Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). Fehér-sárga por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPfizer Ireland Pharmaceuticals Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2 gramm ceftazidimmel egyenértékű ceftazidim-pentahidrátot és 0,5 g avibaktámmal egyenértékű avibaktám-nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után 1 ml oldat 167,3 mg ceftazidimet és 41,8 mg avibaktámot tartalmaz (lásd 6.6 pont). Ismert hatású segédanyag: A Zavicefta megközelítőleg 146 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-karbonát (vízmentes) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Zavicefta az alábbi fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél és 3 hónapos vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 és 5.1 pont): • Szövődményes intraabdominalis fertőzés (cIAI - complicated intra-abdominal infection) • Szövődményes húgyúti fertőzés (cUTI - complicated urinary tract infection), beleértve a pyelonephritist is • Kórházban szerzett pneumonia (hospital-acquired pneumonia - HAP), beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát (VAP - ventilator associated pneumonia) is A fent felsorolt fertőzések bármelyikével összefüggésben, vagy feltételezhetően összefüggésben kialakuló bacteraemia kezelése felnőtteknél. A Zavicefta továbbá javallott aerob Gram-negatív organizmusok által okozott fertőzések kezelésére az olyan felnőtteknél és 3 hónapos vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a terápiás lehetőségek korlátozottak (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Javasolt, hogy azon felnőttek, illetve 3 hónapos vagy idősebb gyermekek és serdülők aerob Gramnegatív organizmusok által okozott fertőzésének kezelésére, akiknél a terápiás lehetőségek korlátozottak, a Zavicefta-t csak a fertőző betegségek kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkező orvossal történő konzultációt követően alkalmazzák (lásd 4.4 pont). Adagolás Adagolás az 50 ml/perc értéknél magasabb kreatinin-clearance-ű felnőttek esetében Az 1. táblázat az 50 ml/perc értéknél magasabb becsült kreatinin-clearance-ű felnőtteknél javasolt intravénás adagolási rendet mutatja (lásd 4.4 és 5.1 pont). 1. táblázat: Javasolt adagolási rend azoknál a felnőtteknél, akiknek a becsült kreatinin-clearance-e > 50 ml/perc1 Fertőzés típusa Ceftazidim/avibaktámdózisa Gyakoriság Az infúzió időtartama A kezelés időtartama cIAI2,3 2 g / 0,5 g 8 óránként 2 óra 5-14 nap cUTI, beleértve a pyelonephritist is3 2 g / 0,5 g 8 óránként 2 óra 5-10 nap4 HAP/VAP3 2 g / 0,5 g 8 óránként 2 óra 7-14 nap A fent felsorolt fertőzések bármelyikével összefüggő, vagy feltételezhetően összefüggő bacteraemia 2 g / 0,5 g 8 óránként 2 óra A kezelés időtartama a fertőzés helyétől függ. Aerob Gram-negatív organizmusok okozta fertőzés az olyan betegeknél, akiknél a terápiás lehetőségek korlátozottak2, 3 2 g / 0,5 g 8 óránként 2 óra A fertőzés súlyossága, a patogének, valamint a betegek klinikai állapota és a bakteriológiai progresszió alapján kell meghatározni.5 1 A kreatinin-clearance becsléséhez a Cockcroft-Gault-képletet alkalmazták. 2 Metronidazollal kombinációban alkalmazandó, amennyiben anaerob patogének ismerten vagy gyaníthatóan hozzájárulnak a fertőzéses folyamathoz. 3 Gram-pozitív patogénekre hatásos antibakteriális szerrel kombinációban alkalmazandó, amennyiben ezek ismerten vagy gyaníthatóan hozzájárulnak a fertőzéses folyamathoz. 4 A kezelés teljes időtartama, mely magában foglalhatja a Zavicefta intravénás alkalmazásának és az azt követő megfelelő per os kezelésnek az időtartamát. 5 A Zavicefta 14 napot meghaladó alkalmazásával kapcsolatban nagyon kevés tapasztalat van. Adagolás az 50 ml/perc/1,73 m2 értéknél magasabb kreatinin-clearance-ű gyermekek és serdülők esetében A 2. táblázat az 50 ml/perc/1,73 m2 értéknél magasabb becsült kreatinin-clearance-ű gyermekeknél és serdülőknél javasolt intravénás adagolási rendet mutatja (lásd 4.4 és 5.1 pont). 2. táblázat: Javasolt dózis az 50 ml/perc/1,73 m2 értéknél magasabb becsült kreatinin-clearance-ű1 gyermekek és serdülők esetében Fertőzés típusa Korcsoport Ceftazidim/avibaktám dózisa7 Gyakorisá g Az infúzió időtartam a A kezelés időtartama cIAI2,3 VAGY cUTI, beleértve a pyelonephritis t is3 VAGY HAP/VAP3 VAGY Aerob Gram-negatív organizmusok okozta fertőzés az olyan betegeknél, akiknél a terápiás lehetőségek korlátozottak (limited treatment options, LTO)2,3 6 hónapos kortól betöltött 18 éves korig 50 mg/ttkg/12,5 mg/ttk g de legfeljebb: 2 g/0,5 g 8 óránként 2 óra cIAI: 5-14 nap cUTI4: 5-14 nap HAP/VAP: 7-14 nap LTO: A fertőzés súlyossága, a patogének, valamint a betegek klinikai állapota és a bakteriológiai progresszió alapján kell meghatározni. 5 8 óránként 2 óra 3 hónapos kortól 6 hónapos kor betöltéséig6 40 mg/ttkg/10 mg/ttkg 8 óránként 2 óra 1 A kreatinin-clearance becsléséhez a betegágy melletti Schwartz-képletet alkalmazták. 2 Metronidazollal kombinációban alkalmazandó, amennyiben anaerob patogének ismerten vagy gyaníthatóan hozzájárulnak a fertőzéses folyamathoz. 3 Gram-pozitív patogénekre hatásos antibakteriális szerrel kombinációban alkalmazandó, amennyiben ezek ismerten vagy gyaníthatóan hozzájárulnak a fertőzéses folyamathoz. 4 A kezelés teljes időtartama, mely magában foglalhatja a Zavicefta intravénás alkalmazásának és az azt követő megfelelő per os kezelésnek az időtartamát. 5 A Zavicefta 14 napot meghaladó alkalmazásával kapcsolatban nagyon kevés tapasztalat van. 6 3 hónapos kortól 6 hónapos kor betöltéséig a Zavicefta gyermekeknél való használatával kapcsolatban kevés tapasztalat van (lásd 5.2 pont). 7 A ceftazidim/avibaktám egy kombinációs készítmény 4:1 arányban rögzített hatóanyagaránnyal, és a javasolt dózis kizárólag a ceftazidim-összetevőn alapul (lásd 6.6 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nem szükséges a dózis módosítása enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült kreatinin-clearance > 50 - ? 80 ml/perc) (lásd 5.2 pont). A 3. táblázat a javasolt dózismódosításokat mutatja azoknál a felnőtteknél, akiknél a becsült kreatinin-clearance ? 50 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont). Korcsoport Becsült kreatinin-clearance (ml/perc)1 Ceftazidim/avibaktám dózisa2,4 Gyakoriság Az infúzió időtartama Felnőttek 31-50 1 g/0,25 g 8 óránként 2 óra 16-30 0,75 g/0,1875 g 12 óránként 6-15 24 óránként Végstádiumú vesebetegség, a haemodialysiskezelésben részesülőket is beleértve3 48 óránként Adagolás az 50 ml/perc vagy ennél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű felnőttek esetében 1 A kreatinin-clearance becsléséhez a Cockcroft-Gault képletet alkalmazták. 2 A dózisajánlások farmakokinetikai modellezésen alapulnak (lásd 5.2 pont). 3 A ceftazidim és az avibaktám haemodialysissel eltávolítható (lásd 4.9 és 5.2 pont). A Zavicefta adagolása a haemodialysis napjain a haemodialysis-kezelés befejezését követően kell történjen. 4 A ceftazidim/avibaktám egy kombinációs készítmény 4:1 arányban rögzített hatóanyagaránnyal, és a javasolt dózis kizárólag a ceftazidim-összetevőn alapul (lásd 6.6 pont). A 4. és 5. táblázat a javasolt dózismódosításokat mutatja azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a becsült kreatinin-clearance ? 50 ml/perc/1,73 m2 a különböző korcsoportoknak megfelelően (lásd 4.4 és 5.2 pont). Adagolás az 50 ml/perc/1,73 m2 vagy ennél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű, 2 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők esetében 4. táblázat: Javasolt dózis az 50 ml/perc/1,73 m2 vagy ennél alacsonyabb becsült kreatinin-clearance-ű1 gyermekek és serdülők esetében (2 éves kortól betöltött 18 éves korig) Korcsoport Becsült kreatinin-clearance (ml/perc/1,73 m2) Ceftazidim/avibaktám dózisa2,4 Gyakoriság Az infúzió időtartama Gyermekek és serdülők 2 éves kortól betöltött 18 éves korig 31-50 25 mg/ttkg/6,25 mg/ttkg de legfeljebb: 1 g/0,25 g 8 óránként 2 óra 16-30 18,75 mg/ttkg/4,7 mg/ttkg de legfeljebb: 0,75 g/0,1875 g 12 óránként 6-15 24 óránként Korcsoport Becsült kreatinin-clearance (ml/perc/1,73 m2) Ceftazidim/avibaktám dózisa2,4 Gyakoriság Az infúzió időtartama Végstádiumú vesebetegség, a haemodialysis-kezelésben részesülőket is beleértve 3 48 óránként 1 A kreatinin-clearance becsléséhez a betegágy melletti Schwartz-képletet alkalmazták. 2 A dózisajánlások farmakokinetikai modellezésen alapulnak (lásd 5.2 pont). 3 A ceftazidim és az avibaktám haemodialysissel eltávolítható (lásd 4.9 és 5.2 pont). A Zavicefta adagolása a haemodialysis napjain a haemodialysis-kezelés befejezését követően kell történjen. 4 A ceftazidim/avibaktám egy kombinációs készítmény 4:1 arányban rögzített hatóanyagaránnyal, és a javasolt dózis kizárólag a ceftazidim-összetevőn alapul (lásd 6.6 pont). Adagolás az 50 ml/perc/1,73 m2 vagy ennél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében 5. táblázat: Javasolt dózis az 50 ml/perc/1,73 m2 vagy ennél alacsonyabb becsült kreatinin-clearance-ű1 gyermekek esetében (3 hónapos kortól 2 éves kor betöltéséig) Korcsoport Becsült kreatinin-clearance (ml/perc/1,73 m2) Ceftazidim/avibaktám dózisa2,3 Gyakoriság Az infúzió időtartama 3 hónapos kortól 6 hónapos kor betöltéséig 31-50 20 mg/ttkg/5 mg/ttkg 8 óránként 2 óra 6 hónapos kortól 2 éves kor betöltéséig 25 mg/ttkg/6,25 mg/ttkg 8 óránként 3 hónapos kortól 6 hónapos kor betöltéséig 16-30 15 mg/ttkg/3,75 mg/ttkg 12 óránként 6 hónapos kortól 2 éves kor betöltéséig 18,75 mg/ttkg/4,7 mg/ttkg 12 óránként 1 A betegágy melletti Schwartz-képlettel kiszámítva. 2 A dózisajánlások farmakokinetikai modellezésen alapulnak (lásd 5.2 pont). 3 A ceftazidim/avibaktám egy kombinációs készítmény 4:1 arányban rögzített hatóanyagaránnyal, és a javasolt dózis kizárólag a ceftazidim-összetevőn alapul (lásd 6.6 pont). Nincs elegendő információ a 2 évesnél fiatalabb, < 16 ml/perc/1,73 m2 kreatinin-clearance-ű gyermekek részére történő adagolási rend ajánlásához. Májkárosodás A májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Zavicefta biztonságosságát és hatásosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Zavicefta 120 perces intravénás infúzióban kerül beadásra, megfelelő infúziós térfogatban (lásd 6.6 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Bármilyen, cefalosporin típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység. Súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen más, ß-laktám antibakteriális szerrel szemben (pl. penicillinek, monobaktámok vagy karbapenemek). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakciók Súlyos és esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciók lehetségesek (lásd 4.3 és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók esetén a Zavicefta-kezelést azonnal abba kell hagyni, és megfelelő sürgősségi intézkedéseket kell tenni. Olyan túlérzékenységi reakciókat is jelentettek, amelyek Kounis-szindrómába (akut allergiás coronaria arteriospasmus, ami akár myocardialis infarctust is okozhat, lásd 4.8 pont) progrediáltak. A kezelés elkezdése előtt ki kell vizsgálni, hogy a beteg anamnézisben szerepel-e a ceftazidimmel, egyéb cefalosporinokkal vagy bármilyen más, ß-laktám antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenységi reakció. Elővigyázatosság szükséges, ha a ceftazidimet/avibaktámot olyan betegeknek adják, akiknek az anamnézisében a penicillinekkel, a monobaktámokkal vagy a karbapenemekkel szembeni, nem súlyos túlérzékenység szerepel. Clostridioides difficile-vel összefüggő diarrhoea A ceftazidim/avibaktám alkalmazása mellett Clostridioides difficile-vel összefüggő diarrhoeáról számoltak be, és a súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Az olyan betegeknél, akiknél a Zavicefta alkalmazása alatt vagy azt követően hasmenés jelentkezik, ezt a diagnózist mérlegelni kell (lásd 4.8 pont). A Zavicefta-kezelés abbahagyását, és specifikus, Clostridioides difficile elleni kezelés alkalmazását kell mérlegelni. Perisztaltikát gátló gyógyszereket nem szabad adni. Vesekárosodás A ceftazidim és az avibaktám a veséken keresztül eliminálódik, ezért a dózist a vesekárosodás mértékének megfelelően csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A ceftazidim alkalmazásakor alkalmanként neurológiai következményekről, köztük tremorról, myoclonusról, nem konvulzív status epilepticusról, convulsióról, encephalopathiáról és comáról számoltak be, amikor a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem csökkentették a dózist. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél a becsült kreatinin-clearence szoros monitorozása javasolt. Egyes betegeknél a szérum-kreatininszint alapján becsült kreatinin-clearence gyorsan változhat, különösen a fertőzés kezelésének korai szakaszában. Nephrotoxicitás A cefalosporinok nagy dózisaival és a nephrotoxicus gyógyszerekkel, például aminoglikozidokkal vagy potens diuretikumokkal (pl. furoszemiddel) végzett egyidejű kezelés kedvezőtlenül befolyásolhatja a vesefunkciót. Direkt antiglobulin-teszt (DAGT vagy Coombs-teszt) szerokonverzió és a haemolyticus anaemia potenciális kockázata A ceftazidim/avibaktám alkalmazása pozitív direkt antiglobulin-teszt (DAGT vagy Coombs-teszt) kialakulását eredményezheti, amely befolyásolhatja a keresztpróbát, és/vagy gyógyszer indukálta immunhaemolyticus anaemiát okozhat (lásd 4.8 pont). Miközben a direkt antiglobulin-teszt szerokonverzió a klinikai vizsgálatokban nagyon gyakori volt a Zavicefta-t kapó betegeknél (a szerokonverzió becsült tartománya III. fázisú vizsgálatokban 3,2-20,8% volt azoknál a betegeknél, akiknél a Coombs-teszt a vizsgálat megkezdésekor és legalább egy kontrollvizsgálat során negatív volt), addig a kezelés alatt pozitív direkt antiglobulin-tesztet mutató betegeknél nem volt haemolysisre utaló bizonyíték. Ugyanakkor a Zavicefta-kezeléssel összefüggő haemolyticus anaemia kialakulásának lehetősége nem zárható ki. Azoknál a betegeknél, akiknél a Zavicefta-kezelés alatt vagy után anaemiát észlelnek, vizsgálni kell ezt a lehetőséget. A klinikai adatok korlátai A Zavicefta klinikai hatásosságát és biztonságosságát csak szövődményes intraabdominalis fertőzésekben (cIAI), szövődményes húgyúti fertőzésekben (cUTI) és kórházban szerzett pneumoniában (HAP) (beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is) vizsgálták. Szövődményes intraabdominalis fertőzések felnőttek esetében Két, szövődményes intraabdominalis fertőzésben (cIAI) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a leggyakoribb diagnózis (megközelítőleg 42%) a perforált agy periappendicularis abscessus volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek megközelítőleg 87%-ánál volt az APACHE II pontérték ? 10, és 4%-ánál állt fenn bacteriaemia. A Zavicefta-t és metronidazolt kapó betegek 2,1%-ánál (18/857), a meropenemet kapó betegek 1,4%-ánál (12/863) következett be halál. Egy, kiinduláskor 30-50 ml/perc kreatinin-clearence-ű alcsoportban a Zavicefta-t és metronidazolt kapó betegek 16,7%-ánál (9/54), a meropenemet kapó betegek 6,8%-ánál (4/59) következett be halál. A 30-50 ml/perc kreatinin-clearence-ű betegek alacsonyabb Zavicefta-dózist kaptak, mint amennyi jelenleg ebben az alcsoportban a betegek számára javasolt. Szövődményes húgyúti fertőzések felnőttek esetében Két, szövődményes húgyúti fertőzésben (cUTI) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 381/1091 (34,9%) beteg pyelonephritis nélküli cUTI-vel, míg 710 (65,1%) beteg akut pyelonephritisszel került be a vizsgálatba (módosított mikrobiológiai beválasztás szerinti [modified microbiologic intention to treat, mMITT] populáció). Kiinduláskor összesen 81 cUTI betegnél (7,4%) állt fenn bacteraemia. Kórházban szerzett pneumonia (beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is) felnőttek esetében Egy, kórházban szerzett pneumoniában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 280/808 (34,7%) betegnek volt gépi lélegeztetéshez társult pneumoniája, és 40/808 (5%) volt bacteriaemiás a vizsgálat kezdetekor. Olyan betegek, akiknél a terápiás lehetőségek korlátozottak A ceftazidim/avibaktám alkalmazása az olyan Gram-negatív aerob patogének által okozott fertőzésekben szenvedő betegek kezelésére, akik korlátozott terápiás lehetőségekkel rendelkeznek, a ceftazidim önmagában való alkalmazásával szerzett tapasztalatokon és a ceftazidim/avibaktám farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggéseinek elemzésén alapul (lásd 5.1 pont). A ceftazidim/avibaktám aktivitásspektruma A ceftazidim csekély aktivitást mutat, vagy semmilyen aktivitást nem mutat a Gram-pozitív mikroorganizmusok többsége és az anaerob baktériumok ellen (lásd 4.2 és 5.1 pont). Amennyiben ezen patogének ismerten vagy gyaníthatóan hozzájárulnak a fertőzéses folyamathoz, további antibakteriális szereket kell alkalmazni. Az avibaktám inhibíciós spektrumába több olyan enzim is tartozik, amely inaktiválja a ceftazidimet, köztük az Ambler-féle A molekuláris osztályba tartozó ß-laktamázok és a C molekuláris osztályba tartozó ß-laktamázok. Az avibaktám nem gátolja a B molekuláris osztályba tartozó enzimeket (metallo-ß-laktamázok), és nem képes gátolni sok, D molekuláris osztályba tartozó enzimet (lásd 5.1 pont). Nem érzékeny organizmusok A tartós alkalmazás a nem érzékeny organizmusok (pl. enterococcusok, gombák) túlszaporodását eredményezheti, ami a kezelés megszakítását, és egyéb, megfelelő intézkedéseket igényelhet. Kölcsönhatások laboratóriumi vizsgálatokkal A ceftazidim befolyásolja a glycosuria kimutatására szolgáló, rézionokat alkalmazó redukciós módszereket (Benedict-próba, Fehling-próba, Clinitest), fals pozitív eredményekhez vezetve. A ceftazidim nem befolyásolja a glycosuria enzimalapú tesztjeit. Kontrollált nátriumdiéta Ez a gyógyszer megközelítőleg 146 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 7,3%-ának felnőtteknél. A készítmény maximális napi adagja a WHO által javasolt maximális napi nátriumbevitel 22%-ának felel meg. A Zavicefta magas nátriumtartalmúnak tekinthető. A kontrollált nátriumtartalmú diétát tartó betegeknél a Zavicefta alkalmazásakor ezt figyelembe kell venni. A Zavicefta nátriumtartalmú oldatokkal hígítható (lásd 6.6 pont), és ezt a betegnek minden forrásból beadott nátrium összmennyisége kapcsán figyelembe kell venni. Gyermekek és serdülők A túladagolás lehetséges kockázata fennáll, különösen legalább 3 hónapos korú, de 12 hónapos kor alatti gyermekek esetében. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni a beadott dózis mennyiségének kiszámításakor (lásd 4.9 és 6.6 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nemkívánatos hatások előfordulhatnak (pl. szédülés), amelyek a Zavicefta alkalmazását követően befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A ceftazidim/avibaktám-túladagolás a ceftazidim összetevő miatt neurológiai következményekkel járhat, beleértve az encephalopathiát, a convulsiókat és a comát is. A ceftazidim-szérumszint haemodialysissel vagy peritoneális dialysissel csökkenthető. Egy 4 órás haemodialysis-periódus alatt az avibaktám-dózis 55%-át távolították el. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro az avibaktám egy OAT1- és OAT3-transzporter-szubsztrát, amely hozzájárulhat az avibaktám vérkompartmentből történő aktív felvételhez, ennek következtében befolyásolja annak excretióját is. A probenecid (egy potens OAT-inhibitor) in vitro 56-70%-kal gátolja ezt a felvételt, és ezért fennáll annak a lehetősége, hogy megváltoztassa az avibaktám eliminációját. Mivel az avibaktámmal és a probeneciddel klinikai interakciós vizsgálatot nem végeztek, ezért az avibaktám és a probenecid egyidejű alkalmazása nem javasolt. Az avibaktám in vitro nem mutatott jelentős gátló hatást a citokróm P450-enzimeken. Az avibaktám és a ceftazidim a klinikailag releváns koncentrációkban in vitro nem mutatott citokróm P450-indukciót. Az avibaktám és a ceftazidim a klinikailag releváns expozíciós tartományban nem gátolja a fő renalis vagy hepaticus transzportereket, ezért az ezeken a mechanizmusokon keresztül érvényesülő interakciós potenciált alacsonynak tartják. Klinikai adatok azt igazolták, hogy nincs kölcsönhatás a ceftazidim és az avibaktám, valamint a ceftazidim/avibaktám és a metronidazol között. A kölcsönhatás egyéb formái A cefalosporinok nagy dózisaival és a nephrotoxicus gyógyszerekkel, például aminoglikozidokkal vagy potens diuretikumokkal (pl. furoszemiddel) végzett egyidejű kezelés kedvezőtlenül befolyásolhatja a vesefunkciót (lásd 4.4 pont). A klóramfenikol in vitro a ceftazidimmel és más cefalosporinokkal szemben antagonistaként viselkedik. Ennek a felismerésnek a klinikai jelentősége nem ismert, de az in vivo antagonizmus lehetősége miatt ez a gyógyszerkombináció kerülendő. 6.2 Inkompatibilitások A Zavicefta más gyógyszerekkel való kompatibilitását nem igazolták. A Zavicefta-t nem szabad más gyógyszereket tartalmazó oldatokkal összekeverni vagy azokhoz hozzáadni. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Hét II. és III. fázisú klinikai vizsgálatban 2024 felnőttet kezeltek Zavicefta-val. A leggyakoribb, a betegek ? 5%-ánál kialakuló mellékhatások a direkt Coombs-teszt pozitivitás, a hányinger és a hasmenés volt. A hányinger és hasmenés intenzitása rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az önmagában adott ceftazidimmel az alábbi mellékhatásokról számoltak be, és/vagy azonosították a Zavicefta-val végzett II. és III. fázisú vizsgálatok alatt. A mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek osztályozásra. A gyakorisági kategóriák a mellékhatásokból és/vagy a potenciálisan klinikailag jelentős laboratóriumi eltérésekből származnak, és az alábbi megállapodás szerint kerülnek meghatározásra: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg) 6. táblázat A mellékhatások szervrendszeri kategóriánkénti gyakorisága Szervrendsze ri kategóriák Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Candidiasis (beleértve a vulvovaginalis candidiasist és az oralis candidiasist is) Clostridioides difficile-colitis Pseudomembran osus colitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Direkt Coombsteszt pozitivitás Eosinophilia Thrombocytosis Thrombocytopenia Neutropenia Leukopenia Lymphocytosis Agranulocytosis Haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Paraesthesia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Kounis-szindrómaa, * Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Hasi fájdalom Hányinger Hányás Dysgeusia Máj- és Emelkedett Sárgaság Szervrendsze ri kategóriák Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nagyon ritka Nem ismert epebetegségek, illetve tünetek glutamát-piruváttranszamináz-szint Emelkedett glutamátoxálacetáttranszamináz-szint Emelkedett alkalikusfoszfatázszint a vérben Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint Emelkedett laktát-dehidrogenáz -szint a vérben A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Maculo-papularis kiütés Urticaria Pruritus Toxicus epidermalis necrolysis Stevens-Johnsonszindróma Erythema multiforme Angiooedema Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS). Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Emelkedett kreatininszint a vérben Emelkedett karbamidszint a vérben Akut vesekárosodás Tubulointerstitialis nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Thrombosis az infúzió beadása helyén Phlebitis az infúzió beadása helyén Láz * A forgalomba hozatal után észlelt mellékhatás aAllergiás reakciókhoz társuló akut coronaria szindróma. Gyermekek és serdülők A biztonságosság értékelése gyermekeknél és serdülőknél két vizsgálat biztonságossági adatain alapszik, melyben 61, szövődményes intraabdominalis fertőzésben szenvedő beteg (3 éves kortól betöltött 18 éves korig), valamint 67, szövődményes húgyúti fertőzésben szenvedő beteg (3 hónapos kortól betöltött 18 éves korig) kapott Zavicefta-t. Összességében kijelenthető, hogy ennél a 128 gyermeknél és serdülőnél a biztonságossági profil hasonló volt a szövődményes intraabdominalis fertőzésben és a szövődményes húgyúti fertőzésben szenvedő felnőtteknél észlelthez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, egyéb béta-laktám antibiotikumok, harmadik generációs cefalosporinok, ATC kód: J01DD52 Hatásmechanizmus A ceftazidim a penicillin-kötő proteinekhez (PBP-k) történő kötődés után gátolja a bakteriális peptidoglikán-sejtfal-szintézist, ami a baktériumsejt lysiséhez és pusztulásához vezet. Az avibaktám egy nem ß-laktám, ß-laktamáz-inhibitor, ami úgy hat, hogy olyan kovalens kötést képez az enzimmel, ami ellenáll a hidrolízisnek. Egyaránt gátolja az Ambler-féle A molekuláris osztályba tartozó és a C molekuláris osztályba tartozó ß-laktamázokat, és bizonyos D molekuláris osztályba tartozó enzimeket is, köztük a kiterjedt spektrumú ß-laktamázokat (extended-spectrum ß-lactamase, ESBL), a KPC és az OXA-48 karbapenemázokat és az AmpC enzimeket is. Az avibaktám nem gátolja a B molekuláris osztályba tartozó enzimeket (metallo-ß-laktamázok), és nem képes gátolni sok, D molekuláris osztályba tartozó enzimet sem. Rezisztencia A ceftazidim/avibaktámot potenciálisan befolyásoló bakteriális rezisztenciamechanizmusok közé tartoznak a mutáns vagy szerzett penicillin-kötő proteinek, a bármelyik hatóanyaggal szembeni csökkent külsőmembrán-permeabilitás, a bármelyik vegyület aktív effluxa, az avibaktám okozta gátlással szembeni ß-laktamáz-enzim-refrakteritás és a ceftazidim hidrolizálásának képessége. Antibakteriális aktivitás kombinációban egyéb antibakteriális szerekkel A ceftazidim/avibaktám metronidazollal, tobramicinnel, levofloxacinnal, vankomicinnel, linezoliddal, kolisztinnel és tigeciklinnel végzett in vitro kombinációs vizsgálataiban nem mutattak ki sem szinergizmust, sem antagonizmust. Érzékenységi vizsgálat határértékei Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) a ceftazidim/avibaktám vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Kimutatták, hogy a ceftazidim specifikus patogénekkel szembeni antimikrobiális aktivitása annak az időtartamnak a százalékos arányával korrelál a legjobban, ameddig a szabad ceftazidim koncentrációja a ceftazidim/avibaktám adagolási intervalluma alatt a minimális gátló koncentrációnál magasabb (% fT > ceftazidim/avibaktám MIC). Az avibaktám esetén a farmakokinetikai/farmakodinámiás index annak az időtartamnak a százalékos aránya, ameddig a szabad avibaktám koncentrációja az adagolási intervallum alatt a küszöb-koncentrációt meghaladja (% fT > CT). Specifikus patogénekkel szembeni klinikai hatásosság Az alább felsorolt, in vitro a ceftazidim/avibaktámra érzékeny patogének elleni hatásosságot klinikai vizsgálatokban igazolták. Szövődményes intraabdominális fertőzések Gram-negatív mikroorganizmusok • Citrobacter freundii • Enterobacter cloacae • Escherichia coli • Klebsiella oxytoca • Klebsiella pneumoniae • Pseudomonas aeruginosa Szövődményes húgyúti fertőzések Gram-negatív mikroorganizmusok • Escherichia coli • Klebsiella pneumoniae • Proteus mirabilis • Enterobacter cloacae • Pseudomonas aeruginosa Kórházban szerzett pneumonia, beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is Gram-negatív mikroorganizmusok • Enterobacter cloacae • Escherichia coli • Klebsiella pneumoniae • Proteus mirabilis • Serratia marcescens • Pseudomonas aeruginosa Az alábbi, a jóváhagyott indikációkban releváns patogénekkel szemben a klinikai hatásosságot nem igazolták, noha az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy azok a szerzett rezisztenciamechanizmusok hiányában érzékenyek lehetnek a ceftazidimre/avibaktámra: Gram-negatív mikroorganizmusok • Citrobacter koseri • Enterobacter aerogenes • Morganella morganii • Proteus vulgaris • Providencia rettgeri Az in vitro adatok azt mutatják, hogy az alábbi fajok nem érzékenyek a ceftazidimre/avibaktámra: ? Meticillin-érzékeny és meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus • Anaerobok • Enterococcus spp. • Stenotrophomonas maltophilia ? Acinetobacter spp. Gyermekek és serdülők A Zavicefta gyermekek és serdülők (3 hónapos kortól betöltött 18 éves korig) esetében való alkalmazását két, II. fázisú, egyszeres vak, randomizált, összehasonlító klinikai vizsgálatban értékelték; az egyik vizsgálatban a cIAI-s betegek, a másikban pedig a cUTI-s betegek vettek részt. Mindkét vizsgálat elsődleges célkitűzése a ceftazidim/avibaktám (+/- metronidazol) biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése volt. A másodlagos célkitűzések közé tartozott a farmakokinetika és hatásosság értékelése; a hatásosság mindkét vizsgálatban leíró jellegű végpontként szerepelt. cIAI-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a klinikai gyógyulási arány a gyógyulás vizsgálatakor (test-of-cure - TOC) az ITT populációban (intention to treat = beválasztás szerinti) 91,8% (56/61) volt a Zavicefta esetén, szemben a meropenemnél megfigyelt 95,5%-kal (21/22). cUTIban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a mikrobiológiai eradikációs arány a gyógyulás vizsgálatakor (test-of-cure - TOC) a mikro-ITT populációban (microbiologic intention to treat = mikrobiológiai beválasztás szerinti) 79,6% (43/54) volt a Zavicefta esetén, szemben a cefepimnél megfigyelt 60,9%-kal (14/23). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Zavicefta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a cIAI, a cUTI, a pneumonia és a Gram-negatív bakteriális fertőzések kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Embereknél a ceftazidim fehérjekötődése körülbelül 10%, az avibaktámé körülbelül 8%. Dinamikus egyensúlyi állapotban egészséges felnőtteknél a ceftazidim/avibaktám 2 g/0,5 g-os dózisainak többszöri (8 óránként 2 órás infúzióban való) alkalmazását követően a ceftazidim eloszlási térfogata megközelítőleg 17 l volt, az avibaktámé pedig megközelítőleg 22 l. Mind a ceftazidim, mind az avibaktám azonos mértékben penetrál a humán bronchialis epitheliumot borító folyadékba (epithelial lining fluid - ELF), a koncentrációik megközelítőleg a plazmában lévőnek a 30%-a, és az epitheliumot borító folyadék és a plazma koncentráció-idő profiljai hasonlóak. A ceftazidim penetrációja az intakt vér-agy gáton át csekély. Ugyanakkor az agyhártyák gyulladása esetén a cerebrospinalis folyadékban elért ceftazidim koncentráció 4-20 mg/l, vagy magasabb. Az avibaktám vér-agy gáton át történő penetrációját klinikailag nem vizsgálták. Ugyanakkor meningitises nyulaknál a cerebrospinalis folyadék ceftazidim- és avibaktám-expozíciója sorrendben a plazma-AUC 43%-a és 38%-a volt. A ceftazidim könnyen átjut a placentán, és kiválasztódik az anyatejbe. Biotranszformáció A ceftazidim nem metabolizálódik. Humán májpreparátumokon (mikroszómák és hepatocyták) nem észlelték az avibaktám metabolizmusát. [14C]-avibaktám adagolása után a változatlan formájú avibaktám volt a fő, gyógyszerrel összefüggő komponens a humán plazmában és vizeletben. Elimináció Intravénás alkalmazás után mind a ceftazidim, mind az avibaktám terminális felezési ideje (t1/2) megközelítőleg 2 óra. A ceftazidim glomerulusfiltrációval, változatlan formában választódik ki a vizeletbe. A dózis megközelítőleg 80-90%-a nyerhető vissza a vizeletből 24 órán belül. Az avibaktám 158 ml/perces renalis clearance-szel, változatlan formában választódik ki a vizeletbe, ami a glomerulusfiltráció mellett aktív tubuláris szekrécióra utal. Az avibaktám-dózis megközelítőleg 97%-a nyerhető vissza a vizeletből, 95%-a 12 órán belül. A ceftazidim kevesebb mint 1%-a választódik ki az epével, és az avibaktám kevesebb mint 0,25%-a választódik ki a széklettel. Linearitás/non-linearitás Egyszeri intravénás alkalmazás esetén a vizsgált dózistartományban (0,05-2 g) mind a ceftazidim, mind az avibaktám farmakokinetikai tulajdonságai megközelítőleg lineárisak. Normális veseműködésű, egészséges felnőtteknél 2 g/0,5 g ceftazidim/avibaktám intravénás infúzióban való 8 óránkénti, legfeljebb 11 napon át történő, többszöri beadását követően nem észlelték a ceftazidim vagy avibaktám észrevehető akkumulációját. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A ceftazidim és az avibaktám eliminációja a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent. Az avibaktám-AUC átlagos emelkedése 3,8-szeres a közepesen súlyos és 7-szeres a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásnak nem volt hatása a ceftazidim farmakokinetikai tulajdonságaira azoknál az alanyoknál, akiknek 5 napon keresztül 8 óránként 2 gramm ceftazidimet adtak intravénásan, feltéve, hogy a veseműködésük nem volt károsodott. A ceftazidim farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem állapították meg. Az avibaktám farmakokinetikáját semmilyen fokú májkárosodásban szenvedő betegnél nem vizsgálták. Mivel úgy tűnik, hogy a ceftazidim és avibaktám nem megy át jelentős hepaticus metabolizmuson, ezért várhatóan a májkárosodás nem változtatja meg jelentősen egyik hatóanyag szisztémás clearance-ét sem. Idősek (? 65 év) Időseknél a ceftazidim - elsősorban a ceftazidim renalis clearance-ének életkorral összefüggő csökkenése következtében kialakuló - csökkent clearance-ét figyelték. A 80 éves vagy idősebb betegeknél 2 gramm ceftazidim 12 óránként ismételt, intravénás bolus injekcióban történő beadása után a ceftazidim átlagos eliminációs felezési ideje 3,5-4 óra közé esett. 500 mg avibaktám egyszeri, 30 perces intravénás infúzióban történő adását követően időseknél hosszabb volt a terminális felezési idő, ami a renalis clearance életkorfüggő csökkenésének lehet tulajdonítható. Gyermekek és serdülők A ceftazidim és avibaktám farmakokinetikáját gyanított vagy igazolt fertőzésekben szenvedő gyermekek és serdülők (3 hónapos kortól betöltött 18 éves korig) körében értékelték; 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek esetében 50 mg/ttkg ceftazidim és 12,5 mg/ttkg avibaktám, vagy 40 kg vagy nagyobb testtömegű betegek esetében a Zavicefta 2 g/0,5 g (2 gramm ceftazidim és 0,5 gramm avibaktám) egyetlen adagjának alkalmazását követően. A ceftazidim és avibaktám plazmakoncentrációi hasonlóak voltak a vizsgálat 4 korcsoportja között (3 hónapos kortól 2 éves kor betöltéséig, 2 éves kortól 6 éves kor betöltéséig, 6 éves kortól betöltött 12 éves korig és 12 éves kortól betöltött 18 éves korig). A két idősebb korcsoportban (gyermekek és serdülők 6 évestől betöltött 18 éves korig), akiknél a farmakokinetikai mintavételezés átfogóbb volt, a ceftazidim és avibaktám AUC0-t- és Cmax-értékei hasonlóak voltak a Zavicefta 2 g/0,5 g készítményt kapott egészséges, normál veseműködésű felnőtt alanyoknál megfigyelt értékekhez. Az ebből a vizsgálatból, valamint a két, II. fázisú, cIAI-ban és cUTI-ban szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálatból származó adatokat egyesítették a felnőttektől származó farmakokinetikai adatokkal (I- III. fázis), ezáltal frissítve a populációs farmakokinetikai modellt, amelyet a farmakokinetikai/farmakodinámiás cél elérésének értékeléséhez használt szimulációs eljárásokhoz alkalmaztak. A szimulációkból származó eredmények azt mutatták, hogy a cIAI-ban, cUTI-ban és HAP-ban/VAP-ban szenvedő gyermekek és serdülők esetében a javasolt adagolási rend, a vesekárosodásban szenvedő betegek dózismódosításait is beleértve, hasonló szisztémás expozíciót és farmakokinetikai/farmakodinámiás célértékeket eredményezett, mint a 8 óránként 2 óra alatt beadott, 2 g/0,5 g Zavicefta jóváhagyott dózist kapó felnőttek esetében. A ceftazidim/avibaktám 3 hónapos vagy idősebb és 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott tapasztalat van. A javasolt adagolási rendek a végső populációs farmakokinetikai modelleket használó szimulációk alapján kerültek kiszámításra. A szimulációk azt mutatták, hogy a javasolt adagolási rendek hasonló mértékű expozíciókat eredményeznek egyéb korcsoportokkal, > 90%-os farmakokinetikai/farmakodinámiás céleléréssel. A gyermekekkel és serdülőkkel végzett, befejezett klinikai vizsgálatok adatai alapján nem találtak bizonyítékot arra, hogy a javasolt adagolási rend esetében előfordult volna alacsony vagy magas expozíció a 3 hónaposnál idősebb és 6 hónaposnál fiatalabb alanyok esetében. Emellett nagyon korlátozott mennyiségű adat van a 3 hónaposnál idősebb és 2 évesnél fiatalabb, vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance ? 50 ml/perc/1,73 m2) gyermekek esetében, a befejezett klinikai vizsgálatokból pedig nem állnak rendelkezésre adatok súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozóan. A vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó szimulációkat a ceftazidim és avibaktám populációs farmakokinetikai modelljei alapján végezték. Nemek és rassz A ceftazidim/avibaktám farmakokinetikáját a nem és a rassz nem befolyásolja jelentősen. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ceftazidim A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukciós toxicitási vagy genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a ceftazidimmel. Avibaktám A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási vagy genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek az avibaktámmal. Reprodukciós toxicitás Napi 300 és 1000 mg/ttkg avibaktámot kapott vemhes nyulaknál dózisfüggő, alacsonyabb átlagos magzati testtömeget és késői csontosodást észleltek, ami potenciálisan az anyai toxicitással függött össze. Az anyai és magzati mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level - NOAEL) melletti plazmaexpozíciós szintek közepes és alacsony biztonságossági határokat jeleznek. Patkányoknál nem észleltek az embryofoetalis fejlődésre vagy a fertilitásra gyakorolt mellékhatásokat. Patkányoknál a vemhesség és a szoptatás ideje alatt az avibaktámot mindvégig adva, nem volt az utódok túlélésére, növekedésére vagy fejlődésére gyakorolt hatás, ugyanakkor a humán terápiás expozíciók megközelítőleg 1,5-szeresével egyenértékű vagy annál nagyobb anyai expozíciók mellett a patkánykölykök kevesebb mint 10%-ánál emelkedett volt a vesemedence- és ureter-tágulat előfordulási gyakorisága. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A 20 ml-es (I-es típusú) injekciós üveg gumidugóval (halobutil), rolnizott alumíniumkupakkal és lepattintható kupakkal van lezárva. A gyógyszer 10 injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A port injekcióhoz való vízzel kell feloldani, és a keletkező koncentrátumot az alkalmazás előtt azonnal fel kell hígítani. Az elkészített oldat halványsárga folyadék, és részecskéktől mentes. A Zavicefta (ceftazidim/avibaktám) egy kombinált készítmény: 2 g ceftazidimet és 0,5 g avibaktámot tartalmaz rögzített 4:1 arányban injekciós üvegenként. Az adagolásra vonatkozó ajánlások kizárólag a ceftazidim komponensen alapszanak. Az oldat elkészítéséhez és beadásához standard aszeptikus technikát kell alkalmazni. A dózisok elkészíthetők megfelelő méretű infúziós zsákban vagy infúziós fecskendőben. A beadás előtt a parenterálisan adandó gyógyszert vizuálisan meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot. Minden injekciós üveg csak egyszeri alkalommal használható fel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A feloldás elkezdése és az intravénás infúzió elkészítésének befejezése között eltelt teljes időtartam nem haladhatja meg a 30 percet. Utasítások a felnőttek, valamint a gyermekek és serdülők dózisainak elkészítéséhez INFÚZIÓS ZSÁKBAN vagy INFÚZIÓS FECSKENDŐBEN: MEGJEGYZÉS: A következő folyamat írja le a 8-40 mg/ml végső koncentrációjú ceftazidim infúziós oldat elkészítésének lépéseit. Ezen lépések előtt minden számítást el kell végezni. 3-12 hónapos gyermekek esetében a (legtöbb esetben elégséges) 20 mg/ml koncentrációjú infúziós oldat elkészítésének lépései szintén részletesen le vannak írva. 1. Készítse el az oldatot (167,3 mg/ml ceftazidim): a) A fecskendőn lévő injekciós tűt szúrja át az injekciós üveg kupakján, és fecskendezzen bele 10 ml steril, injekcióhoz való vizet. b) Húzza ki a tűt, és rázza fel az injekciós üveget, hogy tiszta oldatot kapjon. c) A készítmény feloldódását követően szúrja át a gáz kiengedésére szolgáló tűt az injekciós üveg kupakján, hogy csökkentse a benne lévő nyomást (ez a készítmény sterilitásának megőrzése érdekében fontos). 2. Készítse el a végső infúziós oldatot (a ceftazidim végső koncentrációjának 8-40 mg/ml között kell lennie): a) Infúziós zsák: Hígítsa tovább az elkészített oldatot az elkészített oldat megfelelően kiszámolt térfogatának befecskendezésével az alábbiak bármelyikét tartalmazó infúziós zsákba: 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció, 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció vagy Ringer-laktát-oldat. b) Infúziós fecskendő: Hígítsa tovább az elkészített oldatot az elkészített oldat megfelelően kiszámolt térfogatának elegendő mennyiségű oldószerrel [9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció vagy 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos injekció] való együttes felszívásával egy infúziós fecskendőbe. Tekintse át az alábbi 7. táblázatot. 7. táblázat: Zavicefta dózisok elkészítése felnőttek, valamint gyermekek és serdülők számára INFÚZIÓS ZSÁKBAN vagy INFÚZIÓS FECSKENDŐBEN. Zavicefta dózis (ceftazidim)1 A térfogat, amelyet az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üvegből ki kell venni Végső térfogat az infúziós zsákban való hígítás után2 Végső térfogat az infúziós fecskendőben 2 g Teljes térfogat (megközelítőleg 12 ml) 50-250 ml 50 ml 1 g 6 ml 25-125 ml 25-50 ml 0,75 g 4,5 ml 19-93 ml 19-50 ml Minden egyéb dózis A kívánt dózis alapján számított térfogat (ml): Dózis (mg ceftazidim) ÷ 167,3 mg/ml ceftazidim A térfogat (ml) az infúziós zsák elérhető mérete és a kívánt végső koncentráció (amelynek 8-40 mg/ml ceftazidim között kell lennie) függvényében változik. A térfogat (ml) az infúziós fecskendő elérhető mérete és a kívánt végső koncentráció (amelynek 8-40 mg/ml ceftazidim között kell lennie) függvényében változik. 1 Kizárólag a ceftazidim komponens alapján. 2 Hígítsa 8 mg/ml végső ceftazidim-koncentrációra, mely esetben a felhasználásra kész oldat stabilitása 2 °C - 8 °C-on legfeljebb 12 órán át igazolt, amit nem több mint 25 °C-on legfeljebb még 4 óra követ (azaz 2 g ceftazidimet 250 ml-ben, 1 g ceftazidimet 125 ml-ben, 0,75 g ceftazidimet 93 mlben stb. felhígítva). Minden egyéb ceftazidim-koncentrációnál (> 8 mg/ml és 40 mg/ml között) a felhasználásra kész oldat stabilitása nem több mint 25 °C-on legfeljebb 4 óra. A Zavicefta elkészítése 3 és 12 hónapos kor közötti gyermekek számára INFÚZIÓS FECSKENDŐBEN: MEGJEGYZÉS: A következő eljárás a (legtöbb esetben megfelelő) 20 mg/ml-es végső ceftazidim-koncentrációjú infúziós oldat elkészítésének lépéseit írja le. Más koncentrációk elkészíthetők, azonban a ceftazidim végső koncentrációjának 8-40 mg/ml között kell lennie. 1. Készítse el az oldatot (167,3 mg/ml ceftazidim): a) A fecskendőn lévő injekciós tűt szúrja át az injekciós üveg kupakján, és fecskendezzen bele 10 ml steril, injekcióhoz való vizet. b) Húzza ki a tűt, és rázza fel az injekciós üveget, hogy tiszta oldatot kapjon. c) A készítmény feloldódását követően szúrja át a gáz kiengedésére szolgáló tűt az injekciós üveg kupakján, hogy csökkentse a benne lévő nyomást (ez a készítmény sterilitásának megőrzése érdekében fontos). 2. Készítse el a végső infúziós oldatot, amelyben a ceftazidim végső koncentrációja 20 mg/ml: a) Hígítsa tovább az elkészített oldatot az elkészített oldat megfelelően kiszámolt térfogatának elegendő mennyiségű oldószerrel [9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció] való együttes felszívásával egy infúziós fecskendőbe. b) Tekintse át az alábbi 8., 9. és 10. táblázatot a számítások megerősítésére. A feltüntetett értékek hozzávetőlegesek, mivel szükség lehet a kerekítésükre a megfelelő méretű fecskendő legközelebbi beosztásáig. Figyelembe kell venni, hogy a táblázat NEM tartalmazza az összes lehetséges kiszámított dózist, azonban felhasználható a számítás ellenőrzéséhez a megközelítőleges térfogat becslésére. 8. táblázat: A (20 mg/ml-es végső ceftazidim-koncentrációjú) Zavicefta elkészítése 3 és 12 hónapos kor közötti 50 ml/perc/1,73 m2 értéknél magasabb kreatinin-clearance-ű gyermekek számára Életkor és Zavicefta dózis (mg/ttkg)1 Testtömeg (kg) Dózis (mg ceftazidim) Az elkészített oldat kiszívandó térfogata az injekciós üvegből (ml) Az elegyítéshez hozzáadandó oldószer térfogata (ml) 6 hónapos kortól 12 hónapos korig 50 mg/ttkg ceftazidim 5 250 1,5 11 6 300 1,8 13 7 350 2,1 15 8 400 2,4 18 9 450 2,7 20 10 500 3 22 11 550 3,3 24 12 600 3,6 27 3 hónapos kortól 6 hónapos kor betöltéséig 40 mg/ttkg ceftazidim 4 160 1 7,4 5 200 1,2 8,8 6 240 1,4 10 7 280 1,7 13 8 320 1,9 14 9 360 2,2 16 10 400 2,4 18 1 Kizárólag a ceftazidim komponens alapján. 9. táblázat: A (20 mg/ml-es végső ceftazidim-koncentrációjú) Zavicefta elkészítése 3 és 12 hónapos kor közötti 31 és 50 ml/perc/1,73 m2 érték közötti kreatinin-clearance-ű gyermekek számára Életkor és Zavicefta dózis (mg/ttkg)1 Testtömeg (kg) Dózis (mg ceftazidim) Az elkészített oldat kiszívandó térfogata az injekciós üvegből (ml) Az elegyítéshez hozzáadandó oldószer térfogata (ml) 6 hónapos kortól 12 hónapos korig 25 mg/ttkg ceftazidim 5 125 0,75 5,5 6 150 0,9 6,6 7 175 1 7,4 8 200 1,2 8,8 9 225 1,3 9,6 10 250 1,5 11 11 275 1,6 12 12 300 1,8 13 4 80 0,48 3,5 5 100 0,6 4,4 3 hónapos kortól 6 hónapos kor betöltéséig 20 mg/ttkg ceftazidim 6 120 0,72 5,3 7 140 0,84 6,2 8 160 1 7,4 9 180 1,1 8,1 10 200 1,2 8,8 1 Kizárólag a ceftazidim komponens alapján. 10. táblázat: A (20 mg/ml-es végső ceftazidim-koncentrációjú) Zavicefta elkészítése 3 és 12 hónapos kor közötti 16 és 30 ml/perc/1,73 m2 érték közötti kreatinin-clearance-ű gyermekek számára Életkor és Zavicefta dózis (mg/ttkg)1 Testtömeg (kg) Dózis (mg ceftazidim) Az elkészített oldat kiszívandó térfogata az injekciós üvegből (ml) Az elegyítéshez hozzáadandó oldószer térfogata (ml) 6 hónapos kortól 12 hónapos korig 18,75 mg/ttkg ceftazidim 5 93,75 0,56 4,1 6 112,5 0,67 4,9 7 131,25 0,78 5,7 8 150 0,9 6,6 9 168,75 1 7,4 10 187,5 1,1 8,1 11 206,25 1,2 8,8 12 225 1,3 9,6 3 hónapos kortól 6 hónapos kor beltöltéséig 15 mg/ttkg ceftazidim 4 60 0,36 2,7 5 75 0,45 3,3 6 90 0,54 4 7 105 0,63 4,6 8 120 0,72 5,3 9 135 0,81 6 10 150 0,9 6,6 1 Kizárólag a ceftazidim komponens alapján. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A feloldott és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Száraz por 3 év. Feloldás után Az injekciós üveg feloldott tartalmát azonnal fel kell használni. Hígítás után Infúziós zsákok Ha az intravénás oldatot a 6.6 pontban felsorolt oldószerekkel készítik el (ceftazidim-koncentráció 8 mg/ml), a felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitása (az üvegbe történő első szúrástól számítva) 2 °C - 8 °C-on legfeljebb 12 órán át igazolt, amit nem több mint 25 °C-on legfeljebb még 4 óra követ. Ha az intravénás oldatot a 6.6 pontban felsorolt oldószerekkel készítik el (ceftazidim-koncentráció > 8 mg/ml és 40 mg/ml között), a felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitása (az üvegbe történő első szúrástól számítva) nem több mint 25 °C-on legfeljebb 4 óra. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni, kivéve, ha a feloldás és a hígítás ellenőrzött és igazoltan aszeptikus körülmények között történt. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor felhasználásra kész állapotban a felhasználás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és nem lépheti túl a fent leírtakat. Infúziós fecskendők A felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitása nem több mint 25 °C-on (az üvegbe történő első szúrástól számítva) legfeljebb 6 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni, kivéve, ha a feloldás és a hígítás ellenőrzött és igazoltan aszeptikus körülmények között történt. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás legfeljebb 25 °C-on nem lehet több 6 óránál. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Ireland Pharmaceuticals Operations Support Group Ringaskiddy, County Cork Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/16/1109/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. június 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. február 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A ceftazidimmel végzett állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a vajúdást vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetve károsan befolyásoló hatásra. Az állatokon avibaktámmal végzett kísérletek teratogén hatásokra utaló bizonyíték nélkül reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Ezért a ceftazidimet/avibaktámot a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Szoptatás A ceftazidim kis mennyiségekben kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismert, hogy az avibaktám kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A ceftazidim/avibaktám alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A ceftazidim/avibaktám emberi termékenységre gyakorolt hatásait nem vizsgálták. A ceftazidimmel végzett állatkísérletekből nem állnak rendelkezésre adatok. Az avibaktámmal végzett állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a fertilitás tekintetében (lásd 5.3 pont). | 
