Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Halványkék, mandula alakú, kb. 17 mm × 10,5 mm méretű filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 245 mg tenofovir-dizoproxilt tartalmaz (tenofovir-dizoproxil-szukcinát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 105 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Laktóz Mikrokristályos cellulóz Hidegen duzzadó kukoricakeményítő Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Filmbevonat Indigókármin alumínium lakk (E132) Titán-dioxid (E171) Poli(vinil-alkohol) Makrogol 3350 Talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok HIV-1-fertőzés A Virofob 245 mg filmtabletta más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazva, HIV-1-fertőzött felnőttek kezelésére javallott. Felnőtteknél a tenofovir előnyös hatását HIV-1-fertőzés esetén egy, korábban nem kezelt betegek bevonásával végzett vizsgálat támasztja alá, amelyben magas virális terhelésű (> 100 000 kópia/ml) betegek is részt vettek, továbbá olyan vizsgálatok, amelyekben a tenofovirt stabil alapkezeléshez (többnyire triterápiához) adták hozzá korábban antiretrovirális kezelésben részesült, korai virológiai hatástalanságot mutató betegeknek (< 10 000 kópia/ml, a betegek többségénél < 5000 kópia/ml). A Virofob 245 mg filmtabletta HIV-1-fertőzött, NRTI-rezisztenciát vagy az elsővonalbeli gyógyszerek alkalmazását kizáró toxicitást mutató, 12 - 18 éves gyermekek és serdülők kezelésére is javallott. A korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-1-fertőzött betegeknél a Virofob 245 mg filmtabletta alkalmazásáról a betegek egyéni vírusrezisztencia vizsgálatának és/vagy kezelési kórtörténetének alapján kell dönteni. Hepatitis B-fertőzés A Virofob 245 mg filmtabletta krónikus hepatitis B-fertőzésének kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél: • a májbetegség kompenzált, igazolt az aktív vírusreplikáció, tartósan emelkedett szérum-glutamát-piruvát-transzamináz-szintjük (GPT) és szövettanilag igazolt aktív májgyulladásuk és/vagy fibrosisuk van (lásd 5.1 pont). • igazolt a lamivudin-rezisztens hepatitis B-vírus jelenléte (lásd 4.8 és 5.1 pont). • a májbetegség dekompenzált (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). A Virofob 245 mg filmtabletta olyan, 12 és 18 év közötti gyermekek és serdülők krónikus hepatitis B-fertőzésének kezelésére javallott, akiknek: • májbetegsége kompenzált, igazolt az immunológiai szempontból aktív betegség jelenléte, azaz az aktív vírusreplikáció és a tartósan emelkedett GPT-szérumszint vagy a szövettanilag igazolt közepesen súlyos vagy súlyos májgyulladás és/vagy fibrosis. A kezelés serdülőkorú betegeknél történő megkezdésére vonatkozó döntéssel kapcsolatban lásd a 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pontot. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát HIV-fertőzés és/vagy krónikus hepatitis B kezelésében gyakorlott orvosnak kell elindítania. Adagolás HIV-1 és krónikus hepatitis B Felnőttek és 12 - <18 éves és ? 35 kg testtömegű gyermekek és serdülők: A Virofob javasolt adagja HIV-fertőzés vagy krónikus hepatitis B kezelésére naponta egyszer 245 mg (egy tabletta) per os, étkezés közben bevéve. A tenofovir 33 mg/g granulátum formájában is kapható olyan HIV-1- és krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőttek vagy serdülők számára, akiknél a szilárd gyógyszerforma nem alkalmazható. A pediátriai (serdülő) betegek kezelésére vonatkozó döntést az egyes betegek igényeinek gondos mérlegelése alapján kell meghozni, hivatkozva - a kiindulási szövettani eredményekre vonatkozó információkat is tartalmazó - mindenkori hatályos gyermekgyógyászati kezelési irányelvekre. A folyamatos kezeléssel járó hosszú távú virológiai szuppresszió előnyeit mérlegelni kell a tartós kezelés kockázatával szemben, beleértve a rezisztens hepatitis B-vírus megjelenését és a csont- és a vesetoxicitás hosszú távú hatását illető bizonytalanságot (lásd 4.4 pont). A GPT-értéknek a szérumban tartósan, a kezelés előtt legalább 6 hónapig emelkedettnek kell lennie azoknál a pediátriai betegeknél, akiknek HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B miatt kompenzált májbetegsége van, és legalább 12 hónapig azoknál a betegeknél, akiknek HBeAg-negatív betegségük van. A kezelés időtartama krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt és serdülő betegeknél A kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés leállítása az alábbi esetekben mérlegelendő: • HBeAg-pozitív, cirrhosisban nem szenvedő betegeknél legalább 12 hónapon keresztül kell alkalmazni a kezelést a HBe szerokonverzió igazolása után (HBeAg és HBV-DNS vesztés, anti-HBe kimutatásával két egymást legalább 3-6 hónappal követő szérummintán), illetve a HBs szerokonverzióig, vagy ha a hatásosság csökken (lásd 4.4 pont). A szérum GPT- és HBV-DNS-szintjét a kezelés befejezése után rendszeresen ellenőrizni kell a késői virológiai relapszus észlelése érdekében. • HbeAg-negatív, cirrhosisban nem szenvedő betegeknél a kezelést legalább a HBs szerokonverzióig, vagy a hatásosság bizonyított elmúlásáig folytatni kell. A kezelés megszakítása szintén fontolóra vehető stabil (azaz legalább 3 évig tartó) virológiai szuppresszió elérése után, feltéve hogy a virológiai relapszus időben történő észlelése érdekében a szérum-GPT és a HBV DNS szintjeit a kezelés megszakítása után rendszeresen utánkövetik. Két évnél hosszabb kezelés esetén rendszeres felülvizsgálat ajánlott annak megállapítására, hogy a választott kezelés folytatása továbbra is megfelelő-e a beteg számára. Dekompenzált májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő felnőtt betegeknél a kezelés megszüntetése nem javasolt. Gyermekek A tenofovir granulátum formájában is kapható HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B kezelésére 2-<12 éves, illetve csökkentett hatáserősségű tabletta formájában HIV-1-fertőzésben és krónikus hepatitis B-ben szenvedő 6 - <12 éves gyermekeknél történő alkalmazásra (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb HIV-1-fertőzött vagy krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Kihagyott adag Ha a beteg a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül felejt el bevenni egy Virofob adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be a Virofob-ot étkezés közben, és folytassa a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el a Virofob adagjának kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a gyógyszer szedését a szokásos rend szerint. Ha a Virofob bevétele után 1 órán belül a beteg hány, be kell vennie egy másik tablettát. Ha a Virofob bevételét követő 1 óra után hány a beteg, nem szükséges másik adagot bevenni. Különleges betegcsoportok Idősek Nem állnak rendelkezésre adatok, melyek alapján adagolási javaslatot lehetne tenni a 65 éven felüli betegek számára (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A tenofovir a vesén keresztül választódik ki, így veseműködés zavarban szenvedő betegeknél megnő a tenofovir-expozíció. Felnőttek A tenofovir-dizoproxil biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő felnőtt betegek esetében, továbbá az enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 50-80 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatos, hosszú távú biztonságosságra vonatkozó adatokat még nem értékelték ki. Ezért, vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél a tenofovir-dizoproxilt csak akkor szabad alkalmazni, ha a kezelés lehetséges előnye meghaladja a lehetséges kockázatokat. Olyan felnőtt betegek esetén, akik kreatinin-clearance-e kisebb mint 50 ml/perc, beleértve a hemodializált betegeket is, a napi tenofovir-dizoproxil csökkentett adagjának biztosításához a tenofovir 33 mg/g granulátum alkalmazása ajánlott. Enyhe vesekárosodás (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) A klinikai vizsgálatokból származó korlátozott számú adatok 245 mg tenofovir-dizoproxil napi egyszeri alkalmazását támasztják alá az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) Azoknál a betegeknél, akik nem tudják a granulátum formájú tenofovir-dizoproxilt szedni, elnyújtott dózisintervallumokat lehet használni a 245 mg-os filmtabletta alkalmazásával. Egyszeri dózis alkalmazására vonatkozó farmakokinetikai adatok modellezése alapján 48 óránként adott 245 mg alkalmazható a különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, HIV-negatív és nem HBV-fertőzött betegeknél, beleértve a hemodialízisre szoruló, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedőket is, azonban ezt klinikai vizsgálatok nem erősítették meg. Ezért a kezelésre adott klinikai választ és a veseműködést ezeknél a betegeknél fokozottan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) és hemodializált betegek Azoknál a betegeknél, akik nem tudják a granulátum formájú tenofovir-dizoproxilt szedni, és más alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, a 245 mg-os filmtabletta alkalmazásával az alábbi elnyújtott dózisintervallumokat lehet használni: Súlyos vesekárosodás: 245 mg tenofovir-dizoproxil adható 72-96 óránként (heti kétszeri adagolás). Hemodializált betegek: 245 mg tenofovir-dizoproxil adható 7 naponként a hemodialízis kezelés befejezése után*. A dózisok közötti intervallumok fenti módosítási sémáit klinikai vizsgálatok során nem erősítették meg. A szimulációk arra utalnak, hogy a tenofovir 245 mg alkalmazása során az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, és fokozott toxicitást, valamint nem megfelelő választ eredményezhet. Ezért ilyen esetekben a kezelésre adott klinikai választ és a veseműködést fokozottan kell ellenőrizni (lásd 4.4 és 5.2 pont). *Általában heti egy gyógyszeradag, ha a beteg hetente három alkalommal négyórás hemodialízis- vagy egyszeri, 12 órás kumulatív hemodialízis-kezelésben részesül. Nem adható adagolási javaslat azokra a nem hemodializált betegekre vonatkozóan, akiknél a kreatinin-clearance < 10 ml/perc. Serdülők A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő serdülőknél nem javasolt (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ha a tenofovir-dizoproxil-kezelést krónikus hepatitis B-fertőzésben (egyidejű HIV-fertőzéssel vagy a nélkül) szenvedő betegeknél állítják le, akkor ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a hepatitis exacerbatiojának jeleit (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Virofob filmtablettát naponta egyszer, szájon át, étkezés közben kell bevenni. A tenofovir dizoproxil elérhető granulátum formában azon betegek részére, akiknek nehézséget okoz a tabletta lenyelése. Kivételes esetekben a Virofob 245 mg filmtablettát össze lehet törni, legalább 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében fel lehet oldani. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános megfontolások A tenofovir-dizoproxil terápia megkezdése előtt minden HBV-fertőzött betegnek fel kell ajánlani a HIV-antitest-vizsgálat elvégzését (lásd alább, Egyidejű HIV-1 és hepatitis B-fertőzés). Hepatitis B A betegeket tájékoztatni kell arról, nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a tenofovir-dizoproxil megakadályozná a HBV szexuális kontaktus vagy vér útján való terjedését. Megfelelő óvintézkedésekre a továbbiakban is szükség van. Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása • A Virofob nem alkalmazható egyidejűleg más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel. • A Virofob nem alkalmazható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal. • Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Hármas terápia nukleozidokkal/nukleotidokkal HIV-fertőzött betegeknél a korai stádiumban jelentkező nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be abban az esetben, ha a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszeri adagolásban. Vesére és csontra gyakorolt hatások felnőtteknél Vesére gyakorolt hatások A tenofovir elsősorban a vesén keresztül eliminálódik. A tenofovir-dizoproxil klinikai gyakorlatban történő alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont). A vesefunkció monitorozása Minden betegnél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása a tenofovir-dizoproxil-kezelés elindítása előtt, továbbá a veseműködést a vesekárosodás szempontjából nem veszélyeztetett betegeknél is ellenőrizni kell (kreatinin-clearance és szérumfoszfátszint mérésével) a kezelés kezdete után két-négy héttel, három hónap elteltével, majd ezt követően három-hathavonta. A vesekárosodás kockázatának kitett betegeknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges. A vesefunkció fenntartása Ha bármelyik, tenofovir-dizoproxillal kezelt felnőtt betegnél a szérumfoszfátszint < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy a kreatinin-clearance 50 ml/perc alatti értékre csökken, a vesefunkció vizsgálatot egy héten belül meg kell ismételni, beleértve a vércukorszint-, a vér káliumszint-, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). A tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása is megfontolandó olyan felnőtt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke 50 ml/perc alá, vagy a szérumfoszfátszint 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken. A tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítását azokban az esetekben is mérlegelni kell, amikor a vesefunkció progresszív romlása más, azonosított okok nélkül következik be. Együttes alkalmazás és a vesetoxicitás kockázata Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nefrotoxikus gyógyszerekkel (pl. aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2) együttadása vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Ha a tenofovir-dizoproxil és nefrotoxikus szerek egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell. Tenofovir-dizoproxillal kezelt, a veseműködés zavarainak kockázati tényezőit hordozó betegeknél akut veseelégtelenség eseteit jelentették nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló (NSAID-ok) alkalmazásakor. A vesefunkció megfelelő monitorozása szükséges, ha a tenofovir-dizoproxilt NSAID-okkal adják együtt. A veseelégtelenség nagyobb kockázatáról számoltak be azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal hatásfokozott proteázgátlóval együtt kapták. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). Vesekárosodás kockázatát hordozó betegeknél tenofovir-dizoproxil és hatásfokozott proteázgátló egyidejű alkalmazását alaposan meg kell fontolni. A tenofovir-dizoproxilt klinikailag nem értékelték azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszereket kaptak, amelyek ugyanazon a renalis úton választódnak ki, beleértve a humán szerves anion transzporter (human organic anion transporter, hOAT) 1 és 3 vagy az MRP 4 transzportfehérjéket (pl. a cidofovir, amely ismerten nefrotoxikus gyógyszer). Ezek a vesetranszporter fehérjék lehetnek felelősek a tubularis szekrécióért, továbbá a tenofovir és a cidofovir vese útján történő eliminációjában is szerepük van. Ebből következően együttes alkalmazás esetén megváltozhatnak az ugyanazon a renalis úton kiválasztódó gyógyszerek - beleértve a hOAT 1 és 3 vagy az MRP 4 transzportfehérjéket - farmakokinetikai tulajdonságai. Hacsak ez egyértelműen nem szükséges, nem ajánlott azoknak a gyógyszereknek az alkalmazása, amelyek ugyanazon a renalis úton választódnak ki, ugyanakkor ha ez elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont). Vesekárosodás A tenofovir-dizoproxil veseműködést befolyásoló hatásának biztonságosságára vonatkozóan csak nagyon korlátozottan végeztek vizsgálatokat csökkent veseműködésű felnőtt betegeknél (kreatinin-clearance < 80 ml/perc). Felnőtt betegek, akiknél a kreatinin-clearance értéke < 50 ml/perc, beleértve a hemodialízis-kezelésben részesülő betegeket: Károsodott veseműködésű betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a tenofovir-dizoproxil biztonságosságáról és hatásosságáról. Ezért a tenofovir-dizoproxil csak akkor alkalmazandó, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják az esetleges kockázatokat. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél és hemodialízist igénylő betegeknél a tenofovir-dizoproxil-kezelés nem javasolt. Amennyiben alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, az adagolási intervallumot kell módosítani, és a veseműködést gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont). Csontra gyakorolt hatások A tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis renalis tubulopathiához olyan csontrendellenességek társulhatnak, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amely ritkán csonttöréshez járulhat hozzá (lásd 4.8 pont). A tenofovir-dizoproxil a csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését is okozhatja. Egy, korábban antiretrovirálisan nem kezelt HIV-fertőzött betegek bevonásával végzett, 144 hetes, kontrollos, a tenofovir-dizoproxilt sztavudinnal összehasonlító klinikai vizsgálatban (GS-99-903), amelyben a két készítményt lamivudinnal és efavirenzzel kombinálták, a csípő és a gerinc BMD-jének kismértékű csökkenését figyelték meg mindkét kezelési csoportban. A gerinc csontsűrűségének csökkenése, illetve a csont biomarkerek kiindulási értékeihez viszonyított változásai a 144. héten szignifikánsan nagyobbak voltak a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban. A csípő csontsűrűségének csökkenése ebben a csoportban a 96. hétig szignifikánsan nagyobb volt. A 144 hét során azonban ebben a vizsgálatban a csonttörés veszélye nem bizonyult nagyobbnak, és nem tapasztaltak klinikailag számottevő csontrendellenességeket. Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont egészségére és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, azoknál az osteoporosisos betegeknél, akiknél magas a törések kockázata, megfontolandó más kezelések alkalmazása. Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, megfelelő szakemberhez kell fordulni. Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekek esetében A csontra gyakorolt és a vesetoxicitással kapcsolatos hosszú távú hatásokat illetően jelenleg még vannak bizonytalanságok. Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a vesetoxicitás reverzíbilis. Ezért multidiszciplináris megközelítés javasolt annak érdekében, hogy a kezelés előny-kockázat profilját minden esetre vonatkozóan megfelelően lehessen mérlegelni, meg lehessen határozni a kezelés alatti megfelelő monitorozást (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint megfontolható legyen kiegészítő kezelés alkalmazása. Vesére gyakorolt hatások A GS-US-104-0352 jelű vizsgálat során a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be, a HIV-1-fertőzött 2- <12 éves gyermekeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). Vesefunkció monitorozása A vesefunkciót (kreatinin-clearance és szérumfoszfátszint) a felnőttekhez hasonlóan a kezelés előtt fel kell mérni, illetve a kezelés ideje alatt monitorozni kell a (lásd fent). A vesefunkció fenntartása Ha bármelyik, tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermek szérumfoszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Amennyiben vese-rendellenességek gyanúja merül fel vagy vese-rendellenességeket diagnosztizálnak, nefrológus szakemberhez kell fordulni a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakításának mérlegelése céljából. A tenofovir-dizoproxillal végzett kezelés megszakítását akkor is meg kell fontolni, ha a vesefunkció progresszív romlása egyéb, azonosított okokkal nem magyarázható. Együttes alkalmazás és a vesetoxicitás kockázata Ugyanazok az ajánlások érvényesek, mint amelyek a felnőttekre vonatkoznak (lásd fentebb). Vesekárosodás A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Tenofovir-dizoproxil-kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél, illetve a kezelést le kell állítani azoknál a gyermekeknél, akiknél a tenofovir-dizoproxil-kezelés során vesekárosodás lép fel. Csontra gyakorolt hatások A tenofovir a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD-változások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai bizonytalanok (lásd 5.1 pont). Amennyiben a gyermekeknél csont-rendellenességeket diagnosztizálnak, vagy azok gyanúja merül fel, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni. Májbetegség Májtranszplantált betegek esetében biztonságossági és hatásossági adatok nagyon korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó adatok korlátozottak olyan HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetében, akiknél dekompenzált májbetegség van jelen, és akiknek a Child-Pugh-Turcotte-pontszáma (CPT pontszám) >9. Az ilyen betegek esetén magasabb a súlyos, májat vagy vesét érintő mellékhatások kialakulásának a kockázata. Ezért ebben a betegpopulációban szorosan monitorozni kell a hepatobiliaris és renalis paramétereket. A hepatitis exacerbatiói Fellobbanások a kezelés során: Viszonylag gyakori a krónikus hepatitis B spontán exacerbatiója, amelyet a GPT-szérumszint átmeneti emelkedése jellemez. Az antivirális terápia elindítása után egyes betegeknél a GPT-szérumszint megemelkedhet (lásd 4.8 pont). Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a GPT-szérumszint emelkedése általában nem jár együtt a szérumbilirubin-koncentráció növekedésével vagy máj-dekompenzációval. Cirrhosisban szenvedő betegeknél a hepatitis exacerbatioját követően nagyobb lehet a máj-dekompenzáció kockázata, ezért őket kezelésük során fokozott figyelemmel kell követni. Fellobbanások a kezelés leállítása után: A hepatitis akut exacerbatiojáról számoltak be olyan betegeknél is, akik leállították a hepatitis B-terápiát. A kezelés után fellépő exacerbatiók általában a HBV-DNS-szintjének emelkedésével járnak együtt, és az esetek nagy része úgy tűnik, magától gyógyul. Beszámoltak azonban súlyos, köztük halálos kimenetelű exacerbatiokról is. A májfunkciót a hepatitis B-kezelés leállítását követően rendszeres időközönként, klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal, legalább 6 hónapon keresztül monitorozni kell. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B-kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek esetében nem javasolt a kezelés leállítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatioja máj-dekompenzációhoz vezethet. A májat érintő fellángolások dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél különösen súlyosak, és néha halálos kimenetelűek is lehetnek. Egyidejű hepatitis C- vagy D-fertőzés: Egyidejűleg hepatitis C vagy D vírussal fertőzött betegek esetében nem állnak rendelkezésre a tenofovir hatásosságára vonatkozó adatok. Egyidejű HIV-1- és hepatitis B-fertőzés: A HIV-rezisztencia kialakulásának kockázata miatt a tenofovir-dizoproxil csak megfelelő antiretrovirális kombinációs kezelés részeként alkalmazható együttes HIV/HBV-fertőzés esetén. A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint monitorozni kell. Májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Meg kell azonban jegyezni, hogy a GPT-szint tenofovir-kezelés alatti emelkedése a HBV clearance velejárója lehet, lásd feljebb A hepatitis exacerbatioi c. részt. Együttes alkalmazása bizonyos hepatitis C-vírus elleni antivirális szerekkel A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir /velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) is tartalmazó HIV-kezelési sémával alkalmazták egyidejűleg. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni a ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és tenofovir-dizoproxil plusz valamely megerősített hatású HIV-proteáz-inhibitor (pl. atazanavir vagy darunavir) egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar fokozott kockázatával rendelkező betegek esetében. A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir /velpataszvir/voxilaprevir -kezelést plusz megerősített hatású HIV-proteáz-inhibitort egyidejűleg kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analóg expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactatemia, hyperlipasemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART (kombinált antiretrovirális terápia) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót jellemzően a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb megjelenési formák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, így ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteit leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú, kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Idősek A tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért a tenofovir-dizoproxil alkalmazása idős betegeknél fokozott óvatosságot igényel. Segédanyagok A Virofob 245 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés során szédülés léphet fel. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolás esetén a betegnél monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenését (lásd 4.8 és 5.3 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Kezelés A tenofovir hemodialízis útján távolítható el; a tenofovir hemodialízis clearance medián értéke 134 ml/perc. Nem ismert, hogy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az in vitro kísérletek eredményeinek alapján és a tenofovir ismert kiürülési útvonalának ismeretében, kicsi a valószínűsége, hogy a tenofovir, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki. Egyidejű alkalmazás nem javasolt A Virofob nem alkalmazható egyidejűleg más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel. A Virofob nem alkalmazható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal. Didanozin Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 1. táblázat). Vesén keresztül kiválasztódó gyógyszerek Mivel a tenofovir elsősorban a veséken keresztül eliminálódik, a tenofovir-dizoproxil egyidejű alkalmazása a veseműködést csökkentő vagy a hOAT 1, hOAT 3, illetve MRP 4 transzportfehérjéken keresztül zajló aktív tubuláris szekrécióban kompetíciót jelentő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának növekedését okozhatja. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nefrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Ide tartoznak többek között az aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont). Mivel a takrolimusz befolyásolhatja a veseműködést, tenofovir-dizoproxillal való együttes alkalmazása esetén szoros monitorozás javasolt. Egyéb interakciók A tenofovir-dizoproxil és egyéb más készítmények közötti interakciókat az alábbi, 1. táblázat sorolja fel (az emelkedést a "^", a csökkenést "ˇ", a változatlan állapotot "-"; a napi kétszeri adagot "b.i.d." valamint a napi egyszeri adagot a "q.d." jelzi). 1. táblázat: Kölcsönhatások a tenofovir-dizoproxil és más gyógyszerek között Gyógyszerek felsorolása kezelési terület szerint (mg-ban megadott dózisok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cmin-változás medián értékei, %-ban kifejezve A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás FERTŐZÉS ELLENI SZEREK Antiretrovirális készítmények Proteáz-inhibitorok Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d) Atazanavir: AUC: ˇ 25% Cmax: ˇ 28% Cmin: ˇ 26% Tenofovir: AUC: ^ 37% Cmax: ^ 34% Cmin: ^ 29% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.4 pont). Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.) Lopinavir/Ritonavir: Nincs számottevő hatása a lopinavir/ritonavir farmakokinetikai paramétereire. Tenofovir: AUC: ^ 32% Cmax: - Cmin: ^ 51% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.4 pont). Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.) Darunavir: nincs számottevő hatása a darunavir/ritonavir farmakokinetikai paramétereire. Tenofovir: AUC: ^ 22% Cmin: ^ 37% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.4 pont). NRTI-k Didanozin Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin expozíció 40-60%-os növekedéséhez vezet. Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A fokozott szisztémás didanozin-expozíció növelheti a didanozinnal összefüggő mellékhatások előfordulását. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, ami néha végzetes kimenetelűnek bizonyult. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, ami egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt is létrejöhetett. A HIV-1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be. Adefovir-dipivoxil AUC: - Cmax: - A tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható együtt adefovir-dipivoxillal (lásd 4.4 pont). Entekavir AUC: - Cmax: - Együttes alkalmazás esetén a tenofovir-dizoproxil és az entekavir között nem alakult ki klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás. Hepatitis C vírus (HCV) elleni antivirális szerek Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 Ledipaszvir: AUC: ^ 96% Cmax: ^ 68% Cmin: ^ 118% Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 42% Atazanavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 63% Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 45% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 47% Cmin: ^ 47% A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt körültekintően, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha más kezelési lehetőség nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Szofoszbuvir: AUC: ˇ 27% Cmax: ˇ 37% GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 48% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 50% Cmax: ^ 64% Cmin: ^ 59% A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha más kezelési lehetőség nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Ledipaszvir: AUC: ˇ 34% Cmax: ˇ 34% Cmin: ˇ 34% Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 98% Cmax: ^ 79% Cmin: ^ 163% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil 200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Rilpivirin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% Cmax: - Cmin: ^ 91% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072 AUC: - Cmax: - Cmin: - Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Dolutegravir AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 65% Cmax: ^ 61% Cmin: ^ 115% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.)+ Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 42% Velpataszvir: AUC: ^ 142% Cmax: ^ 55% Cmin: ^ 301% Atazanavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 39% Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 29% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 55% Cmin: ^ 39% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.)+ Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: ˇ28% Cmax: ˇ 38% GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: ˇ 24% Cmin: - Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 39% Cmax: ^ 55% Cmin: ^ 52% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: ˇ 29% Cmax: ˇ 41% GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: ˇ 30% Cmin: ^ 63% Lopinavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 42% Cmin: - A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabin/Tenofovir dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Raltegravir: AUC: - Cmax: - Cmin: ˇ 21% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% Cmax: ^ 46% Cmin: ^ 70% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ^ 38% GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: ˇ 53% Cmax: ˇ 47% Cmin: ˇ 57% Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 81% Cmax: ^ 77% Cmin: ^ 121% A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz egyidejű alkalmazása mellett a velpataszvir plazmakoncentrációjának csökkenése várható. A szofoszbuvir/velpataszvirnek efavirenz tartalmú kezelési sémákkal egyidőben történő alkalmazása nem ajánlott Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Rilpivirin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% Cmax: ^ 44% Cmin: ^ 84% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/Velpataszvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ˇ 30% Cmin: nem áll rendelkezésre GS-3310072: AUC: - Cmax:- Cmin: nem áll rendelkezésre Velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Voxilaprevir: AUC: ^ 143% Cmax:^ 72% Cmin: ^ 300% Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ˇ 34% Ritonavir: AUC: ^ 45% Cmax: ^ 60% Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 39% Cmax: ^ 48% Cmin: ^ 47% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).3 Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ˇ 19% GS-3310072: AUC: - Cmax: ˇ 23% Nem szükséges a dózis módosítása. Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 25% Cmin: - 1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott. 2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben. 3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el. Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok Együttes alkalmazás esetén nem alakult ki klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a tenofovir-dizoproxil és emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, szakvinavir (hatásfokozott ritonavir), metadon, ribavirin, rifampicin, takrolimusz vagy a hormonális fogamzásgátló norgesztimát/etinil-ösztradiol között. A tenofovir-dizoproxilt étkezés közben kell bevenni, mivel az étel fokozza a tenofovir biohasznosulását (lásd 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása HIV-1 és hepatitis B: A tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél, vesekárosodás és veseelégtelenség ritka eseteiről és néha csontrendellenességhez (nem gyakran csonttöréshez) vezető proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) nem gyakori eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik tenofovir-kezelést kapnak, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). HIV-1: A tenofovir-dizoproxil és egyéb antiretrovirális hatóanyag együttes alkalmazása esetén a betegek körülbelül harmadánál várható mellékhatások megjelenése. Ezek általában enyhe vagy közepesen súlyos emésztőrendszeri panaszok. A tenofovir-dizoproxillal kezelt felnőtt betegek mintegy 1%-a szakította meg a kezelést emésztőrendszeri panaszok miatt. Hepatitis B: Tenofovir-dizoproxil alkalmazását követően a betegek körülbelül negyedénél várható mellékhatások megjelenése, amelyek többsége enyhe. A HBV-fertőzött betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban a tenofovir-dizoproxil hatására leggyakrabban előforduló mellékhatás a hányinger (5,4%) volt. A hepatitis akut exacerbatiojáról kezelés alatt álló betegek, illetve olyan betegek esetén is beszámoltak, akik megszakították a hepatitis B-kezelést (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A tenofovir-dizoproxil mellékhatásainak felmérése klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A 2. táblázat minden mellékhatást tartalmaz. HIV-1 klinikai vizsgálatok: A mellékhatások HIV-1-klinikai vizsgálatok adataiból származó felmérése két vizsgálat tapasztalatain alapul, melyekben összesen 653, korábban már kezelt beteg 24 hétig tenofovir-dizoproxilt (n = 443) vagy placebót (n = 210) kapott, mindkét esetben egyéb antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva. Ezen kívül kettős vak, összehasonlító, kontrollos vizsgálatot is végeztek, melyben összesen 600, korábban nem kezelt beteg vett részt, akik 144 héten keresztül lamivudinnal és efavirenzzel kombinált 245 mg tenofovir-dizoproxil- (n = 299) vagy sztavudin-kezelést (n = 301) kaptak. Hepatitis B-klinikai vizsgálatok: A HBV klinikai vizsgálatok adataiból a mellékhatásokat elsősorban két kettős vak, összehasonlító, kontrollos vizsgálat során mérték fel, amelyekben 641, krónikus hepatitis B-ben és kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt beteg 48 hétig napi 245 mg tenofovir-dizoproxil- (n = 426) vagy napi 10 mg adefovir-dipivoxil-kezelésben (n = 215) részesült. A 384 héten át folytatott kezelés során megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profiljában leírtakkal. A kezdeti mintegy -4,9 ml/perc (Cockcroft-Gault-egyenlet szerinti) csökkenést, illetve -3,9 ml/perc/1,73 m2 csökkenést követően (amit az étrend módosítása vesebetegségben [MDRD/modification of diet in renal disease] egyenlet szerint számítottak ki), a kezelés első 4 hete után, a kiinduláshoz képest a vesefunkció éves csökkenése a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél -1,41 ml/perc volt (a Cockcroft-Gault egyenlet alapján), illetve -0,74 ml/perc/1,73 m2 per év (az MDRD egyenlet alkalmazásával). Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek: A tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilját dekompenzált májbetegek esetében egy olyan kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban (GS-US-174-0108) értékelték, amelyben a felnőtt betegek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 45) vagy emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt (n = 45) vagy entekavirt (n = 22) kaptak. A tenofovir-dizoproxil kezelési karon a betegek 7%-a hagyta abba a kezelést valamilyen mellékhatás miatt, a betegek 9%-ánál tapasztalták a szérum-kreatininszint ?0,5 mg/dl-es, igazolt emelkedését vagy < 2 mg/dl-es, igazolt szérumfoszfátszintet a 48. hétig. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kombinációban tenofovirt tartalmazó karok és az entakavir-kar között. A 168. hét után a tenofovir-dizoproxil csoportban a betegek 16%-ánál (7/45), az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil csoportban a betegek 4%-ánál (2/45), az entekavir csoportban pedig a betegek 14%-ánál (3/22) észleltek tolerálhatósági kudarcot. A szérum kreatininszintjének ? 0,5 mg/dl-es igazolt növekedését, illetve a < 2 mg/dl-es igazolt szérumfoszfátszintet a tenofovir-dizoproxil csoportban a betegek 13%-ánál (6/45), az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil csoportban a betegek 13%-ánál (6/45), az entekavir-csoportban pedig a betegek 9%-ánál (2/22) észlelték. A 168. héten a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek ezen populációjában a halálozási arány 13% (6/45) volt a tenofovir-dizoproxil csoportban, 11% (5/45) az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil csoportban és 14% (3/22) az entekavir csoportban. A hepatocellularis carcinoma aránya 18% (8/45) volt a tenofovir-dizoproxil csoportban, 7% (3/45) az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil csoportban és 9% (2/22) az entekavir-csoportban. A magasabb kiindulási CPT-pontszámmal rendelkező betegeknél magasabb volt a súlyos mellékhatások kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont). Lamivudin-rezisztens krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek: Nem azonosítottak tenofovir-dizoproxil okozta új mellékhatást abban a randomizált, kettős vak vizsgálatban (GS-US-174-0121), melynek során 280, lamivudin-rezisztens beteg kapott tenofovir-dizoproxilt (n = 141) vagy emtricitabint/tenofovir-dizoproxilt (n = 139) 240 héten keresztül. A kezeléssel feltételezhetően (legalábbis lehetségesen) összefüggésbe hozható mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint kerültek csoportosításra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100-< 1/10), nem gyakori (? 1/1000-< 1/100) vagy ritka (? 1/10 000-< 1/1000). 2. táblázat: A tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján Gyakoriság Tenofovir-dizoproxil Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hypophosphataemia1 Nem gyakori: hypokalaemia1 Ritka: tejsavas acidózis Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: szédülés Gyakori: fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hasmenés, hányás, hányinger Gyakori: hasi fájdalom, haspuffadás, flatulentia Nem gyakori: pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori: emelkedett transzamináz-szint Ritka: hepaticus steatosis, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: kiütések Ritka: angioedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nem gyakori: rhabdomyolysis1, izomgyengeség1 Ritka: osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik, és ritkán csonttöréshez vezet)1, 2, myopathia1 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: emelkedett kreatininszint, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) Ritka: akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut intersticiális nephritist)2, nephrogen diabetes insipidus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: asthenia Gyakori: fáradtság 1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal. 2 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között nem figyelték meg. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokból becsülték meg, a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között a tenofovir-dizoproxil-expozíciónak kitett összes beteg száma alapján (n = 7319). Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése HIV-1 és hepatitis B: Vesekárosodás Mivel a tenofovir-dizoproxil vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont A biztonságossági profil összefoglalása). A proximális renalis tubulopathia rendszerint normalizálódott vagy javult a tenofovir-dizoproxil leállítását követően. Néhány betegnél azonban a kreatinin-clearance csökkenése a tenofovir-dizoproxil felfüggesztése ellenére sem normalizálódott teljesen. A vesekárosodás kockázatának kitett betegeknél (pl. a kiinduláskor vesebetegség rizikófaktorait hordozók, előrehaladott HIV-betegségben szenvedők, vagy egyidejűleg nefrotoxikus gyógyszerekkel kezelt betegek) fokozott annak a veszélye, hogy náluk a tenofovir-dizoproxil leállítása ellenére sem áll teljesen helyre a veseműködés (lásd 4.4 pont). Laktátacidózis Laktátacidózis eseteiről számoltak be az önmagában vagy más antiretroviális készítményekkel kombinációban alkalmazott tenofovir-dizoproxillal összefüggésben. A tenofovir-dizoproxil-kezelés alatt nagyobb a súlyos laktátacidózis, köztük a végzetes kimenetelű esetek kialakulásának kockázata a hajlamosító tényezőkkel rendelkező, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél, vagy azoknál, akik egyidejűleg olyan gyógyszert kapnak, amelyről ismert, hogy laktátacidózist okozhat. HIV-1: Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról is beszámoltak, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosis eseteiről számoltak be, különösen az általánosan ismert kockázati tényezőkkel rendelkező betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Hepatitis B: A hepatitis exacerbatioja a kezelés alatt Nukleozid-kezelésben előzetesen nem részesült betegek bevonásával végzett vizsgálatokban a kezelés során a GPT-szint, a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó és a kiindulási érték kétszeresét meghaladó emelkedése a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 2,6%-ánál fordult elő. A GPT-szint emelkedések megjelenésig eltelt medián időtartam 8 hét volt. A kezelés folytatására a GPT-szint emelkedések rendeződtek. Az esetek nagy részében a GPT-szint emelkedés a vírusterhelés ?2 log10 kópia/ml csökkenésével járt együtt, amely megelőzte, vagy együtt járt a GPT-szint emelkedésével. A kezelés során javasolt a májműködés időszakos monitorozása (lásd 4.4 pont). A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően HBV-fertőzött betegeknél a HBV-kezelés megszakítása után a hepatitis exacerbatiojának klinikai és laboratóriumi bizonyítékai jelentkeztek (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők HIV-1 A mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat) alapul, amelyet 184, HIV-1-fertőzött (2 és < 18 éves kor közötti) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív összehasonlító készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermeknél és serdülőknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek azokkal, amelyeket a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltek (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont). Gyermeknél és serdülőknél a testtömeg-index (BMD) csökkenéséről számoltak be. HIV-1-fertőzött serdülőknél a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z-pontszám alacsonyabb volt, mint azoknál, akik placebót kaptak. HIV-1-fertőzött gyermekek esetében alacsonyabb BMD Z-pontszámot észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont). A GS-US-104-0352 vizsgálat során a tenofovir-dizoproxilt kapó (medián tenofovir-dizoproxil expozíció: 331 hét) 89 gyermek és serdülőkorú beteg közül 8 beteg (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximális renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil-kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m2 között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak klinikailag jelentős hanyatlást a becsült GFR-ben, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult. Krónikus hepatitis B A mellékhatások felmérése egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0115) alapul, amelyet 106, krónikus hepatitis B-ben szenvedő (12 és < 18 éves) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, akik 72 héten keresztül 245 mg tenofovir-dizoproxilt (n = 52) vagy placebót (n = 54) kaptak, és egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0144-es vizsgálat), amelyben 89 krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteg (2- <12 éves korú) kapott tenofovir-dizoproxil-kezelést (n=60) vagy placebót (n=29) 48 héten át. A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesült, pediátriai betegeknél megfigyelt mellékhatások megfeleltek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatai során tapasztaltaknak (lásd 4.8 pont A mellékhatások táblázatos összefoglalása, és 5.1 pont). HBV-fertőzött 2 - < 18 éves gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél a BMD csökkenését észlelték. A tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z-pontszám alacsonyabb volt, mint azoknál, akik placebót kaptak (lásd 4.4 és 5.1 pont). Egyéb különleges betegcsoportok Idősek A tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idős betegek tenofovir-dizoproxil-kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Mivel a tenofovir-dizoproxil nefrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden, vesekárosodásban szenvedő, tenofovirrel kezelt betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nem javasolt (lásd | 
