Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
HIV-vel és hepatitis B- vagy C-vírussal egyidejűleg fertőzött betegek
Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások.
A Genvoya biztonságosságát és hatásosságát HIV-1-gyel és hepatitis C-vírussal (HCV) egyidejűleg fertőzött betegek esetében nem igazolták.
A tenofovir-alafenamid aktivitást mutat a hepatitis B vírus (HBV) ellen. A Genvoya-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének akut exacerbatiójával járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek állapotát a Genvoya-kezelés befejezése után klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével több hónapon át gondosan monitorozni kell.
Májbetegség
A Genvoya biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegek esetében nem igazolták.
A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően
A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák közé tartozik a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.
Autoimmun betegségek (például Graves-Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak az immunreaktivációs szindróma keretében, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek.
Opportunista fertőzések
Genvoya-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában résztvevő betegeknél továbbra is fennáll az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó komplikációk kialakulásának veszélye, ezért a betegek klinikai felügyeletét a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésébengyakorlott orvosnak kell végeznie.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
Nephrotoxicitás
A forgalomba hozatal után a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítményekkel kapcsolatban veseelégtelenségről számoltak be, beleértve az akut veseelégtelenséget és a proximális renalis tubulopathiát. A tenofovir-alafenamid adagolásából eredő kis koncentrációjú krónikus tenofovir-expozíció okozta nephrotoxicitás potenciális kockázata nem zárható ki (lásd 5.3 pont).
A Genvoya-kezelés előtt vagy annak megkezdésekor a vesefunkciót minden betegnél javasolt megvizsgálni, majd a kezelés során klinikailag megfelelően monitorozni kell. A Genvoya-kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél bizonyított a vesefunkció klinikailag jelentős károsodása vagy proximalis renalis tubulopathia.
Végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, tartósan hemodializált betegek
A Genvoya alkalmazását általában kerülni kell, de a végstádiumú vesekárosodásban szenvedő (becsült CrCl-érték < 15 ml/perc), tartósan hemodializált felnőtteknek adható, ha a potenciális előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.2 pont). A Genvoya egyik vizsgálatában, amely során felnőtt, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő és tartósan hemodializált HIV-1-fertőzöttet (becsült CrCl-érték < 15 ml/perc) kezeltek, a hatásosság 48 héten át maradt fenn, de az emtricitabin-expozíció szignifikánsan magasabb volt, mint a normális vesefunkciójú betegeknél. Bár új biztonságossági aggály nem merült fel, a megnövekedett emtricitabin-expozíció lehetséges következményei bizonytalanok maradnak (lásd 4.8 és 5.2 pont).
Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás
Bizonyos gyógyszerek nem alkalmazhatók együtt a Genvoya-val (lásd 4.3 és 4.5 pont).
A Genvoya nem alkalmazható együtt más antiretrovirális gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).
A Genvoya-t nem szabad együtt adni a HBV-fertőzés kezelésére alkalmazott tenofovir-alafenamidot, tenofovir-dizoproxilt, lamivudint vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).
A fogamzásgátlásra vonatkozó követelmények
Fogamzóképes nőbetegeknek vagy legalább 30 µg etinilösztradiolt és progesztogén összetevőként norgesztimátot vagy drospirenont tartalmazó hormonális fogamzásgátlót, vagy egy másik, megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.5 és 4.6 pont). A Genvoya és egyéb progesztogéneket tartalmazó fogamzásgátlók együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A drospirenon plazmakoncentrációi megemelkedhetnek a Genvoya együttes alkalmazása során és a betegek szoros megfigyelése ajánlott a hyperkalaemia lehetséges kialakulása miatt (lásd 4.5 pont).
Terhesség
A terhesség második és harmadik trimesztere során a kobicisztáttal és elvitegravirral végzett együttes kezelés hatására alacsonyabb elvitegravir expozíciót mutattak ki (lásd 5.2 pont). Csökkennek a kobicisztát szintek, ezért lehet, hogy a felerősítő hatás nem lesz megfelelő. Az elvitegravir expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséghez vezethet, és megnövelheti a HIV-fertőzés anyáról gyermekre való terjedésének a kockázatát. Ezért a terhesség folyamán nem szabad Genvoya kezelést kezdeni, azokat a nőket pedig, akik teherbe esnek a Genvoya kezelés közben, másik kezelésre kell átállítani (lásd 4.6 pont).
Gyermekek és serdülők
A gerinc és a teljes test fej nélküli régiójában mért (TBLH) csontsűrűség (BMD) csökkenéséről
(? 4%) számoltak be a kezelés első 2 évében 3 és < 12 év közötti betegeknél, akik 48 héten át Genovoya-kezelésben részesültek a GS-US-292-0106 vizsgálatban (lásd 4.8 és 5.1 pont). A BMD változásának a növekvő csontozatra gyakorolt hosszú távú hatásai, beleértve a törés kockázatát is, nem tisztázottak. A kezelés ideje alatti megfelelő monitorozásról javasolt multidiszciplináris megközelítéssel dönteni.
Segédanyagok
A Genvoya laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Genvoya kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Genvoya-kezelés során szédülés kialakulásáról számoltak be.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a betegeknél monitorozni kell a toxicitásra utaló tüneteket (lásd 4.8 pont). A Genvoya túladagolásának kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, amelybe beletartozik az élettani paraméterek monitorozása, valamint a beteg klinikai állapotának megfigyelése.
Mivel az elvitegravir és a kobicisztát nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy hemodialízis vagy peritoneális dialízis útján jelentős mértékben eltávolíthatók lennének. Az emtricitabin eltávolítható hemodialízis útján; az emtricitabin-adag bevételét követő 1,5 órán belül megkezdett, és 3 órán át tartó dialízis az emtricitabin-dózis 30%-át távolítja el. A tenofovir hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós koefficiens megközelítőleg 54%. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.
Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Genvoya nem alkalmazható együtt más antiretrovirális készítményekkel. Ezért az egyéb antriretrovirális készítményekkel (köztük PI-kkel és nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal [NNRTI]) tapasztalható gyógyszerkölcsönhatásokról nincsenek megadva információk (lásd 4.4 pont). Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
A Genvoya nem alkalmazható tenofovir-alafenamidot, tenofovir-dizoproxilt, lamivudint vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó, HBV-fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerekkel egyidejűleg.
Elvitegravir
Az elvitegravirt elsősorban a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-t indukáló vagy gátló gyógyszerek befolyásolhatják az elvitegravir-expozíciót. A Genvoya és a CYP3A-t indukáló gyógyszerek együttes alkalmazása az elvitegravir csökkent plazmakoncentrációját és a Genvoya csökkent terápiás hatását eredményezheti (lásd "Egyidejű alkalmazás ellenjavallt" és 4.3 pont). Az elvitegravir potenciálisan indukálhatja a CYP2C9-et és/vagy az indukálható uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UGT) enzimeket, ennélfogva csökkentheti ezen enzimek szubsztrátjainak plazmakoncentrációját.
Kobicisztát
A kobicisztát egy erős, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló CYP3A-inhibitor, valamint CYP3A-szubsztrát is. A kobicisztát egyben gyenge CYP2D6-inhibitor is, és kismértékben a CYP2D6 által metabolizálódik. A CYP3A-t gátló gyógyszerek csökkenthetik a kobicisztát clearance-ét, ami a kobicisztát emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. Az olyan gyógyszerek, amelyeknek aktív metabolitja(i) a CYP3A enzim segítségével képződnek, csökkenthetik ezen aktív metabolit(ok) plazmakoncentrációját.
A kobicisztáttal együtt alkalmazáskor leginkább azok a gyógyszerek a legérzékenyebbek az expozíció nagymértékű fokozódására, amelyek erősen függenek a CYP3A enzim által történő metabolizmustól, valamint nagyfokú first-pass metabolizmust mutatnak (lásd "Egyidejű alkalmazás ellenjavallt" és 4.3 pont).
A kobicisztát a következő transzporterek inhibitora: P-gp, emlőrák rezisztencia protein (breast cancer resistance protein, BCRP), organikus anion transzporter polipeptid (OATP) 1B1 és OATP1B3. Az együttes alkalmazás olyan gyógyszerekkel, melyek a P-gp, BCRP, OATP1B1 vagy OATP1B3 szubsztrátjai, az adott készítmények emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti.
Emtricitabin
In vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok azt igazolták, hogy az emtricitabin és egyéb gyógyszerek közötti, CYP-mediált interakciók valószínűsége csekély. Az emtricitabin együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek aktív tubularis szekréció útján választódnak ki, növelheti az emtricitabin és/vagy az együtt alkalmazott gyógyszer koncentrációját. A vesefunkciót csökkentő gyógyszerek emelhetik az emtricitabin koncentrációját.
Tenofovir-alafenamid
A tenofovir-alafenamidot a P-gp és a BCRP szállítja. A P-gp és a BCRP aktivitását erősen befolyásoló gyógyszerek változásokat idézhetnek elő a tenofovir-alafenamid felszívódásában. Ugyanakkor a Genvoya-ban megtalálható kobicisztáttal együtt alkalmazáskor a P-gp közel maximális gátlása következik be, ami a tenofovir-alafenamid fokozott hasznosulásához vezet, az önmagában alkalmazott 25 mg tenofovir-alafenamidéhoz hasonló expozíciókat eredményezve. Ezért nem várható, hogy más P-gp és/vagy BCRP inhibitorral (pl. ketokonazol) kombinációban alkalmazva a Genvoya beadása után a tenofovir-alafenamid-expozíció tovább emelkedne. Egy in vitro vizsgálat adatai alapján a tenofovir-alafenamid és xantin-oxidáz-gátlók (például febuxosztát) együttes alkalmazása esetén nem várható a tenofovir szisztémás expozíciójának növekedése in vivo. In vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatások vizsgálatok azt igazolták, hogy a tenofovir-alafenamid és egyéb gyógyszerek közötti, CYP-mediált interakciók valószínűsége csekély. A tenofovir-alafenamid nem inhibitora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6 enzimeknek. A tenofovir-alafenamid in vivo nem inhibitora, sem induktora a CYP3A enzimnek. A tenofovir-alafenamid in vitro az OATP szubsztrátja. Az OATP és BCRP inhibitorai közé tartozik a ciklosporin.
Egyidejű alkalmazás ellenjavallt
A Genvoya és elsősorban a CYP3A által metabolizált bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása az adott készítmények emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos vagy életveszélyes mellékhatások, például perifériás érspazmus vagy ischaemia (például dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin), myopathia - a rhabdomyolysist is beleértve - (például szimvasztatin, lovasztatin), elnyújtott vagy fokozott szedáció vagy légzésdepresszió (például orálisan alkalmazott midazolám vagy triazolám) kialakulásának lehetőségével jár. A Genvoya és egyéb, elsősorban a CYP3A által metabolizált gyógyszerek, például az amiodaron, a lomitapid, a kinidin, a ciszaprid, a pimozid, a lurazidon, az alfuzozin és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A Genvoya és néhány CYP3A-induktor gyógyszer, például közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin együttes alkalmazása a kobicisztát és az elvitegravir jelentősen csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami a Genvoya terápiás hatásának megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont).
Egyéb interakciók
A kobicisztát és a tenofovir-alafenamid in vitro nem inhibitora a humán UGT1A1 enzimnek. Nem ismert, hogy a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid inhibitorai-e más UGT enzimeknek.
A Genvoya, valamint a vele esetlegesen együttesen alkalmazott gyógyszerek összetevői között fellépő interakciók az alábbi, 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést "^", a csökkenést "ˇ", a változatlan állapotot "-" jelzi). Az ismertetett interakciók a Genvoya-val vagy a Genvoya összetevőinek (elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin és tenofovir-alafenamid) önállóan és/vagy kombinációban történt alkalmazásával végzett vizsgálatokon, illetve a Genvoya alkalmazása mellett potenciálisan előforduló gyógyszerkölcsönhatásokon alapulnak.
1. táblázat: A Genvoya egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.
Az AUC-, Cmax- és Cmin1értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
A Genvoya-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK
Gombaellenes szerek
Ketokonazol (naponta kétszer 200 mg)/elvitegravir (naponta egyszer 150 mg)2
Elvitegravir:
AUC: ^ 48%
Cmin: ^ 67%
Cmax: -
Genvoya-val együtt alkalmazás esetén a ketokonazol és/vagy kobicisztát koncentrációja emelkedhet.
Genvoya-val együtt alkalmazás során a ketokonazol maximális napi adagja nem haladhatja meg a 200 mg-ot. Az együttes alkalmazás során óvatosság szükséges, valamint javasolt a klinikai monitorozás.
Itrakonazol3
Vorikonazol3
Pozakonazol3
Flukonazol
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
Kobicisztáttal együtt alkalmazás esetén az itrakonazol, flukonazol és poszakonazol koncentrációja emelkedhet.
A Genvoya vorikonazollal együtt alkalmazása esetén a vorikonazol koncentrációja emelkedhet vagy csökkenhet.
Genvoya-val együtt alkalmazás esetén klinikai monitorozásra van szükség. Genvoya-val együtt alkalmazás során az itrakonazol maximális napi adagja nem haladhatja meg a 200 mg-ot.
Javasolt előny-kockázat profilértékelést végezni annak igazolására, hogy a vorikonazol Genvoya-val együtt alkalmazása megalapozott.
Antimikobakteriális szerek
Rifabutin (kétnaponta
150 mg)/elvitegravir (naponta egyszer 150 mg)/kobicisztát (naponta egyszer 150 mg)
Az erős CYP3A induktor rifabutinnal együtt alkalmazás jelentősen csökkentheti a kobicisztát és az elvitegravir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.
Rifabutin:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
25-O-dezacetil-rifabutin
AUC: ^ 525%
Cmin: ^ 394%
Cmax: ^ 384%
Elvitegravir:
AUC: ˇ 21%
Cmin: ˇ 67%
Cmax: -
Kobicisztát:
AUC: -
Cmin: ˇ 66%
Cmax: -
Genvoya és rifabutin egyidejű alkalmazása nem javasolt.
Amennyiben a kombinációs terápia szükséges, a rifabutin javasolt adagja 150 mg hetente három alkalommal, meghatározott napokon (például hétfőn, szerdán és pénteken).
A rifabutin várhatóan magasabb expozíciója miatt fokozott monitorozás indokolt a dezacetil-rifabutin okozta mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis szempontjából. A rifabutin adagjának további csökkentését nem vizsgálták. Nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy egy hetente kétszer 150 mg-os adag esetleg nem biztosít optimális rifabutin-expozíciót, ami rifamicinnel szembeni rezisztencia kialakulásához, és a kezelés sikertelenségéhez vezethet.
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.
Az AUC-, Cmax- és Cmin1értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
A Genvoya-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Hepatitis C vírus elleni gyógyszerek
Ledipaszvir (90 mg naponta egyszer)/szofoszbuvir (400 mg naponta egyszer)/elvitegravir
(150 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)/emtricitabin
(200 mg naponta egyszer)/tenofovir-alafenamid
(10 mg naponta egyszer)5
Ledipaszvir:
AUC: ^ 79%
Cmin: ^ 93%
Cmax: ^ 65%
Szofoszbuvir:
AUC: ^ 47%
Cmin: n.é.
Cmax: ^ 28%
GS-566500 szofoszbuvir metabolit:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
GS-331007 szofoszbuvir metabolit:
AUC: ^ 48%
Cmin: ^ 66%
Cmax: -
Elvitegravir:
AUC: -
Cmin: ^ 46%
Cmax: -
Kobicisztát:
AUC: ^ 53%
Cmin: ^ 225%
Cmax: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Tenofovir-alafenamid:
AUC: -
Cmin: n.é.
Cmax: -
Együttes alkalmazás esetén nem indokolt a ledipaszvir/szofoszbuvir
és a Genvoya adagjának módosítása.
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.
Az AUC-, Cmax- és Cmin1értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
A Genvoya-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Szofoszbuvir (400 mg naponta egyszer)/ Velpataszvir (100 mg naponta egyszer)/ Elvitegravir
(150 mg naponta egyszer)/ Kobicisztat (150 mg naponta egyszer)/ Emtricitabin (200 mg naponta egyszer)/
Tenofovir-alafenamid (10 mg naponta egyszer)5
Szofoszbuvir:
AUC: ^ 37%
Cmin: n.é.
Cmax: -
Szofoszbuvir metabolit GS-331007:
AUC: ^ 48%
Cmin: ^ 58%
Cmax: -
Velpataszvir: AUC: ^ 50%
Cmin: ^ 60%
Cmax: ^ 30%
Elvitegravir:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Kobicisztat:
AUC: -
Cmin: ^ 103%
Cmax: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Tenofovir-alafenamid:
AUC: -
Cmin: n.é.
Cmax: ˇ 20%
Együttes alkalmazás esetén nem indokolt a szofoszbuvir/velpataszvir
és a Genvoya adagjának módosítása.
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.
Az AUC-, Cmax- és Cmin1értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
A Genvoya-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Szofoszbuvir /Velpataszvir/
Voxilaprevir
(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg
naponta egyszer7
Elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/ Kobicisztat (150 mg naponta egyszer)/ Emtricitabin
(200 mg naponta egyszer)/ Tenofovir-alafenamid (10 mg naponta egyszer)5
Szofoszbuvir:
AUC: -
Cmin: N/A
Cmax: ^ 27%
Szofoszbuvir metabolit GS-331007:
AUC: ^ 43%
Cmin: N/A
Cmax: -
Velpataszvir:
AUC: -
Cmin: ^ 46%
Cmax: -
Voxilaprevir:
AUC: ^ 171%
Cmin: ^ 350%
Cmax: ^ 92%
Elvitegravir:
AUC: -
Cmin: ^ 32%
Cmax: -
Kobicisztat:
AUC: ^ 50%
Cmin: ^ 250%
Cmax: -
Emtricitabin:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Tenofovir-alafenamid:
AUC: -
Cmin: N/A
Cmax: ˇ 21%
Együttes alkalmazás esetén nem indokolt a szofoszbuvir/ velpataszvir/voxilaprevir és a
Genvoya adagjának módosítása.
Makrolid antibiotikumok
Klaritromicin
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
Genvoya-val együtt alkalmazás során a klaritromicin és/vagy kobicisztát koncentrációja megváltozhat.
A klaritromicin adagolását a beteg CrCl-értéke alapján kell meghatározni, figyelembe véve a kobicisztát CrCl-re és szérum kreatininszintre gyakorolt hatását (lásd 4.8 pont).
60 ml/perc vagy efeletti értékű CrCl-szel rendelkező betegek: Nem szükséges a klaritromicin adagjának módosítása.
30 ml/perc és 60 ml/perc közötti CrCl-szel rendelkező betegek: A klaritromicin adagját 50%-kal csökkenteni kell.
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.
Az AUC-, Cmax- és Cmin1értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
A Genvoya-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Telitromicin
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
Genvoya-val együtt alkalmazás során a telitromicin és/vagy kobicisztát koncentrációja megváltozhat.
Genvoya-val együtt alkalmazás esetén klinikai monitorozás javasolt.
ANTIKONVULZÍV SZEREK
Karbamazepin (200 mg naponta kétszer/elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)
Az erős CYP3A induktor karbamazepinnel együtt alkalmazás jelentősen csökkentheti a kobicisztát plazmakoncentrációját.
Elvitegravir:
AUC: ˇ 69%
Cmin: ˇ 97%
Cmax: ˇ 45%
Kobicisztát:
AUC: ˇ 84%
Cmin: ˇ 90%
Cmax: ˇ 72%
Karbamazepin: AUC: ^ 43%
Cmin: ^ 51%
Cmax: ^ 40%
Karbamazepin-10,11-epoxid:
AUC: ˇ 35%
Cmin: ˇ 41%
Cmax: ˇ 27%
A karbamazepin jelentősen csökkenti az elvitegravir és a kobicisztát plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. A Genvoya együttes alkalmazása karbamazepinnel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.
Az AUC-, Cmax- és Cmin1értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
A Genvoya-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
GLÜKOKORTIKOIDOK
Kortikoszteroidok
Kortikoszteroidok, amelyek elsősorban a CYP3A révén metabolizálódnak (ideértve a betametazont, budezonidot, flutikazont, mometazont, prednizont, triamcinolont).
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
Az említett gyógyszerek plazma koncentrációja emelkedhet, ha a Genvoya-val együtt alkalmazzák, ami csökkent szérum kortizol koncentrációt eredményez.
A Genvoya egyidejű alkalmazása a
CYP3A által metabolizált kortikoszteroidokkal (például flutikazon-propionáttal vagy egyéb inhalációs vagy nasalis kortikoszteroidokkal) fokozhatja a szisztémás kortikoszteroid hatás kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót is.
Nem javasolt az együttes alkalmazás CYP3A által metabolizált kortikoszteroidokkal, kivéve, ha a betegre gyakorolt előnyös hatás meghaladja a kockázatot, amely esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid hatások. Mérlegelni
kell azokat az alternatív kortikoszteroidokat, amelyek kevésbé függnek a CYP3A metabolizmustól, például a beklometazon intranasalis vagy inhalációs alkalmazása, különösen hosszú távú alkalmazás esetén.
A bőrfelületen alkalmazott, CYP3A-gátlásra érzékeny kortikoszteroidok együttes alkalmazásához tekintse át a kortikoszteroid alkalmazási előírását a szisztémás felszívódást fokozó körülményekkel vagy alkalmazásokkal kapcsolatban.
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.
Az AUC-, Cmax- és Cmin1értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
A Genvoya-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
POLIVALENS KATIONOKAT (pl. Mg-, Al-, Ca-, Fe-, Zn-ion) TARTALMAZÓ GYÓGYSZEREK vagy
SZÁJON ÁT SZEDHETŐ ÉTREND-KIEGÉSZÍTŐK
Magnézium/alumínium tartalmú antacid szuszpenzió (20 ml egyszeri adag)/elvitegravir (50 mg egyszeri adag)/ritonavir (100 mg egyszeri adag)
Elvitegravir (antacid szuszpenzió bevétel után ± 2 órával):
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Elvitegravir (egyszerre történő alkalmazás): AUC: ˇ 45%
Cmin: ˇ 41%
Cmax: ˇ 47%
Antacidumokkal együtt történő alkalmazás esetén az elvitegravir plazmakoncentrációja alacsonyabb, melynek oka a gyomorbélrendszerben zajló helyi komplexképződés, és nem a gyomor pH-jában bekövetkező változások.
Javasolt, hogy a Genvoya és a polivalens kationokat tartalmazó antacidok, gyógyszerek vagy szájon át szedhető étrend-kiegészítők beadása között legalább 4 óra teljen el.
Az egyéb antacidumokról (például H2-receptor antagonistákról és protonpumpa-gátlókról) a "Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok" című pontban található további tájékoztatás.
Kalcium- vagy vaspótló készítmények (beleértve a multivitaminokat)
Egyéb kationtartalmú antacidok
Kationtartalmú hashajtók
Szukralfát
Pufferelt gyógyszerek
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
Polivalens kationokat tartalmazó antacidumokkal, gyógyszerekkel vagy szájon át szedhető étrend-kiegészítőkkel együtt történő alkalmazás esetén az elvitegravir plazmakoncentrációja várhatóan alacsonyabb, melynek oka a gyomor-bélrendszerben zajló helyi komplexképződés, és nem a gyomor pH-jában bekövetkező változások.
ORÁLIS ANTIDIABETIKUMOK
Metformin
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
A kobicisztát reverzibilisen gátolja a MATE1-et és Genvoya-val együtt alkalmazás esetén a metformin koncentrációja emelkedhet.
Genvoya-t szedő betegeknél a beteg gondos monitorozása és a metformin adagjának módosítása javasolt.
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.
Az AUC-, Cmax- és Cmin1értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
A Genvoya-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
NARKOTIKUS FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
Metadon (80-120 mg)/elvitegravir
(150 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)
Metadon:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Kobicisztát:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Elvitegravir:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Nincs szükség a metadon adagjának módosítására.
Buprenorfin/naloxon
(16/4-24/6 mg)/elvitegravir
(150 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)
Buprenorfin:
AUC: ^ 35%
Cmin: ^ 66%
Cmax: -
Naloxon:
AUC: ˇ 28%
Cmax: ˇ 28%
Kobicisztát:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Elvitegravir:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Nincs szükség a buprenorfin/naloxon adagjának módosítására.
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.
Az AUC-, Cmax- és Cmin1értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
A Genvoya-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
Drospirenon/etinilösztradiol (3 mg/0.02 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)
A Genvoya-val történő interakció nem vizsgált.
Várt drospirenon: AUC: ^
A drospirenon plazmakoncentrációi megemelkedhetnek a kobicisztáttal történő együttes alkalmazása során. A betegek szoros megfigyelése szükséges a hyperkalaemia kialakulásának lehetősége miatt.
A Genvoya és hormonális fogamzásgátlók együttes alkalmazása esetén óvatosság szükséges. A hormonális fogamzásgátlónak legalább 30 µg etinilösztradiolt és
progesztogénként összetevőként norgesztimátot vagy drospirenont kell tartalmaznia, vagy a betegeknek egy másik, megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.4 és 4.6 pont).
A jelentősen emelkedett progesztogén-expozíció hosszú távú hatásai nem ismertek.
Norgesztimát
(0,180/0,215/0,250 mg naponta egyszer)/etinilösztradiol (0,025 mg naponta egyszer)/ emtricitabin/tenofovir-alafenamid (200/25 mg naponta egyszer)6
Norelgesztromin:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Norgesztrel:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Etinilösztradiol:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Norgesztimát (naponta egyszer
0,180/0,215 mg)/etinilösztradiol
(naponta egyszer
0,025 mg)/elvitegravir (naponta egyszer 150 mg)/kobicisztát (naponta egyszer 150 mg)4
Norgesztimát:
AUC: ^ 126%
Cmin: ^ 167%
Cmax: ^ 108%
Etinilösztradiol:
AUC: ˇ 25%
Cmin: ˇ 44%
Cmax: -
Elvitegravir:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
ANTIARITMIÁS SZEREK
Digoxin (0,5 mg egyszeri adag)/kobicisztát (150 mg ismételt adagokban)
Digoxin:
AUC: -
Cmax: ^ 41%
Javasolt a digoxinszint monitorozása, ha a digoxint Genvoya-val kombinálják.
Dizopiramid
Flekainid
Szisztémás lidokain
Mexiletin
Propafenon
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
Kobicisztáttal együtt alkalmazás esetén ezen antiaritmiás gyógyszerek koncentrációja emelkedhet.
Óvatosság szükséges, valamint klinikai monitorozás javasolt, ha a Genvoya-val együtt alkalmazzák.
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.
Az AUC-, Cmax- és Cmin1értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
A Genvoya-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
VÉRNYOMÁSCSÖKKENTŐK
Metoprolol Timolol
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
Kobicisztáttal együtt alkalmazás esetén a bétablokkolók koncentrációja emelkedett lehet.
Klinikai monitorozás javasolt, és szükség lehet az adag csökkentésére, ha ezeket a szereket Genvoya-val együtt alkalmazzák.
Amlodipin
Diltiazem
Felodipin
Nikardipin
Nifedipin
Verapamil
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
Kobicisztáttal együtt alkalmazás esetén a kalciumcsatorna-blokkolók koncentrációja emelkedett lehet.
A terápiás hatás és a mellékhatások klinikai monitorozása javasolt, ha ezeket a gyógyszereket
Genvoya-val együtt alkalmazzák.
ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK
Bozentán
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
Genvoya-val együtt alkalmazása az elvitegravir- és/vagy kobicisztátexpozíció csökkenéséhez, valamint a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.
Alternatív endothelin-receptor antagonisták alkalmazása fontolóra vehető.
ANTIKOAGULÁNSOK
Dabigatrán
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
A Genvoya-val együtt alkalmazás emelheti a dabigatrán plazmakoncentrációját, ami hasonló hatásokat eredményezhet, mint más, erős P-gp-gátlók esetén.
A Genvoya és a dabigatrán együtt alkalmazása ellenjavallt.
Apixabán
Rivaroxabán
Edoxabán
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
A Genvoya-val együtt alkalmazás
emelheti a direkt oralis véralvadásgátló plazmakoncentrációját, ami vérzés fokozott kockázatához vezethet.
Az apixabán, a rivaroxabán, illetve az edoxabán egyidejű alkalmazása Genvoya-val nem javasolt.
Warfarin
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
A Genvoya-val együtt alkalmazás
befolyásolhatja a warfarin koncentrációját.
Genvoya-val együtt alkalmazás esetén javasolt a nemzetközi normalizált arány (INR) monitorozása. Az INR monitorozásának folytatása szükséges a Genvoya-kezelés leállítását követő első hetekben.
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.
Az AUC-, Cmax- és Cmin1értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
A Genvoya-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
TROMBOCITAGÁTLÓK
Klopidogrel
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
A klopidogrel és a kobicisztát együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a klopidogrel aktív metabolitjának plazmakoncentrációját, ami csökkentheti a klopidogrel trombocitaellenes aktivitását.
A klopidogrel és a Genvoya egyidejű alkalmazása nem javasolt.
Prazugrel
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
A Genvoya-nak várhatóan nincs klinikailag jelentős hatása a prazugrel aktív metabolitjának plazmakoncentrációjára.
A prazugrel adagjának módosítása nem szükséges.
INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK
Szalmeterol
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
A Genvoya-val együtt alkalmazás a szalmeterol emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások kialakulásának lehetőségével jár.
Genvoya és szalmeterol egyidejű alkalmazása nem javasolt.
HMG-COA-REDUKTÁZ INHIBITOROK
Rozuvasztatin (10 mg-os egyszeri adag)/elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)
Elvitegravir:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Rozuvasztatin: AUC: ^ 38%
Cmin: n.é.
Cmax: ^ 89%
Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva a rozuvasztatin koncentrációja átmenetileg emelkedett lehet. Rozuvasztatin Genvoya-val együtt alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása.
Atorvasztatin (10 mg naponta egyszer)/elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/kobicisztat
(150 mg naponta egyszer)/emtricitabin (200 mg naponta egyszer)/tenofovir fenamid
(10 mg naponta egyszer)
Atorvasztatin:
AUC: ^160%
Cmin: n.é.
Cmax: ^132%
Elvitegravir:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Az atorvasztatin koncentrációi megemelkedhetnek az
elvitegravirral és kobicisztáttal történő együttes alkalmazása során. Az adagolást a lehető legalacsonyabb dózisú atorvasztatinnal kell kezdeni, a Genvoya-val történő együttes alkalmazás során a betegek szoros megfigyelésével.
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.
Az AUC-, Cmax- és Cmin1értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
A Genvoya-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Pitavasztatin
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva a pitavasztatin koncentrációja emelkedett lehet.
A Genvoya és a pitavasztatin együttes alkalmazása esetén óvatosság szükséges.
Pravasztatin
Fluvasztatin
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva ezen
HMG Co-A-reduktáz inhibitorok koncentrációjának átmeneti emelkedése várható.
Genvoya-val együtt alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása.
Lovasztatin
Szimvasztatin
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
A lovasztatin és szimvasztatin, illetve a Genvoya együtt alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
LIPIDSZINT-MÓDOSÍTÓ SZEREK
Lomitapid
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
A lomitapid koncentrációja nagyban függ a CYP3A-metabolizmustól. Genvoya-val együtt alkalmazása esetén emelkedhet a lomitapid koncentrációja, valamint a transzaminázszintek is kifejezetten nőhetnek.
Lomitapiddal együtt alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
5. TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ (PDE-5) INHIBITOROK
Szildenafil
Tadalafil
Vardenafil
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
A PDE-5-inhibitorok elsősorban a CYP3A által metabolizálódnak. Genvoya-val együtt alkalmazásuk esetén a szildenafil és tadalafil koncentrációja emelkedhet, ami a PDE-5 inhibitorokkal kapcsolatos mellékhatásokat eredményezhet.
Genvoya és pulmonalis artériás hypertonia kezelésére adott szildenafil együttes alkalmazása ellenjavallt.
Genvoya és pulmonalis artériás hypertonia kezelésére adott tadalafil együttes alkalmazása során óvatosság szükséges, melybe az adag módosításának megfontolása is beletartozik.
Genvoya-val együtt, erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazva a szildenafilből 48 óra alatt 25 mg-ot nem meghaladó, a vardenafilből 72 óra alatt 2,5 mg-ot nem meghaladó, a tadalafilből pedig 72 óra alatt 10 mg-ot nem meghaladó egyszeri adag alkalmazása javasolt.
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.
Az AUC-, Cmax- és Cmin1értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
A Genvoya-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
ANTIDEPRESSZÁNSOK
Szertralin (50 mg-os egyszeri adag)/elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)/emtricitabin (200 mg naponta egyszer)/ tenofovir-alafenamid (10 mg naponta egyszer)5
Elvitegravir:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Tenofovir-alafenamid:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
Szertralin:
AUC: -
Cmin: -
Cmax: -
A Genvoya-val történő együttes alkalmazás nem befolyásolja a szertralin koncentrációját. Együttes alkalmazás esetén dózismódosítás nem szükséges.
Triciklusos antidepresszánsok
(TCA-k)
Trazodon
Szelektív szerotonin-visszavétel
gátlók (SSRI-k) Eszcitaloprám
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
Kobicisztáttal együtt alkalmazás esetén az antidepresszánsok koncentrációja emelkedhet.
Az antidepresszáns óvatos dózistitrálása és az antidepresszánsra adott válasz monitorozása javasolt.
IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK
Ciklosporin
Szirolimusz
Takrolimusz
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
Kobicisztáttal együtt alkalmazás esetén ezen immunszuppresszív szerek koncentrációja emelkedhet.
Genvoya-val együtt alkalmazás esetén terápiás monitorozás javasolt.
SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK
Buszpiron
Klorazepát
Diazepám
Esztazolám
Flurazepám
Lorazepám
Midazolám
Triazolám
Zolpidem
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
A triazolám elsősorban a CYP3A által metabolizálódik. A Genvoya-val együtt alkalmazás ezen gyógyszer emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos vagy életveszélyes mellékhatások kialakulásának lehetőségével jár.
Genvoya-val együtt alkalmazás esetén az egyéb benzodiazepinek - köztük a diazepám - koncentrációja emelkedhet.
A lorazepám esetében a nem CYP-mediált eliminációs anyagcsereutak alapján nem várható a plazmakoncentrációkra gyakorolt hatás a Genvoya-val együtt alkalmazás esetén.
A Genvoya triazolámmal való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ahogyan az egyéb szedatívumok/hipnotikumok esetében is, az adag csökkentése válhat szükségessé és a koncentráció monitorozása javasolt.
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása
A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.
Az AUC-, Cmax- és Cmin1értékekben bekövetkezett átlagos
százalékos változás
A Genvoya-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Orálisan alkalmazott midazolám
(2,5 mg-os egyszeri adag)/tenofovir-alafenamid (25 mg naponta egyszer)
Intravénásan alkalmazott midazolám (1 mg-os egyszeri adag)/tenofovir-alafenamid (25 mg naponta egyszer)
Midazolám:
AUC: -
Cmax: -
A midazolám elsősorban a CYP3A által metabolizálódik. A kobicisztát jelenléte miatt a Genvoya-val együtt alkalmazás ezen gyógyszer emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos vagy életveszélyes mellékhatások kialakulásának lehetőségével jár.
A Genvoya orálisan alkalmazott midazolámmal való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
KÖSZVÉNYELLENES SZEREK
Kolchicin
A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.
Genvoya-val együtt alkalmazása a gyógyszer emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti.
A kolchicin adagjának csökkentése válhat szükségessé. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében a Genvoya nem alkalmazható együtt kolchicinnel.
n.é. = nem értelmezhető
DOAC = direkt hatású orális anticoaguláns
1 Ha gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból rendelkezésre állnak adatok.
2 Ezeket a vizsgálatokat ritonavirral felerősített hatású elvitegravirral végezték.
3 Azonos osztályba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló gyógyszerkölcsönhatások valószínűsíthetők.
4 Ezt a vizsgálatot elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazásával végezték. 5 Ezt a vizsgálatot Genvoya alkalmazásával végezték.
6 Ezt a vizsgálatot emtricitabin/tenofovir-alafenamid alkalmazásával végezték.
7 Ezt a vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, HCV-fertőzésben szenvedő betegek várható voxilaprevir-expozíciójának eléréséhez.
Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok
A Genvoya-val vagy a Genvoya összetevőivel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok során nem figyeltek meg klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat, illetve nem kell ilyen gyógyszerkölcsönhatásokra számítani a Genvoya összetevői és a következő gyógyszerek között: entekavir, famciklovir, ribavirin, famotidin és omeprazol.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A mellékhatások kiértékelése valamennyi Genvoya-val lefolytatott II. és III. fázisú vizsgálatból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó biztonságossági adatokon alapul. A klinikai vizsgálatok során 144 héten át leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (11%), a hasmenés (7%) és a fejfájás (6%) voltak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A 2. táblázatban szereplő mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100-< 1/10) és nem gyakori (? 1/1000-< 1/100).
2. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
Gyakoriság
Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:
anaemia1
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:
szokatlan álmok
Nem gyakori:
öngyilkos gondolatok és öngyilkossági kísérlet (olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében szerepel korábban fennálló depresszió vagy más pszichiátriai betegség), depresszió2
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:
fejfájás, szédülés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:
hányinger
Gyakori:
hasmenés, hányás, hasi fájdalom, flatulencia
Nem gyakori:
dyspepsia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori:
kiütés
Nem gyakori:
angioedema3,4, pruritus, urticaria4
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori:
fáradtság
1 Ezt a mellékhatást a Genvoya esetében nem észlelték a III. fázisú klinikai vizsgálatokban, de a klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során azonosították az emtricitabin esetében, más antiretrovirális hatóanyagokkal együtt alkalmazva.
2 Ezt a mellékhatást a Genvoya esetében nem észlelték a III. fázisú klinikai vizsgálatokban, de a klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során azonosították az elvitegravir esetében, más antiretrovirális hatóanyagokkal együtt alkalmazva
3 Ezt a mellékhatást az emtricitabint tartalmazó készítmények esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították.
4 Ezt a mellékhatást a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítmények esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése
Anyagcsere-paraméterek
Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (például Graves-Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek (lásd 4.4 pont).
Osteonecrosis
Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).
Változások a szérum kreatininszintben
A kobicisztát emeli a szérum kreatininszintet, mivel gátolja a tubularis kreatininszekréciót anélkül, hogy a vese glomeruláris funkciót befolyásolná. A Genvoya klinikai vizsgálatai során a szérum kreatininszint emelkedése a kezelés 2. hetére következett be, és 144 héten át stabilan fennmaradt.
Korábban kezelésben nem részesült betegek esetében 144 heti kezelést követően 0,04 ± 0,12 mg/dl-es
(3,5 ± 10,6 µmol/l) átlagos változást figyeltek meg a kiinduláshoz képest. A 144. héten a
Genvoya-csoportban a kiinduláshoz képest bekövetkezett átlagos emelkedés kisebb mértékű volt, mint az elvitegravir 150 mg/kobicisztát 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) 245 mg (E/C/F/TDF) csoportban (különbség: -0,04, p < 0,001).
Változások a lipidszintek laboratóriumi eredményeiben
Korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatokban a 144. héten mindkét kezelési csoportban növekedést figyeltek meg a kiindulási szintekhez képest az éhgyomri lipidparaméterekben, vagyis az összkoleszterinszintben, a direkt alacsony sűrűségű lipoprotein- (LDL) és magas sűrűségű lipoprotein-
(HDL) koleszterinszintben és a trigliceridszintben. A kiindulási értékhez képest a 144. hétre bekövetkezett medián emelkedés ezeknél a paramétereknél nagyobb mértékű volt a
Genvoya-csoportban, mint az E/C/F/TDF-csoportban (az éhgyomri összkoleszterinszintben, a direkt LDL- és HDL-koleszterin-szintben, valamint a trigliceridszintben a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p-értéke <0,001). Az összkoleszterinszint és a HDL-koleszterin-szint arányában a kiinduláshoz képest a 144. hétre bekövetkezett medián (Q1, Q3) változás 0,2 (-0,3; 0,7) volt a Genvoya-csoportban és 0,1 (-0,4; 0,6) az E/C/F/TDF-csoportban (a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p-értéke = 0,006).
Gyermekek és serdülők
A Genvoya biztonságosságát HIV-1-fertőzött, 12-< 18 év közötti, ? 35 kg testtömegű serdülőknél,
(n = 100), 7-< 12 év közötti, > 25 kg testtömegű gyermekeknél ( n = 52), és 3-9 éves és ? 14 és < 25 kg közötti testtömegű gyermekeknél (n = 27) értékelték 48 héten át. A Genvoya-kezelésben részesült gyermekeknél és serdülőknél hasonló biztonságossági profilt tapasztaltak, mint felnőtteknél. A Genvoya-kezelés 48 hete után a gerinc és a TBLH ? 4%-os csökkenéséről számoltak be a serdülők
2,1%-ánál (1/47) illetve 0,0%-ánál, a 7-< 12 év közötti, > 25 kg testtömegű gyermekek 12,2%-ánál
(6/49) illetve 3,9%-ánál (2/51) és a legalább 3 éves és ? 14 és < 25 kg közötti testtömegű gyermekek 3,7%-ánál (1/27) illetve 0,05%-ánál.
Egyéb különleges betegcsoportok
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A Genvoya biztonságosságát 248 HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt (n = 6) vagy virológiai szuppressziót mutató (n = 242), enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (a Cockcroft-Gault-módszerrel számított glomerularis filtrációs ráta [eGFRCG]: 30-69 ml/perc) beteg esetében értékelték 144 héten át egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-0112). Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Genvoya biztonságossági profilja hasonló volt a normális veseműködésű betegeknél tapasztalthoz (lásd 5.1 pont).
A Genvoya biztonságosságát egy egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat (GS-US-292-1825) keretében értékelték 48 héten keresztül 55 olyan, virológiailag szuppresszált HIV-1-fertőzött, végstádiumú vesekárosodásban (eGFRCG < 15 ml/perc) szenvedő beteg közreműködésével, akik tartósan hemodialízis-kezelésben részesültek. A Genvoya-val kezelt, tartósan dializált, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem merült fel új biztonságossági aggály (lásd 5.2. pont).
Egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek
A Genvoya biztonságosságát 72, egyidejű HIV/HBV-fertőzésben szenvedő, HIV elleni kezelésben részesülő beteg esetében értékelték egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-1249) 48. hétig, melyben a betegeket más antiretrovirális kezelésről (mely 72 beteg közül 69 esetében tenofovir-dizoproxilt tartalmazott) állították át Genvoya-ra. Az ebből a vizsgálatból származó korlátozott mennyiségű adat alapján a Genvoya biztonságossági profilja egyidejű
HIV/HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél hasonló volt a HIV-1-monoinfekcióban szenvedő betegeknél tapasztalthoz.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
