Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy csaknem fehér por. A hígított oldat pH-ját lásd a 4.4 pontban. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL VELETRI 0,5 mg por oldatos infúzióhoz Injekciós üvegenként 0,531 mg nátrium-epoprosztenolt tartalmaz, ami 0,5 mg epoprosztenolnak felel meg. 1 ml feloldással készített oldat 0,1 mg epoprosztenolt tartalmaz (nátrium-epoprosztenol formájában) (0,5 mg epoprosztenol 5 ml oldatban). VELETRI 1,5 mg por oldatos infúzióhoz Injekciós üvegenként 1,593 mg nátrium-epoprosztenolt tartalmaz, ami 1,5 mg epoprosztenolnak felel meg. 1 ml feloldással készített oldat 0,3 mg epoprosztenolt tartalmaz (nátrium-epoprosztenol formájában) (1,5 mg epoprosztenol 5 ml oldatban). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása szacharóz L-arginin nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) Javallat4.1 Terápiás javallatok A VELETRI az alábbi állapotok kezelésére javallt: Pulmonalis artériás hypertonia A VELETRI pulmonalis artériás hypertonia (PAH) (idiopathiás vagy örökletes PAH és kötőszöveti betegséggel társult PAH) kezelésére javallt a WHO funkcionális beosztása szerinti III-IV. stádiumba sorolt betegeknél a fizikai állóképesség növelése érdekében (lásd 5.1 pont). Vesedialízis A VELETRI alkalmazása sürgősségi esetekben végzett hemodialízis során javallt, amikor a heparin alkalmazása vérzés előidézésének vagy súlyosbításának nagyfokú kockázatával jár, vagy a heparin alkalmazása egyéb okok miatt ellenjavallt (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Pulmonalis artériás hypertonia A VELETRI adagolása kizárólag folyamatos intravénás infúzióban javallt. A kezelés kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia kezelésében jártas orvos kezdeményezésére és ellenőrzése mellett történhet. Rövid távú (akut) dózismeghatározás Ezt az eljárást kórházban kell elvégezni, ahol az újraélesztéshez megfelelő berendezések állnak rendelkezésre. A hosszú távú infúziós ráta meghatározásához egy perifériás vagy centrális vénás katéteren keresztül végzett rövid idejű dóziskereső eljárás szükséges. Az infúziós ráta 2 ng/ttkg/perc értékről indul, amit 15 percenként vagy hosszabb időközönként 2 ng/ttkg/perc értékkel kell emelni a haemodinamikára gyakorolt maximális hatás eléréséig, vagy a dóziskorlátozó farmakológiai hatások megjelenéséig. Ha a kiindulási 2 ng/ttkg/perc infúziós ráta nem tolerálható, akkor a beteg által jól tolerált, alacsonyabb dózist kell meghatározni. Hosszan tartó, folyamatos infúzió A VELETRI-t tartós, folyamatos infúzióban centrális vénás katéteren keresztül kell alkalmazni. A centrális katéter felvezetéséig a készítmény átmenetileg perifériás iv. infúzióban is adható. A tartós infúziót a rövid távú dóziskereső eljárás során meghatározott, tolerált maximális infúziós rátánál 4 ng/ttkg/perc értékkel kisebb sebességgel kell indítani. Ha a tolerált infúziós ráta maximuma 5 ng/ttkg/perc vagy kevesebb, akkor a tartós infúziót 1 ng/ttkg/perc értéken kell megkezdeni. A dózis módosítása A hosszú távú infúziós ráta módosításáról a betegnél fennálló pulmonalis artériás hypertonia tüneteinek perzisztálásától, kiújulásától, illetve súlyosbodásától, valamint a túl magas VELETRI dózis okozta mellékhatások megjelenésétől függően kell dönteni. Általánosságban az várható, hogy a kiindulási, hosszú távra tervezett dózist idővel emelni kell. Megfontolandó a dózisnövelés, ha a pulmonalis artériás hypertonia tünetei perzisztálnak, vagy a javulást követően visszatérnek. Az infúziós rátát 1-2 ng/ttkg/perc lépésenként kell emelni olyan időközönként, ami lehetővé teszi a klinikai válasz értékelését. Ezeknek az időközöknek legalább 15 percnek kell lenniük. Az új infúziós ráta megállapítását követően a beteget meg kell figyelni, és néhány órán keresztül monitorozni kell az álló, illetve fekvő helyzetben mért vérnyomást, valamint a szívfrekvenciát annak megállapítása érdekében, hogy a beteg jól tolerálja-e az új dózist. A hosszú távú infúzió ideje alatt a dóziskereső időszak során megfigyeltekhez hasonló dózisfüggő farmakológiai események előfordulása szükségessé teheti az infúziós ráta csökkentését, de a mellékhatások esetenként a dózis módosítása nélkül is megszűnnek. A dóziscsökkentést fokozatosan, 2 ng/ttkg/perc lépésekben kell elvégezni, 15 perces vagy hosszabb időközönként, a dózislimitáló hatások megszűnéséig. A potenciálisan fatális rebound hatás kockázata miatt kerülni kell a VELETRI alkalmazásának hirtelen leállítását vagy az infúziós ráta hirtelen bekövetkező, nagymértékű csökkentését (lásd 4.4 pont). Életveszélyes állapotok (például eszméletvesztés, collapsus stb.) kivételével a VELETRI infúziós rátája csak közvetlen orvosi irányítás mellett módosítható. Vesedialízis A VELETRI kizárólag folyamatos infúzióként alkalmazható, vagy intravascularisan vagy a dializátorba vezető vérkörbe csatlakoztatva. Az infúzió alábbi adagolási rendje bizonyult hatásosnak felnőttek esetében: * Dialízis előtt: 4 ng/ttkg/perc, intravénásan, 15 percen keresztül * Dialízis alatt: 4 ng/ttkg/perc, a dializátor artériás bemenetébe adva. Az infúziót a dialízis végén le kell állítani. A vesedialízishez ajánlott dózist kizárólag a beteg vérnyomásának szoros ellenőrzése mellett lehet túllépni. Idősek A VELETRI vesedialízis alatti vagy pulmonalis artériás hypertonia kezelése során történő alkalmazásáról 65 éven felüli betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre specifikus információk. Az idős betegeknél általában gondosan kell megválasztani a dózist, figyelembe véve a csökkent máj-, vese- (pulmonális artériás hypertoniában) vagy szívműködés, illetve egyéb kísérőbetegségek, valamint a más gyógyszerekkel végzett kezelések nagyobb előfordulási gyakoriságát. Gyermekek és serdülők A VELETRI biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja A VELETRI tartós alkalmazását intravénás úton, centrális vénás katéter és ambuláns infúziós pumpa segítségével kell megvalósítani. A beteget mindenre kiterjedő tanácsokkal kell ellátni a centrális vénás katéter gondozásával, a VELETRI intravénás injektálható oldat aszeptikus elkészítésével és az infúziós pumpa gyógyszeradagoló tartályának és a hosszabbítókészletnek az előkészítésével és cseréjével kapcsolatban. A VELETRI beadásakor használható szerelékekre, infúziós pumpákra vonatkozó további információkat, valamint az iv. kanül csatlakoztatásának utasításait a 6.6 pont tartalmazza. A katéterrel összefüggő vérárami fertőzés kockázatának csökkentése Különös figyelmet kell fordítani a 4.4 pontban és az alábbiakban olvasható ajánlásokra, mivel ez segíthet csökkenteni a katéterrel összefüggő vérárami fertőzések kockázatát. A centrális vénás katéternek és a katéter kilépési helyének ellátását a megalapozott orvosi alapelvek betartásával kell végezni. Kizárólag az infúziós pumpa és a centrális vénás katéter között elhelyezett 0,22 mikronos belső szűrőt tartalmazó hosszabbítókészlet használható. Hidrofil poliéterszulfon-membránnal ellátott szűrők alkalmazása javallott. A hosszabbítókészletet és a belső szűrőt legalább 48 óránként ki kell cserélni (lásd 6.6 pont). A VELETRI intravénásan adható oldat elkészítése A feloldással előállított oldatot a további hígítás előtt meg kell vizsgálni. Tilos felhasználni, ha az oldat elszíneződött, vagy benne szemcsék találhatók. A feloldással előállított oldatot azonnal tovább kell hígítani a végkoncentrációra. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Tilos epoprosztenolt bolus injekcióként beadni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A VELETRI ellenjavallt: * a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenységben szenvedő betegeknél. * súlyos bal kamrai dysfunctióból eredő pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. * A VELETRI tartós alkalmazása tilos azon betegeknél, akiknél a dóziskeresés során pulmonalis oedema alakult ki. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A felhasználásra kész, hígított oldat pH-ja a hígítás függvényében csökken, és az alábbi tartományban van: 12,0 a 90 000 ng/ml-es koncentrációnál, 11,7 a 45 000 ng/ml-es koncentrációnál és 11,0 a 3000 ng/ml-es koncentrációnál. Ezért a perifériás intravénás alkalmazást csak rövid ideig szabad folytatni, és alacsony koncentrációt alkalmazva. A végső infúziós oldat magas pH-ja miatt ügyelni kell arra, hogy elkerülje a beadás során az extravasatiót és az abból eredő szövetkárosodás kockázatát. A VELETRI hatékony pulmonalis és szisztémás értágító. Az infúzió beadása alatt jelentkező cardiovascularis hatások az alkalmazás befejezése után 30 percen belül megszűnnek. A VELETRI a thrombocytaaggregáció hatékony inhibitora, ezért figyelembe kell venni a haemorrhagiás szövődmények fokozott kockázatát, különösen a vérzékenység egyéb rizikófaktorait hordozó betegeknél (lásd 4.5 pont). Amennyiben a VELETRI alkalmazása alatt nagyfokú hypotonia lép el, csökkenteni kell a dózist, vagy le kell állítani az infúziót. Túladagoláskor súlyos hypotonia léphet fel, ami eszméletvesztéshez is vezethet (lásd 4.9 pont). A VELETRI alkalmazása alatt monitorozni kell a vérnyomást és a szívfrekvenciát. A VELETRI csökkentheti vagy növelheti a szívfrekvenciát. A változás vélhetően a kiindulási szívfrekvenciától és a beadott VELETRI infúziós rátájától függ. A VELETRI szívfrekvenciára gyakorolt hatásait elfedhetik az egyidejűleg alkalmazott, cardiovascularis reflexekre ható gyógyszerek. Megkülönböztetett elővigyázatosság ajánlott a coronariabetegségben szenvedők kezelésekor. Beszámoltak emelkedett szérum-glükózszintekről (lásd 4.8 pont). Az oldat nem tartalmaz tartósítószert; ezért egy injekciós üveget csak egyszer szabad használni, azután el kell dobni Pulmonalis artériás hypertonia Néhány pulmonalis artériás hypertoniában szenvedő betegnél pulmonalis oedema alakult ki a dóziskeresés időszaka alatt, ami pulmonalis venoocclusiv betegséggel járhat együtt. Tilos a VELETRI tartós alkalmazása azoknál a betegeknél, akiknél pulmonalis oedema alakul ki az adagolás kezdeti szakaszában (lásd 4.3 pont). Az infúzió hirtelen leállítása vagy megszakítása mindenképpen kerülendő, kivéve az életet veszélyeztető helyzeteket. A kezelés hirtelen megszakítása rebound pulmonalis artériás hypertoniát okozhat, ami szédülést, astheniát, fokozott dyspnoét idézhet elő, és halálhoz vezethet (lásd 4.2 pont). A VELETRI-t folyamatosan kell infundálni, permanensen beültetett centrális vénás katéteren keresztül, egy kisméretű, hordozható infúziós pumpa segítségével. Ennek következtében a VELETRI-vel végzett kezelés feltétele, hogy a beteg vállalja a gyógyszer steril feloldását és beadását, az állandó centrális vénás katéter ápolását, továbbá lehetőséget kell kapnia intenzív és folyamatos betegoktatáson való részvételre. A gyógyszer elkészítése és a katéter ápolása során aszeptikus technikát kell alkalmazni. A VELETRI adagolásának már rövid idejű megszakítása is az állapot gyors, tünetekkel járó súlyosbodásához vezethet. A VELETRI pulmonalis artériás hypertoniában történő alkalmazásáról való döntés meghozatalakor mérlegelni kell, vajon a beteg pontosan megérti-e, hogy a VELETRI-terápiára valószínűleg hosszú ideig, akár évekig is szüksége lehet, valamint azt is fel kell mérni, hogy a beteg képes-e elfogadni és gondozni az állandó intravénás katétert és az infúziós pumpát. Vesedialízis A VELETRI hypotoniás hatását fokozhatja a vesedialízis során alkalmazott acetát-puffer. A VELETRI-vel végzett vesedialízis során biztosítani kell azt, hogy a perctérfogat a minimálisnál nagyobb mértékben növekedjen, és így ne csökkenjen a perifériás szövetek oxigénellátottsága. A VELETRI nem egy hagyományos antikoaguláns. Az epoprosztenolt sikeresen alkalmazták heparin helyett vesedialízis során, de a dialízisek kis hányadában véralvadás következett be a dialízis közben, ami a dialízis leállítását tette szükségessé. Az önmagában alkalmazott epoprosztenol esetében előfordulhat, hogy az olyan mérési eredmények, mint például a teljes vér aktivált alvadási ideje nem teljesen megbízhatók. Nátrium A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mind a pulmonalis artériás hypertonia, mind ennek kezelése befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nem állnak rendelkezésre adatok a vesedialízis során alkalmazott VELETRI gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásaira vonatkozóan. 4.9 Túladagolás A túladagolás legjellemzőbb tünete valószínűleg a hypotonia. A VELETRI túladagolását követően megfigyelhető események általában a gyógyszer túlzott farmakológiai hatásainak felelnek meg (pl. hypotonia és a hypotonia szövődményei). Túladagolás esetén csökkenteni kell a dózist, vagy le kell állítani az infúziót, és szükség szerint megfelelő szupportív kezelést kell elindítani, például növelni kell a plazmatérfogatot, és/vagy módosítani kell az infúziós pumpán az áramlási rátát. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Amikor a VELETRI-t egyidejűleg antikoaguláns kezelésben is részesülő betegnél alkalmazzák, javasolt a standard antikoaguláns monitorozás. A VELETRI és az egyéb egyidejűleg alkalmazott vasodilatátorok kölcsönösen fokozhatják egymás vasodilatátor hatását. Az egyéb prosztaglandin-analógokhoz hasonlóan a VELETRI a szöveti plazminogén-aktivátor (t-PA) máj clearance-értékét fokozó hatása révén csökkentheti a t-PA thrombolyticus hatásosságát. NSAID-ok vagy az egyéb thrombocytaaggregációra ható gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén fennáll a lehetősége annak, hogy a VELETRI fokozza a vérzés kockázatát. A VELETRI-terápia elindítását követően a digoxint szedő betegeknél a digoxin-koncentráció emelkedése jelentkezhet, ami átmeneti ugyan, de mégis klinikailag szignifikáns mértékű lehet a digoxin-toxicitásra hajlamos betegeknél. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbiakban a mellékhatások a szervrendszer-adatbázis és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A mellékhatások az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (?1/10 vagy ?10%); gyakori (?1/100 - <1/10 vagy ?1% - <10%); nem gyakori (?1/1000 - <1/100 vagy ?0,1% - <1%); ritka (?1/10 000 - <1/1000 vagy ?0,01% - <0,1%); nagyon ritka (<1/10 000 vagy <0,01%); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Sepsis, septicaemia (többnyire a VELETRI beadására szolgáló eszközökből származóan)1 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Csökkent thrombocyta-szám, különböző eredetű vérzések (pl. pulmonalis, gastrointestinalis, epistaxis, intracranialis, post-proceduralis, retroperitonealis) Nem ismert Splenomegalia, hypersplenia Endokrin betegségek és tünetek Nagyon ritka Hyperthyroidismus Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás, idegesség Nagyon ritka Izgatottság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Tachycardia2, bradycardia3 Nem ismert Magas perctérfogattal járó szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Arcpír (még az altatott betegeknél is megfigyelhető) Gyakori Hypotonia Nagyon ritka Sápadtság Nem ismert Ascites Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert Pulmonalis oedema Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger, hányás, hasmenés Gyakori Kólika, amiről esetenként hasi diszkomfortérzésként számolnak be Nem gyakori Szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés Nem gyakori Verejtékezés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Állkapcsi fájdalom Gyakori Arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fájdalom (nem meghatározott) Gyakori Fájdalom az infúzió beadásának helyén*, mellkasi fájdalom Ritka Helyi fertőzés* Nagyon ritka Erythema az infúzió beadásának helyén*, a hosszú iv. katéter elzáródása*, kimerültség, mellkasi feszülésérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem ismert Emelkedett vércukorszint * Az epoprosztenol beadására szolgáló rendszerhez kapcsolódó hatás. 1 Beszámoltak katéterrel kapcsolatos fertőzésekről, amelyeket nem mindig patogénnek tartott organizmusok (többek között micrococcusok) idéztek elő. 2 Az 5 ng/ttkg/perc és ez alatti dózisú epoprosztenol-kezelésre adott válaszként beszámoltak tachycardiáról. 3 Egészséges önkénteseknél esetenként orthostaticus hypotoniával kísért bradycardia fordult elő, amikor az epoprosztenolt 5 ng/ttkg/percnél nagyobb dózisban alkalmazták. Egészséges, eszméletükön lévő önkénteseknél a 30 ng/ttkg/perc dózisnak megfelelő epoprosztenol iv. beadását jelentős mértékű szisztolés és diasztolés vérnyomáseséssel összefüggő bradycardia követte. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus szerek; thrombocytaaggregáció-gátlók, kivéve a heparint; ATC-kód: B01AC09 A VELETRI pH-ja magasabb, mint az egyéb epoprosztenol készítmények pH-ja. Más olyan epoprosztenol hígított oldatokkal ellentétben, amelyeket glicinnel puffereltek, a VELETRI l-arginint tartalmaz, és kisebb pufferkapacitással rendelkezik. Ennek következtében a hígított oldat pH-ja szélesebb skálán mozog. A pH a hígítástól függően csökken: 12,0 a 90 000 ng/ml-es koncentrációnál, 11,7 a 45 000 ng/ml-es koncentrációnál és 11,0 a 3000 ng/ml-es koncentrációnál. A "Farmakodinámiás hatások" alcím alatt ismertetett vizsgálatokat glicinnel pufferelt epoprosztenollal végezték, és annak pH-ja 10,3 és 10,8 között volt (Flolan). Hatásmechanizmus A nátrium-epoprosztenol, az epoprosztenol mononátrium sója egy természetben is előforduló prosztaglandin, amit a vérerek intima rétege termel. Az epoprosztenol a leghatásosabb ismert thrombocytaaggregáció-gátló. Ezenkívül hatásos vasodilatátor. Az epoprosztenol hatásmechanizmusa az adenilát-cikláz stimulálásán keresztül valósul meg, ami a ciklikus adenozin-3'5'-monofoszfát (cAMP) intracelluláris szintjének megemelkedéséhez vezet. Az adenilát-cikláz szakaszos serkentését, majd azt követően a foszfodiészteráz aktiválódását leírták humán thrombocytákban. A megemelkedett cAMP-szint szabályozza az intracelluláris kalcium-koncentrációt a kalcium kiválasztása által, így a csökkent citoplazmikus kalciumszint végső soron gátolja a thrombocytaaggregációt, mivel a thrombocyták alakváltozását, aggregációját és a felszabadulási folyamatot a citoplazmikus kalcium szabályozza. Farmakodinámiás hatások Egy 4 ng/ttkg/perc dózisú 30 perces infúzió nem fejtett ki jelentős hatást a szívfrekvenciára vagy a vérnyomásra, azonban előfordulhat az arc kipirosodása ennél a dózisszintnél. Pulmonalis artériás hypertonia A legfeljebb 15 perces intravénás epoprosztenol infúzióról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a cardialis indexet (CI) és a verőtérfogatot (SV), illetve dózisfüggő módon csökkenti a pulmonalis vascularis rezisztenciát (PVR), a teljes pulmonalis rezisztenciát (TPR) és az átlagos szisztémás artériás nyomást (SAPm). Az epoprosztenol átlagos pulmonalis artériás nyomásra (PAPm) gyakorolt hatása idiopathiás vagy örökletes PAH-ban szenvedő betegeknél változó mértékű és elenyésző volt. Vesedialízis Az intravénásan adott epoprosztenol thrombocytaaggregációra kifejtett hatása 2 és 16 ng/ttkg/perc tartományban dózisfüggő, 4 ng/ttkg/perc és a fölötti dózisok mellett pedig jelentős adenozin-difoszfát-indukálta aggregációgátlás figyelhető meg. A thrombocytákra gyakorolt hatások az infúzió leállítása után 2 órán belül elmúlnak, és az epoprosztenol által kiváltott haemodinamikai változások egy 60 perces, 1-16 ng/ttkg/perc dózisú infúzió leállítása után 10 percen belül visszatérnek a kiindulási szintre. Az epoprosztenol magasabb keringő dózisai (20 ng/ttkg/perc) feloszlatják a keringő thrombocytaaggregátumokat, és akár kétszeresére is növelik a bőrvérzési időt. Az epoprosztenol körülbelül 50%-kal felerősíti a heparin antikoaguláns-aktivitását, valószínűleg a heparinneutralizáló-faktor felszabadulásának csökkentése révén. Klinikai hatásosság és biztonságosság Pulmonalis artériás hypertonia A tartósan alkalmazott, folyamatos epoprosztenol-infúziót idiopathiás vagy örökletes PAH-ban szenvedő betegeknél vizsgálták 2 prospektív, nyílt, randomizált, 8, illetve 12 hétig tartó vizsgálatban (sorrendben N = 25 és N = 81), összehasonlítva az epoprosztenol plusz hagyományos terápiát és az önmagában alkalmazott hagyományos terápiát. A hagyományos terápia betegenként eltérő volt, és magában foglalta a következők egyikét vagy mindegyikét: antikoagulánsok, gyakorlatilag minden betegnél; orális vasodilatátorok, diuretikumok és digoxin a betegek felénél-kétharmadánál; továbbá kiegészítő oxigénterápia a betegek mintegy felénél. Két, a New York Heart Association (NYHA) II-es funkcionális osztályába tartozó beteget kivéve az összes többi beteg a III-as vagy IV-es osztályba tartozott. Mivel az eredmények hasonlók voltak a két vizsgálatban, az összesített eredmények kerülnek ismertetésre. A kombinált, kiindulási, 6 perces séta teszt középértéke a hagyományos terápiás csoportban 266 méternek, az epoprosztenol plusz hagyományos terápiában részesülő csoportban 301 méternek bizonyultak. A kiindulási értékekhez viszonyítva a cardialis index (0,33 vs. ?0,12 l/perc/m2), verőtérfogat (6,01 vs. ?1,32 ml/ütés), artériás oxigénszaturáció (1,62 vs. ?0,85%), átlagos pulmonalis artériás nyomás (?5,39 vs. 1,45 Hgmm), átlagos jobb pitvari nyomás (?2,26 vs. 0,59 Hgmm), pulmonalis összrezisztencia (?4,52 vs. 1,41 Wood-egység), pulmonalis vascularis rezisztencia (?3,60 vs. 1,27 Wood-egység) és szisztémás vascularis rezisztencia (?4,31 vs. 0,18 Wood-egység) javulása statisztikailag eltért azoknál a betegeknél, akik tartósan epoprosztenolt kaptak, azokhoz mérten, akik nem részesültek ilyen kezelésben. Az átlagos szisztémás artériás nyomás nem különbözött szignifikáns mértékben a két csoportban (?4,33 vs. ?3,05 Hgmm). Úgy tűnt, ezek a haemodinamikai javulások fennmaradtak, amikor az epoprosztenolt legalább 36 hónapon keresztül adták egy nyílt, nem randomizált vizsgálatban. Statisztikailag szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 6 perces sétateszttel mért fizikai teljesítményben (p = 0,001) azoknál a betegeknél, akik 8 vagy 12 héten keresztül folyamatos intravénás epoprosztenolt plusz hagyományos terápiát kaptak (N = 52), összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik csak hagyományos terápiában részesültek (N = 54) (kiinduláshoz képest a 8. és 12. héten mért összesített változás - középérték: 49 vs. ?4 méter; átlag: 55 vs. ?4 méter). Már a kezelés első hetében javulás volt tapasztalható. A 12 hetes vizsgálatban a kezelési időszak végére a túlélési arány is javulást mutatott az NYHA III. és IV. funkcionális osztályba tartozó betegek körében. A csak hagyományos kezelésben részesülő 40 beteg közül nyolc (20%) halt meg, míg az epoprosztenollal kezelt, 41 beteget magába foglaló csoportban egyetlen haláleset sem fordult elő (p = 0,003). A tartós, folyamatos epoprosztenol infúziót pulmonalis artériás hypertoniában és emellett a scleroderma spectrum betegségében (PAH/SSD) is szenvedő betegeknél értékelték egy 12 hetes, prospektív, nyílt, randomizált vizsgálatban, amelyben az epoprosztenol plusz hagyományos terápiát (N = 56) hasonlították össze az önmagában alkalmazott hagyományos terápiával (N = 55). Öt, az NYHA II-es funkcionális osztályába tartozó beteget kivéve az összes többi beteg a III-as, vagy IV-es osztályba tartozott. A hagyományos terápia betegenként eltérő volt, és magában foglalta a következők egyikét vagy mindegyikét: antikoagulánsok, gyakorlatilag minden betegnél, kiegészítő oxigénterápia és diuretikumok a betegek kétharmadánál, orális vasodilatátorok a betegek 40%-ánál és digoxin a betegek harmadánál. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a 6 perces séta teszt eredményeinek javulása volt. A kiindulási középérték a hagyományos terápiás csoportban 240 méternek, az epoprosztenol plusz hagyományos terápiában részesülő csoportban 270 méternek bizonyult. A 12 hetes kezelés után a CI statisztikailag szignifikáns emelkedése, továbbá a PAPm, az RAPm, a PVR és az SAPm szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető azoknál a betegeknél, akik tartósan epoprosztenolt kaptak, azokkal összehasonlítva, akik nem részesültek ilyen kezelésben. 12 héten keresztül statisztikailag szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 6 perces sétateszttel mért fizikai teljesítményben (p < 0,001), abban a csoportban, amely epoprosztenol plusz hagyományos terápiában részesült, összehasonlítva azzal a csoporttal, akik csak hagyományos terápiát kaptak (középérték: 63,5 vs. ?36,0 méter; átlag: 42,9 vs. ?40,7 méter). Egyes betegeknél már a kezelés első hetének végére javulás volt tapasztalható. A fizikai teljesítmény fokozódása mellett statisztikailag szignifikáns mértékű javulás következett be a Borg-féle Dyspnoe Indexszel mért dyspnoéban is. A 12. héten az epoprosztenollal kezelt 51 beteg közül 21-nél (41%) javult az NYHA funkcionális osztályba sorolás összehasonlítva a csak hagyományos terápiával kezelt csoport 48 betegével, akik közül egynél sem volt tapasztalható javulás. Azonban mindkét kezelési csoportban több volt az olyan beteg (28/51 [55%] az epoprosztenol és 35/48 [73%] a csak hagyományos terápiás csoportban), akiknél nem változott a funkcionális osztályba sorolhatóság, továbbá 2/51 (4%) epoprosztenollal, valamint 13/48 (27%) hagyományos terápiával kezelt beteg NYHA stádiuma romlott. A 12 hét alatt, a PAH/SSD-ben szenvedő betegek túlélésében nem volt megfigyelhető statisztikai különbség az epoprosztenollal, illetve a csak hagyományos terápiával kezelt betegek között. A kezelési időszak végére az epoprosztenollal kezelt 56 beteg közül 4 (7%), míg a csak hagyományos terápiával kezelt 55 beteg közül 5 (9%) halálozott el. Vesedialízis Különböző technikákat alkalmazva hat heparin-kontrollos és öt sürgősségi vizsgálat tárta fel az epoprosztenol vesedialízis lefolytatásában elfoglalt helyét. A hatásosság elsődleges fokmérői között szerepelt a vér urea nitrogén (BUN) és kreatinin dialízis alatti eltávolítása, a dialízis alatti folyadékeltávolítás (ultrafiltráció), és az extrakorporális keringésben bekövetkező véralvadás. A nagy kontrollos, illetve sürgősségi vizsgálatokban nagyfokú véralvadás (ami a dialízis permanens felfüggesztését vagy a művese cseréjét tette szükségessé) az összes, epoprosztenollal végzett dialízis megközelítőleg 9%-ában (N = 56) és a heparin-dialízisek < 1%-ban (N = 1) következett be. A legtöbb epoprosztenol-dialízis (67%), amelynél a művese cseréje vált szükségessé, végül epoprosztenol mellett és véralvadás nélkül zajlott le. A 27 epoprosztenol-dialízis közül azonban 9 esetben többszöri kísérlet után is sikertelenül próbálták befejezni a dialízist. A mindkét kezelési módban ritkán előforduló technikai nehézségektől függetlenül, az epoprosztenol-dialízisek 93%-ában, illetve a heparin-dialízisek 99%-ában nem következett be nagyfokú, a dialízis lefolytatását korlátozó véralvadás. Kismértékű véralvadásról (ami beavatkozást igényelt, de nem tette szükségessé a dialízis permanens felfüggesztését vagy a művese cseréjét) gyakrabban számoltak be az epoprosztenol-, mint a heparin-dialízisek alatt. A heparint alkalmazó dialízisek során egyetlen esetben sem fordult elő kisebb mértékű véralvadás, míg az epoprosztenolt alkalmazó dialízisek alatt ez 5%-ban (N = 32) következett be. Észlelhető (beavatkozást nem igénylő) véralvadást további 31%-ban jelentettek az epoprosztenol-, és 5%-ban a heparin-dialízisek során. Két jelentős, prospektív módon kontrollált vizsgálatot folytattak le annak megállapítására, hogy a vérzés fokozott kockázatának kitett, vesedialízisben részesülő betegek közül az epoprosztenollal kezelteknél kisebb gyakorisággal fordulnak elő vérzéses események, mint azoknál, akik heparint kapnak. A betegek mindegyikét random módon osztották be heparinnal vagy epoprosztenollal végzett dialíziskezelés-sorozatra. Az egyik vizsgálatban a betegek részvételenként legfeljebb 6, a másikban legfeljebb 3 dialízis kezelést kaptak. A vérzés kockázatát az alábbiak szerint határozták meg: * Nagyon magas kockázat - aktív vérzés jelenléte a dialízis elindításakor. * Magas kockázat - aktív vérzés a dialízis előtti 3 napon belül, ami megszűnt a dialízis előtt, vagy sebészeti, illetve traumás sebekből eredő vérzés ugyancsak a dialízis előtti 3 napon belül. A vérzés nagyon magas kockázatának kitett 12 beteg részesült 35 epoprosztenol-dialízisben, 11 beteg pedig 28 heparin-dialízisben ezekben a jelentős, kontrollos vizsgálatokban. 16 beteg részesült 24 epoprosztenol-dialízis-kezelésben a sürgősségi vizsgálatokban. A kiterjedt, kontrollos vizsgálatokban, amelyekben a dialízist kombinálva végezték el minden egyes kezelésben (heparin vagy epoprosztenol), több heparinnal kezelt betegnél fordult elő vérzés a dialízis előtti napon (N = 13/17 vs. 8/23), a dialízis napján (N = 25/28 vs. 16/35) és a dialízist követő napon (N = 16/24 vs. 5/24), mint az epoprosztenolt kapó betegeknél az azonos időszakban. Azokat a betegeket, akiknél nem állt el a vérzés, a vérzés súlyosságának változása szerint osztályozták. Az epoprosztenollal kezelt betegek közül a vérzés súlyossága gyakrabban mutatott javulást a dialízis előtti napon, illetve a dialízis napján (dialízis előtt: N = 4/8; dialízis napján: N = 6/16), mint a heparin esetében (dialízis előtt: N = 4/13; dialízis napján: N = 4/25). Ennek fordítottja volt megfigyelhető azonban a dialízis utáni napokon az epoprosztenolra vonatkozóan (N = 1/5), a heparinnal összehasonlítva (N = 8/16). A vérzés súlyossága csak 1 dialízis napon fokozódott az epoprosztenol esetében (N = 1/16), míg a súlyosbodás 5 dialízis napon (N = 5/25) és 2 dialízis előtti napon (N = 2/13) volt tapasztalható a heparin vonatkozásában. Azokat a betegeket, akiknél közvetlenül az első vizsgálati dialízist megelőzően nem volt vérzésre utaló bizonyíték, de akiknél a kezelés előtti 3 napon belül vérzés jelentkezett, a magas kockázati csoportba sorolták. Tizenkilenc beteg részesült 51 heparin-dialízisben, 19 beteg pedig 44 epoprosztenol-dialízisben ezekben a jelentős, kontrollos vizsgálatokban. A dialízisek összesítésekor úgy tűnt, hogy kissé több epoprosztenolt kapó beteg vérzett a dialízis előtti napokon (N = 12/25 vs. 8/32), a dialízis napján (23/44 vs. 14/51) és a dialízis utáni napokban (8/34 vs. 5/44), mint heparinnal kezelt beteg, ugyanezen időszak alatt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az epoprosztenol kémiai instabilitása, nagy hatásossága és rövid felezési ideje miatt még nem ismert olyan pontos és megbízható vizsgálómódszer, amellyel meg lehetne határozni az epoprosztenol mennyiségét a biológiai folyadékokban. Intravénásan alkalmazva az epoprosztenol gyorsan átjut a vérből a szövetekbe. Normál fiziológiás pH-n és hőmérsékleten az epoprosztenol spontán bomlik 6-oxo-prosztaglandin-F1-alfára, bár bizonyos mértékű enzimatikus bontás is történik más termékekké. A radioaktív anyaggal jelölt epoprosztenol humán alanyoknak történt beadása után legalább 16 metabolitot találtak, amiből 10-nek azonosították a szerkezetét. Számos más prosztaglandinnal ellentétben az epoprosztenol nem metabolizálódik a pulmonalis keringésben történő áthaladás során. A 6-oxo-prosztaglandin-F1-alfára történő spontán lebomlás felezési ideje emberben várhatóan nem több 6 percnél, de az epoprosztenol humán teljes vérben in vitro tapasztalt bomlási sebességéből becsülve mindössze akár 2-3 perc is lehet. Radioaktív anyaggal jelölt epoprosztenol beadását követően a vizelettel és a széklettel a radioaktivitás 82%-a, illetve 4%-a volt visszanyerhető. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket az epoprosztenol karcinogén hatásának meghatározására. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Por oldatos infúzióhoz: Por, 10 ml-es, gumidugóval és lepattintható alumínium-kupakkal (fehér védőlappal) lezárt, színtelen, I-es típusú injekciós üvegben és dobozban (a 0,5 mg-os injekciós üvegekhez fehér koronggal, az 1,5 mg-os injekciós üvegekhez pedig piros koronggal). Dobozos kiszerelések: Pulmonalis artériás hypertonia kezelésére 2 kiszerelés áll rendelkezésre az alábbiak szerint: VELETRI 0,5 mg por oldatos infúzióhoz * Egy, 0,5 mg port tartalmazó injekciós üveg. VELETRI 1,5 mg por oldatos infúzióhoz * Egy, 1,5 mg port tartalmazó injekciós üveg. Vesedialízis Vesedialízis esetén 1 kiszerelés áll rendelkezésre az alábbiak szerint: * Egy, 0,5 mg port tartalmazó injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A VELETRI beadására használható ambuláns pumpák az alábbiak: * CADD-Legacy 1 * CADD-Legacy PLUS * CADD-Solis VIP (variábilis infúziós profil) Gyártójuk a Smiths Medical. A VELETRI beadásában kompatibilisnek bizonyuló pumpakiegészítők az alábbiak: * CADD egyszer használatos gyógyszereskazetta-tartó 50 ml, 100 ml; gyártó: Smiths Medical. * CADD hosszabbítókészlet 0,2 mikronos belső szűrővel (CADD hosszabbítókészlet külső menetes Luer-csatlakozóval, 0,2 mikronos légzáró szűrővel, szorítóval és a külső menetes Luer-csatlakozóhoz integrált antiszifon szeleppel); gyártó: Smiths Medical. A belső tesztelésekből és a kiegészítők gyártójától származó használati utasításokból rendelkezésre álló adatok alapján az elkészítéshez és a beadáshoz használt, valószínűleg kompatibilis anyagok közé tartozik: * az akril, * az akrilnitril-butadién-sztirol (ABS), * a polikarbonát, * a poliéterszulfon, * a polipropilén, * a poli(tetrafluor-etilén) (PTFE), * a poliuretán, * a poli(vinil-klorid) (PVC) (dietilhexil-ftaláttal - DEHP - plaszticizált), * a szilikon. Az nem ismert, hogy a polietilén-tereftalát (PET) és a polietilén-tereftalát-glikol (PETG) kompatibilisek-e a VELETRI-vel, mivel ezeket nem vizsgálták a VELETRI-vel, ezért alkalmazásuk nem javasolt. Ajánlott az infúziós pumpát úgy tartani, hogy ne érintkezzen folyamatosan a bőrrel, hogy elkerülje a kazetta hőmérsékletének ingadozását. A hosszabbítókészlet csatlakoztatásakor meg kell győződni arról, hogy nincs hígított oldat az iv. katéter és a Luer-csatlakozó közötti térben. A hosszabbítókészletből kijövő első cseppeket a hosszabbítókészlet iv. katéterhez történő csatlakoztatása előtt gondosan le kell törölni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A VELETRI oldat stabilitása pH függő. Az infúziós oldathoz való port steril injekcióhoz való vízben vagy 0,9%-os nátrium-klorid injekciós oldatban kell feloldani. A steril, liofilizált por feloldásához használt oldószerrel kell a további hígítást is elvégezni. Feloldás, hígítás és az infúziós ráta kiszámítása: Különös figyelemmel kell az infúziót előkészíteni és az infúziós rátát kiszámítani. Az alábbiakban bemutatott eljárást pontosan be kell tartani. A feloldást és hígítást aszeptikus körülmények között kell elvégezni. Vesedialízis Vesedialízis esetén 1 hatáserősség áll rendelkezésre az alábbiak szerint: * Egy steril, fagyasztva szárított, injekciós üvegenként 0,5 mg epoprosztenolt tartalmazó VELETRI-készítmény. Feloldás: Szívjon fel 5 ml injekcióhoz való steril vizet vagy 0,9%-os nátrium-kloridos injekciós hígítóoldatot egy steril fecskendőbe, fecskendezze a fecskendő tartalmát a VELETRI-t tartalmazó injekciós üvegbe, és finoman rázza addig, amíg a por fel nem oldódik. A feloldással előállított oldatot a további hígítás előtt meg kell vizsgálni. Tilos felhasználni, ha az oldat elszíneződött, vagy benne szemcsék találhatók. Bármilyen fel nem használt, feloldással előállított oldat megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Hígítás: A feloldással előállított oldatot azonnal tovább kell hígítani a végkoncentrációra. A steril, liofilizált por feloldásához használt oldószerrel kell a további hígítást is elvégezni. Az infúziós ráta kiszámítása: Az infúziós ráta kiszámításához az alábbi képlet használható: infúziós ráta (ml/perc) = dózis (ng/ttkg/perc) × testtömeg (ttkg) az oldat koncentrációja (ng/ml) infúziós ráta (ml/óra) = infúziós ráta (ml/perc) × 60 Egy gyakran használt hígítás, a 2000 ng/ml VELETRI: Dózis (ng/ttkg/perc) Testtömeg (ttkg) 30 40 50 60 70 80 90 100 1 0,90 1,20 1,50 1,80 2,10 2,40 2,70 3,00 2 1,80 2,40 3,00 3,60 4,20 4,80 5,40 6,00 3 2,70 3,60 4,50 5,40 6,30 7,20 8,10 9,00 4 3,60 4,80 6,00 7,20 8,40 9,60 10,80 12,00 5 4,50 6,00 7,50 9,00 10,50 12,00 13,50 15,00 Áramlási sebességek (ml/óra) Pulmonalis artériás hypertonia Pulmonalis artériás hypertonia kezelésére 2 hatáserősség áll rendelkezésre az alábbiak szerint: * Egy steril, fagyasztva szárított, injekciós üvegenként 0,5 mg epoprosztenolt tartalmazó VELETRI-készítmény. * Egy steril, fagyasztva szárított, injekciós üvegenként 1,5 mg epoprosztenolt tartalmazó VELETRI-készítmény. Feloldás: Szívjon fel 5 ml injekcióhoz való steril vizet vagy 0,9%-os nátrium-kloridos injekciós hígítóoldatot egy steril fecskendőbe, fecskendezze a fecskendő tartalmát a VELETRI-t tartalmazó injekciós üvegbe, és finoman rázza addig, amíg a por fel nem oldódik. A feloldással előállított oldatot a további hígítás előtt meg kell vizsgálni. Tilos felhasználni, ha az oldat elszíneződött, vagy benne szemcsék találhatók. Bármilyen fel nem használt, feloldással előállított oldat megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Hígítás: A feloldással előállított oldatot azonnal tovább kell hígítani a végkoncentrációra. A steril, liofilizált por feloldáshoz használt oldószerrel kell a további hígítást is elvégezni. Tartós alkalmazás esetén a VELETRI-t az infúziós pumpához használható gyógyszeradagoló tartályban kell előkészíteni. Kizárólag az infúziós pumpa és a katéter között elhelyezett 0,22 mikronos belső szűrőt tartalmazó hosszabbítókészlet használható. Hidrofil poliéterszulfon-membránnal ellátott szűrők alkalmazása javallott. A hosszabbító készletet és a belső szűrőt legalább 48 óránként ki kell cserélni (lásd 4.4 pont). A 0,5 mg epoprosztenolt tartalmazó injekciós üveget 15 000 ng/ml végkoncentráció alatti oldatok elkészítéséhez szabad felhasználni. Az 1. táblázat a VELETRI gyakran alkalmazott koncentrációinak elkészítését mutatja be példaképpen. Minden egyes injekciós üveg csak egyszer használható fel. 1. táblázat: Gyakran alkalmazott koncentrációk - Példák a feloldásra és a hígításra Végkoncentráció (ng/ml) Utasítások: 3000 ng/ml Oldja fel egy 0,5 mg-os injekciós üveg tartalmát 5 ml injekcióhoz való steril vízzel vagy 0,9%-os nátrium-kloridos injekciós oldattal. Szívjon fel 3 ml-t az injekciós üveg tartalmából, és megfelelő mennyiségű azonos oldószerrel egészítse ki 100 ml-re. 5000 ng/ml Oldja fel egy 0,5 mg-os injekciós üveg tartalmát 5 ml injekcióhoz való steril vízzel vagy 0,9%-os nátrium-kloridos injekciós oldattal. Szívja fel az injekciós üveg teljes tartalmát, és megfelelő mennyiségű azonos oldószerrel egészítse ki 100 ml-re. 10 000 ng/ml Oldja fel két 0,5 mg-os injekciós üveg tartalmát egyenként 5 ml injekcióhoz való steril vízzel vagy 0,9%-os nátrium-kloridos injekciós oldattal. Szívja fel az injekciós üvegek teljes tartalmát, és megfelelő mennyiségű azonos oldószerrel egészítse ki azokat 100 ml-re. 15 000 ng/ml* Oldja fel egy 1,5 mg-os injekciós üveg tartalmát 5 ml injekcióhoz való steril vízzel vagy 0,9%-os nátrium-kloridos injekciós oldattal. Szívja fel az injekciós üveg teljes tartalmát, és megfelelő mennyiségű azonos oldószerrel egészítse ki 100 ml-re. 30 000 ng/ml* Oldja fel két 1,5 mg-os injekciós üveg tartalmát egyenként 5 ml injekcióhoz való steril vízzel vagy 0,9%-os nátrium-kloridos injekciós oldattal. Szívja fel az injekciós üvegek teljes tartalmát, és megfelelő mennyiségű azonos oldószerrel egészítse ki azokat 100 ml-re. 30 000 ng/ml* Oldja fel egy 1,5 mg-os injekciós üveg tartalmát 5 ml injekcióhoz való steril vízzel vagy 0,9%-os nátrium-kloridos injekciós oldattal. Szívja fel az injekciós üveg teljes tartalmát, és megfelelő mennyiségű azonos oldószerrel egészítse ki 50 ml-re. * A magasabb végkoncentrációjú oldatokra a VELETRI-vel hosszú távon kezelt betegeknél lehet szükség. A végkoncentrációra hígított, az utasításoknak megfelelően a gyógyszeradagoló tartályban tárolt VELETRI szobahőmérsékleten (25°C) azonnal, vagy a legfeljebb 8 napig, 2°C-8°C-on, a 2. táblázatában ismertetett módon történő tárolás után adható be. 2. táblázat: A teljesen felhígított és a gyógyszeradagoló tartályban tárolt oldatok beadásának maximális időtartama (órában) szobahőmérsékleten (25°C) Végkoncentráció tartománya Azonnali beadás Legfeljebb 8 napig, 2°C- 8°C-on történő tárolás esetén ? 3000 ng/ml és < 15 000 ng/ml 48 óra 24 óra ? 15 000 ng/ml 48 óra 48 óra Ne tegye ki a teljesen felhígított oldatot közvetlen napfény hatásának. Az infúziós ráta kiszámítása: Az infúziós ráta kiszámításához az alábbi képlet használható: infúziós ráta (ml/perc) = dózis (ng/ttkg/perc) × testtömeg (ttkg) az oldat koncentrációja (ng/ml) infúziós ráta (ml/óra) = infúziós ráta (ml/perc) × 60 Az alábbiakban a pulmonalis artériás hypertonia esetén gyakran alkalmazott koncentrációkra láthatók példák. 3. táblázat: A VELETRI infúziós rátája 5000 ng/ml-es koncentráció esetén Példa az adagolásra 5000 ng/ml-es koncentráció alkalmazása esetén Dózis (ng/ttkg/perc) Testtömeg (ttkg) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2 1,0 1,2 1,4 1,7 1,9 2,2 2,4 4 1,0 1,4 1,9 2,4 2,9 3,4 3,8 4,3 4,8 6 1,4 2,2 2,9 3,6 4,3 5,0 5,8 6,5 7,2 8 1,0 1,9 2,9 3,8 4,8 5,8 6,7 7,7 8,6 9,6 10 1,2 2,4 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0 12 1,4 2,9 4,3 5,8 7,2 8,6 10,1 11,5 13,0 14,4 14 1,7 3,4 5,0 6,7 8,4 10,1 11,8 13,4 15,1 16,8 16 1,9 3,8 5,8 7,7 9,6 11,5 13,4 15,4 17,3 19,2 Áramlási sebességek (ml/óra) 4. táblázat: A VELETRI infúziós rátája 15 000 ng/ml-es koncentráció esetén Példa az adagolásra 15 000 ng/ml-es koncentráció alkalmazása esetén Dózis (ng/ttkg/perc) Testtömeg (ttkg) 30 40 50 60 70 80 90 100 4 1,0 1,1 1,3 1,4 1,6 6 1,0 1,2 1,4 1,7 1,9 2,2 2,4 8 1,0 1,3 1,6 1,9 2,2 2,6 2,9 3,2 10 1,2 1,6 2,0 2,4 2,8 3,2 3,6 4,0 12 1,4 1,9 2,4 2,9 3,4 3,8 4,3 4,8 14 1,7 2,2 2,8 3,4 3,9 4,5 5,0 5,6 16 1,9 2,6 3,2 3,8 4,5 5,1 5,8 6,4 Áramlási sebességek (ml/óra) 5. táblázat: A VELETRI infúziós rátája 30 000 ng/ml-es koncentráció esetén Példa az adagolásra 30 000 ng/ml-es koncentráció alkalmazása esetén Dózis (ng/ttkg/perc) Testtömeg (ttkg) 30 40 50 60 70 80 90 100 6 1,0 1,1 1,2 8 1,0 1,1 1,3 1,4 1,6 10 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 12 1,0 1,2 1,4 1,7 1,9 2,2 2,4 14 1,1 1,4 1,7 2,0 2,2 2,5 2,8 16 1,0 1,3 1,6 1,9 2,2 2,6 2,9 3,2 Áramlási sebességek (ml/óra) A VELETRI tartós alkalmazásakor nagyobb dózis, és ennek megfelelően nagyobb koncentrációjú oldatok válhatnak szükségessé. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3 §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer (por oldatos infúzióhoz) különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. Nem fagyasztható! A feloldással előállított oldatot azonnal tovább kell hígítani a végkoncentrációra. (Lásd 4.2 pont, 6.3 pont és 6.6 pont.) A végkoncentrációra hígított, az utasításoknak megfelelően a gyógyszeradagoló tartályban tárolt VELETRI szobahőmérsékleten (25°C), hígítás után azonnal, vagy a legfeljebb 8 napig, 2°C-8°C-on, a 6.6 pont 2. táblázatában ismertetett módon történő tárolás után adható be. Ne tegye ki a teljesen felhígított oldatot közvetlen napfény hatásának. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év A feloldással előállított/hígított infúziós oldat felhasználhatósági időtartama: Az elkészített oldatot azonnal tovább kell hígítani a végkoncentrációra. A hígított készítményt a fénytől való védelem érdekében a gyógyszeradagoló tartályban kell tárolni legfeljebb 8 napig 2°C-8°C között. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Veletri 0,5 mg por oldatos infúzióhoz OGYI-T-23058/01 (1×0,5 mg) Veletri 1,5 mg por oldatos infúzióhoz OGYI-T-23058/02 (1×1,5 mg) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. október 11. 15 OGYÉI/50462/2022 OGYÉI/50463/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az epoprosztenol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Mivel nem állnak rendelkezésre más gyógyszerek, az epoprosztenol alkalmazható azoknál a nőknél, akik a terhesség alatt jelentkező pulmonalis artériás hypertonia kockázatának ismeretében is ragaszkodnak a terhesség fenntartásához. Szoptatás Nem ismert, hogy az epoprosztenol vagy az epoprosztenol metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A VELETRI alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Az epoprosztenol humán termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatokkal végzett, reprodukciós vizsgálatok nem mutattak ki a termékenységre gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont). | 
