Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz (por infúzióhoz). Fehér vagy csaknem fehér liofilizált pogácsa. A feloldott oldat pH értéke 4,0-7,0. Ozmolaritás: 500±50 mOsm/ttkg 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóHikma Farmaceutica SA Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg vorikonazol injekciós üvegenként. Feloldást követően az oldat milliliterenként 10 mg vorikonazolt tartalmaz. A feloldás után nyert oldatot felhasználás előtt tovább kell hígítani. Ismert hatású segédanyag 217,6 mg nátrium injekciós üvegenként. 3200 mg ciklodextrint tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin Javallat4.1 Terápiás javallatok A vorikonazol széles spektrumú, triazol típusú, gombaelleni szer, amely felnőtteknél és 2 éves vagy idősebb gyermekeknél az alábbi javallatokban alkalmazható: • Invazív aspergillosis kezelése. • Candidaemia kezelése nem neutropeniás betegeknél. • Súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candida fertőzések (beleértve C. krusei) kezelése. • Scedosporium spp. és Fusarium spp. által okozott súlyos gombás fertőzések kezelése. A vorikonazolt elsődlegesen a betegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertőzéseiben kell alkalmazni. Invazív gombás fertőzések profilaxisa allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) magas kockázatú recipiensei számára. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Elektrolit-zavarok, pl. hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia esetén a vorikonazol-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.4 pont). A vorikonazol oldatos infúziót maximum 3 mg/ttkg/óra sebességgel ajánlott beadni, 1-3 óra alatt. Kezelés Felnőttek Voriconazole Hikma 200 mg por oldatos infúzióhoz készítmény kizárólag intravénásan adható be. Más gyártóktól a vorakonazol per os gyógyszerformái is rendelkezésre állnak. A kezelést intravénásan és per os adott vorikonazol esetében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy az első napon a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapothoz közeli plazmakoncentráció jöjjön létre. A nagymértékű orális biohasznosulás (96%; lásd 5.2 pont) miatt az intravénásról a per os alkalmazásra történő áttérés klinikailag indokolt esetben helyénvaló. A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat a következő táblázat tartalmazza: Intravénás Per os* 40 kg-os és annál nagyobb testtömegű betegek** 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek** Telítő dózis (az első 24 órában) 6 mg/ttkg 12 óránként 400 mg 12 óránként 200 mg 12 óránként Fenntartó dózis (az első 24 óra után) 4 mg/ttkg naponta kétszer 200 mg naponta kétszer 100 mg naponta kétszer * Más gyártóktól a vorakonazol különböző dózisú, per os gyógyszerformái is rendelkezésre állnak.. **15 éves és annál idősebb betegekre is vonatkozik. A kezelés időtartama A kezelés időtartamának a beteg klinikai és mikológiai válaszától függően a lehető legrövidebbnek kell lennie. A tartós, 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb vorikonazol expozíció esetén az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont). Dózismódosítás (felnőttek) Amennyiben a naponta kétszeri, intravénásan alkalmazott 4 mg/ttkg dózist a beteg nem tűri, csökkenteni kell az adagot naponta kétszer 3 mg/ttkg ra.. Ha a beteg kezelésre adott reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózis per os adagolás esetén naponta kétszer 300 mg-ra emelhető. 40 kg alatti betegek esetén a per os dózis naponta kétszer 150 mg-ra emelhető. Ha a beteg nem tolerálja az emelt dózisú kezelést, a per os adagot 50 mg-onként kell naponta kétszer 200 mg-os fenntartó dózisra csökkenteni (vagy naponta kétszer 100 mg-ra 40 kg alatti beteg esetén). A profilaktikus célú alkalmazásról szóló tudnivalókat lásd alább. Gyermekek (2-<12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50 ttkg) A vorikonazolt a gyermekeknél javasolt adagolási rend szerint kell adagolni, mivel ezeknél a fiatal serdülőknél a vorikonazol inkább a gyermekekéhez, mint a felnőttekéhez hasonló módon metabolizálódhat. A javasolt adagolási rend a következő: Intravénás Per os* Telítő dózis (első 24 óra) 9 mg/ttkg 12 óránként Nem javasolt Fenntartó dózis (az első 24 órát követően) 8 mg/ttkg naponta kétszer 9 mg/ttkg naponta kétszer (legfeljebb 350 mg-os dózisban naponta kétszer) * Más gyártóktól a vorakonazol per os gyógyszerformái is rendelkezésre állnak.. Megjegyzés: 112, immunhiányos, 2-<12 éves korú gyermek, valamint 26, immunhiányos 12-<17 éves korú serdülő beteg populációs farmakokinetikai vizsgálatai alapján. Javasolt a kezelést intravénás kezelési sémával kezdeni, és a per os kezelési sémát csak klinikailag jelentős javulás után lehet fontolóra venni. Megjegyzendő, hogy a 8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer akkora vorikonazol-expozíciót jelent, mint a 9 mg/ttkg-os per os dózis. Minden más serdülő (12-14 év között és ?50 kg; 15-17 év között testtömegtől függetlenül) A vorikonazolt úgy kell adagolni, mint a felnőtteknél. Dózismódosítás [gyermekek (2 és 12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50 ttkg)] Ha a beteg kezelésre adott válaszreakciója nem megfelelő, az intravénás dózist fokozatosan, lépésenként 1 mg/ttkg-os léptékenként lehet emelni. Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, az intravénás dózist fokozatosan, lépésenként 1 mg/ttkg-os léptékenként lehet csökkenteni. Alkalmazását 2 és 12 év közötti, máj- vagy veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.8 és 5.2 pont). Profilaxis felnőttek és gyermekek esetében A profilaxist a transzplantáció napján kell megkezdeni, és legfeljebb 100 napig lehet alkalmazni. A profilaxisnak a lehető legrövidebbnek kell lennie, az invazív gombás fertőzés kialakulásának a neutropenia vagy immunszuppresszió alapján meghatározott kockázatától függően. Folyamatos immunszuppresszió vagy graft versus host betegség esetén a profilaxist a transzplantációt követően legfeljebb 180 napig lehet folytatni (lásd 5.1 pont). Adagolás A profilaktikus célú alkalmazás javasolt adagolási rendje megegyezik az adott korcsoportokban alkalmazott terápiás dózisokkal. Lásd a fenti kezelési táblázatokat. A profilaxis időtartama Klinikai vizsgálatokban a vorikonazol 180 napnál hosszabb ideig tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták megfelelő mértékben. A vorikonazol 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb ideig tartó profilaktikus alkalmazása esetén a előny- kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont). A következő utasítások mind a kezelésre, mind pedig a profilaxisra egyaránt érvényesek Dózismódosítás Profilaktikus alkalmazásnál a hatás elmaradása vagy a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén a dózismódosítás nem javasolt. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását(lásd 4.4 és 4.8 pont). Dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén Rifabutin vagy fenitoin adható a vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol intravénás fenntartó dózisát naponta kétszer 5 mg/ttkg--a emelik, lásd 4.4 és 4.5 pont. Efavirenz adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg-ra emelik, és az efavirenz dózisát 50%-kal, például napi egyszeri 300 mg-ra csökkentik. A vorikonazol-kezelés abbahagyásakor az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.4 és 4.5 pont). Idősek Az adagolást idős betegek esetén nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) az intravénás vivőanyag - nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin - felhalmozódása figyelhető meg. Ezeknek a betegeknek a vorikonazolt per os kell adagolni, kivéve, ha a betegre vonatkozó előnyök és hátrányok elemzése alátámasztja a vorikonazol intravénás alkalmazását. Ezeknél a betegeknél a szérum kreatininszintet szorosan ellenőrizni kell, és ha az emelkedik, a szájon át történő kezelésre való áttérést kell mérlegelni (lásd 5.2 pont). Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. 4 órás hemodialízis alatt nem ürül akkora mennyiségű vorikonazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását. Az intravénás vivőanyag, a nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin hemodialízis clearance-e 55 ml/perc. Májkárosodásban A normál telítő dózis adása javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni a vorikonazollal kezelt, enyhe-közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedők esetében (lásd 5.2 pont). A vorikonazolt nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a vorikonazol biztonságosságáról a kóros májfunkciós vizsgálati eredményű betegek esetében [az aszpartát-transzamináz (ASAT), az alanintranszamináz (ALAT), az alkalikus foszfatáz (ALP) vagy az összbilirubin szintje magasabb a normálérték felső határának 5-szörösénél]. A vorikonazol alkalmazása során előfordultak emelkedett májfunkciós teszt értékek és a májkárosodás klinikai jelei (például icterus), ezért súlyosan májkárosodott betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer toxicitását fokozott figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A vorikonazol biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Voriconazole Hikma 200 mg oldatos infúzióhoz való port fel kell oldani és hígítani (lásd 6.6 pont), az intravénás infúzióban történő alkalmazás előtt. Tilos bolus injekcióban adni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Együttadása CYP3A4-szubsztrátokkal, terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal, kinidinnel vagy ivabradinnal, mert e gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációja a QTc meghosszabbodásához és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet (lásd 4.5 pont). Együttadása rifampicinnel, karbamazepinnel, fenobarbitállal és közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum), mivel e gyógyszerek szignifikánsan csökkenthetik a plazma vorikonazolkoncentrációját (lásd 4.5 pont). Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400 mg vagy annál nagyobb dózisú efavirenz együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ilyen dózisoknál az efavirenz egészséges egyéneknél szignifikánsan csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját. A vorikonazol ugyanakkor szignifikánsan megnöveli a plazma efavirenz-koncentrációját (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén 4.4 pont). Együttadása nagy dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 400 mg vagy ennél nagyobb dózis esetén), mivel egészséges egyéneknél a ritonavir ilyen dózisban szignifikánsan csökkenti a plazma vorikonazol koncentrációját (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén lásd 4.4 pont). Együttadása olyan ergot alkaloidokkal (ergotamin, dihidroergotamin), amelyek CYP3A4-szubsztrátok, mivel ezen gyógyszerek megnövekedett plazmakoncentrációja ergotizmushoz vezethet (lásd 4.5 pont). Együttadása szirolimusszal, mivel a vorikonazol szignifikánsan növelheti a szirolimusz plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). A vorikonazol együttadása naloxegollal, amely egy CYP3A4-szubsztrát, mivel a naloxegol megnövekedett plazmakoncentrációja opioidelvonási tüneteket okozhat (lásd 4.5 pont). A vorikonazol együttadása tolvaptánnal, mivel az erős CYP3A4-inhibitorok (például a vorikonazol) jelentősen megnövelik a tolvaptán plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). A vorikonazol együttadása lurazidonnal, mivel a lurazidon-expozíció jelentős növekedése súlyos mellékhatásokat válthat ki (lásd 4.5 pont). Együttadása venetoklaxszal a venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a venetoklax dózistitrálási szakasza alatt, mivel a vorikonazol valószínűleg szignifikánsan megnöveli a venetoklax plazmakoncentrációját és növeli a tumorlízis-szindróma kockázatát (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Kellő körültekintés szükséges, ha a Voriconazole Hikma-t olyan betegeknek rendelik, akik más azolokra túlérzékenyek (lásd még 4.8 pont). A kezelés időtartama Az intravénás gyógyszerformával végzett kezelés időtartama ne haladja meg a 6 hónapot. (lásd 5.3 pont). Cardiovascularis rendszer A vorikonazol-kezelés a QTc-szakasz megnyúlásával járhat együtt. Ritkább esetekben torsade de pointes kialakulásáról is beszámoltak olyan, vorikonazolt szedő betegeknél, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek, mint pl. korábbi cardiotoxicus kemoterápia, cardiomyopathia, hypokalaemia és egyidejűleg szedett gyógyszerek, melyek additív hatásúak lehetnek. A vorikonazol óvatosan adandó potenciálisan proarrhythmiás állapotú betegeknek, mint például: • Veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás • Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség esetén • Sinus bradycardia • Fennálló szimptomatikus arrhythmiák • Egyidejűleg szedett, ismerten QTc-szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek. Elektrolit-zavarok, úgymint hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia esetén a vorikonazol-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit értékeket folyamatosan monitorozni és szükség esetén korrigálni kell (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkéntesek bevonásávalvégzett vizsgálat során egyszeri dózisú, a szokásos napi vorikonazol dózis négyszeresének QTc-szakaszra gyakorolt hatását vizsgálták. Egyetlen vizsgálati alanynál sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec küszöböt (lásd 5.1 pont). Infúzióval összefüggő reakciók Infúzióval összefüggő reakciókat, elsősorban a bőr kivörösödését és hányingert figyeltek meg az intravénás vorikonazol gyógyszerforma beadása közben. A tünetek súlyosságától függően a kezelés megszakítását is fontolóra kell venni (lásd 4.8 pont). Májtoxicitás A klinikai vizsgálatok során a vorikonazol-kezelés alatt súlyos májreakciók (beleértve a klinikailag manifeszt hepatitist, cholestasist és fulmináns ill. fatális májelégtelenséget is) fordultak elő. Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú hematológiai kórképekben) szenvedőknél fordultak elő. Átmeneti reaktív elváltozások, beleértve a hepatitist és sárgaságot, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében is előfordultak. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzíbilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont). Májfunkció ellenőrzése A vorikonazolt kapó betegeknél gondosan ellenőrizni kell a hepatotoxicitást. A klinikai teendők közé kell tartoznia a vorikonazol-kezelés kezdetekor, valamint a kezelés első hónapjában legalább hetente a májfunkció laboratóriumi ellenőrzése (különösen az ASAT és az ALAT). A kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie, amennyiben azonban az előnyök és a kockázatok értékelése alapján a kezelés folytatódik (lásd 4.2 pont), az ellenőrzés gyakorisága havonként egy alkalomra csökkenthető, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem változnak. Ha a májfunkciós tesztek értéke jelentősen emelkedik, meg kell szakítani a Voriconazole Hikma-val végzett kezelést, kivéve, ha a kezelés beteget érintő előnyei és kockázatai az orvosi megítélés szerint indokolják a kezelés folytatását. A májfunkciót gyermekeknél és felnőtteknél is egyaránt monitorozni kell. Súlyos dermatológiai mellékhatások • Fototoxicitás Emellett a Voriconazole Hikmafototoxicitással - köztük olyan reakciókkal, mint például a szeplők, lentigo és keratosis actinica - és pseudoporphyriával társult. A VORICONAZOLE HIKMA-kezelés alatt az összes beteg, köztük a gyermekek, kerüljék a direkt napfény-expozíciót, és megfelelő intézkedések, mint védőruházat és magas faktorszámú fényvédőkrém alkalmazása javasolt. • Bőr laphámsejtes karcinóma (SCC) A bőr laphámsejtes carcinomájáról (squamous cell carcinoma, továbbiakban SCC) (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik közül néhánynál korábban fototoxikus reakciókat jelentettek. Ha a fototoxikus reakciók jelentkeznek, multidiszciplináris konzultáció szükséges, és a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni. A Voriconazole Hikmaadásának abbahagyása és más gombaellenes szer alkalmazása mérlegelendő. Ha a Voriconazole Hikma-kezelést a fototoxicitással kapcsolatos elváltozások ellenére folytatják, akkor az esetleges premalignus elváltozások korai észlelése és kezelése érdekében szisztematikus és rendszeres bőrgyógyászati vizsgálatot kell végezni. Premalignus bőrelváltozások vagy laphámsejtes carcinoma diagnózisa esetén a Voriconazole Hikma-kezelést le kell állítani (lásd a Hosszan tartó kezelés résznél). • Súlyos bőrreakciók A vorikonazol alkalmazásával kapcsolatban súlyos bőrreakciókat (severe cutaneous adverse reaction - SCAR), például Stevens-Johnson szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS) jelentettek, amely életveszélyes vagy halálos lehet. A beteget szorosan obszerválni kell, ha kiütések jelennek meg rajta, és a laesiok progressziója esetén a Voriconazole Hikma adását abba kell hagyni. Mellékvesékkel kapcsolatos események Mellékvese-elégtelenség reverzibilis eseteit jelentették azolokat, - a vorikonazolt is beleértve - kapó betegeknél. Mellékvese-elégtelenséget jelentettek kortikoszteroidokkal együttesen vagy azok nélkül azolokat kapó betegeknél. A kortikoszteroidok nélkül azolokat kapó betegeknél a mellékveseelégtelenség a szteroidképződés azolok általi közvetlen gátlásával áll összefüggésben. A kortikoszteroidokat szedő betegeknél a metabolizmusukban bekövetkező, vorikonazollal összefüggő CYP3A4-gátlás túl magas kortikoszteroid-szinthez és mellékvese-szuppresszióhoz vezethet (lásd 4.5 pont). A kortikoszteroidokkal együttesen vorikonazolt kapó betegeknél jelentettek Cushing-szindrómát is következményes mellékvese-elégtelenséggel vagy anélkül. A hosszan tartó vorikonazol- és kortikoszteroid- (beleértve az inhalációs kortikoszteroidokat, pl. budezonidot és intranasalis kortikoszteroidokat) kezelésben részesülő betegeket gondosan monitorozni kell mellékvesekéreg-károsodás tekintetében mind a kezelés alatt, mind a vorikonazol-kezelés leállításakor (lásd 4.5 pont). A betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha kialakulnak a Cushing-szindróma vagy a mellékvese-elégtelenség jelei és tünetei. Hosszan tartó kezelés A 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú expozíció (kezelés vagy profilaxis) esetén az előny-kockázat arány gondos mérlegelése szükséges, ezért a Voriconazole Hikma-expozíció korlátozásának érdekében az orvosoknak mérlegelniük kell a gyógyszer szükségességét (lásd 4.2 és 5.1 pont). Hosszan tartó Voriconazole Hikma-kezelés kapcsán a bőr laphámsejtes carcinomájáról (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be. Transzplantált betegeknél a fluorid- és alkalikus foszfatázszint emelkedésével járó, nem fertőzéses eredetű periostitisről számoltak be. Ha egy betegnél skeletalis eredetű fájdalom, valamint a periostitisnek megfelelő radiológiai eltérések alakulnak ki, multidiszciplináris konzultációt követően a Voriconazole Hikma adásának abbahagyása mérlegelendő. Látással kapcsolatos mellékhatások Hosszantartó, látással kapcsolatos mellékhatásokat, köztük homályos látást, látóideg-gyulladást és papillaoedemát jelentettek (lásd 4.8 pont). Veseműködéssel kapcsolatos mellékhatások Vorikonazollal kezelt súlyos betegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Valószínű, hogy a vorikonazollal kezelt betegek egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek (lásd 4.8 pont). Veseműködés monitorozása A betegeknél ellenőrizni kell a normálistól eltérő veseműködés kialakulását. Ennek tartalmaznia kell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin szintjére. Hasnyálmirigy-működés ellenőrzése A betegek, különösen az akut pancreatitis kockázatával bíró gyermekek [pl. kemoterápia, haematopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) a közelmúltban] szoros ellenőrzése szükséges a vorikonazol-kezelés alatt. Ilyen klinikai helyzetekben a szérum amiláz és lipáz ellenőrzését fontolóra lehet venni. Gyermekek és serdülők Két éven aluli gyermekek esetében az alkalmazás biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg (lásd 4.8 és 5.1 pontok). A vorikonazol 2 éves vvagy idősebb gyermekek számára javallott. Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb gyakorisággal észleltek májenzim-emelkedést (lásd 4.8 pont). A májfunkciót mind gyermekek, mind felnőttek esetén ellenőrizni kell. Az orális biohasznosulás korlátozott mértékű lehet olyan 2- és betöltött 12. év közötti gyermekeknél, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt. • Súlyos dermatológiai mellékhatások (beleértve az SCC-t is) Gyermekek körében magasabb a fototoxikus reakciók gyakorisága. Mivel SCC kialakulásáról beszámoltak, szigorú fényvédelmi intézkedések szükségesek ebben a betegpopulációban. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a napfény öregítő hatása által okozott elváltozások - pl. anyajegy és szeplők - jelentek meg, a napfény kerülése és bőrgyógyászati kontroll javasolt még a kezelés leállítása után is. Profilaxis A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (hepatotoxicitás, súlyos bőrreakciók, köztük fototoxicitás és laphámsejtes carcinoma, súlyos vagy tartós látászavarok és periostitis) esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását. Fenitoin (CYP2C9-szubsztrát és potens CYP450-enziminduktor) A fenitoin vorikonazollal történő együttadásakor a fenitoinszint gondos monitorozása javasolt. Vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont). Efavirenz (CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát) Ha a vorikonazolt efavirenzzel egyidejűleg adják, a vorikonazol adagját 12 óránként 400 mg-ra kell emelni és az efavirenz adagját 24 óránként 300 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont). Glaszdegib (CYP3A4-szubsztrát) A vorikonazol együttadása várhatóan megnöveli a glaszdegib plazmakoncentrációját és fokozza a QTc megnyúlásának kockázatát (lásd 4.5 pont). Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, gyakori EKG-monitorozás javasolt. Tirozinkináz-gátlók (CYP3A4-szubsztrát) A vorikonazol együttadása a CYP3A4 által metabolizált tirozinkináz-gátlókkal várhatóan megnöveli a tirozinkináz-gátlók plazmakoncentrációját és a nemkívánatos események kockázatát. Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, a tirozinkináz-gátló dózisának csökkentése és szoros klinikai monitorozás javasolt (lásd 4.5 pont). Rifabutin (erős CYP450-enziminduktor) A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont). Ritonavir (erős CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát) A vorikonazol együttadása kis dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 100 mg) kerülendő, kivéve, ha a betegre vonatkozó előny/kockázat értékelése indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.3 és 4.5 pont). Everolimusz (CYP3A4-szubsztrát, Pgp-szubsztrát) Vorikonazol és everolimusz egyidejű alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ilyen helyzetben megfelelő adagolási javaslatot lehessen tenni (lásd 4.5 pont). Metadon (CYP3A4-szubsztrát) Vorikonazollal történő együttadásakor a metadonnal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás - beleértve a QTc megnyúlását - folyamatos monitorozása javasolt, mivel egyidejű alkalmazáskor megemelkedik a metadon szintje. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet (lásd 4.5 pont). Rövid hatású ópiátok (CYP3A4-szubsztrátok) Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén megfontolandó az alfentanil, fentanil és egyéb, az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és a CYP3A4 által metabolizált rövid hatású ópiátok (pl. szufentanil) dózisának csökkentése (lásd 4.5 pont). Mivel az alfentanil és vorikonazol egyidejű alkalmazásakor az alfentanil felezési ideje a 4-szeresére növekszik, és egy független, publikált vizsgálatban a vorikonazol fentanillal történő együttes alkalmazása a fentanil átlagos AUC0-?-értékének növekedését eredményezte, ezért az ópiátok alkalmazásával együtt járó mellékhatások (köztük a légzés hosszabb ideig tartó) gyakori ellenőrzésére lehet szükség. Hosszú hatású ópiátok (CYP3A4-szubsztrát) Vorikonazollal egyidejű alkalmazás során mérlegelni kell az oxikodon és egyéb, a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású ópiátok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentését. Az ópiátok alkalmazásával együtt járó mellékhatások gyakori monitorozására lehet szükség (lásd 4.5 pont). Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19-és CYP3A4-inhibitor) Per os vorikonazol és per os flukonazol együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél a vorikonazol Cmax-és AUC?-értékének jelentős megemelkedését eredményezte. A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy adásának gyakoriságát, amely ezt a hatást kiküszöbölné, nem határozták meg. A vorikonazollal együtt járó mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák (lásd 4.5 pont). Segédanyagok Nátrium Ez a gyógyszer 217,6 mg nátriumot tartalmaz készítmény injekciós, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 10,9% ának felnőtteknél. Ciklodextrinek Az oldatos infúzióhoz való por ciklodextrineket tartalmaz (3200 mg ciklodextrin injekciós üvegenként, ami 20 ml-re hígítva megfelel 160 mg/ml-nek, lásd 2. pont és 6.1 pont), ami befolyásolhatja a hatóanyagok, és más gyógyszerek tulajdonságait (pl. toxicitás). A ciklodextrinek biztonságossági szempontjait figyelembe vették a gyógyszer fejlesztése és biztonságossági értékelése során. A ciklodextrinek a vesén keresztül választódnak ki, így közepesen súlyos - súlyos vesefunkciós zavar esetén előfordulhat a ciklodextrinek akkumulációja. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Voriconazole Hikma mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Átmeneti és reverzibilis látászavarokat okozhat, beleértve a homályos látást, a megváltozott/fokozott vizuális érzékelést és/vagy fotofóbiát. Ezen tünetek jelentkezésekor a betegnek kerülnie kell a potenciálisan veszélyes feladatok végzését, mint például a vezetés vagy a gépek kezelése. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során három esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a vorikonazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Mellékhatásként egy esetben 10 percig tartó fotofóbiát jelentettek. A vorikonazolnak nincs ismert antidotuma. Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. Az intravénás vivőanyag, a nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin clearance-e 55 ml/perc. Túladagolás esetén a hemodialízis segítheti a vorikonazol és a hidroxipropilbetadex szervezetből való eltávozását. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A vorikonazolt a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálják és a vorikonazol gátolja ezek aktivitását. Ezen izoenzimek gátlói és induktorai növelhetik, illetve csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját és a vorikonazol növelheti azoknak az anyagoknak a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak, különösen a CYP3A4 által metabolizált hatóanyagok esetében, mivel a vorikonazol egy erős CYP3A4-gátló, bár az AUC-értékek növekedése szubsztrátfüggő (lásd az alábbi táblázatot). Egyéb jelzés hiányában a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges felnőtt férfi önkéntesekkel végezték, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig többszöri adagolást alkalmazva, naponta kétszer 200 mg per os vorikonazollal. Ezek az eredmények más populációkra és alkalmazási módokra is érvényesek. A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált anyagok szintjét (egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozid), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3 pont). Kölcsönhatás táblázat Az alábbi táblázat a vorikonazol és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat sorolja fel. A nyilak iránya az egyes farmakokinetikai paraméterek esetén azon alapul, hogy a geometriai átlagarányok 90%-os konfidenciaintervalluma a 80-125% tartományon belül (-), az alá (ˇ) vagy fölé (^) esik. A csillag jelölés (*) a kétirányú kölcsönhatást mutatja. Az AUC?, AUCt és AUC0-? sorrendben a görbe alatti területet mutatja az adagolási intervallumban, nulla időponttól a kimutathatóságig eltelt időig, valamint a nulla időponttól a végtelenig. A táblázatban található kölcsönhatások a következő sorrendben kerülnek ismertetésre: ellenjavallatok, a dózis módosítását és gondos klinikai és/vagy biológiai monitorozást igénylők, és végül a farmakokinetikailag nem jelentős kölcsönhatások, de amelyeknek klinikai jelentőségük lehet ezen a terápiás területen. Gyógyszerkészítmény [Kölcsönhatás mechanizmusa] Kölcsönhatás Geometriai átlagarányok (%) Ajánlások az együttes alkalmazásra Asztemizol, ciszaprid, pimozid, kinidin, terfenadin és ivabradin [CYP3A4-szubsztrátok] Bár nem vizsgálták, ezeknek a gyógyszereknek az emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúláshoz és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet. Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Karbamazepin és hosszú hatású barbiturátok (például: fenobarbitál vagy mefobarbitál) [erős CYP450-induktorok] Bár nem vizsgálták, a karbamazepin és a hosszú hatású barbiturátok várhatóan szignifikánsan csökkentik a vorikonazol Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Gyógyszerkészítmény [Kölcsönhatás mechanizmusa] Kölcsönhatás Geometriai átlagarányok (%) Ajánlások az együttes alkalmazásra plazmakoncentrációját. Efavirenz (nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátló) [CYP450-induktor, CYP3A4inhibitor és szubsztrát] Naponta egyszer 400 mg efavirenz naponta kétszer 200 mg vorikonazollal együtt alkalmazva* Efavirenz Cmax ^ 38% Efavirenz AUC? ^ 44% Vorikonazol Cmax ˇ 61% Vorikonazol AUC? ˇ 77% Összehasonlítva naponta egyszer 600 mg efavirenz alkalmazásával, Efavirenz Cmax - Efavirenz AUC? ^ 17% Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400 mg vagy azt meghaladó dózisú efavirenz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Naponta egyszer 300 mg efavirenz naponta kétszer 400 mg vorikonazollal együtt alkalmazva* Összehasonlítva naponta kétszer 200 mg vorikonazol alkalmazásával, Vorikonazol Cmax ^ 23% Vorikonazol AUC? ˇ 7% A vorikonazolt lehet együttadni efavirenzzel, ha a vorikonazol fenntartó adagját naponta kétszer 400 mg-ra emelik, és az efavirenz adagját naponta egyszeri 300 mg-ra kell csökkentik. Ha a vorikonazol kezelést abbahagyják, az efavirenz kezdeti adagját vissza kell állítani (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ergot alkaloidok (például ergotamin és dihidroergotamin) [CYP3A4-szubsztrátok] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan növeli az ergot alkaloidok plazmakoncentrációját és ergotizmushoz vezethet. Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Lurazidon [CYP3A4-szubsztrát] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli a lurazidon plazmakoncentrációját. Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Naloxegol [CYP3A4-szubsztrát] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli a naloxegol plazmakoncentrációját. Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Rifabutin [erős CYP450-induktor] 300 mg naponta egyszer Vorikonazol Cmax ˇ 69% Vorikonazol AUC? ˇ 78% A rifabutin és vorikonazol együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A vorikonazol fenntartó adagja intravénás alkalmazásnál Gyógyszerkészítmény [Kölcsönhatás mechanizmusa] Kölcsönhatás Geometriai átlagarányok (%) Ajánlások az együttes alkalmazásra 300 mg naponta egyszer (együttadva vorikonazollal: 350 mg naponta kétszer)* Naponta kétszer 200 mg vorikonazollal összehasonlítva, Vorikonazol Cmax ˇ 4% Vorikonazol AUC? ˇ 32% naponta kétszer 5 mg/kg-ra, illetve per os alkalmazásnál naponta kétszer 200 mg-ról per os naponta kétszer 350 mg-ra emelhető (40 kg alatti betegek esetében per os naponta kétszer 100 mg-ról per os naponta 300 mg naponta egyszer (együttadva vorikonazollal: 400 mg naponta kétszer)* Rifabutin Cmax ˇ 195% Rifabutin AUC? ˇ 331% Összehasonlítva naponta kétszer 200 mg vorikonazol alkalmazásával, Vorikonazol Cmax ^ 104% Vorikonazol AUC? ^ 87% kétszer 200 mg-ra) (lásd 4.2 pont). A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. Rifampicin (naponta egyszer 600 mg) [erős CYP450-induktor] Vorikonazol Cmax ˇ 93% Vorikonazol AUC? ˇ 96% Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Ritonavir (proteáz inhibitor) [erős CYP450-induktor; CYP3A4-inhibitor és szubsztrát] Nagy dózis (naponta kétszer 400 mg) Ritonavir Cmax és AUC? - Vorikonazol Cmax ˇ 66% Vorikonazol AUC? ˇ 82% A vorikonazol és nagy dózisú ritonavir együttadása (naponta kétszer 400 mg és annál nagyobb adag) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Alacsony dózis (naponta kétszer 100 mg)* Ritonavir Cmax ˇ 25% Ritonavir AUC? ˇ13% Vorikonazol Cmax ˇ 24% Vorikonazol AUC? ˇ 39% Vorikonazol és alacsony dózisú ritonavir (naponta kétszer 100 mg) együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny/kockázat értékelése indokolja a vorikonazol alkalmazását. Orbáncfű [CYP450-induktor, Pgp induktor] naponta háromszor 300 mg (együttadva egyszeri 400 mg vorikonazollal) Egy független, publikált vizsgálatban: Vorikonazol AUC0-? ˇ 59% Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Tolvaptán [CYP3A-szubsztrát] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli a tolvaptán plazmakoncentrációját. Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Venetoklax [CYP3A-szubsztrát] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg szignifikánsan növeli a venetoklax plazmakoncentrációját. A vorikonazol együttes alkalmazása ellenjavallt a venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a venetoklax dózistitrálási szakasza alatt (lásd 4.3 pont). Állandó napi dózis esetén szükség van a venetoklax dózisának Gyógyszerkészítmény [Kölcsönhatás mechanizmusa] Kölcsönhatás Geometriai átlagarányok (%) Ajánlások az együttes alkalmazásra csökkentésére a felírási segédlet utasításai szerint; szoros monitorozás javasolt a toxicitás jelei tekintetében. Flukonazol (naponta egyszer 200 mg) [CYP2C9-, CYP2C19-és CYP3A4-inhibitor] Vorikonazol Cmax ^ 57% Vorikonazol AUC? ^ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC? ND A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy alkalmazásának gyakoriságát, ami ezt a hatást kiküszöbölhetné, nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák. Fenitoin [CYP2C9-szubsztrát és erős CYP450-induktor] naponta egyszer 300 mg naponta egyszer 300 mg (együttes alkalmazása naponta kétszer 400 mg vorikonazollal)* Vorikonazol Cmax ˇ 49% Vorikonazol AUC? ˇ 69% Fenitoin Cmax ^ 67% Fenitoin AUC? ^ 81% Együttes alkalmazása naponta kétszer 200 mg vorikonazollal, Vorikonazol Cmax ^ 34% Vorikonazol AUC? ^ 39% A vorikonazol és fenitoin együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A fenitoin és vorikonazol együttes alkalmazásakor a fenitoin plazmaszintjének gondos ellenőrzése javasolt. A fenitoin alkalmazható a vorikonazollal egyidejűleg, ha a vorikonazol fenntartó dózisát intravénásan naponta kétszeri 5 mg/ttkg-ra, vagy per os naponta kétszer 200 mg-ról 400 mg-ra (40 kg alatti betegek esetében naponta per os kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra) emelik (lásd 4.2 pont). Letermovir [CYP2C9- és CYP2C19-induktor] Vorikonazol Cmax ? 39% Vorikonazol AUC0-12 ? 44% Vorikonazol C12 ? 51% Ha a vorikonazol és a letermovir együttes alkalmazása nem kerülhető el, monitorozni kell a vorikonazol hatásosságának csökkenését. Glaszdegib [CYP3A4-szubsztrát] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a glaszdegib plazmakoncentrációját és fokozza a QTc megnyúlásának kockázatát. Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, gyakori EKG-monitorozás javasolt (lásd 4.4 pont). Gyógyszerkészítmény [Kölcsönhatás mechanizmusa] Kölcsönhatás Geometriai átlagarányok (%) Ajánlások az együttes alkalmazásra Tirozinkináz-gátlók (pl. axitinib, bozutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dazatinib, nilotinib, szunitinib, ibrutinib, ribociklib) [CYP3A4-szubsztrátok] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a CYP3A4 által metabolizált tirozinkináz-gátlók plazmakoncentrációját. Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, javasolt a tirozinkináz-gátló dózisának csökkentése (lásd 4.4 pont). Antikoagulánsok Warfarin (30 mg egyszeri dózis együttadva naponta kétszer 300 mg vorikonazollal [CYP2C9-szubsztrát] A protrombinidő maximális növekedése megközelítőleg kétszeres volt. A protrombinidő és egyéb megfelelő antikoagulációs tesztek gondos ellenőrzése javasolt, és az antikoagulánsok dózisát az eredményeknek Egyéb orális antikoagulánsok (pl. fenprokumon, acenokumarol) [CYP2C9- és CYP3A4szubsztrátok] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a kumarinok plazmakoncentrációját és ezért a protrombin időt is. megfelelően módosítani kell. Ivakaftor [CYP3A4-szubsztrát] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli az ivakaftor plazmakoncentrációját a mellékhatások fokozott kockázata mellett. Az együttadás alatt javasolt az ivakaftor dózisának csökkentése. Benzodiazepinek [CYP3A4-szubsztrátok] Midazolám (egyetlen 0,05 mg/ttkg-os iv. adagban) Midazolám (egyetlen 7,5 mg-os per os adagban) Egyéb benzodiazepinek (pl. triazolám, alprazolám) Egy független, publikált vizsgálatban, Midazolám AUC?-? ? 3,7-szeres Egy független, publikált vizsgálatban, Midazolám Cmax ? 3,8-szeres Midazolám AUC?-? ? 10,3-szeres Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által metabolizált egyéb lebontott benzodiazepinek plazmaszintjét, ami a szedatív hatás megnyúlásához vezethet. Az együttadás alatt meg kell fontolni a benzodiazepinek dózisának csökkentését. Immunszuppresszánsok [CYP3A-szubsztrátok] Szirolimusz (2 mg egyszeri dózis) Egy független, publikált tanulmányban, Szirolimusz Cmax ^ 6,6-szeres Szirolimusz AUC0-? ^ 11-szeres A vorikonazol és szirolimusz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyógyszerkészítmény [Kölcsönhatás mechanizmusa] Kölcsönhatás Geometriai átlagarányok (%) Ajánlások az együttes alkalmazásra Everolimusz [P-gp-szubsztrát is] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli az everolimusz plazmakoncentrációját Vorikonazol és everolimusz együttes alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját (lásd 4.4 pont). Ciklosporin (stabil állapotú vesetranszplantált betegeknél tartós ciklosporin-kezelésben) Takrolimusz (0,1 mg/kg egyszeri dózis) Ciklosporin Cmax ^ 13% Ciklosporin AUC? ^ 70% Takrolimusz Cmax ^ 117% Takrolimusz AUCt ^ 221% A vorikonazol-kezelés kezdetekor ciklosporinnal kezelt betegeknél a ciklosporin dózis felére csökkentése és a ciklosporin-szint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett ciklosporinszintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazol-kezelés befejezésekor a ciklosporinszintet gondosan ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell. A vorikonazol-kezelés kezdetekor takrolimusszal kezelt betegeknél a takrolimusz dózis harmadára való csökkentése és a takrolimuszszint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett takrolimusz-szintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazolkezelés befejezésekor a takrolimusz-szintet gondosan ellenőrizni kell, és a dózist szükség szerint emelni kell. Hosszú hatású ópiátok [CYP3A4-szubsztrátok] Oxikodon (10 mg egyszeri dózis) Egy független, publikált tanulmányban, Oxikodon Cmax ^ 1,7-szeres Oxikodon AUC0-? ^ 3,6-szeres Az oxikodon és a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású ópiátok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentése vállhat szükségessé. Az ópiátokhoz társuló mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt. Metadon (naponta egyszer 32-100 mg) [CYP3A4-szubsztrát] R-metadon (aktív) Cmax ^ 31% R-metadon (aktív) AUC? ^ 47% S-metadon Cmax ^ 65% S-metadon AUC? ^ 103% A metadonnal összefüggő mellékhatások és toxicitás - beleértve a QTc-szakasz megnyúlását - folyamatos monitorozása ajánlott az együttadás során. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet. Gyógyszerkészítmény [Kölcsönhatás mechanizmusa] Kölcsönhatás Geometriai átlagarányok (%) Ajánlások az együttes alkalmazásra Nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) [CYP2C9-szubsztrátok] Az NSAID-okhoz társuló mellékhatások és toxicitás gyakori ellenőrzése javasolt. Az Ibuprofen (400 mg egyszeri adag) S-Ibuprofen Cmax ^ 20%S- Ibuprofen AUC0-? ^ 100% NSAID-ok dózisának csökkentése szükséges lehet. Diklofenák (50 mg egyszeri adag) Diklofenák Cmax ^ 114% Diklofenák AUC0-? ^ 78% Omeprazol (40 mg naponta egyszer)* [CYP2C19-inhibitor; CYP2C19-és CYP3A4- szubsztrát] Omeprazol Cmax ^ 116% Omeprazol AUC? ^ 280% Vorikonazol Cmax ^ 15% Vorikonazol AUC? ^ 41% A vorikonazol egyéb CYP2C19szubsztrát protonpumpa gátlók metabolizmusát is gátolhatja és ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját is megnövelheti. A vorikonazol dózis módosítására nincs szükség. A vorikonazol-kezelés kezdetén a 40 mg és afeletti dózisban már omeprazollal kezelt betegeknél az omeprazol dózisát a felére kell csökkenteni. Orális fogamzásgátlók* [CYP3A4-szubsztrát; CYP2C19-inhibitor] 1 mg noretiszteron és 0,035 mg etinilösztradiol naponta egyszer Etinilösztradiol Cmax ^ 36% Etinilösztradiol AUC? ^ 61% Noretiszteron Cmax ^ 15% Noretiszteron AUC? ^ 53% Vorikonazol Cmax ^ 14% Vorikonazol AUC? ^ 46% Az orális fogámzásgátlókkal összefüggő mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt. Rövid hatású ópiátok [CYP3A4-szubsztrátok] Alfentanil (20 µg/kg egyszeri adag, egyidejűleg alkalmazott naloxonnal) Egy független, publikált tanulmányban, Alfentanil AUC0-? ^ 6-szoros A vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil, valamint az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és CYP3A4 által metabolizált rövid hatású ópiátok (pl. szufentanil) Fentanil (5 µg/kg egyszeri adag) Egy független, publikált tanulmányban, Fentanil AUC0-? ^ 1,34-szeres dózisának csökkentését fontolóra kell venni. A légzésdepresszió és egyéb, az ópiátokhoz társuló mellékhatások hosszabb ideig tartó és gyakori ellenőrzése javasolt. Sztatinok (pl. lovasztatin) [CYP3A4-szubsztrátok] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által metabolizált sztatinok plazmaszintjét, ami rhabdomyolysishez vezethet. Ha a vorikonazol és a CYP3A4 által metabolizált sztatinok együttes alkalmazása nem kerülhető el, meg kell fontolni a sztatin dózisának módosításátcsökkentését. Szulfonilurea származékok (pl. tolbutamid, glipizid és gliburid) [CYP2C9-szubsztrátok] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan növeli a szulfonilurea származékok plazmaszintjét és ezért hypoglykaemiát okozhat. Az együttadás alatt a vércukorszint gondos ellenőrzése javasolt. Az együttadás alatt meg kell fontolni a szulfonilurea származékok dózisának Gyógyszerkészítmény [Kölcsönhatás mechanizmusa] Kölcsönhatás Geometriai átlagarányok (%) Ajánlások az együttes alkalmazásra csökkentését. Vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) [CYP3A4-szubsztrátok] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a vinka alkaloidok plazmaszintjét és neurotoxicitáshoz vezethet. Az együttadás alatt meg kell fontolni a vinka alkaloidok dózisának csökkentését. Egyéb HIV-proteáz gátlók (pl. szakvinavir, amprenavir és nelfinavir)* [CYP3A4-szubsztrátok és inhibitorok] Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok mutatják, hogy a vorikonazol gátolhatja a HIV-proteáz gátlók metabolizációját és azt, hogy a vorikonazol metabolizációját gátolhatják a HIV-proteáz gátlók. Együttadásakor az esetleges gyógyszertoxicitás megjelenése, illetve a hatás elmaradása miatt gondosan ellenőrizni kell és szükséges lehet a dózis módosítása Nem nukleozid típusú reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI-k) (pl. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4-szubsztrátok, inhibitorok vagy CYP450induktorok] Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a NNRTI-k gátolhatják a vorikonazol metabolizációját és a vorikonazol gátolhatja az NNRTI-k metabolizációját. Az efavirenz vorikonazolra gyakorolt hatása alapján az NNRTI-k indukálhatják a vorikonazol metabolizációját. A vorikonazol és az NNRTI-k együttadásakor a betegeket az esetleges gyógyszertoxicitás megjelenése, illetve a hatás elmaradása miatt gondosan ellenőrizni kell, és a dózis módosítására lehet szükség. Tretinoin [CYP3A4-szubsztrát] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a tretinoin koncentrációját és fokozhatja a mellékhatások kockázatát (pseudotumor cerebri, hypercalcaemia). A vorikonazol-kezelés alatt és annak abbahagyása után is javasolt a tretinoin dózisának módosítása. Cimetidin (400 mg naponta kétszer) [nem specifikus CYP450inhibitor és emeli a gyomor pH-t] Vorikonazol Cmax ^ 18% Vorikonazol AUC? ^ 23% Dózismódosításra nincs szükség. Digoxin (0,25 mg naponta egyszer) [Pgp-szubsztrát] Digoxin Cmax - Digoxin AUC? - Dózismódosításra nincs szükség. Indinavir (800 mg naponta háromszor) [CYP3A4-inhibitor és szubsztrát] Indinavir Cmax - Indinavir AUC? - Vorikonazol Cmax - Vorikonazol AUC? - Dózismódosításra nincs szükség. Makrolid antibiotikumok Eritromicin (1 g naponta kétszer) [CYP3A4-inhibitor] Vorikonazol Cmax és AUC? - Dózismódosításra nincs szükség. Azitromicin (500 mg naponta egyszer) Vorikonazol Cmax és AUC? - A vorikonazolnak sem az eritromicinre, sem az azitromicinre gyakorolt hatása nem ismert. Mikofenolsav (1 g egyszeri Mikofenolsav Cmax - Dózismódosításra nincs Gyógyszerkészítmény [Kölcsönhatás mechanizmusa] Kölcsönhatás Geometriai átlagarányok (%) Ajánlások az együttes alkalmazásra dózis) [UDP-glükuronil transzferáz szubsztrát] Mikofenolsav AUCt - szükség. Kortikoszteroidok Prednizolon (60 mg egyszeri dózis) [CYP3A4-szubsztrát] Prednizolon Cmax ^ 11% Prednizolon AUC0-? ^ 34% Dózismódosításra nincs szükség. A hosszan tartó vorikonazolés kortikoszteroid- (beleértve az inhalációs kortikoszteroidokat, pl. budezonidot és intranasalis kortikoszteroidokat) kezelésben részesülő betegeket gondosan monitorozni kell mellékvesekéreg-károsodás tekintetében mind a kezelés alatt, mind a vorikonazolkezelés leállításakor (lásd 4.4 pont). Ranitidin (150 mg naponta kétszer) [növeli a gyomor pH-t] Vorikonazol Cmax és AUC? - Dózismódosításra nincs szükség. Flukloxacillin [CYP450-induktor] A plazma vorikonazolkoncentrációjának jelentős csökkenéséről számoltak be. Ha a vorikonazol és a flukloxacillin egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, monitorozni kell a vorikonazol hatásosságának lehetséges csökkenését (például terápiás gyógyszerszint- monitorozással); szükség lehet a vorikonazol dózisának növelésére. 6.2 Inkompatibilitások A Voriconazole Hikma nem adható infúzióként más szereléken vagy kanülön keresztül alkalmazott intravénás készítménnyel. A zsákot ellenőrizni kell, hogy a Voriconazole Hikma infúzió teljesen lefutott-e. Amikor a Voriconazole Hikma infúzió teljesen lefolyt, a szerelék más intravénás készítmények beadására használható. Vérkészítmények és rövid idő alatt alkalmazott koncentrált elektrolitoldatok: A vorikonazol-terápia megkezdése előtt az elektrolitzavarokat, mint a hypokalaemiát, a hypomagnesaemiát és a hypocalcaemiát korrigálni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). A Voriconazole Hikma nem alkalmazható egyszerre vérkészítménnyel vagy semmilyen rövid idő alatt adott koncentrált elektrolitoldattal, még akkor sem, ha a két infúzió külön szerelékben fut. Teljes parenterális táplálás: A teljes parenterális táplálás (TPN) megszüntetése nem szükséges a Voriconazole Hikma-val végzett kezelés mellett, de külön infúziós szereléken keresztül kell beadni. Ha a beadás egy több lumenű katéteren keresztül történik, a TPN beadásához a katéter másik portját szükséges használni. A Voriconazole Hikma-t nem szabad hígítani 4,2%-os nátrium-bikarbonát infúzióval. Más koncentrációkkal való kompatibilitás nem ismert. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Biztonságossági profil összefoglalása A vorikonazol felnőttekre vonatkozó biztonságossági profilja több mint 2000 alanyt (ezek közül 1603 felnőtt beteg terápiás klinikai vizsgálatokban vett részt), valamint további 270 profilaktikus klinikai vizsgálatban részt vevő felnőttet tartalmazó integrált biztonságossági adatbázison alapul. Ez heterogén populáció, melyben malignus hematológiai betegségben szenvedők, oesophagealis candidiasisban és refrakter gombás fertőzésekben szenvedő HIV fertőzöttek, nem neutropéniás candidaemias ill. aspergillosisos betegek valamint egészséges önkéntesek is találhatók. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a látáskárosodás, láz, kiütés, hányás, émelygés, hasmenés, fejfájás, perifériás ödéma, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, légzési distressz és hasi fájdalom voltak. Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség, ha a vizsgálat biztonságossági adatait kor, rassz vagy nem szerint elemezték. A mellékhatások táblázatos felsorolása Mivel a vizsgálatok többsége nyílt jellegű volt, az alábbi táblázat szervrendszerenként csoportosítva tartalmaz minden okozati viszonyban lévő mellékhatást és azok gyakorisági kategóriáit 1873 felnőtt összevont terápiás (1603) és profilaktikus (270) vizsgálatok adatai alapján. A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100) és ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vorikonazollal kezelt alanyoknál jelentett nemkívánatos hatások: Szervrendszer Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nem ismert gyakori-ságú (a rendel-kezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazita fertőzések sinusitis pseudomembranous colitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) laphámsejtes carcinoma (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen- kórt is)* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek agranulocytosis1, pancytopenia, thrombocytopenia2, leukopenia, anaemia csontvelő elégtelenség, lymphadeno- pathia, eosinophilia disseminalt intravascularis coagulatio Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység anaphylactoid reakció Endokrin betegségek és tünetek mellékveseelégtelenség, hypothyreosis hyperthyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek peripheriás oedema hypoglykaemia, hypokalaemia, hyponatraemia Pszichiátriai kórképek depresszió, hallucináció, szorongás, insomnia, agitáció, zavart állapot Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás convulsio, ájulás, tremor, fokozott izomtónus3, paraesthesia, somnolentia, szédülés agyoedema, encephalopathia4, extrapyramidalis zavar5, perifériás neuropathia, ataxia, hypaesthesia, ízérzészavar hepaticus encephalopathia, Guillain-Barre szindróma, nystagmus Szervrendszer Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nem ismert gyakori-ságú (a rendel-kezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szem- betegségek és szemészeti tünetek látáskárosodás6 retinalis vérzés látóideg rendellenesség7, papillaoedema8, oculogyriás krízis, diplopia, scleritis, blepharitis opticus atrophia, cornea homály A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei halláscsökkenés, vertigo, tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek supraventricularis arrhythmia, tachycardia, bradycardia karma- fibrilláció, kamrai extrasystolék, kamrai tachycardia, elektrokardiogramon QT megnyúlás, supraventricularis tachycardia torsades de pointes, teljes atrioventricularis blokk, szárblokk, nodalis ritmus Érbetegségek és tünetek hypotensio, phlebitis thrombo- phlebitis, lymphangitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek respiratorikus distressz9 akut légzési distressz szindróma, tüdőoedema Emésztő- rendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hányás, hasi fájdalom, émelygé cheilitis, dyspepsia, székrekedés, gingivitis peritonitis, pancreatitis, nyelvduzzanat, duodenitis, gastroenteritis, glossitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek kóros májfunkciós vizsgálati eredmények sárgaság, cholestaticus sárgaság, hepatitis10 májelégtelenség, hepatomegalia, cholecystitis, cholelithiasis Szervrendszer Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nem ismert gyakori-ságú (a rendel-kezésre álló adatokból nem állapítható meg) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés exfoliatív dermatitis, alopecia, maculopapularis bőrkiütés, pruritus, erythema StevensJohnson szindróma8, fototoxicitás, purpura, urticaria, allergiás dermatitis, papuláris kiütés, macularis kiütés, ekcéma toxicus epidermalis necrolysis8, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakci ó (DRESS)8, angiooedema, keratosis actinica*, pseudoporphyria, erythema multiforme, psoriasis, gyógyszerkiütés cutan lupus erythematosus*, szeplők*, anyajegy* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei hátfájdalom arthritis periostitis* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek akut veseelégtelenség, haematuria renalis tubularis necrosis, proteinuria, nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók láz mellkasi fájdalom, arcoedema11, asthenia, hidegrázás reakció az infúzió helyén, influenzaszerű betegség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett kreatininszint a vérben a vér karbamid szintjének emelkedése, a vér koleszterin szintjének emelkedése *A forgalomba hozatalt követően azonosított gyógyszer okozta mellékhatás 1 Beleértve: lázas neutropenia és neutropenia is. 2 Beleértve: immun thrombocytopeniás purpura is. 3 Beleértve: tarkómerevség és a tetania is. 4 Beleértve: hypoxiás-ischaemiás encephalopathia és a metabolikus encephalopathia is. 5 Beleértve: akathisia és parkinsonismus is. 6 Lásd a "Látáskárosodás" című bekezdést a 4.8 pontban. 7 A forgalomba hozatal után beszámoltak hosszan tartó opticus neuritisről. Lásd 4.4 pont. 8 Lásd 4.4 pont. 9 Beleértve: nehézlégzés és terheléses nehézlégzés is. 10 Beleértve: gyógyszer által okozott májkárosodás, toxikus hepatitis, hepatocellularis károsodás és hepatotoxicitás is. 11 Beleértve: periorbitalis oedema, ajak oedema és szájoedema is. Egyes mellékhatások leírása Látáskárosodások Klinikai vizsgálatokban a vorikonazollal kapcsolatban nagyon gyakoriak voltak a látáskárosodások (beleértve: homályos látás, fénykerülés, chloropsia, chromatopsia, színvakság, cyanopsia, szembetegség, gyűrűk látása a fényforrások körül, hemeralopia, oscillopsia, photopsia, scotoma scintillans, csökkent látásélesség, látási fényesség, látótér defectus, üvegtesti homályok és xanthopsia). Ezek a látáskárosodások átmenetiek és teljes mértékben visszafordíthatók voltak, többségükben 60 percen belül spontán megszűntek, továbbá klinikailag szignifikáns, hosszú távú, a látásra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetőek. Bizonyított, hogy a vorikonazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látáskárosodások általában enyhék voltak, ritkán vezettek a kezelés megszakításához, hosszú távú következménnyel pedig nem jártak. A látáskárosodások a nagyobb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba. A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a vorikonazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a vorikonazol csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitudóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29 napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a vorikonazol kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak hosszan tartó vizuális mellékhatásokról (lásd 4.4 pont). Dermatológiai reakciók A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók nagyon gyakoriak voltak a vorikonazollal kezelt betegek körében, de ezek a betegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A kiütések többsége enyhe-közepesen súlyos volt. A vorikonazol- kezelés alatt a betegnél súlyos bőrreakciók (SCAR) alakultak ki, beleértve a Stevens-Johnson- szindrómát (SJS) (nem gyakori), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) (ritka), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) (ritka) és az erythema multiformét (ritka) is (lásd 4.4 pont). Ha a betegen bőrkiütések jelennek meg, szoros monitorozásra van szükség, és ha a laesiók progrediálnak, le kell állítani a Voriconazole Hikma adását. Fényérzékenységi reakciókat - például szeplők, lentigo és keratosis actinica - jelentettek, különösen hosszantartó kezelés esetén (lásd 4.4 pont). A bőr laphámsejtes carcinomájáról (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó vorikonazol-kezelésben részesültek; ennek, mechanizmusát még nem határozták meg (lásd 4.4 pont). Májfunkciós vizsgálatok A vorikonazol klinikai vizsgálatai során a normálértékfelső határát több, mint 3-szorosan meghaladó (nemkívánatos eseményt nem feltétlenül okozó) transzamináz-rendellenességek összes előfordulása a vorikonazolt kapott felnőttek körében 18,0% (319/1768), a gyermekek körében 25,8% (73/283) volt, a terápiás és profilaktikus alkalmazások adatainak összesíté | 
