /l 1. Állítsa le az Imatinib Accord-kezelést, amíg az ANC ? 1,5 x 109 /l és a thrombocytaszám ? 75 x 109 /l. 2. Kezdje újra az Imatinib Accord-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás 4 megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. CML krónikus fázis, MDS/MPD (kezdő adag 400 mg) HES/CEL (400 mg-os adag) ANC < 1,0 x 109 /l és/vagy thrombocytaszám < 50 x 109 /l 1. Állítsa le az Imatinib Accord-kezelést, amíg az ANC ? 1,5 x 109 /l és a thrombocytaszám ? 75 x 109 /l. 2. Kezdje újra az Imatinib Accord-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0 x 109 /l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50 x 109 /l, az 1. pont szerint járjon el, majd az Imatinib Accord-kezelést 300 mg-ra csökkentett adaggal kezdje újra. Gyermekkori CML krónikus fázis (340 mg/m2 adagban) ANC < 1,0 x 109 /l és/vagy thrombocytaszám < 50 x 109 /l 1. Állítsa le az Imatinib Accord-kezelést, amíg az ANC ? 1,5 x 109 /l és a thrombocytaszám ? 75 x 109 /l. 2. Kezdje újra az Imatinib Accord-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0 x109 /l és/vagy a thrombocytaszám < 50 x109 /l, az 1. pont szerint járjon el, majd az Imatinib Accord-kezelést 260 mg/m2 -ra csökkentett adaggal kezdje újra. CML akcelerált fázis és blasztos krízis és Ph+ ALL (kezdő adag: 600 mg) a ANC < 0,5 x 109 /l és/vagy thrombocytaszám < 10 x 109 /l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza-e (csontvelő aspiratio vagy biopsia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az Imatinib Accord adagját 400 mg-ra. 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább az adagot 300 mg-ra. 4. Ha a cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az Imatinib Accord-kezelést, amíg az ANC ? 1 x 109 /l és a thrombocytaszám ? 20 x 109 /l lesz, majd kezdje újra a kezelést 300 mg-mal. Gyermekkori CML akcelerált fázis és blasztos krízis (kezdő adag: 340 mg/m2) a ANC < 0,5 x 109 /l és/vagy thrombocytaszám < 10 x 109 /l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza-e (csontvelő aspiratio vagy biopsia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az Imatinib Accord adagját 260 mg/m2 -re. 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább 200 mg/m2 -re. 4. Ha a cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az Imatinib Accord-kezelést, amíg az ANC ? 1 x 109 /l és a thrombocytaszám ? 20 x 109 /l lesz, majd kezdje újra a kezelést 200 mg/m2 -rel. DFSP (800 mg-os adagban) ANC < 1,0 x 109 /l és/vagy thrombocytaszám < 50 x 109 /l 1. Állítsa le az Imatinib Accord-kezelést, amíg az ANC ? 1,5 x 109 /l és a thrombocytaszám ? 75 x 109 /l. 2. Kezdje újra az Imatinib Accord-kezelést 600 mg-os adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0 x 109 /l, és/vagy a 5 thrombocytaszám ismét < 50 x 109 /l, az 1. pont szerint járjon el, majd az Imatinib Accord-kezelést 400 mg-ra csökkentett adaggal kezdje újra. ANC = abszolút neutrofilszám a legalább egy hónapos kezelés után jelentkezik Speciális populációk Májelégtelenség: Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, mérsékelt vagy súlyos mértékben károsodott májfunkciójú betegek esetében a legkisebb javasolt adag (napi 400 mg) alkalmazandó. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pontok). A májfunkció károsodás osztályozása: Májfunkció károsodás Májfunkciós vizsgálatok Enyhe Összbilirubin: = 1,5 ULN GOT: > ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin > ULN) Mérsékelt Összbilirubin: > 1,5–3,0 ULN GOT: bármennyi Súlyos Összbilirubin: > 3–10 ULN GOT: bármennyi ULN = az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa GOT = glutaminsav-oxálecetsav transzamináz Veseelégtelenség: A beszűkült vesefunkciójú vagy dializált betegek kezelését a legalacsonyabb ajánlott kezdő adaggal (400 mg) kell megkezdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság ajánlott. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén az adag emelhető (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek: nem végeztek specifikus vizsgálatokat az imatinib farmakokinetikájára vonatkozóan időseknél. Klinikai vizsgálatokban, felnőtt kezeltekben - amelyekben több mint 20%-ban 65 éves, illetve idősebb betegek vettek részt - nem tapasztaltak jelentős, korhoz kötött farmakokinetikai különbségeket. Nem szükséges specifikus adagmódosítás időskorban. Gyermekkori alkalmazás: 2 éves kor alatti, CML-ben szenvedő gyermekek és 1 éves kor alatti Ph+ALL-ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). MDS/MPD-ben, DFSP-ben, illetve HES/CEL-ben szenvedő gyermekek esetében pedig nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD, DFSP és HES/CEL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatok az 5.1 pontban vannak összefoglalva, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat. Az alkalmazás módja Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gasztrointesztinális irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400 mg-os és 600 mg-os adagokat naponta egyszer kell szedni, míg a 800 mg-os napi adagot két 400 mg-os részre elosztva, reggel és este kell bevenni. Ha a beteg nem tudja a filmtablettákat lenyelni, a tabletták feloldhatók egy pohárnyi ásványvízben vagy almalében. A szükséges mennyiségű tablettát megfelelő térfogatú italba kell tenni (100 mg-os tablettához hozzávetőlegesen 50 ml, 400 mg-os tablettához körülbelül 200 ml szükséges) és kanállal elkeverni. A szuszpenziót a tabletta vagy tabletták szétesése után azonnal fel kell használni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Amikor imatinibet egyéb gyógyszerkészítményekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz-inhibítorokkal, azol gombaellenes szerekkel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal és egyéb kumarin-származékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont). Az imatinib és a CYP3A4-et indukáló gyógyszerkészítmények (pl dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, másnéven orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenhet az imatinib-expozíció, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4 induktorok és az imatinib együttadását (lásd 4.5 pont). Hypothyreosis Thyreoidectomián átesett, levotiroxin pótlás alatt álló betegek imatinib-kezelése során beszámoltak hipotireózis klinikai tüneteivel járó esetekről (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell. Hepatotoxicitás Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül a vesén keresztül. Enyhe, mérsékelt vagy súlyos mértékben károsodott májfunkciójú betegekben a perifériás vérképet és a májenzimeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pontok). Megjegyzendő, hogy GIST-es betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezethet. Májkárosodás eseteit – beleértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). Folyadékretenció Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, felületes ödéma) az imatinibet szedő újonnan diagnosztizált CML-es betegek 2,5%-ában számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek súlyának rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni, és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az idősebb betegekben, illetve azokban, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért szívbetegekben elővigyázatosság szükséges. Szívbetegségben szenvedő betegek Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozására van szükség. A szívelégtelenség vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni. A HES sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegek közül egyedülálló esetekben fellépő kardiogén sokk/balkamra dysfunctio az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES-sejt degranulációval kapcsolatban volt. A beszámolók szerint a kórállapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmenetei felfüggesztésére reverzíbilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran kardiális mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az előny/kockázat arányának gondos értékelését. A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophil- számmal járhatnak. Ennek megfelelően HES/CEL, illetve MDS/MPD következtében kezelt betegekben magas eosinophil-szám esetén az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, echocardiográfia elvégzése és a szérum-troponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint profilaktikus szisztémás szteroid (1-2 mg/kg) 1-2 hétig tartó egyidejű alkalmazása az imatinib-kezelés megkezdésekor. Gastrointestinalis vérzés A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a GIST-es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésre. Mivel a vascularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére. Emellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható az Imatinib-kezelés abbahagyása. Tumor lízis szindróma A tumor lízis szindróma (tumour lysis syndrome (TLS)) lehetséges előfordulása miatt az imatinibkezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont). Hepatitis B reaktiváció A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR- ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett. Az imatinib Accord kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek 9 esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. A Imatinib Accord kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont). Laboratóriumi vizsgálatok: A teljes vérkép rendszeresen ellenőrizendő az imatinib-kezelés során. A CML betegek imatinib-kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött, és sokkal gyakoribb volt az akcelerált fázisú CML-es betegekben vagy blasztos krízisben, mint a krónikus fázisúakban. Ilyen esetben az imatinib-kezelés abbahagyható, vagy az alkalmazott adag csökkenthető, amint az a 4.2 pontban javasolt. A májfunkciós tesztek (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeresen ellenőrizendők az imatinib-kezelésben részesülő betegekben. Beszűkült vesefunkciójú betegekben az imatinib plazma expozíciója magasabbank tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegekben. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezen betegekben megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Beszűkült vesefunkciójú betegeknek a legkisebb kezdő adagot kell adni. Súlyosan beszűkült vesefunkciójú betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont). A hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció romlást eredményezhet. Az imatinib-kezelés megkezdése előtt ezért a vesefunkciót vizsgálni, valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati tényezőit mutató betegekre. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendeni a standard kezelési irányelvek szerint. Gyermekek és serdülők Előfordultak az imatinibet kapó gyermekeknél és serdülőkor előtt állóknál a retardált növekedés kialakulásáról szóló esetismertetések. A hosszútávú imatinib-kezelésnek a gyermekek növekedésére kifejtett késői hatásai ismeretlenek. Ezért az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek növekedésének gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib terápia ideje alatt mellékhatások, mint szédülés, homályos látás és aluszékonyság előfordulhat. Ezért óvatosság javasolt gépjárművezetés és gépkezelés ideje alatt. 4.9 Túladagolás A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Imatinib túladagolásának egyedülálló eseteiről vannak spontán jelentések és a szakirodalomban megjelent beszámolók. Túladagolás esetén a beteget obszerválni kell, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában „javult” vagy „gyógyult” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők: Felnőtt populáció 1200-1600 mg (az időtartam 1-10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspasmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés. 1800-3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinin foszfokináz-szint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom. 6400 mg (egyetlen adag): A szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcdagadást, csökkent neutrofilszámot, emelkedett transzamináz-szinteket észleltek. 8-10 g (egyetlen adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek. Gyermekek és serdülők Egy 3 éves fiúnál, aki egyetlen 400 mg-os adagot kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyetlen 980 mg-os adagot kapott, fehérvérsejtszám-csökkenést és hasmenést észleltek. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Hatóanyagok, melyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját: Azok az anyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. proteáz-inhibitorok, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, poszakonazolt, vorikonazolt; egyes makrolidok, mint az eritromicin, klaritromicin és telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Az imatinib expozíció szignifikáns növekedését (az imatinib átlagos Cmax- és AUC-értékei 26%, ill. 40%-kal nőttek) észlelték egészséges önkéntesekben egyszeri dózisú ketokonazol (CYP3A4 gátló) egyidejű adásakor. Az imatinib és a CYP3A4-gátló tulajdonságú hatóanyagok együttes adásakor óvatosság szükséges. Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját: A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [orbáncfű]) szignifikánsan csökkenthetik az imatinib expozíciót, potenciálisan növelve a terápiás elégtelenség lehetőségét. 600 mg-os, ismételt dózisú rifampicin előkezelést követő egyszeri 400 mg imatinib bevétele a Cmax-, ill. az AUC0-?-értékeiben legalább 54%, ill. 74%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliómában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUC-értéke 73%-kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. A rifampicin vagy más erős CYP3A4 induktor és az imatinib egyidejű adását el kell kerülni. Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4 szubsztrát) átlagos Cmax-, ill. AUC-értékét 2-, ill. 3,5-szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet kicsiny terápiás szélességű CYP3A4 szubsztrátokkal (pl.ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin kalciumcsatorna-gátlók, egyes HMG-CoA reduktáz inhibitorok, pl. sztatinok stb.) plazmaszintjét. Az imatinib alkalmazásával együttjáró, ismerten emelkedett vérzési rizikó miatt (pl. haemorrhagia) antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kumarin-származékok, például a warfarin helyett kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk. In vitro az imatinib a citokróm P450 CYP2D6 izoenzim aktivitását azonos koncentrációkban gátolja, mint amelyek hatással vannak a CYP3A4 aktivitására. Az imatinib napi 2 x 400 mg adagban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, melynek következtében a metoprolol Cmax- és AUC-értékei körülbelül 23%-kal növekedtek (90%CI [1,16-1,30]). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség adagmódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás ablakú CYP2D6 szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegek esetében megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés. Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O-glukuronidációját 58,5 micromol/l Ki-érték mellett. Ez a gátló hatás in vivo, 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol beadása után nem volt tapasztalható. Magasabb imatinib- és paracetamol dózist nem vizsgáltak. Ezért az imatinib és a paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség. Levotiroxin kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegekben a levotiroxin plazma expozíciója csökkenhet imatinib egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert. Ph+ ALL-es betegek esetében az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos események (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio, stb) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib L-aszparaginázzal történő egyidejű alkalmazása megnövekedett hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknek számos zavaró, orvosi kezelést igénylő problémája lehet, amelyek a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását megnehezítik, mivel a különböző tünetek az alapbetegségnek, a betegség progressziójának, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszerkészítménynek is tulajdoníthatók. CML-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban mellékhatások miatti gyógyszerszedés felfüggesztése történt az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ában, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon kezelést követően a betegek 4%-ában, akcelerált fázisban sikertelen interferon kezelést követően a betegek 4%-ában, és sikertelen inetrferon kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ában. A GIST vizsgálatban a betegek 4%-ában kellett a gyógyszerszedést felfüggeszteni a mellékhatások miatt. A mellékhatások, két kivételtől eltekintve, minden javallat esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST betegekben, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 betegben (5%) jelentkezett 3 CTC fokú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegben, intratumoralis vérzés 3 betegben és 1 betegben mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, ill. intratumoralis vérzés súlyos és néha halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (? 10%) észlelt készítményfüggő mellékhatások mindkét betegségben: enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitálisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, ill. az imatinib adagjának csökkentésével kezelhetők voltak. Amikor Ph+ ALL-es betegekben az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átementi hepatotoxicitást figyeltek meg, ami transzaminázszintek emelkedése és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott biztonsági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ALL-ben szenvedő gyermekek biztonsági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak. Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadék, ascites, tüdőödéma és a gyors testtömeg-gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel jellemezhetők. Ezen mellékhatások általában az imatinib adásának időszakos felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet fenyegető is lehet. Több blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleurális folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretben. Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokból nem származnak speciális gyógyszerbiztonságossági megállapítások. Mellékhatások táblázatos felsorolása Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint, csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti. 1. táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalása Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia 1, sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis Ritka: Gombafertőzés Nem ismert: Hepatitis B reaktiváció* Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Ritka: Tumor lízis szindróma Nem ismert: Tumor vérzés/tumor necrosis* Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: Anaphylaxiás shock* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia Gyakori: Pancytopenia, febrilis neutropenia Nem gyakori: Thrombocythaemia, lymphopenia, csontvelő depressio, eosinophilia, lymphadenopathia Ritka: Haemolyticus anaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: Anorexia Nem gyakori: Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypophosphataemia, étvágycsökkenés, dehydratio, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia Ritka: Hyperkalaemia, hypomagnesaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori: Insomnia Nem gyakori: Depresszió, csökkent libido, szorongás Ritka: Zavart állapot Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás 2 Gyakori: Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia Nem gyakori: Migrén, aluszékonyság, ájulás, peripheriás neuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés Ritka: A koponyaűri nyomás fokozódása, convulsio, opticus neuritis Nem ismert: Cerebralis oedema* Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Szemhéjödéma, könnyezés, kötőhártya-bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás Nem gyakori: A szem irritációja, a szem fájdalma, orbitaödéma, sclera-bevérzés, retina- bevérzés, blepharitis, maculaödéma Ritka: Cataracta, glaucoma, papillaödéma Nem ismert: Üvegtesti vérzés* A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség3 , tüdőödéma Ritka: Arrhythmia, pitvarfibrilláció, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem Nem ismert: Pericarditis*, szívtamponád* Érbetegségek és tünetek4 Gyakori: Kipirulás, vérzés Nem gyakori: Hypertonia, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotonia, Raynaud-jelenség Nem ismert: Thrombosis/embolia* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek 12 Gyakori: Dyspnoe, orrvérzés, köhögés Nem gyakori: Pleuralis folyadékgyülem5 , pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis Ritka: Pleuralis fájdalom, tüdőfibrosis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés Nem ismert: Akut légzési elégtelenség11 *, interstitialis tüdőbetegség* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom6 Gyakori: Flatulentia, haspuffadás, gastro-oesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis Nem gyakori: Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés 7 , eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis Ritka: Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség Nem ismert: Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: A májenzimek szintjének emelkedése Nem gyakori: Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus Ritka: Májelégtelenség8 , májnecrosis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Periorbitalis ödéma, dermatitis/ekzema/bőrkiütés Gyakori: Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai izzadás, fényérzékenységi reakció Nem gyakori: Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott izzadás, urticaria, ecchymosis, bőrvérzések, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onychoclasia, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés Ritka: Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, angioödéma, hólyagcsás bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclasticus vasculitis, Stevens—Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) Nem ismert: Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS)* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Izomspazmus és görcs, musculoskeletalis fájdalom beleértve a myalgiát 9 , arthralgiát és a csontfájdalmat 10 Gyakori: Ízületi duzzanat Nem gyakori: Izom- és ízületi merevség Ritka: Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia Nem ismert: Avascularis necrosis/csípő necrosis*, retardált növekedés gyermekeknél* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés Nem ismert: Krónikus veseelégtelenség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Gynaecomastia, erectilis dysfunctio, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális dysfunctio, emlőbimbó fájdalom, emlő megnagyobbodás, scrotalis ödéma Ritka: Corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Folyadékretenció és ödéma, fáradékonyság Gyakori: Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás Nem gyakori: Mellkasi fájdalom, rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Testtömeg-növekedés Gyakori: Testtömeg-csökkenés Nem gyakori: A vér kreatininszint emelkedése, a vér kreatinfoszfokináz-szint emelkedése, a vér laktátdehidrogenáz-szint emelkedése, a vér alkalikus-foszfatázszint emelkedése Ritka: A vér amilázszint emelkedése * Ezeket a típusú reakciókat elsősorban a Imatinib-bel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való oki összefüggést megállapítani. 1 Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben, valamint GIST-ben szenvedő betegeknél számoltak be. 2 A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb. 3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget transzformált CML-ben szenvedő betegekben, mint krónikus CML-ben szenvedő betegekben. 4 A kipirulás a GIST-ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST-ben és a transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb. 5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST-ben, illetve transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél. 6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg. 8 Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnecrosisról. 9 A forgalomba hozatalt követően imatinib terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után musculoskeletalis fájdalmat figyeltek meg. 10 A vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML-ben, mint GIST-ben szenvedő betegeknél. 11 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket jelentettek. Laboratóriumi eltérések Hematológia CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb, ? 750 mg dózisok mellett (fázis I. vizsgálat). Viszont a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától; 3. vagy 4. fokú neutropenia (ANC < 1,0 x 109 /l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50 x 109 /l) 4–6-szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (59% - 64%, ill. 44% - 63% a neutropenia, ill. a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegekkel (16,7% neutropenia, ill. 8,9% thrombocytopenia). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4. fokú neutropenia (ANC < 0,5 x 09 /l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 10 x 109 /l) a betegek 3,6%-ában, illetve < 1%-ában volt megfigyelhető. A neutropeniás, ill. thrombocytopeniás időszak medián tartama 2–3, ill. 3–4 hét között mozgott. Ezek a jelenségek általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-es gyermekekben a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., ill. 4. fokú anaemiát a betegek 5,4%, ill. 0,7%-ban jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., ill. 4. fokú neutropeniát a betegek 7,5%, ill. 2,7%-ában, 3. fokú thrombocytopeniát pedig 0,7%-ban figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopeniát észleltek volna. A fehérvérsejt-, ill neutrophil sejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek relatíve stabilizálódtak. Biokémia A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML-es betegekben, és általában a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körül volt) kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML-es betegek kevesebb mint 1%-ban történt. GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ában figyelték meg a GPT (glutamát-piruvát transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését, és 4,8%-ában a GOT (glutaminsav-oxálecetsav transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését. Előfordult cytolytikus és cholestatikus hepatitis- és májelégtelenség, némelyik (közöttük egy beteggel, aki nagy dózisban szedett paracetamolt) halálos kimenetellel. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Hepatitis B reaktiváció A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz-inhibitor, ATC kód: L01XE01 Hatásmechanizmus Az imatinib egy kis molekulájú protein-tirozinkináz inhibitor, ami hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejt faktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolónia stimuláló faktor receptort (CSF-1R) és a thrombocyta-eredetű növekedési faktor receptor-alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib gátolni tudja még az ezeknek a receptor-kinázoknak az aktiválódása által mediált celluláris eseményeket. Farmakodinámiás hatások Az imatinib protein-tirozinkináz inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a Bcr-Abl pozitív sejtvonalak és a Philadelphia kromoszóma pozitív CML és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál. Állatmodellekben, Bcr-Abl pozitív tumorsejteket használva, a vegyület egyedülálló anyagként mutat in vivo antitumor aktivitást. Továbbá, az imatinib hatékonyan gátolja a thrombocyta-eredetű növekedési faktor (PDGF) és a PDGF-R tirozinkináz receptorait, és gátolja a PDGF által közvetített celluláris folyamatokat. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF receptor vagy az Abl protein tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt. Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában Az imatinib hatékonyságát a teljes hematológiai és cytogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nem végeztek kontrollált vizsgálatokat a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) illetően. Három nagy, nemzetközi, nyílt, nem kontrollált fázis II. vizsgálat történt Philadelphia-kromoszóma pozitív (Ph+) előrehaladott, blasztos vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, ill. alfa-interferon (IFN) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Továbbá két fázis I., valamint egy fázis II. vizsgálatban kezeltek gyermekeket. Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve a betegek 38–40% ? 60 éves vagy ennél idősebb, 10–12%-a 70 éves vagy ennél idősebb volt. Újonnan diagnosztizált krónikus fázis: ez, a felnőtteken végzett, III. fázisú vizsgálat az Imatinib Accord monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) – citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be komplett hematológiai válasz (CHR), nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú (major) cytogenetikai válasz (MCyR) 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az Imatinib Accord-csoportban a betegek naponta 400 mg Imatinib Accord-ot kaptak, az IFN csoportban 5 M NE/m2/nap IFN-t és 20 mg/m2/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül. Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-t mindegyik csoportban). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18–70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy efelett. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% fekete rasszbeli volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az Imatinib Accord-csoportban 82 hónap, az IFN csoportban 8 hónap volt. A második vonalbeli Imatinib Accord- kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli Imatinib Accord-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406 ± 76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a progresziómentes túlélési idő. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos kiértékelési végpontok: a jelentős cytogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz ( a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja. 2. táblázat Az újonnan diagnosztizált CML vizsgálat - a kezelésre adott válasz (84 hónapos adatok) Imatinib IFN+Ara-C (A legjobb válaszarányok) n=553 n=553 Hematológiai válasz CHR arány n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Cytogenetikai válasz Nagyfokú válasz n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Komplett CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Részleges CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekuláris válasz** Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%) 73/104=70,2% 3/12=25% Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%) 102/116=87,9% 3/4=75% * p<0,001, Fischer-féle egzakt próba ** a molekuláris válasz százalékarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnak Hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve? 4 hét múlva): Fvs < 10 x 109 /l, thrombocytaszám < 450 x 109 /l, myelocyta+metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blast és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio A cytogenetikai válasz kritériumai: komplett: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1–35%; minor: 36-65%; minimális: 66–95%. A nagyfokú választ (0–35%) a komplett és részleges válasz együttesen jelenti. A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: a Bcr-Abl transzkripció mennyiségének ? 3 logaritmus csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva. Az első vonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú cytogenetikai válasz és komplett cytogenetikai válasz arányait Kaplan-Meier módszerrel számították ki, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában cenzorálták. Az első vonalbeli imatinibkezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt. Hét éves nyomonkövetés során az imatinibcsoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú cytogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara-C kezelés mellett lépett fel. A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib-, mint az INF csoportban (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., ill. 5. évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progresziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinibcsoportban, a kontroll- csoportban pedig 60,6% (p < 0,001). Imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával. Az imatinibcsoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés az imatinibcsoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara-C- csoportban 83,3% (80, 87) volt (p = 0,073, logrank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C kezelésről imatinibkezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinibkezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML- ben tovább vizsgálták a fenti imatinib adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n=325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a „jobb, mint” hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara-C kezeléshez viszonyítva (p < 0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%) imatinibkezelést és 63 (19,4%) IFN+Ara-C kezelést kapott beteg halt meg. Az imatinibkezelésben részesülő betegek esetében a cytogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12. hónapban komplett cytogenetikai választ (részleges cytogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú cytogenetikai válasz nélküli betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p < 0,001 összesítve, p = 0,25 a komplett cytogenetikai választ és részleges cytogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a Bcr-Abl transzkripció legalább 3 logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során. Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról napi 800 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomonkövetés után 11 betegben (4 héten belül) a cytogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a cytogenetikai válasz (1 részleges, 1 komplett, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét komplett cytogenetikai válasz. Bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegben, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték, a dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n=551). A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint, illetve bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be. Krónikus fázis, IFN-hatástalanság: 532 felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegek három nagy: hematológiai hatástalanság (29%), cytogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN intolerancia (36%) csoportra oszlottak. A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN kezelést ? 25 x 106 /l NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatékonysági mutató a vizsgálatban a nagyfokú cytogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben). Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú cytogenetikai választ, ami a betegek 53%- ában (megerősített 43%-ban) volt komplett (3. táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%- a esetében következett be. Akcelerált fázis: 235 akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett. A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blastsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a komplett válaszok esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%-ában volt (3. táblázat). Fontos tény, hogy a betegek 27,7%-a elért jelentős cytogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%-ában (megerősítetten 16%-ban) komplett volt. A 600 mg-mal kezelt betegekben a progressziómentes túlélés, ill. az általános túlélés jelenlegi becsült középértékei 22,9 és 42,5 hónap. Myeloid blasztos krízis: 260 myeloid blasztos krízis fázisban levő beteget vontak be a vizsgálatba. 95 (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelésére („előkezelt betegek”), míg 165 (63%) beteg nem kapott kezelést („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 223 beteg kezdő adagja 600 mg lett. A primer hatékonysági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematol | 
